ВАГИНАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, ОБЕЗБОЛИВАЮЩИМ, ПРОТИВОЗУДНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/02 A61K31/522 A61K47/60 A61P31/12 

Изобретение относится к области медицины, в частности, фармацевтической промышленности, выпускающей препараты противовирусного действия, а также к области изготовления лекарственных препаратов в аптеках по индивидуальным рецептам врачей.

В настоящее время существует высокая потребность в противовирусных препаратах, как системного, так и местного действия. Для лечения различных видов инфекций общепринятые протоколы предусматривают специфическую системную терапию, например ведение противовирусных препаратов парентерально (ацикловир - «Зовиракс» лиофилизат для инфузий 0,25 №5), энтерально (например применение осальтамивира при лечении инфекций вызванных вирусом гриппа - «Тамифлю» капсулы 0,075 №10), а также местно (аппликации кремов, содержащих фамцикловир - «Фенистил-пенцивир» крем 0,1% 2,0 г на высыпания лабиального герпеса, орошение влагалища спреями, содержащими глицирризиновую кислоту - «Эпиген-интим» спрей 0,1%-60 мл), а также комбинацию различных способов введения.

Особое место в гинекологической практике занимает лечение и профилактика герпес-вирусной инфекции. Исследование на наличие герпес-вирусной инфекции (ПНР на выявление вируса простого герпеса различных типов) рекомендуется, в частности, при углубленном исследовании репродуктивного здоровья, планировании беременности, подготовке к различным протоколам вспомогательных репродуктивных технологий. При выявлении ДНК вируса в отделяемом половых органов назначается соответствующее лечение, достаточно часто сочетающее в себе несколько противовирусных препаратов и способов их введения, например, системно (капельно, через рот в виде таблетированных форм), и местно (в виде вагинальных суппозиториев - свечей).

Помимо формы герпес-вирусной инфекции, протекающей бессимптомно, достаточно часто встречается форма заболевания, сопровождающаяся активными характерными высыпаниями, расположенных на красной кайме губ, слизистой оболочке рта и носа, слизистых половых органов. Стоит отметить, что у большинства пациентов высыпания сопровождаются отеком, выраженным болевым синдромом. Ввиду особенностей строения, кровоснабжения и расположения нервных окончаний, особенно болезненны очаги, расположенные на слизистых половых органов.

В таких случаях необходимость местного лечения, т.е. нанесения активных противовирусных компонентов непосредственно на место высыпаний приобретает особое значение. Имеющиеся топические (местные) лекарственные препараты представлены, в основном, лекарственными формами крема, геля и мази[1], содержащими 5% ацикловира («Зовиракс» крем 5% - 5,0), 1% фамцикловира («Фенистил-пенцивир» крем 1% - 2,0), экстракт побегов картофеля («Панавир» гель для наружного применения 0,02% 5,0). Вышеперечисленные лекарственные препараты являются монопрепаратами этиологической терапии, т.е. действуют непосредственно на вирус простого герпеса 1 и 2 типа, только косвенно влияя на такие проявления инфекции как отек и боль. Кроме того, большинство кремов и мазей упакованы в стандартные полимерные или алюминиевые тубы в фасовке не более 5-10 граммов, не имеют специальных одноразовых аппликаторов или других устройств для облегчения нанесения на высыпания и предотвращения повторного инфицирования.

Имеется комбинированный препарат - «Зовиракс Дуо Актив» крем 2,0 (примерная стоимость по г. Екатеринбургу 300 руб/уп), содержащий ацикловира 50 мг, гидрокортизона 10 мг в 1 грамме препарата. Гидрокортизон способен оказывать противоотечное и

противовоспалительное действие. Однако, согласно инструкции по применению лекарственного препарата «Зовиракс Дуо Актив», данный крем не предназначен к нанесению на слизистые (в т.ч. и половых органов), поэтому в лечении генитального герпеса использован быть не может.

Для местного лечения в составе комплексной терапии ООО Альтфарм выпускает вагинальные суппозитории, содержащие по 200 мг экстракта побегов картофеля «Панавир» свечи вагинальные 0,2 №5. Данный препарат обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием и так же является средством этиологической терапии. Средняя стоимость упаковки подобных суппозиториев по г. Екатеринбургу на 13.05.2019 - около 1300 руб.

Для лечения герпес-вирусной инфекции так же возможно применение человеческих интерферонов в свечах, которые оказывают местное противовирусное и иммуномодулирующее действие. Однако, большинство подобных препаратов представляет собой лекарственную форму суппозиториев, которые можно вводить как ректально, так и вагинально. Анализируя составы вспомогательных веществ таких лекарственных композиций как «Кипферон®», «Полиоксидоний®», «Гиаферон®», можно заметить, что в их производстве используются липофильные основы (твердый или кондитерский жир и/или парафин). Липофильные суппозитории при расплавлении тела будут иметь невысокое сродство к гидрофильной поверхности стенок влагалища, а на поверхности герпетической сыпи могут образовывать маслянистые пленки, что является достаточно нежелательным эффектом.

Отдельного внимания заслуживает необходимость выбора оптимальной лекарственной формы. Для введения во влагалище используются такие лекарственные формы как вагинальные таблетки, вагинальные капсулы (мягкие желатиновые капсулы), одноразовые аппликаторы. Вагинальные суппозитории (свечи) являются оптимальными, поскольку сочетают в себе удобство применения (нет необходимости дополнительно смачивать водой перед введением, в отличие от большинства вагинальных таблеток), точность дозирования вспомогательных компонентов, относительно быстрое развитие фармакологического эффекта (более высокая скорость расплавления при температуре тела, чем, например, скорость растворения вагинальных таблеток), относительно простая технология производства (в отличие от, например, вагинальных капсул с жидким содержимым), возможность адаптировать лекарственную композицию, как для промышленного производства, так и изготовления в условиях производственных аптек.

Таким образом, существенными недостатками приведенных выше лекарственных препаратов являются следующие факторы:

- все вышеперечисленные фармацевтические композиции являются средствами этиологической терапии, т.е. не купируют сопутствующие симптомы герпетической сыпи,

- большинство из них имеет лекарственную форму мази или геля, которые затруднительно использовать при лечении генитального герпеса

- все топические средства выпускаются в небольшой фасовке мазь/гель - не более 10,0 г, свечи - 5 штук/упаковка, что при значительной площади высыпаний и тяжелых формах инфекции формирует высокую стоимость курса лечения

- все имеющиеся суппозитории, применяемые для лечения герпес-вирусной инфекции представляют собой лекарственную форму, разрешенную как для вагинального, так и ректального применения, производятся с использованием липофильных основ, плохо совместимых с гидрофильной оболочкой слизистой влагалища, т.е. специализированные суппозитории для вагинального применения отсутствуют Следовательно, актуальна разработка композиций для лечения генитальных проявлений герпес-вирусной инфекции, содержащих в своем составе активные компоненты, воздействующие как на причину инфекции (противовирусное средство), так и компоненты, подавляющие сопутствующие проявления заболевания (болевой синдром, отек, зуд), имеющих оптимальный состав вспомогательных веществ (гидрофильные основы), доступных широким кругам населения.

В качестве противовирусных компонентов предлагается использовать риамиловир, ацикловир и аммонийную соль глицирризиновой кислоты, в качестве противовоспалительного, противоотечного, противозудного компонента и панетранта - аквакомплекс глицеросольвата титана (тизоль-гель), в качестве основы (формообразователей) суппозиториев - ПЭО -400 и ПЭО-1500. Использование риамиловира в составе суппозиториев обусловлено тем, что данный компонент имеет широкий спектр противовирусной активности [6]. Применение аквакомплекса глицеросольвата титана основано на имеющемся положительном опыте использования данного соединения в составе лекарственных форм при лечении различных патологий шейки матки и влагалища, в том числе и ассоциированных с вирусными инфекциями [7], как в условиях лечебно-профилактического учреждения, так и амбулаторно [8].

Целью настоящего изобретения является разработка состава агинального суппозитория комплексного противовирусного, противовоспалительного, обезболивающего, противоотечного, противозудного действия, массой 2,88-3,12 г.

Поставленная цель достигается тем, что разработан состав вагинального суппозитория комплексного противовирусного, обезболивающего, противоотечного, противозудного действия, получаемого методом литья в формы, содержащего риамиловир, аммонийную соль глицирризиновой кислоты, ацикловир, аквакомплекс глицеросольвата титана, ПЭО-400 и ПЭО-1500, при следующем соотношении компонентов масс. %: риамиловира 1,48-1,84; ацикловира 1,48-1,84; аммонийной соли глицирризиновой кислоты 2,91-3,09; аквакомплекс глицеросольвата титана 9,9-10,0; ПЭО-400 18,44-19,0; ПЭО-1500 64,3-65,6; общая масса 2,88-3,12 г.

При этом заявленный состав суппозитория содержит в качестве:

- противовирусного компонента сочетание риамиловира, аммонийной соли глицирризиновой кислоты и ацикловира;

-обезболивающего, противовоспалительного, противоотечного, противозудного компонента - аквакомплекс глицеросольвата титана;

-формообразующих компонентов ПЭО-400 и ПЭО-1500;

Сущностью изобретения является то, что в заявленном составе, по сравнению с известным, впервые предлагается:

- местное использование ацикловира и риамиловира в составе вагинального суппозитория;

- использование в составе вещества негормональной природы, обладающего противовоспалительным, обезболивающим, противоотечным, противозудным действием - аквакомплекса глицеросольвата титана, разрешенного для медицинского применения в качестве компонента для изготовления различных лекарственных форм, в том числе форм, наносимых на слизистые оболочки;

- предлагается рецептура определенного состава.

Технический результат заключается в получении вагинального суппозитория комплексного противовирусного, противовоспалительного и обезболивающего, противозудного действия, отличающегося:

- эффективностью (за счет сочетания действия нескольких противовирусных компонентов и введения в состав обезболивающего и противовоспалительного компонента)

- удобством применения (за счет снижения кратности введения суппозитория по сравнению с топическими кремами, повышения комфорта использования лекарственной формы)

- стабильностью при производстве (изготовлении) и хранении.

Таким образом, новым в заявленном составе вагинального суппозитория комплексного противовирусного, обезболивающего, противоотечного, противозудного действия является то, что в качестве формообразующего компонента содержится сочетание ПЭО 400 и ПЭО 1500, в качестве противовирусного компонента содержится сочетание ацикловира, риамиловира и аммонийной соли глицирризиновой кислоты, в качестве противовоспалительного, обезболивающего и противоотечного компонента -аквакомплекс глицеросольвата титана. Это позволяет:

- снизить кратность применения местной терапии по сравнению с противовирусными кремами (два раза в сутки по сравнению с необходимостью нанесения кремов до 5 раз в сутки),

- повысить эффективность комплексной терапии генитальных проявлений герпес-вирусной инфекции, за счет применения комплексного местного средства, имеющего высокое сродство к слизистой оболочке влагалища

-повысить приверженность пациентов к лечению, за счет снижения кратности применений, более быстрого развития фармакологического эффекта

- повысить доступность местной (топической) терапии при лечении генитального герпеса.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать суппозитории, соответствующие требованиям фармакопеи [2, 3] с использованием стандартного промышленного и аптечного оборудования методом литья в формы.

Вагинальный суппозиторий комплексного противовирусного, обезболивающего, противоотечного, противозудного действия получают следующим образом (табл.1, Пример 3). В реактор (выпарную чашку) загружают ингредиенты в следующем соотношении, масс, %: риамиловир -1,67, ацикловир - 1,67, аммонийная соль глицирризиновой кислоты - 3,00, аквакомплекс глицеросольвата титана 10,00, полиэтиленоксид-400 - 18,73, полиэтиленоксид -1500 - 64,93 перемешивают. Данное соотношение необходимо для обеспечения качества суппозитория по [2]. Предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить комплексное противовирусное, обезболивающее, противоотечное, противозудное средство в виде вагинального суппозитория, соответствующего требованиям нормативно-технической документации [2] по всем показателям и стабильных при хранении.

В лабораторных условиях получали образцы заявленного средства в виде вагинального суппозитория. В выпарную чашку загружали расчетные навески ПЭО-1500, ПЭО-400, расплавляли до жидкой консистенции на водяной бане. Далее в часть расплавленной основы вводили расчетные навески аквакомплекса глицеросольвата титана, риамиловира, ацикловира, аммонийной соли глицирризиновой кислоты, смешивали с остальной основой, разливали в предварительно смазанные растительным маслом суппозиторные формы, оставляли при комнатной температуре на срок не менее 15-20 минут для остывания и затвердевания. Извлекали готовые суппозитории из форм, анализировали их качество.

В качестве прототипа было решено использовать суппозитории вагинальные, содержащие 200 мкг суммы полисахаридов картофеля (Solanumtuberosum) и вспомогательные вещества полиэтиленоксид-1500 - 1,2599 г, полиэтиленоксид-400 - 0,1399 г.

Составы заявленного средства и прототипа представлены в таблице 1. Опытные составы примеров №№2-4 установлены в пределах, заявленных формулой изобретения. Опытные составы примеров №№1, 5 находятся за рамками заявленных пределов.

Полученные суппозитории упаковывали, закладывали на хранение (в естественных условиях и ускоренно), подвергали испытаниям на соответствие требованиям НД [2,3,4]. Результаты представлены в таблице 2.

Получали суппозитории заявленного состава (табл. 1, Пример 3) описанным выше способом, герметично упаковывали в полимерную пленку и помещали на хранение. Хранение осуществляли в термостате при температуре 20°С, используя методику ускоренного старения [5]. Контрольную выборку суппозиториев хранили в холодильнике при температуре не выше 8°С. Количественное определение риамиловира проводили методом ВЭЖХ по методике ФСП. Содержание риамиловира в одном суппозитории должно укладываться в пределы от 0,043-0,058 г.

Как видно из таблицы №3 суппозитории стабильны в течение 18 мес. (1,5 лет) при хранении в условиях температуры от 2 до 8°С.

Список литературы

1. Государственный реестр лекарственных средств, http//grls.rosminzdrav.ru

2. ОФС.1.4.1.0013.15 Суппозитории

3. ОФС.1.4.2.0012.15 Распадаемость суппозиториев и вагинальных таблеток

4. ОФС.1.4.2.0010.15 Определение времени полной деформации суппозиториев на липофильной основе

5. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков хранения лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре МЗ СССР И-42-2-82. - М.: 1983. - 13 с.

6. Петров А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств и их таблетированных лекарственных форм. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук (на правах рукописи). Пятигорск, 2001.

7. И.П. Евстигнеева, Н.М. Герасимова, Г.А. Ивашкевич, Н.К.Левчик, Е.А.Чигвинцева, С.А.Берзин. Способ местного лечения папилловмовирусной инфекции урогенитального тракта у женщин. Новые технологии в медицине и фармации. Тизоль. Сборник научных статей. Екатеринбург, 2010

8. А.Н. Булах. Применение лекарственного препарата тизоль в лечении гинекологических заболеваний в условиях женской консультации. Тизоль. Сборник научных статей. Екатеринбург, 2001

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно к производству лекарственных препаратов, обладающих местным противовирусным, противоотечным, противовоспалительным, обезболивающим и противозудным действием. Вагинальный суппозиторий включает риамиловир, аммонийную соль глицирризиновой кислоты, ацикловир, аквакомплекс глицеросольвата титана, а также совместимую со слизистой оболочкой влагалища комплексную основу при следующем соотношении компонентов, масс. %: риамиловир - 1,48-1,84; ацикловир - 1,48-1,84; аммонийная соль глицирризиновой кислоты - 2,91-3,09; аквакомплекс глицеросольвата титана - 9,9-10,0; ПЭО-400 - 18,44-19,0; ПЭО-1500 - 64,3-65,6. Общая масса вагинального суппозитория составляет 2,88-3,12 г. Изобретение обеспечивает получение препаратов комплексного противовирусного, противовоспалительного, противозудного и обезболивающего действия в виде суппозиториев для использования в качестве местного лечения в схемах терапии генитальных проявлений герпес-вирусной инфекции, отличающихся эффективностью, удобством применения и стабильностью при производстве и хранении. 3 табл.

Вагинальный суппозиторий, обладающий противовирусным действием, включающий противовирусный компонент и совместимую со слизистой оболочкой влагалища комплексную основу, отличающийся тем, что в составе содержит одновременно противовирусные компоненты риамиловир, аммонийную соль глицирризиновой кислоты и ацикловир, а также аквакомплекс глицеросольвата титана, обеспечивающий противовоспалительное, обезболивающее, противоотечное и противозудное действие, при следующем соотношении компонентов, масс. %: риамиловир 1,48-1,84; ацикловир 1,48-1,84; аммонийная соль глицирризиновой кислоты 2,91-3,09; аквакомплекс глицеросольвата титана 9,9-10,0; ПЭО-400 18,44-19,0; ПЭО-1500 64,3-65,6; общая масса 2,88-3,12 г.