КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/95 A61K33/04 A61K47/00 A61P27/02 

Ссылка на родственные заявки

Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США с серийным №62/065716, поданной 19 октября 2014 года, и с заявкой на выдачу патента США с серийным №14/732622, поданной 5 июня 2015 года, каждая из которых включена в настоящий документ посредством отсылки всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Дисфункция мейбомиевых желез или MGD является основной причиной синдрома сухого глаза и часто характеризуется кератиновой обструкцией терминального протока мейбомиевой железы.

Сущность изобретения

До способов и составов, описываемых в настоящем документе, не существовало фармакологических средств, применяемых для лечения MGD, в том числе для устранения кератиновой обструкции мейбомиевой железы или для предупреждения дальнейшей кератиновой обструкции мейбомиевой железы. Современная технология устранения кератиновой обструкции мейбомиевой железы ограничивается способами физического устранения, некоторые из которых достаточно болезненные для пациента.

Таким образом, в настоящем документе описываются способы и составы для лечения MGD. Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения дисфункции мейбомиевых желез у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение пациенту композиции, которая достигает края века пациента, при этом композиция содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим средством является пероксид бензоила, каменноугольный деготь, дитранол, салициловая кислота, селена дисульфид, альфа-гидроксикислота, мочевина, молочная кислота, тиогликолят натрия, пиритион цинка или L-пирролидон карбоксилат цинка. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим средством является салициловая кислота или селена дисульфид. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим средством является селена дисульфид. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация селена дисульфида в композиции составляет от около 0,1% до около 10%. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим средством является салициловая кислота. Согласно некоторым вариантам осуществления композицию вводят местным путем пациенту до тех пор, пока не будет облегчена кератиновая обструкция. Согласно некоторым вариантам осуществления композицию вводят местным путем пациенту периодически после облегчения кератиновой обструкции. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение является однократным введением. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение является периодическим введением. Согласно некоторым вариантам осуществления периодическое введение осуществляют один раз в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления периодическое введение осуществляют два раза в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является полутвердой. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является гомогенной. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является дисперсией. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является гидрофильной. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения имеет масляную основу. Согласно некоторым вариантам осуществления офтальмически приемлемый носитель содержит по меньшей мере одно офтальмически приемлемое вспомогательное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления введение композиции приводит к повышенной секреции мейбомиевых желез.

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения дисфункции мейбомиевых желез у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение пациенту композиции, которая достигает края века пациента, при этом композиция состоит из терапевтически эффективного количества кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим средством является салициловая кислота или селена дисульфид. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим средством является селена дисульфид. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация селена дисульфида в композиции составляет от около 0,1% до около 10%. Согласно некоторым вариантам осуществления введение композиции приводит к повышенной секреции мейбомиевых желез. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является гомогенной. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является дисперсией. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является гидрофильной. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения имеет масляную основу. Согласно некоторым вариантам осуществления офтальмически приемлемые носитель содержит по меньшей мере одно офтальмически приемлемое вспомогательное средство.

Согласно одному варианту осуществления представлены способы лечения MGD путем введения открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства, которое обеспечивает открытие мейбомиевой железы (по меньшей мере частично), прохождение кератиновой обструкции (по меньшей мере частично) и/или предупреждение последующих кератиновых обструкций (по меньшей мере до степени, при которой обструкции приводят к дисфункции мейбомиевых желез) в мейбомиевой железе. Согласно одному варианту осуществления состав содержит терапевтически эффективное количество открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства. Согласно следующему или альтернативному варианту осуществления состав содержит дополнительные терапевтическое средство, которое не является открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством. Согласно следующему или альтернативному варианту осуществления состав содержит дополнительное открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство. Согласно одному альтернативному варианту осуществления состав не включает в себя какие-либо дополнительные терапевтические средства, отличные от дополнительного открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства. Согласно одному альтернативному варианту осуществления состав состоит исключительно из единственного открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства и не содержит других терапевтических средств. Согласно любому из вышеупомянутых вариантов осуществления состав необязательно содержит офтальмически приемлемый носитель. Согласно следующему варианту осуществления офтальмически приемлемые носитель содержит офтальмически приемлемое вспомогательное средство.

В одном аспекте способы и составы, описываемые в настоящем документе, включают в себя фармакологические средства, которые применимы для лечения MGD у субъекта при необходимости. Согласно некоторым вариантам осуществления составы, описываемые в настоящем документе, наносят на край века пациента, нуждающегося в этом. Согласно некоторым вариантам осуществления требуется несколько применений составов.

Согласно некоторым вариантам осуществления глаз защищают, по меньшей мере частично, для предупреждения контакта фармакологических средств с глазом субъекта при необходимости. Дополнительно описываются наборы, содержащие состав, описываемый в настоящем документе, вместе с устройством, которое защищает глаз от контакта с составом.

Способы и составы, описываемые в настоящем документе, включают в себя активное средство при терапевтическом уровне, которое само по себе или в комбинации с другими компонентами действует с открытием (по меньшей мере частично) закупорившейся мейбомиевой железы или с предупреждением (по меньшей мере частично) дальнейшей обструкции мейбомиевой железы. Кроме того, такое активное средство составляют или наносят таким образом, чтобы оно было приемлемым по отношению к поверхности глаза (т.е. не вызывало чрезмерного раздражения или нарушения эпителиальной поверхности глаза) и без риска для продуцирующих липид клеток при контакте с составом.

Согласно некоторым вариантам осуществления состав применяют с длительностью и частотой, которые приемлемы и удобны для введения средства врачом или пациентом. Например, врач наносит состав, описываемый в настоящем документе, раз в неделю или дважды в неделю в течение нескольких недель для индуцирования открытия (по меньшей мере частично) обструкции, а пациент наносит другой состав ежедневно, или пациент применяет более сильнодействующий состав ежедневно в течение нескольких недель, а затем последовательно применяет менее сильнодействующий состав ежедневно после этого.

Согласно некоторым вариантам осуществления способ применения варьирует в зависимости от концентрации активного средства и/или тяжести MGD, подлежащей лечению, в том числе без ограничения от защиты глазной поверхности. Согласно другим вариантам осуществления способ применения или состав варьируют для усиления проникновения или увеличения времени пребывания на целевой ткани с целью усиления лечебного эффекта. Согласно другим вариантам осуществления способ применения или состав варьируют для усиления проникновения или увеличения времени пребывания на целевой ткани с целью минимизации необходимого времени. Согласно другим вариантам осуществления способ применения или состав составляют (например, повышение вязкости и/или прилипание к коже) для усиления контакта с целевой тканью при минимизации контакта с нецелевыми тканями, в том числе с глазом, и, таким образом, ограничивают или уменьшают любое нежелательное побочное действие.

В некоторых аспектах способов и составов, описываемых в настоящем документе, концентрацию активного средства и компоненты совместного состава оптимизируют для доставки минимальной эффективной концентрации активного средства с целью достижения терапевтической пользы при минимизации какого-либо глазного раздражения или нарушения, или раздражения или нарушения окружающих глаз тканей. Способ и состав, описываемые в настоящем документе, являются средствами для устранения (по меньшей мере частично) кератиновой обструкции мейбомиевой железы или для предупреждения (по меньшей мере частично) дальнейшей кератиновой обструкции мейбомиевой железы.

Составы включают в себя по меньшей мере одно открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является кератолитическое и/или кератопластическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим и/или кератопластическим средством в составе является активное средство, отвечающее за открытие или поддержание проходимости канала мейбомиевой железы.

Согласно некоторым вариантам осуществления используют средства, обладающие главным образом кератолитическим эффектом. Согласно некоторым вариантам осуществления используют средства, обладающие главным образом кератопластическим эффектом. Согласно некоторым вариантам осуществления используют средства, обладающие как кератолитическим, так и кератопластическим эффектом. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическое и/или кератопластическое средство усиливает продуцирование липида в мейбомиевых железах. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является анестезирующее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является противовоспалительное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является антиоксидантное средство. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является ингибитор простагландинсинтетазы. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является фермент липооксигеназа или циклооксигеназа.

В одном аспекте в настоящем документе описываются способы лечения дисфункции мейбомиевых желез у пациента, нуждающегося в этом, включающие местное введение по меньшей мере на не относящуюся к слизистой оболочке эпителиальную сторону края века пациента композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного открывающего обструкцию мейбомиевой железы фармакологического средства, наносимого офтальмически приемлемым способом или составом. В одном аспекте в настоящем документе описываются способы и состав, при этом состав включает в себя фармацевтическое вспомогательное средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является кератолитическое и/или кератопластическое средство, выбранное из пероксида бензоила, каменноугольного дегтя, дитранола, салициловой кислоты, селена дисульфида, неорганических соединений селена, таких как селена дисульфид, SeCl₄, Na₂SeO₃, селенорганических соединений, таких как эбселен (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-он) или его аналоги, альфа-гидроксикислоты, мочевины, молочной кислоты или тиогликолята натрия. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическое и/или кератопластическое средство выбрано из пероксида бензоила, каменноугольного дегтя, дитранола, салициловой кислоты или селена дисульфида. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим и/или кератопластическим средством является салициловая кислота или селена дисульфид. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим и/или кератопластическим средством является салициловая кислота. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим и/или кератопластическим средством является селена дисульфид. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одним кератолитическим и/или кератопластическим средством является салициловая кислота. Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере одним кератолитическим и/или кератопластическим средством является селена дисульфид. Согласно некоторым вариантам осуществления салициловая кислота присутствует в количестве от около 0,1% до около 30%. Согласно некоторым вариантам осуществления селена дисульфид присутствует в количестве от около 0,1% до около 10%.

Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является анестезирующее средство, выбранное из содержащего аминоамид локального анестезирующего средства и/или содержащего сложный аминоэфир локального анестезирующего средства. Согласно одному варианту осуществления содержащее аминоамид локальное анестезирующее средство или содержащее сложный аминоэфир локальное анестезирующее средство присутствует при концентрации от около 4% до около 80%. Согласно одному варианту осуществления содержащее аминоамид локальное анестезирующее средство или содержащее сложный аминоэфир локальное анестезирующее средство присутствует при концентрации от около 6% до около 60%. Согласно одному варианту осуществления содержащее аминоамид локальное анестезирующее средство или содержащее сложный аминоэфир локальное анестезирующее средство присутствует при концентрации от около 8% до около 50%. Согласно одному варианту осуществления содержащее аминоамид локальное анестезирующее средство или содержащее сложный аминоэфир локальное анестезирующее средство присутствует при концентрации от около 10% и около 40%. Согласно одному варианту осуществления содержащее аминоамид локальное анестезирующее средство или содержащее сложный аминоэфир локальное анестезирующее средство присутствует при концентрации от около 12% до около 45%. Согласно одному варианту осуществления содержащее аминоамид локальное анестезирующее средство или содержащее сложный аминоэфир локальное анестезирующее средство присутствует при концентрации от около 14% до около 40%. Согласно одному варианту осуществления состав содержит более чем одно локальное анестезирующее средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей по меньшей мере одно открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, происходит дважды в неделю. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей по меньшей мере одно открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, происходит через сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей по меньшей мере одно открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, происходит каждые сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей по меньшей мере одно открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, происходит несколько раз в сутки.

Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является жидкой или полутвердой. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является полутвердой эмульсией. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является кремом. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является мазью. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство является суспендированным в композиции. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является лосьоном. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения является гелем.

Подробное описание изобретения

До способов и составов, описываемых в настоящем документе, не существовало фармакологических средств, применяемых для лечения MGD, в том числе для устранения кератиновой обструкции мейбомиевой железы или для предупреждения дальнейшей кератиновой обструкции мейбомиевой железы.

Современная технология устранения кератиновой обструкции мейбомиевой железы ограничивается болезненными способами физического устранения. Таким образом, в настоящем документе описываются способы и составы для лечения MGD путем введения открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства, которое обеспечивает прохождение кератиновой обструкции, а также предупреждает образование последующих кератиновых обструкций в мейбомиевой железе. Открывающие мейбомиевую железу фармакологические средства, описываемые в настоящем документе, включают в себя средства для интенсивных терапевтических методов, для применения, например, врачом или другим обученным специалистом, а также средства для длительных терапевтических методов, например, для применения либо врачом, либо другим обученным специалистом, или пациентом. Некоторые открывающие мейбомиевую железу фармакологические средства представлены в настоящем документе; далее в настоящем документе представлены способы и анализы для идентификации дополнительных открывающих мейбомиевую железу фармакологических средств (например, путем тестирования относительной кератолитической активности потенциального средства, такого как в примерах 1 и 2).

Мейбомиевая железа

Мейбомиевые железы представляют собой крупные сальные железы, расположенные в веках и в отличие от кожи не связанные с волосом. Мейбомиевые железы продуцируют липидный слой слезной пленки, которая защищает ее от испарения водной фазы. Отверстие мейбомиевой железы располагается на эпителиальной стороне края века, всего лишь в нескольких сотнях микрон со стороны слизистой оболочки. Железы располагаются как на верхних, так и на нижних веках, при этом количество желез больше на верхнем веке. Одна мейбомиальная железа состоит из скоплений секреторных ацинусов, которые расположены по кругу возле длинного центрального протока и соединены с ним короткими канальцами. Концевая часть центрального протока выстлана нарастающим эпидермисом, который покрывает свободный край века и формирует короткий выводной проток, который открывается отверстием на задней части края века, немного выступая перед слизисто-кожной каймой около внутренней границы века. Масляный секрет, состоящий из липидов, синтезируется в секреторных ацинусах. Липидный секрет является жидкостью при температуре, близкой к температуре тела, и доставляется к коже края века в виде прозрачной жидкости, называемой «секретом мейбомиевых желез». Он образует мелкие резервуары на верхнем и нижнем краях века и состоит из сложной смеси холестерина, воска, сложных холестериловых эфиров, фосфолипидов с небольшими количествами триглицеридов, триацилглицеринов и углеводородов. Отдельные мейбомиевые железы располагаются параллельно и в один ряд по всей длине тарзальных пластинок на верхнем и нижнем веках. Протяженность желез примерно соответствует размерам тарзальных пластинок.

Используемый в настоящем документе термин «кератиновая обструкция» относится к закупорке мейбомиевой железы независимо от расположения закупорки. Согласно некоторым вариантам осуществления закупорка является полной, тогда как согласно другим вариантам осуществления закупорка является частичной. Независимо от степени закупорки, такая кератиновая обструкция приводит к дисфункции мейбомиевых желез. Согласно некоторым вариантам осуществления кератиновая обструкция состоит из кератинизированного материала и липидов. Согласно некоторым вариантам осуществления кератиновая обструкция представляет собой закупорку отверстия мейбомиевой железы и выводного протока. Согласно некоторым вариантам осуществления кератиновая обструкция вызывается кератинизацией эпителия по краю века и в мейбомиевой железе. В некоторых случаях кератиновая обструкция зависит от миграции или аберрантной дифференцировки стволовых клеток. Согласно некоторым вариантам осуществления кератиновая обструкция приводит к пониженной доставке масла к краю века и слезной пленки, а также к застою внутри мейбомиевой железы, что вызывает повышенное давление, получающуюся в результате дилатацию, ацинарную атрофию и низкую секрецию. В некоторых случаях кератинизация мейбомиевой железы вызывает дегенеративную дилатацию и атрофию железы.

Дисфункция мейбомиевых желез (MGD)

Используемый в настоящем документе термин «дисфункция мейбомиевых желез» относится к хронической, диффузной патологии мейбомиевых желез, которая характеризуется обструкцией терминальных протоков или качественными, или количественными изменениями железистой секреции, или и тем, и другим. MGD может приводить к альтерации слезной пленки, симптомам раздражения глаз, воспалению или заболеванию поверхности глаза. Наиболее важными аспектами MGD являются обструкция отверстий мейбомиевой железы и терминальных протоков, а также изменения в секреции мейбомиевой железы.

MGD является ведущим фактором синдрома сухого глаза. Возникновение синдрома сухого глаза широко распространено и затрагивает около 20 миллионов пациентов только в Соединенных Штатах Америки. Синдром сухого глаза является нарушением глазной поверхности в результате либо недостаточного продуцирования слез, либо чрезмерного испарения влаги с поверхности глаза. Слезы важны для здоровья роговицы, потому что роговица не содержит кровеносных сосудов, и доставка кислорода и питательных веществ зависит от слез. Слезы и слезная пленка состоят из липидов, воды и слизи, и нарушение чего-либо из них может вызывать сухость глаз. Недостаточное количество вытекающих из мейбомиевых желез липидов, вызванное кератиновой обструкцией, может приводить к чрезмерному испарению, вызывая тем самым синдром сухого глаза.

MGD не является синонимом заднего блефарита, который описывает воспалительные состояния заднего края века. MGD может вызвать задний блефарит, но MGD не всегда может быть связана с воспалением или задним блефаритом. MGD также относится к функциональным патологиям мейбомиевой железы, тогда как «заболевание мейбомиевой железы» описывает широкий спектр нарушений мейбомиевой железы, который включает в себя неоплазию и врожденное заболевание. Клинические признаки MGD включают в себя закупорку мейбомиевой железы, измененную секрецию мейбомиевой железы и изменения морфологии век.

Согласно некоторым вариантам осуществления измененную секрецию мейбомиевой железы выявляют физическим надавливанием на мейбомиевые железы путем приложения цифрового давления к тарзальным пластинкам. У субъектов без MGD секрет мейбомиевых желез представляет собой пул прозрачного масла. При MGD изменяются как качество, так и выдавливаемость выдавленного материала. Измененный секрет мейбомиевых желез также известен как мейбомиевый экскрет и состоит из смеси измененных секретов, а также кератинизированного эпителиального материала. При MGD качество выдавленного липида варьирует по внешнему виду от прозрачной жидкости до вязкой жидкости, содержащей вещество в виде частиц и плотный непрозрачный, подобный зубной пасте материал. Мейбомиевые отверстия могут демонстрировать возвышения над уровнем поверхности века, что называется закупориванием или раздуванием и является следствием обструкции терминальных протоков и экструзии смеси мейбомиевого липида и кератинизированного материала.

Обструктивная MGD характеризуется всеми или некоторыми из следующих: 1) хронический дискомфорт в глазах, 2) анатомические патологии вокруг отверстия мейбомиевой железы (которые представляют собой одно или несколько из следующих: сосудистый застой, переднее или заднее смещение слизисто-кожной каймы, неровность края века) и 3) обструкция мейбомиевых желез (выявления обструкции отверстий желез биомикроскопией при помощи щелевой лампы (раздувание, закупоривание или бугорок), пониженным выдавливанием секрета мейбомиевых желез при умеренном цифровом давлении).

Существующие способы оценивания и мониторинга симптомов MGD предусматривают без ограничения опросники пациентов, надавливание на мейбомиевую железу, определение времени разрыва слезной пленки и числа желез пациента, как видно при цифрового надавливании.

Согласно некоторым вариантам осуществления симптомы пациента оценивают, задавая пациенту серии вопросов. Опросники обеспечивают оценивание спектра симптомов, связанных с дискомфортом в глазах. Согласно некоторым вариантам осуществления опросником является опросник SPEED. Опросник SPEED оценивает частоту и тяжесть симптомов сухого глаза у пациента. С его помощью исследуют проявление симптомов за текучий день, последние 72 часа и последние три месяца. Балл SPEED рассчитывается на основании ответов пациента на вопросы для определения диапазона тяжести симптомов пациента. Опросник SPEED включает в себя вопросы, такие как 1) какие симптомы сухого глаза вы испытываете, и когда они возникают? 2) как часто вы испытываете сухость, ощущение песка или ощущение царапания в своих глазах? 3) как часто вы испытываете боль или раздражение глаз? 4) как часто вы испытываете жжение или увлажнение глаз? 5) как часто вы испытываете усталость глаз? и 6) насколько серьезны симптомы?

Необязательно определяют выдавливаемость мейбомиевой железы для оценки функции мейбомиевой железы. У нормальных пациентов секрет мейбомиевых желез представляет собой прозрачное - светло-желтое масло. Секрет мейбомиевых желез выделяется из желез при приложении цифрового давления к железам. Изменения в выдавливаемости мейбомиевой железы являются одним из потенциальных индикаторов MGD. Согласно некоторым вариантам осуществления при надавливании в дополнение к оценке объема липидов и количества липидов контролируют количественное определение физической силы, прилагаемой при надавливании.

Время разрыва слезной пленки (TBUT) является суррогатным маркером для стабильности слез. Нестабильность слезной пленки является основным механизмом при сухости глаз и MGD. Низкое TBUT предполагает возможность нарушения липидного слоя и MGD. TBUT необязательно измеряют путем исследования времени распада флуоресцеина, определяемого как время до первоначального разрушения слезной пленки после мигания. Флуоресцеин необязательно наносят с помощью смачивания коммерчески доступной пропитанной флуоресцеином полоски физиологическим раствором и прикладывания к нижнему своду или конъюнктиве глазного яблока. Затем пациента просят несколько раз моргнуть и подвигать глазами. Затем разрыв анализируют с помощью щелевой лампы, фильтра кобальтовой сини и ширины луча 4 мм. Пациента просят моргать и время от движения вверх при последнем моргании до первого разрыва слезной пленки или образования сухого пятна регистрируют как измерение.

Другие способы оценивания симптомов MGD включают в себя без ограничения тест Ширмера, окрашивание поверхности глаза, анализ морфологии века, мейбографию, мейбометрию, интерферометрию, измерение испаряемости, анализ липидной композиции слезной жидкости, флуорофотометрию, менискометрию, анализ осмолярности, индексы динамических показателей слезной пленки, выпаривания и обновления слезной жидкости.

Существующие методы лечения MGD включают в себя нагревание века, массаж века, гигиену века, надавливание на веко и зондирование мейбомиевой железы. Фармакологические способы, существующие до описываемых в настоящем документе, не были использованы.

Гигиена века считается основным лечением MGD и предусматривает три компонента: 1) применение тепла, 2) механический массаж век и 3) промывание века. Процедуры нагревания века улучшают секрецию мейбомиевой железы путем плавления патологически измененных мейбомиевых липидов. Нагревание осуществляют с помощью теплых компрессов или устройств. Механическая гигиена века включает в себя применение отшелушивающих средств, механическое надавливание и промывание различными растворами ресниц и края век. Край век также необязательно промывают гипоаллергенным кусковым мылом, разбавленным детским шампунем или коммерческими отшелушивающими средствами для век. Физическое надавливание на мейбомиевые железы выполняется в кабинете врача или выполняется пациентом дома. Техника варьирует от осторожного массажа век вплотную к глазному яблоку до сильного сдавливания век либо между собой, либо между жестким объектом на внутренней поверхности века и указательным пальцем, большим пальцем или жестким объектом (таким как стеклянная палочка, ватная палочка или металлическая лопатка) на внешней поверхности века. Жесткий объект на внутренней поверхности века защищает глазное яблоко от сил, передаваемых через веко при надавливании, и обеспечивает устойчивое сопротивление для увеличения силы, которая прилагается к железам.

Нагревание века является ограниченным, поскольку нагревание плавит липиды, но не затрагивает перемещение кератинизированного материала. Кроме того, нагревание века вызывает временное ухудшение зрения из-за деформации роговицы. Механическая гигиена века также является ограниченной, поскольку сила, необходимая для удаления обструкции может быть значительной, что приводит к значительной боли у пациента. Эффективность механической гигиены века ограничивается способностью пациента переносить связанную с ней боль в ходе процедуры. Другие методы лечения MGD ограничены.

Физическое открытие обструкции мейбомиевых желез путем надавливания на мейбомиевую железу является приемлемым способом улучшения секреции мейбомиевой железы и симптомов сухого глаза. В дополнение используют зондирование канала мейбомиевой железы для открытия закупорившегося канала. Оба способа, надавливание и зондирование, ограничиваются, однако, болью, вызываемой процедурой, возможным физическим повреждением структур железы и канала и их кратковременным эффектом, измеряемым днями и неделями. Таким образом, необходимы способы улучшения комфорта для пациента, которые не причинят вреда мейбомиевым железам и каналам, которые снизят зависимость от частых визитов в кабинет врача и улучшат секрецию секрета мейбомиевых желез.

Открывающие мейбомиевую железу фармакологические средства

Кератолитические и/или кератопластические средства

Кератолитические и кератопластические средства, описываемые в настоящем документе, применимы либо в виде интенсивной терапии (например, с помощью обученного специалиста или врача) или в виде длительной терапии (например, руками пациента или, в качестве альтернативы, с помощью обученного специалиста или врача). Средства тестируют согласно некоторым вариантам осуществления с использованием анализов и способов, описываемых в настоящем документе (например, описываемых в примерах).

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения MGD у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение композиции, содержащей открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, при этом открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является кератолитическое средство или кератопластическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является кератолитическое средство, выбранное из аллантоина, пероксида бензоила, неорганических соединений селена, таких как селена дисульфид, SeCl₄, Na₂SeO₃, селенорганических соединений, таких как эбселен (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-он) или его аналоги, каменноугольного дегтя, дитранола, салициловой кислоты, селена дисульфида, альфа-гидроксикислоты, мочевины, молочной кислоты, тиогликолята натрия, пиритиона цинка или L-пирролидон карбоксилата цинка. Согласно некоторым вариантам осуществления кератолитическим средством не является ретиноевая кислота.

Важно, чтобы средства, используемые для открытия мейбомиевой железы, характеризовались минимальными нежелательными побочными эффектами, такими как атрофия железы и/или влияние на продуцирование липида в железе. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления средства с такими нежелательными побочными эффектами не включены в объем составов, описываемых в настоящем документе. В качестве примера, ретиноевая кислота или производное ретиноевой кислоты может вызывать атрофию железы или влиять на продуцирование липида у некоторых пациентов или при некоторых концентрациях или частоте применения, и, таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления ретиноевая кислота или производное ретиноевой кислоты не используют в составах и способах, описываемых в настоящем документе.

Согласно некоторым вариантам осуществления используют умеренные или слабые кератолитические и/или кератопластические средства в способах и составах, описываемых в настоящем документе, например, для субъектов, у которых продуцируются низкие уровни кератина. Такие умеренные или слабые кератолитические и/или кератопластические средства необязательно используют в условиях поддерживающей терапии. Умеренные или слабые кератолитические и/или кератопластические средства включают в себя более низкие концентрации активных кератолитических и/или кератопластических средств, а также кератолитические и/или кератопластические средства которые обладают низкой специфической активностью (определяемой, например, способами, описываемыми в настоящем документе). Согласно некоторым вариантам осуществления умеренными или слабыми кератолитическими и/или кератопластическими средствами не является борная кислота.

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения дисфункции мейбомиевых желез у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение пациенту композиции, которая достигает края века пациента, при этом композиция содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе. Согласно одному варианту осуществления кератолитическим средством является пероксид бензоила. Согласно другому варианту осуществления кератолитическим средством является каменноугольный деготь. Согласно другому варианту осуществления кератолитическим средством является дитранол. Согласно другому варианту осуществления кератолитическим средством является салициловая кислота. Согласно другому варианту осуществления кератолитическим средством является селена дисульфид. Согласно другому варианту осуществления кератолитическим средством является селена сульфид. Используемые в настоящем документе термины «селена сульфид» и «селена дисульфид» используются взаимозаменяемо для обозначения химического соединения с формулой SeS₂, в которой отношение селена к сере составляет приблизительно 1:2. Согласно другому варианту осуществления кератолитическим средством является пиритион цинка. Согласно другому варианту осуществления кератолитическим средством является L-пирролидон карбоксилат цинка.

Согласно некоторым вариантам осуществления используют более чем одно кератолитическое средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления введение кератолитического средства для кератиновой обструкции приводит к протеолизу десмосом, формирующих плотные сочленения между кератиноцитами. Согласно некоторым вариантам осуществления введение кератолитического средства приводит к лизису, в том числе гидролизу дисульфидных связей. Согласно некоторым вариантам осуществления введение кератолитического средства снижает продуцирование кератина.

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения MGD у пациента, нуждающегося в этом, путем введения местной композиции, содержащей кератолитическое средство, при этом кератолитическое средство содержит пероксид бензоила. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит 2,5%, 5% или 10% пероксида бензоила. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая пероксид бензоила, является суспензией, эмульсией, кремом, лосьоном, гелем или мазью. Согласно некоторым вариантам осуществления композицию, содержащую пероксид бензоила, наносят в виде тонкого слоя на чистую кожу сначала один раз в сутки через сутки, а затем постепенно повышают до двух раз в сутки по мере развития переносимости.

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения MGD у пациента, нуждающегося в этом, путем введения местной композиции, содержащей кератолитическое средство, при этом кератолитическим средством является каменноугольный деготь. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит 5% - 10% раствор каменноугольного дегтя. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая каменноугольный деготь, представляет собой по меньшей мере 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% или больше раствор каменноугольного дегтя. Согласно одному варианту осуществления композиция, содержащая каменноугольный деготь, представляет собой 1% мазь неочищенного каменноугольного дегтя. Согласно некоторым вариантам осуществления каменноугольный деготь ингибирует чрезмерную пролиферацию эпидермальных клеток путем снижения синтеза ДНК и митотической активности до нормальных уровней.

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения MGD у пациента, нуждающегося в этом, путем введения местной композиции, содержащей кератолитическое средство, при этом кератолитическим средством является дитранол. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция представляет собой 0,1% - 2,0% мазь дитранола. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая дитранол, содержит по меньшей мере 0,1, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0% или больше дитранола. Согласно некоторым вариантам осуществления композицию, содержащую дитранол, начинают вводить в виде 0,1% мази. Через 7 суток концентрация может повышаться до 0,25%, а впоследствии удваиваться при необходимости с недельными интервалами до максимальной концентрации 2%. Согласно некоторым вариантам осуществления тонкий слой мази наносят один раз в сутки на пораженные участки в течение 2-4 недель. Согласно некоторым вариантам осуществления мазь оставляют на месте на 10-20 минут до тщательного ополаскивания участка. Согласно некоторым вариантам осуществления дитранол замедляет размножение эпидермальных клеток и ингибирует чрезмерную пролиферацию и кератинизацию эпидермальных клеток у пациентов.

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения MGD у пациента, нуждающегося в этом, путем введения местной композиции, содержащей кератолитическое средство, при этом кератолитическим средством является салициловая кислота. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит 0,1% - 6% салициловой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит по меньшей мере 0,1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6% или больше салициловой кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая салициловую кислоту, представляет собой мазь или пасту. Согласно некоторым вариантам осуществления композицию, содержащую салициловую кислоту, наносят в виде тонкого слоя 2% мази или пасты и наносят ежесуточно. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрацию постепенно повышают максимум до 5% и лечение продолжают до тех пор, пока необходимо.

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения MGD у пациента, нуждающегося в этом, путем введения местной композиции, содержащей кератолитическое средство, при этом кератолитическим средством является селена дисульфид. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит 0,1% - 10% селена дисульфида. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит по меньшей мере 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,1%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5% или больше селена дисульфида. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая селена дисульфид, является полутвердой. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая селена дисульфид, является лосьоном. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая селена дисульфид, является кремом. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая селена дисульфид, является мазью. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая селена дисульфид, является суспензией. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая селена дисульфид, является раствором. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, содержащая селена дисульфид, усиливает продуцирование липида мейбомиевыми железами.

Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит неорганические соединения селена, которые являются ингибиторами простагландинсинтазы, фермента, вовлеченного в продуцирование простагландинов. Соединения селена, демонстрирующие такой ингибиторный эффект, включают в себя SeCl₄ и Na₂SeO₃. Известно, что провоспалительное действие простагландинов усиливает кератинизацию, и, поэтому, данные растворимые в воде неорганические соединения селена, которые влияют на продуцирование простагландина, могут быть применимы в снижении кератинизации.

Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит селенорганические соединения. Органические соединения селена, такие как эбселен являются антиоксидантными и противовоспалительными средствами, ингибирующими ферменты циклооксигеназу и липооксигеназу и действующими как поглотители перекиси водорода, а также гидропероксидов, в том числе связанных с мембраной гидропероксидов фосфолипидов и сложных холестериловых эфиров. Противовоспалительные средства, как известно, ингибируют кератинизацию, и, поэтому, эбселен и другие селенорганические аналоги могут действовать как кератолитические средства посредством их антиоксидантной/противовоспалительной активности.

Согласно некоторым вариантам осуществления состав, содержащий кератолитическое и/или кератопластическое средство, кроме того, включает в себя дополнительное терапевтическое средство, которое не является открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством. Согласно некоторым вариантам осуществления состав не содержит воск жожоба или экстракт жожоба. Согласно некоторым вариантам осуществления состав не включает в себя борную кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления состав не включает в себя ретиноевую кислоту. В качестве альтернативы, согласно некоторым вариантам осуществления состав с кератолитическим и/или кератопластическим средством не включает какое-либо дополнительное терапевтическое средство, кроме необязательного дополнительного открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства.

Локальные анестезирующие средства

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения MGD у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение композиции, содержащей открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, при этом открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является локальное анестезирующее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством является локальное анестезирующее средство, выбранное из содержащего аминоамид локального анестезирующего средства или содержащего сложный аминоэфир локального анестезирующего средства.

Используемый в настоящем документе термин «локальное анестезирующее средство» относится к средству, которое индуцирует обратимое отсутствие ощущения боли. Согласно некоторым вариантам осуществления локальное анестезирующее средство также может индуцировать временный мышечный паралич в дополнение к индуцированию обратимого отсутствия ощущения боли.

Локальные анестезирующие средства, описываемые в настоящем документе, применимы, главным образом, в виде интенсивной терапии, например, под руководством врача или другого обученного специалиста. Средства тестируют согласно некоторым вариантам осуществления с использованием анализов и способов, описываемых в настоящем документе (например, как описывается в примерах).

Согласно некоторым вариантам осуществления локальным анестезирующим средством является аминоамид. Согласно некоторым вариантам осуществления локальным анестезирующим средством является сложный аминоэфир. Согласно некоторым вариантам осуществления локальное анестезирующее средство содержит комбинацию двух или более локальных анестезирующих средств. Согласно некоторым вариантам осуществления комбинация содержит содержащее аминоамид локальное анестезирующее средство и содержащее сложный аминоэфир локальное анестезирующее средство.

Согласно некоторым вариантам осуществления локальным анестезирующим средством является сложный аминоэфир, выбранный из группы, состоящей из бензокаина, хлорпрокаина, кокаина, циклометикаина, диметокаина, ларокаина, пиперокаина, пропоксикаина, прокаина, новокаина, пропаракаина, тетракаина и аметокаина.

Согласно некоторым вариантам осуществления локальным анестезирующим средством является аминоамид, выбранный из группы, состоящей из артикаина, бупивакаина, цинхокаина, дибукаина, этидокаина, левобупивакаина, лидокаина, лигнокаина, мепивакаина, прилокаина, ропивакаина, тримекаина.

Согласно некоторым вариантам осуществления локальным анестезирующим средством является комбинация лидокаина и прилокаина или комбинация лидокаина и тетракаина.

Согласно некоторым вариантам осуществления локальным анестезирующим средством является полученное натуральным способом локальное анестезирующее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления полученное натуральным способом локальное анестезирующее средство выбрано из группы, состоящей из сакситоксина, неосакситоксина, тетродотоксина, ментола, эвгенола и кокаина.

Согласно некоторым вариантам осуществления локальное анестезирующее средство смешивают с сосудосуживающим средством для увеличения длительности локальной анестезии путем сужения кровеносных сосудов. Согласно некоторым вариантам осуществления прилокаина гидрохлорид смешивают с эпинефрином. Согласно некоторым вариантам осуществления лидокаин, бупивакаин смешивают с эпинефрином. Согласно некоторым вариантам осуществления ионтокаин смешивают с лидокаином и эпинефрином. Согласно некоторым вариантам осуществления септокаин смешивают с комбинацией артикаина и эпинефрина. Согласно некоторым вариантам осуществления локальное анестезирующее средство, бупивакаин или лидокаин смешивают в комбинации со стероидом.

Фармацевтическое вспомогательное средство

Согласно другим вариантам осуществления местные композиции, описываемые в настоящем документе, объединяют с фармацевтически подходящим или приемлемым носителем (например, фармацевтически подходящим (или приемлемым) вспомогательным средством, физиологически подходящим (или приемлемым) вспомогательным средством или физиологически подходящим (или приемлемым) носителем). Типичные вспомогательные средства описываются, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21^st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

Способы лечения с использованием открывающих мейбомиевую железу фармакологических средств

В настоящем документе описываются способы лечения MGD у пациента при необходимости, включающие местное введение открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства на край века пациента при необходимости. Существуют две потенциальные категории введения. Одна предусматривает помощь медицинского работника: данная категория предусматривает как интенсивное, так и поддерживающее применения открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства. Для интенсивного применения согласно одному варианту осуществления требуется более сильное открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство (в отношении либо концентрации средства, либо специфической активности средства). Поддерживающее применение согласно одному варианту осуществления позволяет применение более низких концентраций средства или средств с более низкой специфической активностью. Поддерживающее применение согласно одному варианту осуществления предусматривает обычный визит пациента к медицинскому работнику. Как интенсивные применения, так и поддерживающие применения необязательно предусматривают применение защищающего глаз устройства или аппарата. Согласно одному варианту осуществления интенсивное применение выполняется медицинским работником, а поддерживающее применение выполняется пациентом или лицом, не являющимся медицинским работником. Вторая потенциальная категория введения не предусматривает активную помощь медицинского работника, а скорее предусматривает нанесение пациентом открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства на край его/ее века. Согласно одному варианту осуществления такое введение происходит в течение продолжительного периода времени; одной формой описания данного осуществляемого пациентом способа многократного введения является длительное применение. Как правило, другие или вторые составы открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства рекомендуют для длительных или осуществляемых пациентом применений. Согласно одному варианту осуществления в другом или втором составе используют более низкую концентрацию открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства. Согласно другому варианту осуществления в другом или втором составе используют открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, обладающее более низкой активностью, чем у первого состава.

Следует иметь в виду, что способы в соответствии с настоящим изобретением также включают физическое устранение обструкции в мейбомиевой железе с последующим длительным и/или поддерживающим введением открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства, описываемого в настоящем документе.

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения дисфункции мейбомиевых желез у пациента при необходимости этого, включающий местное введение пациенту композиции, которая достигает края века пациента, при этом композиция содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, приводит к повышенной секреции мейбомиевых желез.

Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, происходит до тех пор, пока не будет облегчена кератиновая обструкция. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, происходит периодически после облегчения кератиновой обструкции. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, является однократным введением. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, является периодическим введением. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, происходит один раз в сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, происходит два раза в сутки.

Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, является полутвердой. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, является гомогенной. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, является дисперсией. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, является гидрофильной. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, имеет масляную основу. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция для местного введения, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, содержит по меньшей мере одно офтальмически приемлемое вспомогательное средство.

Согласно одному варианту осуществления представлен способ лечения MGD у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение композиции, содержащей открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, происходит один раз в неделю. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, происходит дважды в неделю. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, происходит через сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, происходит каждые сутки. Согласно некоторым вариантам осуществления местное введение композиции, содержащей открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, происходит несколько раз в сутки.

Согласно определенному варианту осуществления способ включает лечение с вариантом интенсивного лечения. Согласно другому варианту осуществления способ включает лечение пациента, не получавшего лечение. Согласно другому варианту осуществления способ включает лечение с вариантом длительного лечения. Согласно другому варианту осуществления способ включает лечение с вариантом поддерживающей терапии. При варианте интенсивного лечения вводимая дозировка открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства может быть выше, чем вводимая дозировка открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства, используемого при варианте длительного лечения или варианте поддерживающей терапии. При варианте интенсивного лечения открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство может отличаться от открывающего мейбомиевую железу фармакологического средства, используемого при варианте длительного лечения. Согласно некоторым вариантам осуществления курс терапии начинается в начальной фазе терапии как вариант интенсивного лечения, а позже переходит в вариант длительного лечения или вариант поддерживающей терапии. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством, вводимым при варианте интенсивного лечения, является локальное анестезирующее средство, а открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством, вводимым при варианте длительного лечения или варианте поддерживающей терапии, является кератолитическое средство и/или кератопластическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством, вводимым при варианте интенсивного лечения, является кератолитическое средство и/или кератопластическое средство, и открывающим мейбомиевую железу фармакологическим средством, вводимым при варианте длительного лечения или варианте поддерживающей терапии, является кератолитическое средство и/или кератопластическое средство.

При некоторых клинических проявлениях для пациентов может требоваться начальное лечение, осуществляемое врачом или работником здравоохранения, для изначального открытия закупорки мейбомиевой железы, либо путем помещения состава с более высокой концентрацией одного из терапевтических средств, описываемых в настоящем документе. При необходимости составов с еще более высокой концентрацией для их нанесения может потребоваться защита глаза или другое действие для минимизации воздействия раздражения или нарушения глазной поверхности или окружающих тканей. После такой процедуры пациент может получать другой состав активного средства для домашнего периодического нанесения на край века с целью поддерживания проходимости мейбомиевой железы. Такое нанесение может происходить два раза в сутки, один раз в сутки, раз в неделю или в месяц в зависимости от активности состава и желаемого терапевтического профиля продукта.

Один аспект способов лечения, описываемых в настоящем документе, заключается в расположении местного введения композиции. Согласно одному варианту осуществления композицию, содержащую открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, вводят так, что не происходит раздражение глаза. Согласно одному варианту осуществления композицию, содержащую открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, вводят на край века глаза.

Согласно одному дополнительному варианту осуществления способы лечения, описываемые в настоящем документе, включают применение защитного элемента, предусмотренного для глаза, чтобы избежать раздражения глаза. Хотя составы, описываемые в настоящем документе, как правило, не являются раздражающими, согласно некоторым вариантам осуществления (например, при высокой концентрации средства или при использовании на чувствительном глазу) защитный элемент обеспечивает дополнительный слой для безопасности и комфорта пациента. Согласно одному варианту осуществления вводят композицию, содержащую открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, при этом на глаз помещают защитную пластинку для глаза для уменьшения контакта фармакологического средства с роговицей и/или конъюнктивой так, что происходит снижение раздражения глаза. Согласно некоторым вариантам осуществления защитной пластинкой для глаза является контактная линза или глазная накладка. Согласно некоторым вариантам осуществления глазная накладка содержит самоприлипающий материал. Согласно одному варианту осуществления вводят композицию, содержащую открывающее мейбомиевую железу фармакологическое средство, при этом веко оттягивают от глазного яблока для уменьшения контакта фармакологического средства с роговицей и/или конъюнктивой так, что происходит снижение раздражения глаза.

Некоторые определения

Используемые в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если контекст четко не диктует обратное. Таким образом, например, упоминание термина «средство» предусматривает множество таких средств, а упоминание термина «клетка» предусматривает упоминание одной или нескольких клеток (или множества клеток) и их эквивалентов, известных специалисту в данной области, и т.д. Если в настоящем документе используются диапазоны для физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, то предусматриваются все комбинации и подкомбинации диапазонов и их конкретные варианты осуществления. Термин «около» в отношении числа или числового диапазона означает, что упоминаемые число или числовой диапазон являются приближением в вариабельности от эксперимента к эксперименту (или в статистической погрешности эксперимента), и, таким образом, число или числовой диапазон могут варьировать от 1% до 15% от указанного числа или числового диапазона. Термин «содержащий» (и родственные термины, такие как «содержать», или «содержит», или «имеющий», или «включающий в себя») не предназначен для исключения того, что согласно другим конкретным вариантам осуществления, например, согласно варианту осуществления какой-либо композиции в соответствии с настоящим изобретением, композиция, способ или процесс или подобные, описываемые в настоящем документе, могут «состоять из» или «главным образом состоять из» описываемых признаков.

Используемые в настоящем документе термины «лечить», «процесс лечения» или «лечение» включают в себя снижение, ослабление, уменьшение, улучшение, облегчение или успокаивание симптомов, ассоциированных с MGD, в варианте либо длительной, либо интенсивной терапии. Согласно одному варианту осуществления лечение включает в себя снижение обструкции терминального протока.

Термин «рецидив» или «уменьшение обострения» относится к возвращению симптомов MGD при варианте длительной терапии.

Термин «открытие» относится к прочистке (по меньшей мере частично) закупорившегося канала или отверстия мейбомиевой железы и/или к поддерживанию проходимости канала или отверстия мейбомиевой железы.

Используемый в настоящем документе термин «кератолитическое средство» и/или «кератопластическое средство» относится к средству, которое смягчает, разрушает, разжижает, растворяет или ослабляет кератиновую обструкцию или предупреждает образование кератиновой обструкции. В частности, термин «кератолитические средства» относится к средствам, используемым для обеспечения смягчения и растворения кератина, а термин «кератопластические средства» относится к средствам, используемым для снижения продуцирования кератина.

Термин «лосьон» относится к эмульсионной жидкой дозированной форме. Такая дозированная форма, как правило, предназначена для внешнего применения в отношении кожи (US FDA Drug Nomenclature Monograph, номер C-DRG-00201).

Термин «крем» относится к эмульсионной полутвердой дозированной форме, обычно содержащей >20% воды и летучих веществ и/или <50% углеводородов, восков или многоатомных спиртов в качестве среды. Крем является более вязким, чем лосьон. Такая дозированная форма, как правило, предназначена для внешнего применения в отношении кожи (US FDA Drug Nomenclature Monograph, номер C-DRG-00201).

Термин «мазь» относится к полутвердой дозированной форме, обычно содержащей <20% воды и летучих веществ и/или >50% углеводородов, восков или многоатомных спиртов в качестве среды. Такая дозированная форма, как правило, предназначена для внешнего применения в отношении кожи или слизистых оболочек (US FDA Drug Nomenclature Monograph, номер C-DRG-00201).

Термин «раствор» относится к прозрачной, гомогенной жидкой дозированной форме, которая содержит одно или несколько химических веществ, растворенных в растворителе или смеси взаимно смешивающихся растворителей (US FDA Drug Nomenclature Monograph, номер C-DRG-00201).

Термин «суспензия» относится к гетерогенной смеси, содержащей твердые частицы, которые являются достаточно крупными для осаждения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Эффект селена дисульфида и салициловой кислоты на устранение кератина на предплечье и веке

Цель исследования заключалась в оценивании эффекта потенциальных кератолитических средств на устранение кератина, выявляемого с помощью устранения лиссаминового зеленого. Лиссаминовый зеленый окрашивает кератин.

Для исследования использовали следующие реагенты: 1% салициловая кислота (SA), 2,5% селена дисульфид (SD), разбавленный 1:10 селена дисульфид (SD/10), мыло, содержащее лимонную кислоту и салициловую кислоту (SK), шампунь «без слез» (SS) и лиссаминовый зеленый (LG).

Исследование №1. Предплечье А

LG окрашивает кератин, и, поэтому, его использовали для оценивания эффективности различных средств по способности удалять пять кератиновых пятен (2,5 см × 2,5 см) с LG. LG наносили на каждое предплечье обеих рук 2 субъектов. Каждое пятно сравнивали с противоположным пятном на противоположном предплечье. Различные вещества вводили сверху пятен с LG.

Анализировали следующие пятна сравнения: SA против контроля; SA против SK; SA против SD; SD против контроля; SD против SK.

Через десять минут после нанесения вводили мягкое отшелушивающее средство (x10) на каждое пятно с использованием инструмента Golf Club Spud для оценивания устранения LG. Интенсивность цвета лиссамина сравнивали в каждой паре для оценивания степени устранения LG (лучшее устранение = меньше остатка LG определяли как более высокую).

Результаты были идентичными как по субъекту, так и по преимуществу в устранении кератина. SA > контроля; SA < SK; SA < SD; SD > контроля; SD приблизительно равняется SK.

Исследование №2. Предплечье В

Выполняли нанесение трех пятен (2,5 см × 2,5 см) лиссаминового зеленого (LG) на каждое предплечье одного субъекта. Каждое пятно сравнивали с противоположными пятнами на противоположном предплечье. Различные вещества вводили сверху пятна LG. Анализировали следующие пятна сравнения: SS против SK; SD против SD/10.

Через десять минут после нанесения вводили мягкое отшелушивающее средство (x10) на каждое пятно с использованием инструмента Golf Club Spud для оценивания степени устранения LG.

Результаты были следующими: SS < SK; SD > SD/10.

Исследование №3. Предплечье С

Выполняли нанесение четырех пятен (2,5 см × 2,5 см) лиссаминового зеленого (LG) на предплечье одного субъекта. SK наносили на 10 минут, 5 минут, 3 минуты, 2 минуты и 1 минуту.

В конце каждого периода использовали инструмент Gold Club для соскребания (x10) материала.

После 10- и 5-минутного нанесения SK почти полностью удалял кератин. После трехминутного нанесения SK обеспечивал в результате хорошее устранение кератина. Двухминутное нанесение SK являлось близким к оптимальному в удалении кератина. 1-минутное нанесение было неудовлетворительным в удалении кератина.

Исследование №4. Веко А

Цель данного исследования заключалась в изучении переносимости SD, наносимого на глаз субъекта. Легкий слой SD наносили на нижнее веко одного субъекта. Нанесение SD приводило в результате к немедленному тяжелому раздражению. Глаз сразу же промывали. Раздражение и покраснение глаза длилось в течение около 30 минут, а затем ослабевало.

Исследование №5. Веко В

LG наносили на нижнее веко одного субъекта. Поскольку SD является раздражающим для глаза, принимали меры предосторожности. Переднюю поверхность глаз защищали путем помещения контактных линз на роговицу с последующими каплями анестетика и оттягивания века от глазного яблока при SD нанесении на веко. SD наносили на центральную часть глазного века, при этом на назальной и височной частях оставляли только краситель LG. Через десять минут после нанесения проводили мягкое отшелушивание (Х2) кончиком губки всего нижнего века.

Окрашивание LG полностью удалялось с центральной части, которую обрабатывали с помощью SD, и не удалялось с височного или назального участков, которые не обрабатывали. В ходе процедуры ощущалось некоторое покалывание, но переносимое субъектом. Никаких неблагоприятных явлений не наблюдали.

Исследование №6. Веко С

LG наносили на нижнее веко. SD наносили на назальную треть века, SD/10 наносили на височную треть, а на средней трети оставляли только краситель LG. Через десять минут после нанесения проводили мягкое отшелушивание (Х2) кончиком губки нижнего века.

Окрашивание LG полностью удалялось с назальной трети, которую обрабатывали с помощью SD. Окрашивание LG не удалялось с центральной трети, которую не обрабатывали. Окрашивание LG слегка удалялось с височной трети, которую обрабатывали с помощью SD/10. Процедура проходила без осложнений, ощущалось легкое жжение на назальной стороне (неразбавленный SD), но не на височной стороне (разбавленный SD).

Заключение исследований 1-6

Результаты демонстрировали следующее.

1) Селена дисульфид (2,5% препарат) является сильно раздражающим для глаза и не может наноситься без надежной меры предосторожности во избежание контакта со слизистой оболочкой и роговицей и применения местной анестезии.

2) Предполагаемая шкала эффективности была следующей (от наиболее эффективного до неэффективного): (SD=SK) > (SD/10) = (SA) > (SS) > (контроль).

3) Мыло отдельно (поверхностно-активное вещество) не является достаточным для удаления кератина.

4) Выявили, что селена дисульфид и мыло SK обладают одинаковым эффектом в устранении кератина с кожи. Следует отметить, что мыло SK содержит пару кератолитических средств (салициловую кислоту и, возможно, лимонную кислоту) при неизвестных концентрациях.

5) Длительность нанесения SK важна в определении его эффекта.

6) Селена дисульфид является высокоэффективным в удалении кератина с века.

7) Выявили, что разбавленный 1:10 селена дисульфид значительно менее эффективен в устранении кератина с кожи предплечья по сравнению с неразбавленным SD (2,5%).

8) Выявили, что разбавленный 1:10 селена дисульфид менее эффективен в устранении кератина с века по сравнению с неразбавленным SD (2,5%), но лучше контроля.

Пример 2. 17-суточное исследование обработки селена дисульфидом 2,5% края век у пациентов MGD

Также наблюдали новые результаты применения селена дисульфид, давшие начало новой гипотезе о том, что по меньшей мере одно активное средство является эффективным при фармакологическом лечение обструкции в мейбомиевой железе без необходимости дополнительного механического вмешательства.

У восьми пациентов заболеванием мейбомиевой железы с признаками и симптомами сухости глаз обрабатывали один из их глаз в течение 17 суток дважды в неделю (всего 5 нанесений) с помощью коммерчески доступной суспензии, содержащей 2,5% селена дисульфида. Суспензию помещали на обрабатываемый край века на 5 минут. Другой глаз не обрабатывали и считали контролем. После 5 сеансов обработки, при которых 2,5% суспензию селена дисульфида наносили на край века, признаки и симптомы сухости глаз существенно улучшались по сравнению с другими контрольными глазами. Результаты восьми пациентов, получающих обработку 2,5% селена дисульфидом, представлены в таблице 1.

Пример 3; Эффект обработки кремом с высокой концентрацией местного анестезирующего средства (мазь лидокаина 23% и тетракаина 7%)

Выполняли исследование, при котором сравнивали механическое надавливание и зондирование. Поскольку оба способа являются болезненными для пациента, перед обеими процедурами на веки наносили местную анестезию при высокой дозе (мазь лидокаина 23% и тетракаина 7%), не показанную для глазного применения. Местную анестезию не удаляли с глаза после ее нанесения. Также наблюдали новые результаты дополнительного механизма анестезирующего средства, давшие начало новой гипотезе о том, что по меньшей мере одно активное средство является эффективным при фармакологическом лечении обструкции в мейбомиевой железе. В определенном ряде случаев наблюдали, что локальное анестезирующее средство обладает полным терапевтическим эффектом в ослаблении обструкции железы без необходимости дополнительного механического вмешательства и независимо от номинального обеспечения комфорта для содействия механическому извлечению содержимого железы.

У двух пациентов MGD местным путем обрабатывали нижние веки обоих глаз с помощью крема 23% лидокаина и 7% тетракаина, наносимого 2-3 раза. Крем с век не удаляли. На одном глазу выполняли зондирование, тогда как на другом глазу выполняли надавливание. Зондирование было успешным у обоих пациентов. Надавливание было частично успешным у одного пациента (выдавливаемый материал выходил из около 50% желез), а из глаза другого пациента выдавливаемый материал не выходил (например, железы были полностью закупорены). Через несколько часов после процедуры у пациентов наблюдали эрозии роговицы, которые, вероятно, были вызваны анестезирующим кремом.

Через 48 часов пациентов снова обследовали. Пациент, у которого наблюдали полную закупорку (пациент №2), демонстрировал резкое (50%) улучшение функции его мейбомиевых желез (объединение числа открытых желез и качества секрета мейбомиевых желез) (улучшение балла MG от 96 до 52) с прозрачным секретом мейбомиевых желез, наблюдаемым после легкого цифрового надавливания во многих железах. Другой пациент (пациент №1) демонстрировал около 25% улучшение (балл улучшался от 46 до 36). Результаты пациентов 1 и 2 представлены в таблице 2.

Девять других пациентов обрабатывали с использованием офтальмологического геля лидокаина 4%. В тех случаях, при которых присутствовала закупорка мейбомиевой железы, не наблюдали улучшение функции мейбомиевых желез.

* Каждой MG присваивали число, основанное на результате надавливания, при этом 0 = прозрачный секрет мейбомиевой железы, 1 = беловатый секрет мейбомиевой железы, 2 = желтый более густой секрет мейбомиевой железы, 3 = пастообразный секрет мейбомиевой железы, а 4 = полная обструкция. Это число умножали на количество обследованных желез. Чем выше число, тем больше тяжесть обструкции.

Пример 4. Эффект обработки кремом с высокой концентрацией местного анестезирующего средства (мазь лидокаина 23% и тетракаина 7%) на проходимость мейбомиевой железы

У четырех пациентов MGD обрабатывали только край нижних век местной анестезией при высокой дозе (мазью лидокаина 23% и тетракаина 7%), не показанной для глазного применения. Веко оттягивали от глазного яблока и прикрепляли к нижней части щеки на 15 минут во избежание непосредственного контакта медикамента с передней поверхностью глаза. Также помещали контактные линзы в качестве барьера для лекарственного средства в случае некоторого просачивания в глазное яблоко. Наносили крем с высокой концентрацией местного анестезирующего средства в виде тонкого слоя и стирали через 15 минут. Процедура не вызывала каких-либо неблагоприятных явлений. Результаты приведены ниже в таблице 3. У пациента №6 наблюдали существенное улучшение функции мейбомиевых желез. Удвоение высоты мениска слезной жидкости измеряли с использованием кератометра Oculus М5 в исследуемом глазу и никаких изменений не наблюдали в другом глазу. У всех остальных пациентов ни в одном глазу не наблюдали никаких изменений в балле MG мениска слезной жидкости. Следует отметить, что, хотя в примере 5 высококонцентрированную местную анестезию оставляли на веке и не стирали, у данной группы пациентов ее стирали через 15 минут.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу лечения дисфункции мейбомиевых желез. Способ включает местное введение в край века пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кератолитического средства - селена дисульфида, в офтальмически приемлемом носителе. Изобретение обеспечивает создание способа лечения дисфункции мейбомиевых желез, возникающей в результате кератиновой обструкции. 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 пр.

1. Способ лечения дисфункции мейбомиевых желез у пациента, нуждающегося в этом, включающий местное введение в край века пациенту композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кератолитического средства в офтальмически приемлемом носителе, причем кератолитическим средством является селена дисульфид и причем дисфункция мейбомиевых желез характеризуется кератиновой обструкцией.

2. Способ по п. 1, в котором концентрация селена дисульфида в композиции составляет от 0,1% (мас./мас.) до 10% (мас./мас.).

3. Способ по п. 1, в котором дисфункция мейбомиевых желез характеризуется кератиновой обструкцией терминального протока мейбомиевой железы и композицию вводят местным путем пациенту до тех пор, пока не будет облегчена кератиновая обструкция.

4. Способ по п. 1, в котором композицию вводят местным путем пациенту периодически после облегчения кератиновой обструкции.

5. Способ по п. 1, в котором композицию вводят местным путем однократно.

6. Способ по п. 1, при котором композицию вводят местным путем периодически.

7. Способ по п. 6, в котором композицию вводят местным путем один раз в сутки.

8. Способ по п. 6, в котором композицию вводят местным путем два раза в сутки.

9. Способ по п. 1, в котором композиция для местного введения является полутвердой.

10. Способ по п. 1, в котором композиция для местного введения является гомогенной.

11. Способ по п. 1, в котором композиция для местного введения является дисперсией.

12. Способ по п. 1, в котором композиция для местного введения является гидрофильной.

13. Способ по п. 1, в котором композиция для местного введения имеет масляную основу.

14. Способ по п. 1, в котором офтальмически приемлемый носитель содержит по меньшей мере одно офтальмически приемлемое вспомогательное средство.

15. Способ по п. 1, в котором местное введение композиции приводит к повышенной секреции мейбомиевых желез.

16. Способ по п. 1, в котором композиция состоит из терапевтически эффективного количества кератолитического агента в офтальмически приемлемом носителе.