СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА Российский патент 2020 года по МПК A61K31/155 A61K31/277 A61B17/00 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ).

Современный подход к долгосрочному ведению пациенток с НГЭ включает хирургическое лечение и медикаментозную терапию (Федеральные клинические рекомендации по ведению больных, 2013 г.). В большинстве случаев первым этапом является лечебно-диагностическая лапароскопия, позволяющая установить степень распространенности процесса и удалить видимые очаги заболевания. Однако даже при радикальном иссечении очагов эндометриоза наблюдается достаточно высокая частота рецидивов и персистенции заболевания. В связи с этим в большинстве случаев лечение эндометриоза является комплексным и проводится с использованием различных медикаментозных средств.

Рутинная медикаментозная терапия НГЭ позволяет уменьшить болевой синдром, улучшить качество жизни женщин и в ряде случаев реализовать репродуктивные планы. Лечение заключается в подавлении с помощью гормональных препаратов овуляции, а также в индукции гипоэстрогенного состояния. Очаги эндометриоза сначала подвергаются дециадуализации, а затем, в результате длительной терапии, и атрофии.

В настоящее время гормональная терапия эндометриоза включает разнообразный спектр препаратов, относящийся к различным линиям терапии: прогестины, комбинированные оральные контрацептивы, агонисты гонадолиберинов (ГнРГ), внутриматочная спираль с левоноргестрелом, антигонадотропины, ингибиторы ароматаз, нестероидные противовоспалительные препараты и анальгетики (Клинический протокол МЗ РФ, утвержден Протоколом заседания Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения №23 от 12 декабря 2013 года).

Вышеупомянутые способы имеют некоторые недостатки: аГнРГ вызывают вазомоторные нарушения, в ряде случаев серьезно ухудшающие качество жизни пациенток. Терапия прогестагенами (диеногест, медроксипрогестерона ацетат) может приводить к нерегулярным маточным кровотечениям и набору веса. Длительное применение аГнРГ, как и других вышеперечисленных прогестагенов, сопровождается снижением минеральной плотности костной ткани. Помимо этого, данные препараты относятся к категории X по классификации FDA и несовместимы с планированием беременности, что в совокупности с вышеуказанными побочными эффектами делает невозможным их длительное применение в случае заинтересованности пациентки с НГЭ в реализации репродуктивной функции.

Известен способ лечения НГЭ, в котором дополнительно к хирургическому лечению вводят перорально метформин в дозе 1500 мг один раз в день в течение не менее 6 месяцев (заявка на изобретение №2018133550 от 21.09.2018 г).

Недостатком заявленного способа является отсутствие предварительной оценки углеводного обмена пациентки для выявления заболеваний, требующих наблюдения у эндокринолога (сахарный диабет I и II типов, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии натощак). Помимо этого, применение метформина в дозе 1500 мг может быть неоправданным у пациенток с низкой массой тела, а также у пациенток, воздерживающихся от проведения перорального глюкозотолерантного теста с инсулином.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств лечения НГЭ, повышение безопасности приема метформина, дифференцированный подход к назначению метформина и выбору его дозы, уменьшение болевого синдрома, предотвращение рецидива заболевания, возможность планирования беременности на фоне монотерапии.

Указанный технический результат достигается в способе лечения НГЭ, включающем хирургическое лечение и медикаментозное воздействие путем введения метформина перорально в дозе 1500 мг один раз в день в течение не менее 6 месяцев, отличающийся тем, что после проведения хирургического лечения перед назначением метформина предварительно определяют индекс массы тела пациентки и проводят оценку углеводного обмена путем выполнения перорального глюкозотолерантного теста с определением уровня базального и стимулированного инсулина для подтверждения безопасности применения гипогликемических препаратов, после чего применяют метформин в дозировке 1500 мг в режиме монотерапии или в комбинации с диеногестом 2 мг ежедневно в течение не менее 6 месяцев. При индексе массы тела менее 18,5 кг/м² или при отказе пациентки от проведения перорального глюкозотолерантного теста метформин вводят перорально в комбинации с диеногестом 2 мг ежедневно в дозе 750 мг в день в течение не менее 6 месяцев.

В норме при проведении перорального глюкозотолерантного теста уровень гликемии натощак составляет менее 6,1 ммоль/л, через два часа после теста менее 7,8 ммоль/л, уровень инсулина натощак менее 24,9 мкЕд/мл (Диагностические критерии сахарного диабета и других нарушений гликемии, ВОЗ, 2013).

Способ основан на исследовании 146 женщин с НГЭ различной степени распространенности и сохраняющимся болевым синдромом на фоне стандартной терапии. У всех больных диагноз был подтвержден данными лапароскопии и гистологического исследования. 102 (69,8%) из 146 женщин имели НГЭ III-IV стадии согласно классификации R-AFS, в 44,1% случаев - с наличием эндометриоидных инфильтратов (глубокого инфильтративного эндометриоза), у 32 (21,9%) женщин заболевание носило рецидивирующий характер.

При оценке весо-ростовых показателей было установлено, что у большинства пациенток (91%) ИМТ находился в пределах нормальных значений, у 4% был избыток массы тела, у 5% - дефицит массы тела, средний уровень ИМТ в группе составил 22,49±3,26 кг/м²

У пациенток с НГЭ углеводный обмен в 62% случаев характеризуется трехкратным повышением уровня стимулированного инсулина по сравнению с уровнем в группе здоровых женщин (65,3±20,3 мкЕд/мл и 20,9±9,3 мкЕд/мл соответственно, р<0,05), однако выявленные изменения не коррелируют с ИМТ или возрастом пациенток. У больных НГЭ отмечена положительная корреляция уровня стимулированного инсулина со степенью распространенности и рецидивирующим характером заболевания.

У 32,7% пациенток выявлено нарушение липидного обмена, преимущественно за счет повышения фракции липопротеинов низкой плотности (22,6%). У больных НГЭ I и II степени по классификации R-AFS отмечены более выраженные изменения липидного профиля. Выявлена положительная корреляция между ИМТ у больных НГЭ и уровнем общего холестерина в сыворотке крови.

В исследовании были выделены четыре группы: первая группа (32 пациентки, 21,9%) получала стандартную терапию диеногестом в дозировке 2 мг/день, вторая группа (61 пациентка, 41,7%) получала комбинированную терапию по схеме метформин 1500 мг и диеногест 2 мг, ежедневно, третья группа (29 пациенток, 19,8%), имела дефицит массы тела и получала терапию метформином 750 мг и диеногестом 2 мг ежедневно, в 16,4% случаев (24 пациентки) метформин в дозе 1500 мг ежедневно был назначен в режиме монотерапии.

Для всех пациенток продолжительность лечения составила 6 месяцев или более.

Ведущей жалобой пациенток была альгодисменорея, встречавшаяся у 84% пациенток, 56% пациенток предъявляли жалобы на диспареунию, 42% - на хронические тазовые боли. С целью оценки степени тяжести болевого синдрома была использована визуально-аналоговая шкала боли по МакГиллу (ВАШ). Были отдельно оценены выраженность альгодисменореи, болей вне менструации, а также диспареунии. Наиболее выраженные боли пациентки отмечали во время менструации - 5,7±3,07 баллов, при половой жизни средний уровень болей составил 3,64±1,9 баллов, средний уровень болей в области малого таза, не связанных с менструацией, составил 3,32±3,03 баллов.

До начала терапии альгодисменорея (ВАШ 6,5±2,4) отмечалась у 52 женщин с НГЭ, жалобы на хронические тазовые боли предъявляли 34 пациентки (ВАШ 4,8±2,2), 28 пациенток отмечали наличие диспареунии (ВАШ 5,1±2,9).

У больных, получавших стандартную терапию диеногестом 2 мг, отмечено уменьшение болевого синдрома в 79% случаев: выраженность дисменореи снизилась в 2,2 раза, хронической тазовой боли - в 1,7 раза, диспареунии - в 1,5 раза.

При применении комбинации 1500 мг метформина с диеногестом у 85% больных отмечено значительное уменьшение болевого синдрома: выраженность дисменореи снизилась в 2,6 раза, хронической тазовой боли - в 2,5 раза, диспареунии - в 1,3 раза.

Применение комбинации метформина 750 мг и диеногеста 2 мг у больных НГЭ также сопровождалось достоверным снижением болевого синдрома у 71% (выраженность дисменореи снизилась в 2 раза, хронической тазовой боли - в 1,6 раза, диспареунии - в 2,9 раза).

Во всех случаях снижение выраженности симптомов является достоверным (р<0,05).

В случае применения метформина в режиме монотерапии достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома отмечали 62% больных с НГЭ: уровень дисменореи снизился в 1,8 раз, хронической тазовой боли - в 1,9 раз, диспареунии - в 2,2 раза.

Необходимо отметить, что на фоне терапии метформином 1500 мг в сутки большинство больных (71%) отмечали снижение массы тела, в среднем на 1,9 кг за 6 месяцев, максимальное снижение веса составило 9 кг за 15 месяцев применения препарата в сочетании с гипокалорийной диетой. Переносимость метформина оценивалась как хорошая у 87,2% женщин, среди побочных явлений преобладала тошнота (6,9%), диарея (3,5%) и металлический привкус во рту (2,3%).

Как на фоне монотерапии метформином, так и при сочетанном применении метформина в дозировке 750 мг и 1500 мг в день и диеногеста 2 мг в день клинических и лабораторных признаков рецидива заболевания отмечено не было. На фоне применения монотерапии диеногестом 2 мг - в одном случае (3,1%) был зафиксирован рецидив заболевания, повлекший за собой повторное оперативное вмешательство.

Полученные результаты позволяют утверждать, что добавление метформина к стандартной терапии эндометриоза приводит к более выраженному снижению болевого синдрома. Дозировка метформина 1500 мг в день приводит к более выраженному снижению болевого синдрома, чем при применении 750 мг метформина в день. Однако дозировка 750 мг в день может быть рекомендована пациенткам с низкой массой тела или воздерживающихся от проведения глюкозотолерантного теста. Монотерапия метформином также может рассматриваться в качестве метода лечения эндометриоз-ассоциированных болей, однако уступает по эффективности диеногесту. Возможно назначение метформина в режиме монотерапии у женщин с противопоказаниями к гормональному лечению, а также у пациенток с НГЭ, планирующих беременность.

Эффективность способа подтверждают результаты применения метформина на экспериментальной модели хирургически-индуцированного эндометриоза у 20 крыс линии Вистар. На первом этапе эксперимента было проведено формирование модели заболевания путем аутотрансплантации фрагментов маточной стенки на внутреннюю поверхность передней брюшной стенки. Через две недели была выполнена лапароскопия для подтверждения формирования модели и оценки стартовых размеров эндометриоидных имплантатов. После рандомизации было начато ежедневное пероральное введение препарата крысам основной группы в дозировке 300 мг/кг/день. Применение метформина в течение 3 недель привело к резорбции имплантатов в 39% случаев, в остальных случаях средняя площадь имплантатов уменьшилась в 2,4 раза. В контрольной группе (без лечения) размер имплантатов увеличился на 26±7%. Средняя площадь эндометриоидных имплантатов в основной группе после лечения была значительно (р<0,05) меньше, чем в контрольной группе (9,1±2,9 мм² и 18,3±5,2 мм², соответственно). (Ярмолинская М.И. и др. Сравнительная оценка эффективности перспективных препаратов для таргетной терапии эндометриоза на основании экспериментальной модели заболевания //Гинекология. - 2018. - Т. 20. - №. 5.)

Способ осуществляют, например, следующим образом.

После подтверждения диагноза НГЭ и хирургического этапа лечения перед назначением метформина предварительно определяют индекс массы тела пациентки и проводят оценку углеводного обмена путем выполнения перорального глюкозотолерантного теста с определением уровня базального и стимулированного инсулина для подтверждения безопасности применения гипогликемических препаратов после чего применяют метформин в дозировке 1500 мг в режиме монотерапии или в комбинации с диеногестом 2 мг ежедневно в течение не менее 6 месяцев. При ИМТ ≤18,5 кг/м² или при отказе пациентки от проведения перорального глюкозотолерантного теста метформин вводят перорально в комбинации с диеногестом 2 мг ежедневно в дозе 750 мг в день в течение не менее 6 месяцев.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Больная Ч., 37 лет, обратилась с жалобами на болезненные менструации, тянущие боли внизу живота (по ВАШ 8 и 7 баллов соответственно). Гинекологический анамнез: менструации с 13 лет, по 3-4 дня, через 25-26 дней, регулярные, умеренные, болезненные.

Акушерско-гинекологический анамнез: 2 беременности: 2000 год - роды срочные, девочка 3800/56, послеродовый период протекал без осложнений, 2001 год - медикаментозный аборт на раннем сроке беременности, без осложнений. В 2014 году в связи с выраженным синдромом хронической тазовой боли, дисменореи и диспареунии, кистой левого яичника выполнена лапароскопия. Разъединение спаек и сращений. Диссекция ректовагинальной перегородки. Аднексэктомия слева.

Послеоперационный диагноз: НГЭ IV степени. Эндометриоз яичников. Глубокий инфильтративный эндометриоз - эндометриоз ректовагинальной перегородки с вовлечением крестцово-маточных связок. Спаечный процесс в малом тазу.

Результаты гистологического исследования: эндометриоидная киста левого яичника; фиброз левой маточной трубы; фиброзная и жировая ткань с эндометриальными железами (эндометриоидный инфильтрат).

Результаты гормонального обследования в 2018 году (на 3-й день менструального цикла): ФСГ -15,3 МВ/л; ЛГ -7,1 МЕ/л, АМГ -0,62 нг/мл.

Сопутствующие заболевания: наследственная тромбофилия, высокий риск осложнений. Гетерозиготная мутация гена V (фактора Лейдена). С учетом результатов генетического обследования свертывающей системы крови гормональная терапия эндометриоза противопоказана.

У пациентки отмечен избыток массы тела (ИМТ 28 кг/м²).

При проведении перорального глюкозотолерантного теста: глюкоза натощак 5,1 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки 5,43 ммоль/л, инсулин натощак 5,9 мкЕд/мл, после нагрузки - 84,9 мкЕд/мл.

Лечение: получала терапию метформином 1500 мг в течение 8 месяцев. На основании результатов обследования свертывающей системы крови в динамике (расширенная коагулограмма, Д-димер, внутрисосудистая активация тромбоцитов) - отклонений от референсных значений отмечено не было.

Результат: на фоне терапии метформином отмечает клиническое улучшение, уменьшение болезненности менструации (ВАШ-3), болевой синдром внизу живота отсутствует (ВАШ-0). В течение 8 месяцев - снижение массы тела на 3 кг. Клинических и инструментальных данных, свидетельствующих о рецидиве заболевания, нет.

Пример 2. Больная Б., 42 года, ИМТ 24,5 кг/м², обратилась с жалобами на тянущие боли внизу живота с иррадиацией в поясницу (до 8 баллов по ВАШ), диспареунию (5 баллов по ВАШ).

Гинекологический анамнез: менструации с 13 лет, по 6-7 дней, через 24-25 дней, регулярные, умеренные, болезненные.

Акушерско-гинекологический анамнез: 1 беременность: 2014 год - полный самопроизвольный выкидыш при раннем сроке беременности, без abrasio cavi uteri.

В 2013 году выполнена лапароскопия. Иссечение и коагуляция очагов эндометриоза. Гистерорезектоскопия. Полипэктомия.

Послеоперационный диагноз: НГЭ III ст. Полип эндометрия.

Гистологическое исследование: фиброзная ткань с эндометриальными железами; железистый полип эндометрия.

Результаты гормонального обследования (4 день менструального цикла): ФСГ- 2,28 МЕ/л; эстрадиол- 1642 пмоль/л, АМГ - 0,33 нг/мл.

При проведении перорального глюкозотолерантного теста: глюкоза натощак - 4,5 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки - 7,4 ммоль/л, инсулин натощак - 2,81 мкЕд/мл, после нагрузки - 40,25 мкЕд/мл.

Лечение: получала терапию диеногестом 2 мг/день в течение 11 месяцев, с частичным эффектом, снижение болевого синдрома с 8 баллов по ВАШ до 5 баллов, отмечала выраженную эмоциональную лабильность. Затем получала комбинированную терапию диеногест 2 мг в сочетании с метформином 1500 мг в течение 4 месяцев, после чего самостоятельно отменила диеногест в связи с нежеланием продолжать прием гормональный терапии.

Продолжила монотерапию метформином 1500 мг в течение 2 месяцев, переносимость хорошая, на фоне терапии отметила исчезновение болевого синдрома (0 баллов по ВАШ), стабилизацию эмоционального состояния. ИМТ до начала терапии 24,5 кг/м², на фоне терапии - снижение веса на 2 кг. Планирует беременность в цикле ВРТ.

Пример 3. Больная Р., 32 лет, обратилась с жалобами на болезненные менструации (7 баллов по ВАШ), диспареунию (6 баллов), периодические тянущие боли внизу живота, не связанные с менструацией (6 баллов), привычное невынашивание беременности.

Гинекологический анамнез: менструации с 14 лет, по 6-7 дней, через 31-35 дней, регулярные, умеренные, болезненные.

Акушерско-гинекологический анамнез: 3 беременности: 2016 год - полный самопроизвольный выкидыш при раннем сроке беременности, без abrasio cavi uteri, 2017 год - неразвивающаяся беременность при сроке 7/8 недель, медикаментозный аборт, 2018 год - неразвивающаяся беременность при аналогичном сроке 7/8 педель, медикаментозный аборт.

В январе 2019 года выполнена лапароскопия. Иссечение эндометриоидного инфильтрата крестоцово-маточной связки слева. Гистероскопия. Биопсия эндометрия (для гистологического исследования и проведения бактериологического обследования - Фемофлор 16).

Послеоперационный диагноз: НГЭ II ст., инфильтративная форма. Хронический эндометрит.

Гистологическое исследование: фиброзная ткань с эндометриальными железами; хронический эндометрит. Результаты Фемофлора 16 из полости матки - рост Ureaplasma urealyticum 10⁴.

Результаты гормонального обследования (4 день менструального цикла): ФСГ - 5,78 МЕ/л; ЛГ - 5,46 МЕ/л; АМГ - 3,43 нг/мл, эстрадиол- 536 пмоль/л.

Рост пациентки 170 см, вес 53 кг, ИМТ 18,4 кг/м² (дефицит массы тела), от проведения перорального глюкозотолерантного теста пациентка воздерживается.

Лечение: после операции получила курс антибактериальной терапии (доксициклин) в связи с хроническим эндометритом, а также терапию диеногестом 2 мг/день в течение 1,5 месяцев. На фоне терапии болевой синдром уменьшился, но пациентка отмечала во время появления кровянистых выделений боли 3 балла по ВАШ), сохранялась диспареуния (3-4 балла), периодические тянущие боли внизу живота, не связанные с менструацией (2 балла). К проводимой терапии был добавлен метформин 750 мг/день в течение 6 месяцев, с положительным эффектом, переносимость хорошая. На фоне терапии снижения веса не отмечала, болевой синдром отсутствовал. Планирует беременность после окончания терапии.

Способ позволяет расширить арсенал средств лечения НГЭ, повысить безопасность приема метформина, обеспечивает дифференцированный подход к назначению метформина и выбору его дозы, уменьшает болевой синдром, предотвращает рецидивы заболевания, дает возможность планирования беременности на фоне монотерапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению наружного генитального эндометриоза, включающем хирургическое лечение и медикаментозное воздействие путем введения метформина перорально. При этом после проведения хирургического лечения перед назначением метформина предварительно определяют индекс массы тела пациентки и проводят оценку углеводного обмена путем выполнения перорального глюкозотолерантного теста с определением уровня базального и стимулированного инсулина для подтверждения безопасности применения гипогликемических препаратов, после чего при согласии пациентки к проведению перорального глюкозотолерантного теста и при индексе массы тела более 18,5 кг/м² применяют метформин в дозировке 1500 мг в режиме монотерапии или в комбинации с диеногестом 2 мг ежедневно в течение не менее 6 месяцев, а при индексе массы тела менее 18,5 кг/м² или при отказе пациентки от проведения перорального глюкозотолерантного теста метформин вводят перорально в комбинации с диеногестом 2 мг ежедневно в дозе 750 мг в день в течение не менее 6 месяцев. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств лечения НГЭ, повышение безопасности приема метформина, а также обеспечивает дифференцированный подход к назначению метформина и выбору его дозы, уменьшает болевой синдром, предотвращает рецидивы заболевания, даст возможность планирования беременности на фоне монотерапии метформином. 3 пр.

Способ лечения наружного генитального эндометриоза, включающий хирургическое лечение и медикаментозное воздействие путем введения метформина перорально, отличающийся тем, что после проведения хирургического лечения перед назначением метформина предварительно определяют индекс массы тела пациентки и проводят оценку углеводного обмена путем выполнения перорального глюкозотолерантного теста с определением уровня базального и стимулированного инсулина для подтверждения безопасности применения гипогликемических препаратов, после чего при согласии пациентки к проведению перорального глюкозотолерантного теста и при индексе массы тела более 18,5 кг/м² применяют метформин в дозировке 1500 мг в режиме монотерапии или в комбинации с диеногестом 2 мг ежедневно в течение не менее 6 месяцев, а при индексе массы тела менее 18,5 кг/м² или при отказе пациентки от проведения перорального глюкозотолерантного теста метформин вводят перорально в комбинации с диеногестом 2 мг ежедневно в дозе 750 мг в день в течение не менее 6 месяцев.