СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА У ПАЦИЕНТОК С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА С ПОМОЩЬЮ НОМОГРАММ Российский патент 2024 года по МПК G01N33/68 A61B5/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования наличия наружного генитального эндометриоза (НГЭ) у пациенток с сахарным диабетом (СД 1 типа) с помощью номограмм.

Эндометриоз - это эстрогензависимое хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся разрастанием очагов ткани подобной эндометрию вне полости матки. (Ярмолинская, М.И. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы / М.И. Ярмолинская, Э.К. Айламазян. - Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2017. - 615 с. ) Согласно международным данным около 5-10% женщин репродуктивного возраста страдают от данного заболевания, тогда как у женщин с хронической тазовой болью или бесплодием частота колеблется от 35% до 50%. (Bulun S,E., Yilmaz B.D., Sison С.et al. Endometriosis. Endocr Rev. 2019;40(4): 1048-1079.)

В то же время женщины репродуктивного возраста, у которых диагностирован СД 1 типа, также могут страдать эндометриозом, но малосимптомное или атипично протекающее на начальных этапах заболевание, значительно различающееся по длительности, может быть причиной несвоевременной диагностики. В настоящее время изменились подходы к диагностике эндометриоза и при отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению особую роль играет эмпирическая гормономодулирующая терапия.

Диагностическая лапароскопия с биопсией, ранее считавшаяся «золотым стандартом» в выявлении заболевания, представлена в последних рекомендациях ESHRE (2022 г. ) как один из возможных вариантов, но не абсолютно необходимый для постановки точного диагноза и эмпирического применения медикаментозных методов лечения. (Becker СМ., Bokor А, Heikinheimo О. et al. ESHRE guideline: endometriosis. Hum Reprod Open. 2022;2022(2):hoac009.). Однако назначение гормональной терапии среди пациенток с СД 1 типа с подозрением на эндометриоз может сопровождаться значительным негативным влиянием на гликемический профиль и компенсацию углеводного обмена. Кроме того, оперативное лечение у пациенток с СД 1 типа ассоциировано с более высоким риском интра- и послеоперационных осложнений в зависимости от компенсации основного заболевания.

Таким образом, в настоящее время требуется поиск новых методик диагностики генитального эндометриоза, который также будет учитывать наличие сопутствующего аутоиммунного заболевания и обосновывать своевременную терапию.

СД 1 типа - аутоиммунное заболевание, возникающее в результате разрушения инсулинпродуцирующих β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, что приводит к состоянию гипоинсулинемии и гипергликемии. В 2015 году 1,25 миллиона американцев страдали от СД 1 типа с годовыми экономическими издержками примерно в 14 миллиардов долларов. (Simmen R.C.M et al. Co-morbidity of type 1 diabetes and endometriosis: bringing a new paradigm into focus. Journal of Endocrinology 243.3 (2019): R47-R57.) Учитывая, что ежегодно диагностируется 40 000 новых случаев заболевания, во всем мире еще в 2017 году было зарегистрировано более 9 миллионов пациентов с данным заболеванием.

СД 1 типа и эндометриоз имеют схожую патофизиологию, поскольку оба связаны с хроническим воспалением, вызванным нарушением иммунного ответа и процессов апоптоза (Taylor H.S. et al. Endometriosis is a chronic systemic disease: clinical challenges and novel innovations. Lancet. 2021;397(10276):839-852.).

Сурвивин влияет на производство и поддержание массы β-клеток поджелудочной железы через механизмы репликации, так и через антиапоптотические механизмы (Wu X. et al. "Survivin is required for beta-cell mass expansion in the pancreatic duct-ligated mouse model." PloS one vol. 7,8 (2012): e41976). Сурвивин является наименьшим членом семейства белков ингибиторов апоптоза и участвует в критических цепочках клеточных процессов, включая гибель, деление и клеточную адаптацию. Было показано, что сурвивин в высокой степени экспрессируется в β-клетках поджелудочной железы плода и новорожденного, но не в островках взрослого человека. В то же время была доказана сверхэкспрессия гена BIRC 5, кодирующего сурвивин, при эндометриозе. Повышенная концентрация сурвивина коррелирует со снижением апоптоза, что приводит к выживанию и инвазии эндометриоидных клеток (Mormile R. Туре 1 diabetes in women with endometriosis: what is the risk of occurrence? Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2013;26(9-10): 1007-1008.).

Известен способ диагностики ранних форм эндометриоза с использованием сурвивина (патентное изобретение №2793841 от 19.10.2022). Этот способ выбран в качестве ближайшего аналога.

Недостатком способа является отсутствие учета наличия СД 1 типа.

К настоящему моменту нами не было найдено ни одного способа диагностики форм эндометриоза, который бы учитывал наличие СД 1 типа.

Техническим результатом изобретения является учет наличия СД 1 типа и создание прогностической номограммы для применения в клинической практике, простота исполнения.

Указанный технический результат достигается в способе неинвазивной диагностики НГЭ у пациенток с СД 1 типа, характеризующемся тем, что определяют следующие предикторы: уровень сурвивина в сыворотке крови в пг/мл на 5-7 дни менструального цикла, выраженность дисменореи и диспареунии оценивают в баллах по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ), значение каждого из предикторов оценивают в баллах с помощью номограмм предикторов следующим образом:

Сурвивин, пг/мл: при значении сурвивина<10 пг/мл присваивают 92 балла; 10-19-84 балла; 20-29 - 79 баллов; 30-39 - 77 баллов; 40-49 - 73 балла; 50-59 - 62 балла; 60-69 - 54 балла; 70-79 - 46 баллов; 80-89 - 38 баллов; 90-99 - 31 балл; 100-109 - 23 балла; 110-119 - 15 баллов; 120-129 - 8 баллов;>130 пг/мл - 0 баллов;

Выраженность дисменореи по ВАШ: значение дисменореи по ВАШ 0 - 1 балл - присваивают 0 баллов; 2 - 14 баллов; 3 - 13 баллов; 4 - 11 баллов; 5 - 9 баллов; 6 - 7 баллов; 7 - 5 баллов; 8 - 4 балла; 9 - 2 балла; 10 - 0 баллов;

Выраженность диспареунии по ВАШ: значение диспареунии по ВАШ 0 - присваивают 0 баллов; 1 - 2 балла - присваивают 2 балла; 3 - 6 баллов; 4 - 8 баллов; 5 - 10 баллов; 6 - 12 баллов; 7-8 - 14 баллов; 9 - 18 баллов; 10 - 20 баллов.

Затем все баллы суммируют и при сумме баллов более 96 прогнозируют наличие НГЭ у пациенток с СД 1 типа с вероятностью более 50%.

Способ иллюстрируется фиг. 1-3, где:

На фиг. 1 - Визуально-аналоговая шкала боли;

На фиг. 2 - ROC-кривая взаимосвязи наличия НГЭ и использования номограммы предикторов.

На фиг. 3 - номограмма предикторов: уровень сурвивина в сыворотке крови, выраженность дисменореи и диспареунии согласно визуально-аналоговой шкале боли (Visual Analog Scale, VAS, ВАШ).

Принято считать, что апоптоз участвует в клеточном гомеостазе в течение менструального цикла за счет своевременной элиминации клеток функционального слоя эндометрия. Снижение чувствительности ткани эндометрия к факторам активации клеточной гибели может способствовать развитию эндометриоза и этому процессу соответствуют высокие уровни сурвивина (Мишарина Е.В. и соавт. Роль сурвивина в патогенезе наружного генитального эндометриоза, современные возможности применения. Гинекология. 2020;22(6):11-15.). В то же время в механизмах патогенетического развития СД 1 типа описано повышение проапоптотических и снижение уровня антиапоптотических факторов (Tomita Т. Apoptosis of pancreatic β-cells in Type 1 diabetes. Bosn J Basic Med Sci. 2017;17(3): 183-193). Таким образом, диагностический порог определения сурвивина будет отличаться соответственно при сочетании ранних форм эндометриоза и сахарного диабета 1 типа.

В исследование вошли 4 группы пациенток. В первой группе обследовано 47 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 30,0±3,3 года) при сочетании СД 1 типа и НГЭ I-IV степени распространенности по пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины (ASRM), который был установлен на основании данных лапароскопии и гистологического исследования эндометриоидных очагов. Вторую группу составили 30 женщин с НГЭ I-IV степени распространенности, третью - 35 женщин с сахарным диабетом 1 типа без НГЭ и гиперпролиферативных заболеваний, которым была проведена диагностическая лапароскопия в связи с бесплодием, критерием включения была длительность течения СД 1 типа более года. В четвертую группу (контрольную) вошли 25 женщин без гинекологических заболеваний и СД 1 типа, которые составили контрольную группу.

Всем пациентам проводили оценку содержания сурвивина в сыворотке крови, взятой из локтевой вены натощак на 5-7 день менструального цикла, также проводили оценку степени выраженности болевого синдрома с помощью ВАШ во время менструации (дисменорея) и во время полового акта (диспареуния).

В исследуемых группах был определен уровень содержания сурвивина (медиана, межквартильный размах). Для статистического анализа проводилась множественная проверка гипотез с применением коррекции False Discovery Rate (FDR). Уровень статистической значимости между группами был определен с использованием теста Краскела-Уоллиса. Полученные результаты, представленные в табл.1, подтверждают наличие статистически значимых различий между группами (p-value<0.001, скорректированный показатель FDR<0.001).

Полученные результаты оценки выраженности дисменореи и диспареунии по ВАШ отображены в табл.2.

С целью оценки взаимосвязи уровня сурвивина, значений ВАШ, оценивающих выраженность дисменореи и диспареунии, и сочетания НГЭ с СД 1 типа, построена модель многофакторной логистической регрессии. (Таб. 3).

В результате анализа данной выборки было обнаружено, что у пациенток с СД 1 типа добавление к оценке уровня сурвивина значений выраженности дисменореи и диспареунии по ВАШ, характеризуется изменением отношения шансов наличия НГЭ на 11,4%, и следовательно, улучшению качества прогноза.

На основании коэффициентов регрессионной модели построена номограмма в виде таблицы (фиг. 3), позволяющая в баллах рассчитать вероятность наличия НГЭ у пациентки с СД 1 типа.

Для проведения оценки качества (диагностической эффективности) вероятностных моделей использовался метод построения кривой взаимной зависимости вероятностей ложноположительных и истинно положительных результатов (ROC-кривой).

При проведении оценки ROC-кривой (фиг. 2), отображающей взаимосвязь между прогнозом наличия НГЭ у пациенток с сахарным диабетом СД1 типа с использованием номограммы предикторов, была получена площадь под кривой равной 0,890 с 95% доверительным интервалом: 0,797-0,982. Чувствительность и специфичность метода составили 95,2% и 78,6%, соответственно.

Таким образом, убедительно продемонстрирована целесообразность применения номограмм у пациенток с подозрением на НГЭ при наличии СД 1 типа в качестве неинвазивной диагностики заболевания, так как эндометриоз-ассоциированный болевой синдром у больных с СД 1 типа носит менее выраженный характер, что может быть причиной значительной задержки в постановке диагноза эндометриоидной болезни.

Потенциал широкого использования, высокие чувствительность и специфичность, возможность ранней диагностики НГЭ у больных с СД 1 типа, снижение частоты применения хирургического вмешательства, а также влияния коморбидного фона обосновывают диагностическую ценность заявляемого способа.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

У пациентки с подозрением на наружный генитальный эндометриоз при наличии СД 1 типа производят определение уровня сурвивина сыворотки крови на 5-7 день менструального цикла, оценку выраженности дисменореи и диспареунии на основании ВАШ. Пациентка самостоятельно оценивает боль по шкале ВАШ в баллах, выбрав числовое значение интенсивности боли от 0 до 10 баллов (Cozzolino М, Coccia ME, Lazzeri G, Basile F, Troiano G. Variables Associated with Endometriosis-related Pain: A Pilot Study using a Visual Analogue Scale. Rev Bras Ginecol Obstet. 2019 Mar;41(3):170-175.).

Для определения вероятности прогноза НГЭ требуется найти значения каждого предиктора - в номограммах-таблице. Принцип использования номограмм заключается в начислении баллов за каждый из 3 оцениваемых предикторов. Для определения вероятности заболевания требуется найти значения каждого предиктора. Количество баллов, набираемое пациентом по каждому предиктору, суммируется с целью определения суммарного балла по номограммам. В дальнейшем, подсчитанный суммарный балл по номограммам сравнивается с баллом, который является точкой отсечения. При получении более 96 баллов у пациентки с СД 1 типа - вероятность наличия НГЭ составляет более 50%.

Сущность способа иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка С, 30 лет, СД 1 типа с 14 лет, длительность заболевания 16 лет, получает инсулинотерапию в режиме постоянной подкожной инфузии (ППИИ). На протяжении последних 4 лет показатели гликемии в пределах целевых значений. Обратилась в ФГБНУ «НИИ АГиР имени Д.О.Отта» с жалобами на отсутствие наступления беременности в течение последних 3 лет регулярной половой жизни без контрацепции, болезненные менструации (дисменорея) с периода менархе (ВАШ до 3 баллов), боли внизу живота при половом акте (диспареуния - ВАШ 6 баллов).

УЗИ органов малого таза (20-й день цикла): матка 47×33×51 мм. Миометрий однородный. Эндометрий 9 мм, однородной структуры, секреторный. Правый яичник 33×19×18 мм, объем 5,9 см³, содержит 6-7 фолликулов диаметром 5-6 мм, левый яичник 34×23×20 мм, объем 8,1 см³, содержит 6-7 фолликулов диаметром до 5-7 мм и желтое тело диаметром 20 мм.

Предварительный диагноз: НГЭ? Первичное бесплодие 3 года. СД 1 типа. Диабетическая непролиферативная ретинопатия. Диабетическая полинейропатия.

Спермограмма мужа- нормозооспермия.

Содержание сурвивина в сыворотке крови натощак на 5-й день цикла составило 39 пг/мл.

В рамках прогностической оценки использованы номограммы для пациенток с СД 1 типа. Получены следующая сумма баллов - 102: сурвивин 39 пг/мл соответствует 77 баллам, дисменорея по ВАШ 3 балла соответствуют 13 баллам по номограмме, диспареуния по ВАШ 6 баллов соответствуют 12 баллам по номограмме. Таким образом, вероятность наличия НГЭ составляет более 50%.

Для уточнения причины бесплодия выполнена операционная лапароскопия. Электрокоагуляция и иссечение очагов эндометриоза, хромогидротубация, гистероскопия, биопсия эндометрия.

Послеоперационный диагноз: НГЭ I степени, что подтверждает диагноз, установленный по заявленному способу. Верификация диагноза проведена на основании результатов гистологического исследования.

Пример 2. Пациентка Н., 32 года, СД 1 типа с 25 лет, стаж заболевания 3 года. Инсулинотерапия в режиме ППИИ. Показатели гликемии в пределах целевых значений. Обратилась к гинекологу с жалобами на болезненные менструации (4 балла по шкале ВАШ) в течение последних 1,5 лет, отсутствие наступления беременности на протяжении 2-х лет регулярной половой жизни без контрацепции, диспареунию отрицает (0 баллов по шкале ВАШ).

Результаты УЗИ органов малого таза (6-й день менструального цикла): матка 4,8×3,5×5,1 см, эндометрий 0,4 см, правый яичник 3,6×2,0×2,6 см, объем 9,7 см³, левый яичник 3,2×2,1×2,8 см, объем 9,8 см³. Оба содержат 6-7 фолликулов диаметром 5-8 мм, расположены хаотично. Спермограмма мужа - нормозооспермия.

Предварительный диагноз: НГЭ?

Содержание сурвивина в сыворотке крови натощак на 5-й день цикла составило 30 пг/мл.

В рамках прогностической оценки использованы номограммы для пациенток с СД 1 типа. Получена следующая сумма баллов - 88: сурвивин (77) дисменорея по ВАШ (11), диспареуния по ВАШ (0). Таким образом, вероятность наличия НГЭ составляет менее 50%.

Выполнено: операционная лапароскопия, двусторонний сальпингоовариолизис, гистероскопия, биопсия эндометрия.

Установлен диагноз: хронический сальпингоофорит.

Заявляемый способ позволяет учесть наличие СД 1 типа, выявить ранние формы НГЭ, прост в исполнении, малотравматичен, служит основанием для обоснованного и своевременного назначения лечебных и профилактических мероприятий, является перспективным методом прогнозирования в клинической практике.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования наружного генитального эндометриоза (НГЭ) у пациенток с сахарным диабетом 1 типа (СД 1 типа). Определяют следующие предикторы: уровень сурвивина в сыворотке крови в пг/мл на 5-7 дни менструального цикла, выраженность дисменореи и диспареунии оценивают в баллах по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ). Значение каждого из предикторов оценивают в баллах с помощью номограмм предикторов следующим образом: сурвивин, пг/мл: при значении сурвивина <10 присваивают 92 балла; 10-19 - 84; 20-29 - 79; 30-39 - 77; 40-49 - 73; 50-59 - 62; 60-69 - 54; 70-79 - 46; 80-89 - 38; 90-99 - 31; 100-109 - 23; 110-119 - 15; 120-129 - 8; >130 - 0 баллов; выраженность дисменореи по ВАШ: значение дисменореи по ВАШ 0-1 балл присваивают 0 баллов; 2 - 14; 3 - 13; 4 - 11; 5 - 9; 6 - 7; 7 - 5; 8 - 4; 9 - 2; 10 - 0 баллов; выраженность диспареунии по ВАШ: значение диспареунии по ВАШ 0 - присваивают 0 баллов; 1-2 - 2; 3 - 6; 4 - 8; 5 - 10; 6 - 12; 7-8 - 14; 9 - 18; 10 - 20 баллов. Затем все баллы суммируют и при сумме баллов более 96 вероятность наличия НГЭ у пациенток с СД 1 типа составляет более 50%. Способ обеспечивает возможность прогнозирования НГЭ у больных с СД 1 типа, прост в исполнении, малотравматичен, служит основанием для обоснованного и своевременного назначения лечебных и профилактических мероприятий за счет определения уровня сурвивина в сыворотке крови и оценки выраженности дисменореи и диспареунии по ВАШ у пациенток с СД 1 типа. 3 ил., 3 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования наружного генитального эндометриоза (НГЭ) у пациенток с сахарным диабетом 1 типа (СД 1 типа), характеризующийся тем, что определяют следующие предикторы: уровень сурвивина в сыворотке крови в пг/мл на 5-7 дни менструального цикла, выраженность дисменореи и диспареунии оценивают в баллах по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ), значение каждого из предикторов оценивают в баллах с помощью номограмм предикторов следующим образом:

сурвивин, пг/мл: при значении сурвивина <10 присваивают 92 балла; 10-19 - 84; 20-29 - 79; 30-39 - 77; 40-49 - 73; 50-59 - 62; 60-69 - 54; 70-79 - 46; 80-89 - 38; 90-99 - 31; 100-109 - 23; 110-119 - 15; 120-129 - 8; >130 - 0 баллов;

выраженность дисменореи по ВАШ: значение дисменореи по ВАШ 0-1 балл присваивают 0 баллов; 2 - 14; 3 - 13; 4 - 11; 5 - 9; 6 - 7; 7 - 5; 8 - 4; 9 - 2; 10 - 0 баллов;

выраженность диспареунии по ВАШ: значение диспареунии по ВАШ 0 - присваивают 0 баллов; 1-2 - 2; 3 - 6; 4 - 8; 5 - 10; 6 - 12; 7-8 - 14; 9 - 18; 10 - 20 баллов; затем все баллы суммируют и при сумме баллов более 96 вероятность наличия НГЭ у пациенток с СД 1 типа составляет более 50%.