СПОСОБ РАННЕЙ ОЦЕНКИ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРЕННЕГО ЭНДОМЕТРИОЗА ТЕЛА МАТКИ Российский патент 2012 года по МПК A61B8/06 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике в гинекологии, и может быть использовано в клинической практике врачами акушерами-гинекологами, врачами ультразвуковой диагностики для определения показаний к гормонотерапии и выбора способа лечения больных внутренним эндометриозом тела матки.

Эндометриоз занимает третье место по распространенности среди гинекологических заболеваний и, как правило, поражает женщин с сохраненной менструальной функцией (Андреева Е.Н. Контрацепция у больных эндометриозом // Трудный пациент. - 2006. - Т.4, №2. - С.5-9). Лечение заключается в подавлении с помощью гормональных препаратов овуляции, а также в индукции гипоэстрогении и аменореи. Очаги эндометриоза сначала подвергаются дециадуализации, а затем, в результате длительной терапии, и атрофии (Бурлев В.А., Шорохова М.А., Самойлова Т.Е. Современные принципы патогенетического лечения эндометриоза. Consilium Medicum, том 9, N6, 2007 г.). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что оральные контрацептивы эффективны в качестве терапии первой линии у женщин, страдающих тазовыми болями (Moore J., Kennedy S., Prentice A. Modem combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev, 2000, (2): CD001019). Лечение продолжается не менее 6-12 мес. Однако нельзя исключить, что при гормональной терапии воздействию подвергается лишь часть клеточных элементов эндометриоидных очагов. Несмотря на длительные курсы лечения, частота рецидивов заболевания после отмены терапии составляет до 20% в год, а через 5 лет частота доходит до 74% (Гинекология, 2004, 476 с. Под редакцией Г.М.Савельевой, В.Г.Бреусенко).

В клинической практике используют ряд способов консервативного лечения внутреннего эндометриоза тела матки.

В работе В.Н.Прилепской под названием «Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности и перспективы» (РМЖ. 2007 г., том 15, №3, с.182-185) описывают способ лечения генитального эндометриоза, который осуществляется следующим образом. После установления диагноза генитального эндометриоза больной назначают терапию, включающую применение комбинированного перорального контрацептива, содержащего 2 мг диеногеста, в пролонгированном режиме (63 дня приема активных таблеток с последующим семидневным перерывом). При этом отмечают купирование основных клинических симптомов (исчезновение дисменореи, уменьшение менструальной кровопотери, снижение выраженности болевого синдрома) и хорошую переносимость лечения у большинства пациенток.

В работе В.А.Бурлева, М.А.Шороховой, Т.Е.Самойловой "Современные принципы патогенетического лечения эндометриоза" (Consilium Medicum, том 09, №6, 2007 г.) описан способ лечения эндометриоза, предусматривающий использование золадекс-депо, содержащего 3,6 гозерелина, который вводят под кожу передней брюшной стенки, начиная с 2-4-го дня менструального цикла, с интервалом 4 нед в течение 6 месяцев.

Недостатком указанных способов лечения генитального эндометриоза является необходимость длительного применения гормональных препаратов, которое не всегда является оправданным, так как существует ряд больных эндометриозом, резистентных к этому виду терапии. С другой стороны, использование эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов (аГНРГ) оказывает также ряд отрицательных воздействий на организм женщины. Появление симптомов, связанных с гипоэстрогенией и характерных для менопаузы (приливы, жара, сухость во влагалище, раздражительность, головные боли и др.), имеет место в случае применения аГНРГ. Системные побочные эффекты в виде тошноты, головных болей, депрессии при применении препаратов, содержащих диеногест, встречаются с частотой 10,5% (Moore C., Kohler G., Muller A. The treatment of endometriosis with dienogest Drug of Today, 1999, Vol. 35, p. 41-52), мажущие кровянистые выделения - значительно чаще.

В качестве ближайшего аналога взят «Способ определения показаний к проведению гормонотерапии у больных генитальным эндометриозом путем исследования биологической жидкости» (патент Российской Федерации RU 2108583, патентообладатели - Н.В.Рымашевский; З.И.Микашинович, Н.И.Пицура), предусматривающий определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и альфа-глицерофосфатдегидрогеназы (α-ГФДГ) в венозной крови больной. При величине активности этих ферментов соответственно 62,5 мкмоль/мл/мин и 57,2 мкмоль/мин гормонотерапию считают эффективной, а при повышении значения Г-6-ФДГ до 190,5 мкмоль/мл/мин и α-ГФДГ до 425,9 мкмоль/мин гормонотерапию считают неэффективной.

Недостатками этого способа являются его инвазивность, длительность проведения, необходимость использовать специальные реактивы.

Задачи изобретения: определение показаний к проведению гормонотерапии, упрощение способа, снижение инвазивности и сокращение времени на исследование, своевременная коррекция тактики лечения.

Способ ранней оценки целесообразности консервативного лечения внутреннего эндометриоза тела матки включает прием комбинированных оральных контрацептивов и отличается тем, что путем дуплексного ультразвукового сканирования в В-режиме и цветового допплеровского картирования определяют количество локусов кровотока на единицу площади во всех исследуемых слоях миометрия перед лечением и затем через три месяца после начала лечения и при условии суммарного снижения количества локусов кровотока не менее чем на 45% определяют низкий риск рецидива и целесообразность продолжения курса консервативного лечения.

По данным Л.В.Адамян и В.И.Кулакова (1998), структурно-функциональные особенности железистого эпителия в эндометриоидных гетеротопиях связаны с состоянием их стромального компонента, васкуляризацией эпителия. Уточнение морфофункциональной активности внутреннего эндометриоза позволяет прогнозировать дальнейшее течение заболевания, что влияет на выбор рациональной тактики лечения.

Атрофические изменения в очагах эктопированного эндометрия на фоне гормонотерапии сопровождаются уменьшением количества сосудов в строме. Ультразвуковое исследование с использованием цветового допплеровского картирования позволяет исследовать интенсивность кровотока в зонах эндометриоидных гетеротопий. Таким образом, ультразвуковая допплерометрия дает возможность неинвазивно оценить выраженность изменений в зонах гетеротопий на фоне гормонального лечения. Эти данные явились предпосылкой использования метода ультразвуковой допплерометрии в оценке эффективности применения гормональных препаратов в лечебной тактике.

С этой целью были проанализированы результаты лечения 66 больных внутренним эндометриозом тела матки. У всех пациенток диагноз был подтвержден гистологически результатами петлевой биопсии миометрия. Пациентки репродуктивного возраста с целью лечения клинически выраженного внутреннего эндометриоза тела матки получали оральный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста (препарат Жанин): первые три месяца (63 дня) - в непрерывном режиме, далее в течение 6 месяцев - в режиме оральной контрацепции. Всем пациенткам проводили ультразвуковое исследование с цветовым допплеровским картированием до начала лечения на 3-5 дни менструального цикла и далее - каждые три месяца в течение года. Пациентки были разделены на две группы в зависимости от результатов лечения: эффективное - 60, неэффективное - 6 пациенток. В процессе наблюдения оценивали клинические симптомы заболевания (болевые ощущения, объем менструальной кровопотери), данные общего анализа крови, данные цветового допплеровского картирования (ЦДК) миометрия. При ЦДК миометрия выводили продольное сагиттальное сечение тела матки, далее в режиме «стоп-кадра» производили измерение площади сечения миометрия, для чего вручную обводили изображение по границе между эндометрием и миометрием, а также по границе между средним и наружным слоями миометрия (на уровне аркуатного сплетения миометрия). Далее производили подсчет количества визуализируемых локусов кровотока при стандартных настройках ультразвукового сканера (частотный фильтр 50 МГц, оптимальный (до появления шумов) уровень приема допплеровского блока, при котором отсутствуют помехи в виде пятен сплошного окрашивания от движения тканей). Далее рассчитывали суммарное количество локусов кровотока (цветовых сигналов, соответствующих кровеносным сосудам) на единицу площади всех исследуемых слоев миометрия.

В течение первых шести месяцев наблюдения объем менструальной кровопотери и выраженность дисменореи достоверно снизились в обеих группах (p<0,05). Согласно данным ЦДК количество локусов кровотока во всех исследуемых слоях миометрия на единицу площади достоверно снизилось в первой группе в течение первых трех месяцев лечения (p<0,01) и далее не менялось в течение всего периода лечения и спустя три месяца после его отмены. Во второй группе рецидив симптомов заболевания (дисменорея и/или менометроррагия) явился показанием к хирургическому лечению в двух случаях спустя 8-10 месяцев от начала лечения и в четырех случаях - в течение 3 месяцев после его отмены. В этой группе по данным ультразвуковой допплерометрии не отмечено уменьшения васкуляризации во всех исследуемых слоях миометрия в течение всего периода наблюдения у 5 пациенток из 6. Разница в количестве локусов кровотока на единицу площади во всех исследуемых слоях миометрия между группами спустя 3 и 6 месяцев от начала терапии была достоверна (p<0,05). На основании проведенного исследования сделан вывод о том, что сохраняющийся повышенный уровень васкуляризации миометрия по данным ЦДК может использоваться как предиктор неэффективности длительной стероидной терапии у пациенток с внутренним эндометриозом тела матки.

Эти данные об изменении кровотока в миометрии позволили предложить способ определения показаний к проведению гормонотерапии.

Способ осуществляется следующим образом: после сбора анамнеза, уточнения жалоб, дня менструального цикла пациентке с внутренним эндометриозом тела матки производится стандартное ультразвуковое исследование в положении лежа на спине, включающее трансабдоминальную эхо-графию конвексным датчиком частотой 3,5 МГц с наполненным мочевым пузырем для определения анатомии органов малого таза и последующую трансвагинальную эхо-графию при опорожненном мочевом пузыре датчиком более высокой частоты (5-6,5 МГц), что позволяет оценить детали структуры внутренних половых органов. Трансвагинальная эхо-графия включает дуплексное сканирование матки в режиме серой шкалы и цветового допплеровского картирования. При выведении продольного сагиттального сечения тела матки в режиме «стоп-кадра» производят измерение площади сечения миометрия: для этого вручную обводят изображение по границе между эндометрием и миометрием, а также по границе между средним и наружным слоями миометрия (на уровне аркуатного сплетения миометрия). Далее производят подсчет количества визуализируемых локусов кровотока при стандартных настройках ультразвукового сканера (частотный фильтр 50 МГц, оптимальный (до появления шумов) уровень приема допплеровского блока, при котором отсутствуют помехи в виде пятен сплошного окрашивания от движения тканей). Далее рассчитывают суммарное количество локусов кровотока (цветовых сигналов, соответствующих кровеносным сосудам) на единицу площади всех исследуемых слоев миометрия.

Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с базовым способом обладает следующим техническим результатом:

- дает возможность проводить анализ адекватности проводимой терапии и прогнозировать эффективность длительного гормонального лечения;

- для осуществления данного способа не требуется применения специального дополнительного оборудования, способ выполняют в течение рутинного ультразвукового исследования (по ближайшему аналогу требуются специальные реактивы, необходимы затраты значительного времени для получения образца крови и ее анализ);

- способ прост, неинвазивен (по ближайшему аналогу необходимо получить венозную кровь пациентки);

- не требует дополнительных материальных затрат, доступен медицинским учреждениям любого уровня;

- предложенный способ осуществляют в течение 2-3 мин (по типовому способу необходимо 60-90 минут).

Сравнительная оценка (табл.1).

Таблица 1   Базовый способ Предлагаемый способ оснащение лабораторное оборудование, реактивы, материалы для забора, транспортировки, хранения биологического материала выполняется в течение рутинного ультразвукового исследования (УЗИ), входящего в стандарт обследования пациенток с внутренним эндометриозом тела матки временные затраты 60-90 минут, затраты времени врача-лаборанта 2-3 минуты в течение УЗИ инвазивность требуется образец венозной крови пациентки неинвазивен, может повторяться многократно

Примеры:

Пример 1. Пациентка Н. 32 лет, страдала менометроррагиями в течение 4 лет, в анамнезе 2 срочных родов, 4 прерывания беременности (2 артифициальных аборта до 12 недель, один из них с повторным выскабливанием полости матки, и два самоаборта в сроках 11 и 14 недель - с выскабливаниями полости матки). По поводу рецидивирующих кровотечений выполнена гистероскопия с петлевой биопсией миометрия, заключение: «очаги внутреннего эндометриоза в миометрии». Была назначена гормональная терапия комбинированным оральным контрацептивом, содержащим 30 мкг этилинэстрадиола и 2 мг диеногеста («Жанин»). Перед началом лечения была выполнена трансвагинальная эхо-графия с цветовым допплеровским картированием по описанной выше методике на 4-й день менструального цикла. В ходе исследования рассчитано суммарное количество локусов кровотока во всех исследуемых слоях миометрия, которое определялось следующим образом: производилось ультразвуковое трансвагинальное дуплексное сканирование матки в режиме серой шкалы и цветового допплеровского картирования. При выведении продольного сагиттального сечения тела матки в режиме «стоп-кадра» производилось измерение площади сечения миометрия: для этого вручную обводилось изображение по границе между эндометрием и миометрием, а также по границе между средним и наружным слоями миометрия (на уровне аркуатного сплетения миометрия). Далее производился подсчет количества визуализируемых локусов кровотока при стандартных настройках ультразвукового сканера (частотный фильтр 50 МГц, оптимальный (до появления шумов) уровень приема допплеровского блока, при котором отсутствуют помехи в виде пятен сплошного окрашивания от движения тканей). Далее рассчитывалось суммарное количество локусов кровотока (цветовых сигналов, соответствующих кровеносным сосудам) на единицу площади всех исследуемых слоев миометрия. Результат составил 7 локусов на кв. см что было принято за 100%. Терапию комбинированным оральным контрацептивом «Жанин» проводили в непрерывном режиме в течение 3 месяцев, на фоне лечения выделений крови из половых путей не было. Повторено через 3 месяца ультразвуковое исследование: суммарное количество локусов кровотока уменьшилось до 3 на кв. см (на 57% от исходного). Продолжено лечение «Жанином» в режиме оральной контрацепции: менструации восстановились, носили умеренный характер, не снижали социальной активности пациентки. Спустя еще 6 месяцев лечение было прекращено. Исследование через 3 месяца после отмены терапии: менструации регулярные, умеренные. По данным ультразвукового исследования на 4-й день менструального цикла - сохраняется уровень васкуляризации, зафиксированный спустя 3 месяца от начала лечения (3 локуса кровотока на 1 кв. см миометрия - 43% от исходного). Таким образом, при уменьшении степени васкуляризации вышеуказанных слоев миометрия по данным допплерометрии наблюдение в течение года продемонстрировало выраженный клинический эффект, безрецидивное течение.

Пример 2. Пациентка Ч. 38 лет. Жалобы на болезненные, обильные менструации со снижением трудоспособности, диспареунию, перименструальные кровомазания. Считает себя больной в течение 3 лет. Начало заболевания связывает с прерыванием замершей беременности 12\10 недель с повторным выскабливанием полости матки. Повторные курсы противовоспалительной терапии амбулаторно и в стационаре - без эффекта. В анамнезе - 3 родов, 2 артифициальных аборта. Контрацепция - ВМК в течение 4 лет.

По данным УЗИ - признаки внутреннего эндометриоза тела матки. Произведена гистероскопия с петлевой биопсией миометрия. Заключение: «очаги внутреннего эндометриоза в миометрии». Была назначена терапия препаратом «Жанин». До начала лечения на 3-й день менструального цикла произведено ультразвуковое исследование по предложенной методике. Выявлена повышенная васкуляризация исследуемых слоев миометрия - суммарное количество локусов кровотока во всех исследуемых слоях миометрия (см. пример 1) составило 8 на 1 кв. см (100%). На фоне лечения «Жанином» в непрерывном режиме отмечала скудные кровомазания из половых путей, однако болевой синдром значительно уменьшился, субъективно отмечала улучшение в самочувствии. Спустя 3 месяца от начала лечения по данным УЗИ отмечено уменьшение объема тела матки на 15%, суммарное количество локусов кровотока во всех исследуемых слоях миометрия составило 7 на 1 кв. см (снижение на 12,5%). Учитывая клиническое улучшение, было продолжено лечение «Жанином» в режиме оральной контрацепции еще на 6 месяцев. На фоне циклического приема препарата менструации приходили регулярно, обильно. Пациентка отмечала уменьшение симптомов дисменореи и диспареунии. Однако спустя 2 месяца после отмены лечения была госпитализирована с обильным кровотечением. Дальнейшая консервативная терапия признана нецелесообразной. Выполнена субтотальная гистерэктомия. Данные гистологического исследования: «внутренний эндометриоз тела матки, диффузная форма 2 степени распространенности». Отсутствие изменений в суммарном количестве локусов кровотока во всех исследуемых слоях миометрия по данным допплерометрии позволило прогнозировать рецидив заболевания в ближайшее время посте отмены лечения.

Таким образом, данные ультразвуковой допплерометрии позволили прогнозировать рецидив заболевания после отмены терапии комбинированным оральным контрацептивом и скорректировать тактику лечения.

Изобретение относится к медицине, лучевой диагностике в гинекологии и может быть использовано в клинической практике для определения показаний к гормонотерапии и выбора способа лечения больных внутренним эндометриозом тела матки. На фоне приема комбинированных оральных контрацептивов путем дуплексного ультразвукового сканирования в В-режиме и цветового допплеровского картирования определяют количество локусов кровотока на единицу площади миометрия, определяемую в сагиттальном сечении тела матки по границам между эндометрием и внутренним слоем миометрия, а также по границе между средним и наружным слоями миометрия на уровне аркуатного сплетения, перед лечением и затем через три месяца после начала лечения. При условии суммарного снижения количества локусов кровотока во всех исследуемых слоях миометрия не менее чем на 45% определяют целесообразность продолжения курса консервативного лечения и прогнозируют низкий риск рецидива. Способ обеспечивает прогнозирование эффективности длительного гормонального лечения, без применения специального дополнительного оборудования, простоту, неинвазивность, проведение процедуры в течение 2-3 минут. 2 пр., 1 табл.

Способ ранней оценки целесообразности консервативного лечения внутреннего эндометриоза тела матки, включающего прием комбинированных оральных контрацептивов, отличающийся тем, что путем дуплексного ультразвукового сканирования в В-режиме и цветового допплеровского картирования определяют количество локусов кровотока на единицу площади миометрия, определяемую в сагиттальном сечении тела матки по границам между эндометрием и внутренним слоем миометрия, а также по границе между средним и наружным слоями миометрия на уровне аркуатного сплетения, перед лечением и затем через три месяца после начала лечения и при условии суммарного снижения количества локусов кровотока во всех исследуемых слоях миометрия не менее чем на 45% определяют целесообразность продолжения курса консервативного лечения и прогнозируют низкий риск рецидива.