ЖИДКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ БИШОФИТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК И КОЖИ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/08 A61K31/704 A61K35/02 A61P17/00 

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам на основе бишофита, используемым как противовоспалительные средства с выраженной противовирусной, иммуномодулирующей и ранозаживляющей активностью.

Минерал бишофит представляет собой гексагидрат магния хлорида формулы MgCl₂×6H₂O, его месторождения обнаружены на обширных площадях Прикаспийской впадины и Приволжской моноклинали на глубинах 1000-2000 м. Промышленная добыча бишофита производится методом подземного высаливания, что позволяет извлекать 75-85% рассол бишофита. Полученный рассол разбавляют водой, стандартизируют по плотности до значения 1,31-1,33 г/мл и получают 33-35% водный раствор бишофита, соответствующий ФСП 42-016018-2001. Указанный раствор бишофита разрешен Министерством здравоохранения РФ к медицинскому применению в качестве противовоспалительного средства [Приказ МЗ РФ №133 от 23.04.98]. Кроме того, показана высокая эффективность применения бишофита и лекарственных средств на его основе в стоматологической практике, дерматологии, при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, сенсоневральной тугоухости, гипертонической болезни и ряде других заболеваний [Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград: ООО «Отрок», 2000. - 272 с.].

Глицирризиновая кислота оказывает ранозаживляющее действие при ранних проявлениях вирусной инфекции и при лечении язв. Она показала высокую эффективность при лечении папилломавирусной инфекции. В основе антивирусной активности глицирризиновой кислоты лежит ингибирование киназы P, приводящее к подавлению фосфорилирования клеточных и кодируемых вирусом белков в инфицированных клетках [Балтина Л.А., Кондратенко P.M., Покровский А.Г., Плясунова О.А., Столярова О.В., Балтина Л.А. (мл). Синтез и противовирусная активность 18альфа-глицирризиновой кислоты и ее эфиров // Хим.-фармац. журн. - 2010. - Вып.6. - С.15-18]. Глицирам - аммониевая соль глицирризиновой кислоты - является ее наиболее приемлемой формой с точки зрения физико-химической совместимости с бишофитом. Ионы аммония, входящие в состав глицирама, препятствуют возможному образованию нерастворимых комплексных солей между глицирризиновой кислотой и ионами магния, а также другими ионами металлов, присутствующими в качестве примесей в составе минерала бишофит.

Целью предлагаемого изобретения является жидкая лекарственная форма на основе бишофита, обладающая повышенной противовоспалительной, противовирусной и иммуномодулирующей активностью, для лечения гнойно-воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи.

Сущность изобретения заключается в повышении противовоспалительной, противовирусной и иммуномодулирующей активности жидкой лекарственной формы на основе бишофита за счет использования дополнительного фармакологически активного компонента - кислоты глицирризиновой в форме аммониевой соли. Использование предлагаемой лекарственной формы в виде спрея позволяет наносить ее небольшими порциями на кожу и слизистые оболочки, а отсутствие в ее составе пропеллента позволяет избежать у пациентов нежелательных местных реакций, что обеспечивает комфортность применения препарата в офтальмологии, а также при лечении ожогов и открытых раневых поверхностей.

В основе предлагаемого изобретения лежит разработка состава и технологии жидкой лекарственной формы, представляющей собой спрей бишофита в концентрации 5-10% и кислоты глицирризиновой в виде аммониевой соли в концентрации 0,1%.

Известно, что слизистая оболочка глаза чувствительна к раздражающему действию растворов минерала бишофит, однако в концентрации 10% и менее рассол бишофита не повреждает слизистые оболочки органов зрения [Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград: ООО «Отрок», 2000. - 272 с.]. Были изучены два состава лекарственной формы: с содержанием бишофита 10% (модельный раствор №1) и с содержанием бишофита 5% (модельный раствор №2). Выбор концентрации бишофита в первой модельной смеси осуществляли на основании данных о более выраженном противовоспалительном и противомикробном действии гиперосмотических растворов минерала бишофит по сравнению с его изо- и гипоосмотическими концентрациями (менее 5%) [Спасов А.А. Магний в медицинской практике. - Волгоград: ООО «Отрок», 2000. - 272 с.]. Во второй модельной смеси концентрация бишофита была снижена до 5%, исходя из предполагаемого синергизма фармакологического действия бишофита и глицирама.

Концентрация глицирама (0,1%) была выбрана на основании анализа литературных данных, свидетельствующих о высокой эффективности 0,1% раствора глицирризиновой кислоты при лечении папилломавирусной инфекции, вирусной инфекции, вызванной вирусом Herpes simplex (как при остром первичном, так и при рецидивирующем течении), вирусной инфекции слизистой и кожи в области рта, носа и других участков тела, а также для наружного лечения опоясывающего лишая, вызываемого Herpes zoster. Данная концентрация легко достижима с технологической точки зрения и в полной мере обеспечивает фармакологическое действие глицирама [Исаков В.А., Исаков Д.В. Современные средства и перспективы терапии герпесвирусных инфекций // Terra Medica nova. - 2001. - Т.22. - Вып.2. - С.6-9; Хахалин Л.Н. Вирусы простого герпеса у человека века // Consilium medicum (журнал доказательной медицины для практических врачей). - 1999. - Т.1. - Вып.1. - С.5-17].

Таблица 1 Состав жидкой лекарственной формы на основе бишофита Наименование вещества Концентрация, % Модельный раствор №1 Модельный раствор №2 Бишофит 10 5 Глицирам 0,1 0,1

У приготовленных модельных растворов были определены наиболее важные технологические характеристики (относительная плотность, водородный показатель). Определение проводилось согласно методикам Государственной фармакопеи XII [Государственная фармакопея Российской Федерации. - 12-е изд. - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - Ч.1. - 696 с.].

Таблица 2 Технологические характеристики жидкой лекарственной формы на основе бишофита Наименование образца Описание Плотность, г/мл Прозрачность Цветность рН Модельный раствор №1 Прозрачная жидкость соломенно-желтого цвета, без запаха 1,023 Прозрачен в сравнении с водой Окраска соответствует эталону №1б 7,25 Модельный раствор №2 Прозрачная жидкость светло-желтого цвета, без запаха 1,011 Прозрачен в сравнении с водой Окраска соответствует эталону №2б 7,10

Модельные растворы были подвергнуты биофармацевтическим исследованиям по оценке осмотической активности in vitro. По результатам проведенных исследований был сделан вывод о том, что наибольшей осмотической активностью обладает модельный раствор №1, представляющий собой 10% раствор бишофита и 0,1% раствор глицирама, по сравнению с изотоническим раствором натрия хлорида и модельным раствором №2. Этот факт свидетельствует о том, что данный раствор может быть использован при гнойных процессах средней тяжести, сопровождающихся обильной экссудацией.

Было проведено изучение противовоспалительного действия спрея 10% раствора бишофита и 0,1% раствора глицирама.

Опыты проводились на 40 белых беспородных крысах женского пола массой 220-260 г. Животные содержались в виварии в стандартных условиях. Отек лапки крысы вызывали субплантарным введением 0,1 мл 0,5% раствора гистамина (ООО «Биохемика», Россия) [Спасов А.А., Мазанова Л.С., Мотов А.А., Оробинская Т.А., Сысуев Б.Б. Влияние гидрофильной мази минерала бишофит на процессы регенерации инфицированной кожной раны // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - Вып.9. - С.26-29]. В качестве препарата сравнения использовали средство «Лакрисифи» фирмы S.I.F.I., Италия. Препарат «Лакрисифи» представляет собой изотонический раствор гипромеллозы (гидроксипропилметилцеллюлозы) и рекомендуется в составе комплексной терапии воспалительных заболеваний глаз инфекционной и неинфекционной природы [Вышковский Г.Л. Регистр лекарственных средств России (РЛС Энциклопедия лекарств). - Выпуск. - М.: «РЛС-2007», 2006. - 1488 с.].

Раствор бишофита с глицирамом и препарат «Лакрисифи» наносили сразу после введения флогогенного агента, процедуру повторяли через 15, 30, 45 мин, 1 и 3 ч. Величину отека лапки крысы и выраженность противоотечного действия предлагаемой лекарственной формы и препарата «Лакрисифи» определяли волюметрическим методом. Измерения объема лапки проводили через 15, 30, 45 мин, 1 и 3 ч [Скопинцев В.Б. Лечение гнойных ран адсорбирующими гидрофильными мазями, содержащими ионы серебра: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.25. - Москва, 1992. - 21 с.]. Результаты проведенных исследований были подвергнуты статистической обработке, достоверность различий оценивали с помощью критерия Стьюдента (Microsoft Excel).

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что раствор бишофита с глицирамом оказывает выраженное противовоспалительное действие на модели гистаминового отека лапки крыс. Предлагаемая лекарственная форма обеспечивала значительное уменьшение гистаминового отека: через 30 мин на 5,6%, через 1 ч на 10,9% и через 3 ч на 19,6%.

Под влиянием препарата сравнения «Лакрисифи» отек лапки уменьшался на 2,2, 12 и 12,7% соответственно через 30 мин, 1 и 3 ч. В то же время в контрольной группе было отмечено уменьшение объема лапки на 3,4, 5,1 и 9,2% через те же промежутки времени.

Через 24 ч отмечено значительное уменьшение отека во всех группах: в контрольной группе превышение объема составило 5,4%, «Лакрисифи» - 6%, раствор бишофита с глицирамом - 5,6%.

Таким образом, раствор бишофита с глицирамом оказывал более выраженное противовоспалительное действие, чем препарат «Лакрисифи» (в среднем в 2 раза в течение первых 3 ч наблюдения).

В результате проведенных технологических и физико-химических исследований был разработан состав и технология получения спрея бишофита с глицирамом.

Следующий пример иллюстрирует сущность изобретения.

Технология пролонгированной жидкой лекарственной формы на основе бишофита и кислоты глицирризиновой. 5,0-10,0 г стандартизированного по плотности (1,31-1,33 г/мл) бишофита в асептических условиях загружают в смеситель, добавляют 85-90 г воды для инъекций и перемешивают. В полученный раствор частями вносят навеску 0,1 г глицирама и перемешивают до полного растворения при комнатной температуре. Проводят визуальный контроль. Доводят общий объем водой для инъекций до номинального и перемешивают. Полученный раствор фильтруют. Розлив проводят в стерильные флаконы и герметично укупоривают.

Таким образом, в результате проведенных технологических и физико-химических исследований был разработан состав и технология получения жидкой лекарственной формы на основе бишофита и кислоты глицирризиновой в виде аммонийной соли, которая обладает повышенной противовоспалительной активностью и может быть использована для лечения гнойно-воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи.

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам на основе бишофита, используемым как противовоспалительные средства с выраженной противовирусной, иммуномодулирующей и ранозаживляющей активностью. Жидкая лекарственная форма на основе бишофита дополнительно содержит аммониевую соль глицирризиновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%: раствор бишофита стандартизированный - 5-10; аммониевая соль глицирризиновой кислоты - 0,1. Изобретение может быть использовано для лечения гнойно-воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи. 2 табл.

Жидкая лекарственная форма на основе бишофита для лечения гнойно-воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи, отличающаяся тем, что дополнительно содержит аммониевую соль глицирризиновой кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Раствор бишофита стандартизированный 5-10 Аммониевая соль глицирризиновой кислоты 0,1