Композиция, способ трансдермальной доставки полиафрона, способ контролируемого высвобождения ингредиента Российский патент 2021 года по МПК A61K9/00 A61K9/107 A61P27/00 

Настоящее изобретение относится в целом к простым в применении полиафронам для использования в галеновом препарате. В частности, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим, по меньшей мере, один полиафрон для местного, предпочтительно пальпебрального введения. Предшествующий уровень техники

Полиафроны представляют собой дисперсии. В контексте настоящего изобретения под "дисперсией" подразумевается система, в которой жидкие шаровидные частицы или твердые частицы диспергированы в непрерывной фазе. В настоящем изобретении термин "полиафрон" относится к жидким шаровидным частицам, называемым "афронами", которые диспергированы в непрерывной фазе, с которой афроны не смешиваются. Дисперсной фазой может являться гидрофильная фаза или гидрофобная фаза при условии, что афроны остаются несмешиваемыми в непрерывной фазе. Непрерывной фазой может, являться жидкотекучая среда, жидкость или гель.

Более точно, дисперсная фаза полиафронов может состоять из сложных афронов, диспергированных в непрерывной фазе, при этом афроны имеют:

сердцевину из материала, не смешивающегося с непрерывной фазой;

промежуточный слой, состоящий из того же материала, что и непрерывная фаза;

наружный слой, содержащий поверхностно-активные вещества.

Например, в полиафроне типа "масло в воде" афрон может содержать внутреннее ядро, которое представляет собой гидрофобные шаровидные частицы, промежуточный слой, образованный водным раствором, и наружный слой, содержащий поверхностно-активные вещества. В полиафроне типа "масло в воде" гидрофобная фаза может составлять до 98% по весу в пересчете на общий вес полиафрона, при этом полиафрон содержит очень небольшое количество поверхностно-активных веществ с учетом большого количества дисперсной фазы (обычно от 0,05 до 5% или от 0,1 до 3% по весу в пересчете на общий вес полиафрона).

В качестве другого примера, в полиафроне типа "вода в масле" афроны могут содержать внутреннее ядро, которое представляет собой водные шаровидные частицы, промежуточный слой из гидрофобного раствора и наружный слой, содержащий поверхностно-активные вещества. В подиафроне типа "вода в масле" гидрофильная фаза может составлять до 98% по весу в пересчете на общий вес полиафрона.

Следует отметить, что в отличие от эмульсий, характеризующихся одной межфазной границей, полиафроны могут иметь многослойную структуру, которая может отвечать за их необыкновенную стабильность.

Полиафроны были впервые описаны около 40 лет назад. В патенте US 4486333 описан способ получения полиафрона, в частности, полиафронов типа "масло в воде", с использованием керосина, петролейного эфира, четыреххлористого углерода, смеси тетрахлорида и циклогексана в качества, гидрофобной фазы и воды или метанола в качестве гидрофильной фазы.

Известны композиции на основе полиафронов в качестве систем доставки пероральных лекарственных средств. Например, в WO 2005/011628 описана доставка липофильных слаборастворимых в воде лекарственных средств в форме лекарственных композиций на основе полиафронов с немедленным высвобождением.

Композиции на основе полиафронов могут использоваться в качестве систем доставки лекарственных средств местного действия с целью транспортировки действующих ингредиентов. Например, в патенте US 499198 описана доставка растворенного в арахисовом и минеральном масле скополамина в другую среду; в WO 2008/110826 описана доставка кортикостероидов в сочетании с витамином Е посредством местного применения путем нанесения на кожу; в патенте ЕР 1970049 описана композиция местного действия для применения на коже, содержащая витамин D, при лечении ряда кожных заболеваний, таких как псориаз или дерматит.

Недавно дисперсии полиафронов стали использоваться в офтальмологии. Например, в WO 2012/123515 описан способ доставки различных действующих ингредиентов, таких как антибиотики (циклоспорин, ванкомицин), противовоспалительные соединения (флурбипрофен, флутиказон), простагландин (латанопрост). В WO 2012/123515 описаны глазные капли для местного применения на роговице человека/животного.

Все известные способы доставки полиафронов имеют ряд существенных недостатков. При местном введении глазных капель непосредственно на pi.

поверхность глаза пациента возникали различные проблемы. Во-первых, некоторые пациенты не способны самостоятельно закапывать себе глазные капли. Возникают проблемы местного введения. Кроме того, при закапывании глазных капель пациент не уверен, достигла ли, по крайней мере, одна глазная капля цели (роговицы и/или слизистой оболочки глаза слизистой оболочки глаза); эта проблема усугубляется в случае пользователей пожилого и детского возрастов. Как следствие, возникают проблемы точного дозирования. Кроме того, даже когда капли правильно доставлены к поверхности глаза, пациент может ощущать определенный дискомфорт или помутнение зрения. Закапывание глазных капель на поверхность глаза обычно вызывает рефлекторное мигание, в результате чего большая часть глазных капель вымывается в течение нескольких секунд. Признано, что более 95% глазных капель смывается с поверхности глаза в течение 2 минут после введения. Что более важно, прямое нанесение композиции на поверхность глаза может приводить к раздражению, особенно раздражению роговицы и/или слизистой оболочки глаза из-за присутствия раздражающих ингредиентов в составе препарата. Такие последствия могут становиться реальной проблемой, когда основной целью лечения является глаз.

Другой важной проблемой при лечении глаз является частота введения.

Применение глазных капель несколько раз в день может становиться реальной обузой для некоторых пациентов, и может резко снижаться соблюдение режима и схемы лечения пациентами.

Эти различные проблемы, связанные с композицией для лечения глаз, побудили заявителя создать простой в применении полиафрон, способный целенаправленно воздействовать на глаз без прямого нанесения композиции на роговицу, а также без создания дискомфорта, помутнения зрения и раздражения.

Другой проблемой при лечении глаз является достижение длительного высвобождения лекарственных средств с целью их постепенной доставки до заданной части глаза. Введение большого количества действующего вещества в глаз в течение короткого времени может приводить к созданию его токсичной концентрации и, следовательно, являться вредным для заданной части глаза.

Следовательно, существует заинтересованность в высвобождении определенного количества лекарственного средства в течение длительного времени, при этом такого количества достаточно для достижения эффекта лечения без высвобождения избыточного количества лекарственного средства, которое может вызывать местное токсичное действие. Другим преимуществом более длительной доставки является возможность снижения частоты введения и, следовательно, улучшения соблюдения режима и схемы лечения пациентами.

Таким образом, создание полиафрона, который способен в течение длительного времени пролонгированным и/или контролируемым образом высвобождать лекарственное вещество в глаз субъекта, является актуальной задачей в офтальмологии.

Краткое изложение сущности изобретения

Впервые авторами созданы полиафроны, которые могут являться эффективным средством длительного и/или контролируемого высвобождения лекарственных веществ путем пальпебрального введения в глаз субъекта.

Изобретение согласно первому аспекту относится к композиции, представляющей собой или содержащей полиафрон, для местного применения, по меньшей мере, на одном веке субъекта. В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит действующий ингредиент.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к композиции, содержащей, по меньшей мере, один полиафрон, содержащий ингредиент, для применения с целью пальпебрального введения упомянутого ингредиента в глаз субъекта путем местного применения полиафрона, по меньшей мере, на одном веке субъекта. В одном из вариантов осуществления указанным ингредиентом является действующий ингредиент.

Изобретение согласно второму аспекту относится к способу чрескожной доставки полиафрона или его ингредиента в глаз субъекта с целью лечения заболевания или состояния глаз у упомянутого субъекта. Способ согласно изобретению применим для доставки, по меньшей мере, одного ингредиента полиафрона до поверхности глаза или переднего сегмента глаза.

Изобретение согласно третьему аспекту относится к способу получения, по меньшей мере, одного полиафрона согласно настоящему изобретению.

Изобретение согласно четвертому аспекту относится к устройству для нанесения композиции на веко субъекта, в котором композицию осаждают на устройство или пропитывают или покрывают ей устройство.

Изобретение согласно пятому аспекту относится к комплекту, содержащему устройство и композицию для применения согласно изобретению.

Изобретение согласно шестому аспекту относится к способу пролонгированного и/или контролируемого высвобождения ингредиента в глаз субъекта с целью лечения заболевания или состояния глаз у упомянутого субъекта.

Подробное описание изобретения

Полиафрон

Изобретение относится к полиафрону, содержащему, по меньшей мере, одну гидрофильную фазу, по меньшей мере, одну гидрофобную фазу и, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество. Полиафрон согласно изобретению более предпочтительно содержит:

по меньшей мере, одну гидрофильную фазу;

по меньшей мере, одну гидрофобную фазу;

по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, выбранное из ионных поверхностно-активных веществ и/или неионных поверхностно-активных веществ;

необязательно, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из антиоксидантов, средства модулирования осмоса, вязкости, средств, регулирования рН, средств буферизации, консервантов, солюбилизаторов, хелатообразователей;

необязательно, по меньшей мере, один действующий ингредиент.

Гидрофильная фаза

Согласно одному из вариантов осуществления полиафроном согласно изобретению является полиафрон, в котором гидрофильной фазой является водная композиция или вода.

Водная композиция может содержать смешивающиеся с водой поверхностно-активные вещества или полимеры и воду.

Гидрофобная фаза

В одном из вариантов осуществления полиафроном согласно изобретению является полиафрон, в котором гидрофобная фаза содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, включающей моно-, ди- и триглицериновые сложные эфиры короткоцепочечных (С₄-С₆) жирных кислот, моно-, ди- и триглицериновые сложные эфиры среднецепочечных (C₈-C₁₂) жирных кислот, моно-, ди- и триглицериновые сложные эфиры длинноцепочечных (С₁₄ и более) насыщенных жирных кислот, моно-, ди- и триглицериновые сложные эфиры длинноцепочечных (С14 и более) ненасыщенных жирных кислот, растительные масла, миндальное масло, масло бабассу, масло семян черной смородины, масло огуречника, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, масло из печени трески, кукурузное масло, хлопковое масло, масло примулы, рыбий жир, масло из виноградных косточек, горчичное масло, овсяное масло, оливковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, рапсовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло из печени акул, сквалан, соевое масло, подсолнечное масло, масло из грецкого ореха, масло из зародышей пшеницы, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное кокосовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное соевое масло, частично гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное растительное масло, сложные эфиры жирных кислот (например, этилолеат, изопропилмирилат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, изопропилизостеарат…), моно- и дипропиленгликолевые сложные эфиры короткоцепочечных (С₄-С₆) жирных кислот, моно- и дипропиленгликолевые сложные эфиры среднецепочечных (C₈-C₁₂) жирных кислот, моно- и дипропиленгликолевые сложные эфиры длинноцепочечных (С₁₄ и более) насыщенных жирных кислот, моно- и дипропиленгликолейые сложные эфиры длинноцепочечных (С₁₄ и более) ненасыщенных жирных кислот, жирный спирт (например, миристиловый спирт, олеиловый спирт…), жирный спирт с разветвленной цепью (например, октилдодеканол…), кремнийорганические масла, минеральные масла, вазелин, витамин Е, ацетат витамина Е, токоферол, токоферолацетат, насыщенные жирные кислоты, ненасыщенные жирные кислоты, фосфолипиды.

Гидрофобная фаза полиафрона согласно изобретению предпочтительно, представляет собой или содержит фармацевтически приемлемое масло или фармацевтически приемлемую смесь масел.

В одном из вариантов осуществления гидрофобная фаза полиафрона согласно изобретению не содержит фосфолипидов.

В одном из вариантов осуществления гидрофобная фаза полиафрона согласно изобретению содержит СЦТ. В одном из вариантов осуществления гидрофобная фаза полиафрона согласно изобретению состоит из СЦТ.

В одном из вариантов осуществления гидрофобная фаза полиафрона согласно изобретению содержит минеральные масла. В одном из вариантов осуществления гидрофобная фаза полиафрона согласно изобретению состоит из минеральных масел.

В одном из вариантов осуществления гидрофобная фаза полиафрона согласно изобретению содержит триацетин.

Поверхностно-активное вещество

Неионное поверхностно-активное вещество

В одном из вариантов осуществления полиафрон согласно изобретению содержит, по меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество. По меньшей мере, одно неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из группы, включающей алкилполигликолевый простой эфир, алкилполигликолевый сложный эфир, этоксилированный спирт, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, производные касторового масла, сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, гидрогенизированное полиоксиэтиленгликолевое касторовое масло, полиоксиэтиленгликолевое касторовое масло, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (например, монолаурат сорбитана, моноолеат сорбитана), блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида (например, полоксамер 188, полоксамер 407), полоксамеры, тилоксаполь, полисорбаты, сложные алкиловые эфиры сахарозы, простой эфир сахарозы, моно- и диглицериновые сложные эфиры короткоцепочечных (С₄-С₆) жирных кислот, моно- и диглицериновые сложные эфиры среднецепочечных (C₈-C₁₂) жирных кислот, моно- и диглицериновые сложные эфиры длинноцепочечных (С₁₄ и более) насыщенных жирных кислот, моно- и диглицериновые эфиры длинноцепочечных (С₁₄ и более) ненасыщенных жирных кислот, монопропиленгликолевые сложные эфиры короткоцепочечных (С4-С6) жирных кислот, монопропиленгликолевые сложные эфиры среднекоцепочечных (C₈-C₁₂) жирных кислот, монопропиленгликолевые сложные эфиры длинноцепочечных (С14 и более) насыщенных жирных кислот, монопропиленгликолевые сложные эфиры длинноцепочечных (С₁₄ и более) ненасыщенных жирных кислот, полиоксиглицериды, полиоксиэтиленалкиловые сложные эфиры, полиоксиэтиленовые простые эфиры, витамин Е полиэтиленгликоль-сукцинат, алкилполигликозиды.

Ионное поверхностно-активное вещество

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит, по меньшей мере, одно ионное поверхностно-активное вещество. Ионным поверхностно-активным веществом может являться катионное поверхностно-активное вещество или анионное поверхностно-активное вещество.

По меньшей мере, одним ионным поверхностно-активным веществом преимущественно является катионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей первичные алкиламины С₁₀-С₂₄ третичные алифатические амины, соединения четвертичного аммония, катионные липиды (например, фосфатидилхолин), аминоспирты, соли бигуанида, катионные полимеры и смеси двух или более из них. В одном из предпочтительных) вариантов осуществления, по меньшей мере, одним катионным веществом является соединение четвертичного аммония, предпочтительно выбранное из группы, включающей галогенид бензалкония, галогенид лауралькония, цетримид, галогенид гексадецилтриметиламмония, галогенид тетрадецилтриметиламмония, галогенид додецилтриметиламмония, галогенид цетримония, галогенид бензетония, галогенид бегеналкогония, галогенид цеталкония, галогенид цетэтилдимония, галогенид цетилпиридиния, галогенид бензододециния, галогенид хлораллилметенамина, галогенид миристалкония, галогенид стеаралкония или смесь двух или более из них, при этом галогенидом г предпочтительно является хлорид или бромид.

В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, одним ионным поверхностно-активным веществом является анионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей фосфолипиды, лецитины, перфтороктаноат, перфтороктансульфонат, алкилсульфатные соли, простой эфир лаурилсульфата натрия, алкилбензолсульфонат, мыла или соли жирных кислот или их смеси.

Количества поверхностно-активных веществ

Полиафрон согласно изобретению содержит, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество. Количество поверхностно-активного вещества в полиафроне согласно изобретению преимущественно составляет от 0,005 до 5%, предпочтительно от 0,05 до 5% по весу в пересчете на общий вес полиафрона. Как правило, в обычных эмульсиях соотношение поверхностно-активного вещества и масла составляет от 1/10 до 2/1. В полиафроне согласно изобретению соотношение поверхностно-активного вещества и масла в полиафроне составляет от 1/50 до 1/40; соответственно, в полиафроне согласно изобретению содержится значительно меньше поверхностно-активного вещества, чем в обычных эмульсиях. Это различие обеспечивает очевидное преимущество полиафрона согласно изобретению по сравнению с эмульсиями с точки зрения ограниченных побочных эффектов, связанных с поверхностно-активным веществом.

Добавки

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит добавки, выбранные из группы антиоксидантов, средства модулирования осмоса, вязкости, средств регулирования рН, средств буферизации, консервантов, солюбилизаторов, хелатообразователей. Количество добавок может быть рассчитано специалистом в данной области техники с учетом критериев Фармакопеи и биологических критериев.

Антиоксиданты

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит антиоксиданты, выбранные из группы, включающей витамин Е, бисульфит натрия, метасульфит натрия, безводный тиосульфат натрия, моногидрат лимонной кислоты, аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, бутилгидроксилолуол, бутилгидроксианизол, пропилгаллат. Эти антиоксиданты могут использоваться по отдельности или в сочетании. Количество антиоксиданта может быть рассчитано специалистом в данной области техники с учетом критериев Фармакопеи и биологических критериев.

Модуляторы осмоса

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит, по меньшей мере, один модулятор осмоса, выбранный из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, хлорид натрия, хлорид калия, сорбит, маннит, ксилит и т.п. Кроме того, количество модулятора осмоса определяется с учетом критериев Фармакопеи и биологических критериев.

Модулятор вязкости полиафрона согласно изобретению

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит, по меньшей мере, один модулятор вязкости, выбранный из группы, включающей карбомеры, поликарбофил, производные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), повидон, коповидон, природные смолы (например, геллановую смолу, гуаровую смолу, ксантановую смолу, агар-агар, ксилоглюкан…), полоксамер и т.п. Эти модуляторы вязкости могут применяться по отдельности или в сочетании в количестве, отвечающем требованиям Фармакопеи (в Европе и в США) и биологическим критериям.

В одном из вариантов осуществления полиафрон согласно изобретению имеет вязкость более 1 Пасек при очень низкой скорости сдвига (менее 0,1 sek"¹). В одном из вариантов осуществления изобретения полиафрон согласно изобретению имеет вязкость более 1 Пасек при нулевой скорости сдвига.

Вязкость полиафрона измеряют с использованием реометрического оборудования, известного специалистам в данной области техники (например, вращательного реометра компании Kinexus, Молверн, Великобритания), при температуре 25-35°С и атмосферном давлении (1 атм).

В одном из вариантов осуществления полиафрон демонстрирует характеристики разжижения при сдвиге и характеристики тиксотропного материала, что облегчает и делает удобнее его нанесение, по меньшей мере, на одно веко субъекта.

Регулятор РН или буфер

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит, по меньшей мере, один регулятор рН или буфер, выбранный из соляной кислоты, лимонной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, гидроксида натрия, гидроксида калия, борной кислоты, буры, карбоната натрия, гидрокарбоната натрия и т.п.Количество регулятора рН зависит от конечного значения рН, составляющего от 3,5 до 7,5. Кроме того, количество используемого регулятора рН зависит от критериев Фармакопеи и биологических критериев.

Консервант

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит, по меньшей мере, один консервант, выбранный из бензалкония хлорида, бензилового спирта, солей ртути, тиомерсала, хлоргексидина, борной кислоты и/или ее соли или т.п. по отдельности или в сочетании. Кроме того, количество используемого консерванта зависит от критериев Фармакопеи и биологических критериев.

Солюбилизатор

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит, по меньшей мере, один солюбилизатор, выбранный из этанола, полиэтиленгликоля, глицерина, пропиленгликоля, N-метилпирролидона, гликофурола, диметилизосорбида. Кроме того, количество используемого солюбилизатора зависит от критериев Фармакопеи и биологических критериев.

Хелатообразователъ

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит, по меньшей мере, один хелатообразователь, выбранный из этилендиаминтетрауксусной кислоты и ее солей, этиленгликолевой тетрауксусной кислоты и ее солей, лимонной кислоты, метафосфорной кислоты, пирофосфорной кислоты, полифосфорной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, фитиновой, кислоты и их солей; более предпочтительно хелатообразователь, по меньшей мере, одного типа, выбранного из группы, включающей этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, метафосфорную кислоту, полифосфорную кислоту и их соли; особо предпочтительно соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Кроме того, количество используемого хелатирующего агента зависит от критериев Фармакопеи и биологических критериев.

Полиафрон типа "масло в воде" и способ получения

В одном из вариантов осуществления полиафроном является полиафрон типа "масло в воде", в котором непрерывная фаза содержит или состоит из воды или гидрофильной фазы, дисперсная фаза содержит или состоит из афронов с гидрофобной внутренней сердцевиной. В этом варианте осуществления количество непрерывной фазы может составлять от 2% до 50%, предпочтительно от 2% до 20% по весу водной композиции в пересчете на общий вес полиафрона; количество афронов может составлять от 50 до 98% по весу, предпочтительно от 70 до 98% по весу, еще более предпочтительно от 80 до 98% по весу в пересчете на общий вес полиафрона. В одном из вариантов осуществления полиафрон типа * "масло в воде" содержит афроны со средним диаметром частиц от 0,1 до 100 мкм.

В одном из вариантов осуществления полиафрон типа "масло в воде" согласно изобретению получают путем перемешивания водного раствора и затем добавления по каплям гидрофобной фазы. Водный раствор предпочтительно перемешивают при комнатной температуре, используя магнитную мешалку или пропеллер с частотой вращения 200-1000 об/мин, и с определенной скоростью добавляют гидрофобную фазу, в результате чего происходит автокаталитическое образование афронов.

Полиафрон типа "вода в масле" и способ получения В одном из вариантов полиафроном является полиафрон типа "вода в масле", в котором непрерывной фазой является гидрофобная фаза, а дисперсная фаза содержит или состоит из афронов с гидрофильной внутренней сердцевиной. В этом варианте осуществления количество непрерывной фазы может составлять от 2 до 50%, предпочтительно от 2% до 20% от гидрофобной фазы по весу в пересчете на общий вес полиафрона; количество афронов может составлять от 50 до 98% по весу, предпочтительно от 70 до 98% по весу, еще более предпочтительно от 80 до 98% по весу в пересчете на общий вес полиафрона. В одном из вариантов полиафрон типа "вода в масле" содержит афроны со средним диаметром частиц от 0,1 до 100 мкм.

В одном из вариантов полиафрон типа "вода в масле" согласно изобретению получают после путем перемешивания масляной фазы и затем добавления по каплям водного раствора. Водный раствор предпочтительно перемешивают при комнатной температуре, используя магнитную мешалку или пропеллер с частотой вращения 2001000 об/мин, и с определенной скоростью добавляют масляную фазу, в результате чего происходит автокаталитическое образование афронов.

Полиафроны без действующего ингредиента

В одном из вариантов осуществления полиафрон не содержит какого-либо действующего ингредиента, то есть лекарственного средства.

В этом варианте осуществления полиафрон может рассматриваться как фармацевтически приемлемый носитель.

В этом варианте осуществления полиафрон особо применим для лечения состояний сухого глаза, таких как, например, синдром сухого глаза или хроническая болезнь сухого глаза (CDED), в обоих случаях известных из клинической практики как сухой кератоконъюнктивит (KCS).

Полиафроны с действующим ингредиентом

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит действующий ингредиент. В одном из вариантов осуществления действующим ингредиентом является молекула, представляющая терапевтический интерес.

В одном из вариантов осуществления упомянутый действующий ингредиент выбран из:

противоаллергических средств, таких как кромогликат натрия, антазолин, лорфенирамин, цетиризин, олипатадин, эпинастин, кетотифен, азеластин, эмедастин, левокабастин, терфенадин и лоратадин;

противовоспалительных средств, таких как кортизон, гидрокортизон» ацетат гидрокортизона, дексаметазон, дексаметазон 21-фосфат, дексаметазон пальмитат, фторцинолон, преднизон, метилпреднизон, преднизолон ацетат, фторметаллон, триамцинолон, бетаметазон, лотепеднол, флуметазон, беклометазон, дифлупренат и триамцинолон ацетонид и их производные;

нестероидных противовоспалительных средств, таких как салицилат, индометацин, ибупрофен, диклофенак, флурбипрофен, оксикамы, пироксикам и ингибиторы СОХ₂, такие как рофекоксиб, нимесулид, непафенак;

бета-адреноблокаторов, таких как тимолол и его соли, включая тимололмалеат, левобунолола гидрохлорид и бетаксолола гидрохлорид, бетаксолол, атенолол, бефундол, метипранолол, форсколин, картеолол;

цитокинов, интерлейкинов, простагландинов (также антипростагландинов и предшественников простагландинов), таких как латанопрост, биматопрост, тафлопрост или травопрост;

циклоспоринов, сиролимуса, такролимуса;

антиоксидантов, таких как лютеин, витаминов, в особенности, витамина А, кофермента Q10, полиненасыщенных жирных кислот и их производных;

ингибиторов карбоангидразы, таких как бринзоламид, дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид, дихлорфенамид;

противовирусных средств, таких как идоксуридин, трифтортимидин, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир и интерферон;

антибиотиков, таких как аминогликозиды, карбацефем, карбапенемы, цефалоспорины, гликопептиды, пенициллины, полипептиды, хинолоны, сульфонамиды, тетрациклины, хлортетрациклин, бацитрацин, неомицин, полимиксин, грамицидин, цефалексин, окситетрациклин, хлорамфеникол, канамицин, рифампицин, тобрамицин, гентамицин, ципрофлоксацин, аминозиды, эритромицин, цефтазидим, ванкомицин, имипенем; макролиды, азитромицин, кларитромицин, фторрохинолоны;

антибактериальных средств, таких как сульфонамиды, сульфадиазин, сульфацетамид, сульфаметизол, сульфизоксазол, нитрофуразон и пропионат натрия; и/или

их производных; и/или

их пролекарств; и/или

их предшественников; и/или

их приемлемых солей;

отдельно или в сочетании.

Вводном из вариантов осуществления упомянутый действующий ингредиент выбран из латанопроста, тафлопроста, тимолола, дорзоламида, олопатадина, эпинастина, азитромицина, кларитромицина, циклоспорина А и сиролимуса, дексаметазона, дексаметазона пальмитата.

В одном из вариантов осуществления упомянутым действующим ингредиентом является олопатадин. В одном из вариантов осуществления упомянутым действующим ингредиентом является эпинастин. В одном из вариантов осуществления упомянутым действующим ингредиентом является кларитромицин. В одном из вариантов осуществления упомянутым действующим ингредиентом является циклоспорин А. В одном из вариантов осуществления упомянутым действующим ингредиентом является дексаметазон пальмитат.

В одном из вариантов полиафрон стабилизирует и/или консервирует действующий ингредиент.

Стерилизация

В одном из вариантов осуществления полиафрон может быть стерилизован. Неограничивающими примерами способов стерилизации являются нагревание, например, путем автоклавирования, фильтрации, облучения и стерилизации газом.

Форма

В одном из вариантов осуществления изобретения полиафроном согласно изобретению может являться жидкость, жидкотекучая среда, гель, порошок, мазь, крем, пластырь, пленочный состав или любой состав для доставки, применимый для пальпебрального введения.

Полиафрон предпочтительно имеет вязкость, применимую для местного нанесения на кожу века, и вводится субъекту в виде геля или крема, или мази, или пластыря, или в любой форме, применимой в офтальмологии для пальпебрального введения.

Упаковка

В одном из вариантов осуществления полиафрон расфасован в стандартные дозы; в другом варианте осуществления полиафрон расфасован в применимые упаковки для многократного приема.

Способ нанесения полиафрона и комплект для нанесения на веки

Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к способу нанесения поверхностного нанесения полиафрона, по меньшей мере, на одно веко, т.е. верхнее веко и/или нижнее веко субъекта.

В одном из вариантов осуществления полиафрон наносят на кожу вокруг глаза пациента путем местного распределения. В одном из вариантов осуществления полиафрон наносят на веко субъекта путем распределения. В одном из вариантов осуществления полиафрон наносят на верхнее веко субъекта путем распределения. В одном из вариантов осуществления полиафрон наносят на нижнее веко субъекта путем распределения.

В другом варианте осуществления полиафрон наносят с помощью распределительного устройства, такого как, например, кисточка или аппликатор.

Настоящее изобретение также относится к комплекту, содержащему емкость с полиафроном согласно изобретению и описанное распределительное устройство.

Чрескожная доставка.

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу чрескожной доставки полиафрона или его ингредиента до глаза субъекта с целью лечения заболевания или состояния глаз у упомянутого субъекта.

В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению применим для доставки полиафрона или его ингредиента до поверхности глаза или переднего сегмента глаза.

В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению применим для ухода за глазами.

В одном из вариантов осуществления полиафрон содержит в качестве добавки усилитель проникновения, то есть соединение, которое усиливает чрескожное проникновение полиафрона или его ингредиента на поверхность глаза или переднего сегмента глаза.

Пролонгированное и/или контролируемое высвобождение ингредиента

Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу пролонгированного и/или контролируемого высвобождения ингредиента на глаз субъекта с целью лечения заболевания глаз или состояния глаз упомянутого субъекта.

В одном из вариантов осуществления пролонгированное и/или контролируемое высвобождение достигается путем нанесения содержащих действующий ингредиент полиафронов согласно изобретению, по меньшей мере, на одно веко, т.е. верхнее веко и/или нижнее веко субъекта.

В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению эффективен для достижения пролонгированного и/или контролируемого высвобождения лекарственного средства.

В одном из вариантов осуществления ингредиент пролонгировано и/или контролируемо высвобождается в течение от 1 часа до 2 недель, предпочтительно от 6 часов до 1 недели, предпочтительно от 12 часов до 5 суток. В одном из конкретных вариантов осуществления ингредиент пролонгировано и/или контролируемо высвобождается в течение от 1 до 3 суток.

В одном из вариантов осуществления кинетика упомянутого пролонгированного и/или контролируемого высвобождения может зависеть от состава полиафрона. В одном из конкретных вариантов осуществления скорость высвобождения зависит от природы гидрофильной фазы полиафрона. В одном из конкретных вариантов осуществления скорость высвобождения зависит от природы гидрофобной фазы полиафрона. В одном из конкретных вариантов скорость высвобождения зависит от природы поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ, входящих в состав полиафрона. В одном из конкретных вариантов осуществления скорость высвобождения зависит от концентрации поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ, входящих в состав полиафрона.

В одном из вариантов осуществления кинетика упомянутого пролонгированного и/или контролируемого высвобождения может зависеть от вязкости полиафрона.

В одном из конкретных вариантов осуществления скорость высвобождения снижается при повышении вязкости полиафрона.

В одном из вариантов осуществления кинетика упомянутого пролонгированного и/или контролируемого высвобождения может зависеть от среднего размера шаровидной частицы полиафрона. В одном из конкретных вариантов осуществления скорость высвобождения снижается при уменьшении среднего размера шаровидной частицы полиафрона.

В одном из вариантов осуществления кинетика упомянутого пролонгированного и/или контролируемого высвобождения может зависеть от объема полиафрона, наносимого на глаз субъекта.

В одном из вариантов осуществления кинетика пролонгированного и/или контролируемого высвобождения может быть приспособлена к конкретной потребности субъекта. В одном из конкретных вариантов осуществления кинетика высвобождения может быть приспособлена к конкретной потребности субъекта путем выбора поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ для включения в состав полиафрона. В одном из конкретных вариантов осуществления кинетика высвобождения может быть приспособлена к конкретной потребности субъекта путем выбора соответствующей концентрации поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ для включения в состав полиафрона. В одном из конкретных вариантов осуществления кинетика высвобождения может быть приспособлена к конкретной потребности субъекта путем изменения вязкости и/или среднего размера шаровидной частицы полиафрона.

В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению применим для пролонгированного и/или контролируемого высвобождения ингредиента на поверхность глаза или переднего сегмента глаза.

В одном из вариантов осуществления способ согласно изобретению применим для ухода за глазами.

Заболевания или состояния глаз

В контексте изобретения заболеваниями или состояниями глаз' являются состояние сухого глаза, такое как, например, синдром сухого глаза или хронические заболевания сухого глаза, такие как сухой кератоконъюнктивит (KCS), атопический кератоконъюнктивит (АКС) и весенний кератоконъюнктивит (VKC), глаукома, воспалительные состояния глаз, такие как, например, кератит, эрозия роговичного эпителия, увеит, включая передний увеит, внутриглазное воспаление, глазные инфекции, связанные с аллергией и синдромом сухого глаза, глазные инфекции, глазные аллергии, повреждения роговицы или слизистой оболочки глаза, злокачественная опухоль, диабетический макулярный отек, возрастная дегенерация желтого пятна, анестезия роговицы, мидриаза зрачка.

В одном из вариантов осуществления состоянием глаз может являться блефарит, глаукома, расстройства мейбомиевых желез, такие как, например, дисфункция мейбомиевых желез (MGD) и состояние сухого глаза, такое как, например, синдром сухого глаза или хронические заболевания сухого глаза, диабетическая кератопатия или нейротрофическая кератопатия.

В одном из вариантов осуществления состояние может быть связано с инфицированием железницей угревой. В одном из вариантов осуществления состоянием является глаукома. В одном из вариантов осуществления состоянием является передний увеит.

Согласно еще одному аспекту полиафрон в соответствии с изобретением предназначен для лечения заболевания или состояния глаз.

Согласно другому аспекту полиафрон изобретения предназначен для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния глаз.

Согласно еще одному аспекту изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния глаз, в котором вводят нуждающемуся в этом пациенту терапевтически активное количество лекарственного средства путем местного нанесения полиафрона, содержащего лекарственное средство. В одном из вариантов осуществления способ включает стадию местного введения композиции, содержащей полиафрон, на верхнее и/или нижнее веко субъекта. В одном из вариантов осуществления местным введением является пальпебральное введение.

В одном из вариантов осуществления полиафрон вводят один раз в сутки в течение 4 недель.

В одном из вариантов осуществления пальпебральное введение посредством полиафронов снижает токсичность и/или побочные эффекты лечения у пациента.

Определения

Следующие термины имеют следующие значения в настоящем изобретении.

Термин "афрон" относится к сложной шаровидной частице, состоящей из наружного слоя, содержащего поверхностно-активные вещества и охватывающего промежуточный слой, который состоит из того же материала, что и непрерывная фаза, которая сама охватывает сердцевину из фазы, не смешиваемой с непрерывной фазой.

Термин "непрерывная фаза" относится к фазе, охватывающей дисперсную фазу.

Термин "дисперсная фаза" означает шаровидную частицу, диспергированную в непрерывной фазе.

Термин "веко" означает верхнее веко, которое начинается от бровей и достигает основания ресниц в качестве нижней границы, и нижнее веко, которое начинается от подглазничной области и достигает основания ресниц в качестве нижней границы.

Термин "СЦТ" означает среднецепочечные триглицериды.

Термин "молекула, представляющая терапевтический интерес" означает любую молекулу, представляющую особый интерес для лечения патологии, заболевания.

"НО" означает "не определено".

Термин "пальпебральное введение" относится к местному нанесению на наружную поверхность, по меньшей мере, одного века субъекта.

Термин "полиафрон" относится к жидким шаровидным частицам, называемым афронами, которые диспергированы в непрерывной фазе. Краткое описание фигур

На фиг. 1 показан график, иллюстрирующий результаты испытания эффективности in vitro наполненных кларитромицином полиафрона №28, масляного раствора №29 и мази №30 (Пример 6).

На фиг. 2 показан график, иллюстрирующий результаты испытания in vitro проникновения наполненных дексаметазоном полиафронов №№31-33 (Пример 7).

На фиг. 3 показан график, иллюстрирующий результаты испытания т vitro чрескожного проникновения наполненных олопатадина гидрохлоридом полиафронов №№21-23 (Пример 8).

На фиг. 4 показана гистограмма, иллюстрирующая результаты испытания эффективности in vivo наполненных кларитромицином полиафрона №34 и раствора №39 (Пример 10).

На фиг. 5 показана гистограмма, иллюстрирующая результаты испытания эффективности in vivo наполненных кларитромицином полиафрона №34 и мази №40 (Пример 11).

На фиг. 6 показана гистограмма, иллюстрирующая результаты испытания эффективности in vivo наполненных кларитромицином полиафрона №34 и эмульсии №41 (Пример 12).

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1. Полиафроны согласно изобретению типа "масло в воде" без лекарственного вещества

Таблица 1

Композиции на основе полиафронов №№1 -6 (количества указаны в % по весу)

Пример 2. Полиафроны согласно изобретению типа "масло в воде", содержащие циклоспорин А.

Пример 3. Полиафроны согласно изобретению типа "масло в воде", содержащие дексаметазона пальмитат

Пример 4. Полиафроны согласно изобретению типа "вода в масле", содержащие флуоресцеин натрия в качестве гидрофильного маркера или олопатадина гидрохлорид в качестве лекарственного вещества

Пример 5. Полиафроны согласно изобретению типа "вода в масле", содержащие эпинастин в качестве лекарственного вещества

Таблица 5

Композиции на основе полиафронов №№24-27 (количества указаны в % по весу)

Измерили распределение по размерам шаровидных частиц каждого полиафрона с использованием современного лазерного дифракционного оборудования (производства компании Helos Sympatec, Германия). Распределение частиц по размерам определяли по объему (Dv). Измерили вязкость каждого полиафрона с использованием современного реометра (производства компании Kinexus, Молверн, Великобритания).

Согласно физическим характеристикам композиций, которые представлены в Таблице 6, существует корреляция между распределением шаровидных частиц по размерам и вязкостью системы: распределение шаровидных частиц по размерам является меньшим, когда композиция является более вязкой. Эти особенности могут зависеть как от качественного, так и от количественного состава полиафрона.

Таблица 6

Физические свойства полиафронов №№24-27 '

Пример 6. Оценка проникновения in vitro полиафронов согласно изобретению типа "масло в воде", содержащих кларитромицин

Оценили чрескожное проникновение кларитромицина с использованием, оборудования Franz-cell, оснащенного мембраной Strat-M, приобретенной у компании Millipore (Мольсхайм, Франция). Мембрана Strat-M представляет собой синтетическую мембрану, используемую для испытаний т vitro, имитирующих чрескожное проникновение.

Сравнили диффузию кларитромицина из полиафрона (композиция №28) с его диффузией из масляного раствора (композиция №29) и мази (композиция №30). В течение 72 часов измеряли концентрацию кларитромицина в приемном отсеке методом жидкостной хроматографии сверхвысокого разрешения (UPLC). Были оценены следующие композиции.

Как показано на фиг. 1, применение мази №30 не приводит к чрескожному проникновению, тогда как кларитромицин диффундирует из полиафрона №28. Следовательно, этот эксперимент ясно демонстрирует превосходство полиафронов над мазями с точки зрения чрескожного проникновения лекарственного средства.

Кларитромицин диффундирует из масляного раствора №29 через мембрану, но такая композиция не подходит для местного нанесения на веко, поскольку ее вязкость (25-33 мПа⋅сек) недостаточно высока для того, чтобы масляный раствор оставался на веке. Маслянистый раствор будет стекать по веку и/или в глаз. Напротив, поскольку вязкость (>1 Пасек) полиафрона №28 достаточно высока для того, чтобы он оставался на веке, он применим для пальпебрального введения.

Кроме того, на фиг. 1 также показано, что полиафрон №28 способен неожиданно эффективно высвобождать кларитромицин с течение более, чем 72 часов, тогда как маслянистый раствор №29 немедленно высвобождает кларитромицин. Это демонстрирует, что применение полиафронов может приводить к пролонгированному и контролируемому высвобождению лекарственного средства через кожу.

Пример 7. Оценка проникновения in vitro полиафронов согласно изобретению типа "масло в воде", содержащих дексаметазон

Оценили чрескожное проникновение кларитромицина с использованием оборудования Franz-cell, оснащенного мембраной Strat-M, приобретенной у компании Millipore (Мольсхайм, Франция). Мембрана Strat-M представляет собой. синтетическую мембрану, используемую для испытаний in vitro, имитирующих чрескожное проникновение.

Измерили распределение по размерам шаровидных частиц каждого полиафрона с использованием современного лазерного дифракционного оборудования (производства компании Helos Sympatec, Германия). Распределение частиц по размерам определяли по объему (Dv). Измерили вязкость каждого полиафрона с использованием современного реометра (производства компании Kinexus, Молверн, Великобритания).

Сравнили диффузию дексаметазона из полиафронов, имеющих различные составы (композиции №31-33). В течение 48 часов измеряли концентрацию дексаметазона в приемном отсеке методом жидкостной хроматографии сверхвысокого разрешения (UPLC).

Были оценены следующие композиции.

Таблица 8 Композиции на основе полиафронов №№31-33 (количества указаны в % по весу)

Согласно физическим характеристикам композиций, которые представлены в Таблице 9, существует корреляция между распределением шаровидных частиц по размерам и вязкостью системы: распределение шаровидных частиц по размерам является меньшим, когда композиция является более вязкой. Эти особенности могут зависеть как от качественного, так и от количественного состава полиафрона.

Таблица 9 Физические свойства полиафронов №№31-33.

Результаты, представленные на фиг. 2, ясно демонстрируют, что полиафрон способен устойчиво высвобождать дексаметазон через кожу в течение, более чем 48 часов. Кроме того, они демонстрируют, что состав полиафрона влияет на профиль высвобождения дексаметазона.

Кинетика высвобождения зависит от природы поверхностно-активного вещества. Высвобождение происходит в случае полиафрона №31, в котором поверхностно-активное вещество представляет собой смесь стеарата ПЭГ-40 и олеата сорбитана, чем в случае композиций №32 и 33, в которых поверхностно-активным веществом является полоксамер.

Кинетика высвобождения также коррелирует с вязкостью композиции и с распределением шаровидных частиц по размерам. Из сравнения композиций №32 и 33 следует, что при повышении относительной концентрации поверхностно-активного вещества уменьшается распределение шаровидных частиц по размерам и увеличивается вязкость. Это приводит к замедлению кинетики в случае более вязкого полиафрона №32 с меньшим размером частиц, чем в случае менее вязкого полиафрона №33 с большим размером частиц.

Следовательно, кинетику высвобождения из полиафронов можно регулировать путем изменения качественного и/или количественного состава полиафрона, например, путем воздействия на природу и/или концентрацию поверхностно-активного вещества.

Пример 8. Оценка проникновения in vitro полиафронов согласно изобретению типа "вода в масле", содержащих олопатадина гидрохлорид

Оценили чрескожное проникновение олопатадина гидрохлорида с использованием оборудования Franz-cell, оснащенного мембраной Strat-M, приобретенной у компании Millipore (Мольсхайм, Франция). Мембрана Strat-M представляет собой синтетическую мембрану, используемую для испытаний in vitro, имитирующих чрескожное проникновение.

Сравнили диффузию олопатадина гидрохлорида из полиафронов с различными составами, представленными в Таблице 4 из Примера 4 (композиции №№21-23). В течение 48 часов измеряли концентрацию олопатадина гидрохлорида в приемном отсеке методом жидкостной хроматографии сверхвысокого разрешения (UPLC).

Как показано на фиг. 3, при диффузии олопатадина гидрохлорида через полиафроны также достигается пролонгированное и контролируемое высвобождение.

Добавление гидрофильного сорастворителя (например, глицерина, ПЭГ 400) усиливает проникновение in vitro через мембрану Strat-M, действуя в качестве усилителя проникновения.

Пример 9. Способ получения полиафронов №34-38

Для оценки in vivo использовали полиафроны №34-38, содержащие кларитромицин (Примеры 10-13 далее).

Получили полиафрон №34, представленный далее в Таблице 10, следующим способом: по каплям добавили масляную фазу СЦТ (39 г), содержащую СКС (0,005 г) пропиленгликоля монокаприлат (50 г) и кларитромицин (1 г) в содержащую полисорбат 80SR (1 г) водную фазу (8,995 г), перемешиваемую с частотой 200 об/мин. Сначала добавляли масляную фазу с небольшой скоростью (примерно по одной капле каждые 7 секунд), но затем увеличили ее после добавления 20% масляной фазы, в результате чего общее время получения полиафрона составило приблизительно 20 минут.

Полиафроны №№35-38, представленные далее в Таблице 10, получены таким же способом.

Для сравнения были получены содержащие кларитромицин композиции №№39-42 в виде раствора, эмульсий и мази, которые представлены далее в Таблице 11.

Пример 10. Эксперимент in vivo: пальпебральное нанесение на роговицу полиафрона №34 в сравнении с распределяемым раствором №39

Закупорка мейбомиевых желез является дисфункцией мейбомиевых желез (MGD), которая часто отвечает за сухость глаз и может также способствовать блефариту.

Один раз в сутки в течение 4 недель местно наносили полиафрон №34 (1% по весу кларитромицина) на веко субъекта с закупоренными мейбомиевыми железами.

Для сравнения 3 раза в сутки в течение 4 недель распределяли по роговице пациента раствор №39 (1% по весу кларитромицина). Каждый состав оценивали на 6 глазах (n =6). Результаты представлены на фиг. 4.

Полиафрон №34 (1% по весу кларитромицина) уменьшал число закупоренных желез после четырехнедельного применения в той же степени, что и раствор №39 (1% по весу кларитромицина), который распределяли по роговице.

Кроме того, клинически наблюдалось, что токсичность полиафрона №34, который наносили местно на веко, была ниже, чем токсичность раствора №39, который распределяли непосредственно по роговице. Раствор, закапываемый на роговицу, провоцировал раздражение и некроз эпителия роговицы, в то время как при пальпебральном применении полиафрона №34 не сообщалось о каких-либо никаких признаках токсичности в отношении роговицы.

Пример 11. Эксперимент in vivo: пальпебральное применение полиафрона №34 в сравнении с пальпебральным применением мази №40.

Один раз в сутки в течение 4 недель местно наносили полиафрон №34 (1% по весу кларитромицина) на веко субъекта с закупоренными мейбомиевыми железами.

Для сравнения один раз в сутки в течение 4 недель местно наносили мазь №40 (3% по весу кларитромицина) на веко субъекта. Каждый состав оценивали на 6 глазах (n =6). Результаты представлены на фиг. 5.

Полиафрон №34 уменьшал число закупоренных желез после четырехнедельного лечения в той степени, что и мазь №40. Тем не менее, уменьшение закупоренных желез следует сопоставить с тем, что мазь №40 является в три раза более концентрированной, чем полиафрон №34. Следовательно, при использовании полиафрона №34, требуется меньшее количество кларитромицина в полиафроне, чтобы обеспечить такую же эффективность, как у мази №40.

Профиль токсичности полиафрона №34 аналогичен профилю токсичности мази №40, хотя указанная мазь имеет в три раза более высокую концентрацию., кларитромицина, чем упомянутый полиафрон. При использовании полиафрона №34 не наблюдалась токсичность в отношении роговицы.

Таким образом, пальпебральное применение полиафрона №34 позволяет использовать меньшие количества кларитромицина и обеспечивать лучший профиль безопасности.

Пример 12. Эксперимент in vivo: пальпебральное применение полиафрона №34 в сравнении с нанесением эмульсии №41 на роговицу

Один раз в сутки в течение 4 недель местно наносили полиафрон №34 (1% по весу кларитромицина) на веко субъекта с закупоренными мейбомиевыми железами.

Для сравнения 3 раза в сутки в течение 4 недель место наносили эмульсию №41 (1% по весу кларитромицина) на веко субъекта. Каждый состав оценивали на 6 глазах (n =6). Результаты представлены на фиг. 6.

Полиафрон №34 уменьшал число закупоренных желез после недельного лечения в большей степени, чем эмульсия №41.

Кроме того, полиафрон №34 демонстрировал улучшенный профиль безопасности по сравнению с эмульсией №41, которую наносили на роговицу. Действительно, после нанесения полиафрона №34 на веко не отмечалось признаков токсичности в отношении роговицы, тогда как после закапывания эмульсии №41 наблюдалась тяжелая токсичность (то есть некроз эпителия роговицы).

Пример 13. Измерения стабильности путем количественного анализа кларитромицина в полиафроне №37 и в эмульсии №42 типа "масло в воде"

В течение недели хранили полиафрон №37 (0,5% по весу кларитромицина) и эмульсию типа масло в воде №42 (0,5% кларитромицин в массе) нагретыми до температуры 40°С и 60°С. Измерили количество кларитромицина в конце эксперимента и сравнили с исходным количеством. Результаты приведены в процентах исходного количества кларитромицина и представлены в Таблице 12.

После недельного эксперимента из полиафрона №37, нагретого до 40°С, извлекли 99% действующего ингредиента, а из эмульсии №42 типа "масло в воде" извлекли всего 90% действующего ингредиента. Из эмульсии №42 типа "масло в воде", нагретой до 60°С, извлекли всего 72% действующего ингредиента, а из полиафрона №37 извлекли 96% действующего ингредиента.

Таким образом, полиафрон №37 обеспечивает повышенную стабильность кларитромицина по сравнению с эмульсией №42 типа "масло в воде".

Группа изобретений относится к области фармацевтики и раскрывает применение композиции полиафрона для пальпебрального введения активного ингредиента в глаз путём местного нанесения распределением указанного полиафрона на верхнее веко и/или нижнее веко субъекта, устройство и комплект, содержащие такую композицию, способ чрескожной доставки активного ингредиента и способ пролонгированного высвобождения активного ингредиента на глаз субъекта. Композиция полиафрона характеризуется тем, что содержит гидрофильную и гидрофобную фазы, неионное поверхностно-активное вещество и активный игредиент, при этом количество поверхностно-активного вещества в указанном полиафроне составляет от 0.005 до 5% по весу от общего веса полиафрона. Группа изобретений может быть использована для лечения заболевания глаз, где заболеванием является дисфункция мейбомиевых желёз, путем пальпебрального нанесения композиции ее распределением на верхнем и/или нижнем веке субъекта. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 табл., 13 пр.

1. Применение композиции полиафрона для пальпебрального введения активного ингредиента в глаз путём местного нанесения распределением указанного полиафрона на верхнее веко и/или нижнее веко субъекта, при этом композиция содержит полиафрон, и указанный полиафрон содержит:

- гидрофильную фазу, представляющую собой воду;

- по меньшей мере одну гидрофобную фазу, где гидрофобная фаза выбрана из группы, включающей триацетин, моно-, ди- и триглицериновые сложные эфиры среднецепочечных жирных кислот, моно- и дипропиленгликолевые сложные эфиры среднецепочечных жирных кислот, минеральные масла;

по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей алкилполигликолевый простой эфир, сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, полоксамеры, полисорбаты; сложные алкиловые эфиры сахарозы, витамин Е-полиэтиленгликоль-сукцинат, алкилполигликозиды;

- активный игредиент, выбранный из латанопроста, тимолола, дорзоламида, олопатадина, азитромицина, кларитромицина, циклоспорина А, сиролимуса, дексаметазона и дексаметазон пальмилата;

и количество поверхностно-активного вещества в указанном полиафроне составляет от 0.005 до 5% по весу от общего веса полиафрона.

2. Применение по п. 1, где полиафрон дополнительно содержит по меньшей мере одно ионное поверхностно-активное вещество.

3. Применение композиции по п. 1 в офтальмологии.

4. Применение композиции по п. 1, где полиафрон содержит шаровидные частицы среднего размера от 0,1 до 100 мкм.

5. Применение по п. 1, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей простой лауриловый эфир полиоксиэтилена, полиоксил 40 стеарат, сорбитана олеат, полоксамер 188, полоксамер 407, полисорбат 80, лаурат сахарозы, палмилат сахарозы, стеарат сахарозы, тристеарат сахарозы, витамин Е-полиэтиленгликоль-сукцинат, алкилполигликозиды.

6. Применение по п. 1, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество выбрано из полоксамера 188 и полоксамера 407.

7. Применение по п. 1, где по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество является полисорбатом 80.

8. Применение композиции по п. 1, где гидрофобная фаза выбрана из группы, включающей триацетин, среднецепочечные триглецириды, пропиленгликольмонокаприлат, лёгкое минеральное масло.

9. Применение по п. 1, где гидрофобная фаза представляет смесь среднецепочечных триглециридов и пропиленгликольмонокаприлата и по меньшей мере одно неионное поверхностно-активное вещество является полисорбатом 80.

10. Применение по п. 1, где активный ингредиент высвобождается пролонгированным образом в течение от 12 часов до 3 суток.

11. Применение по п. 1, где активный ингредиент высвобождается пролонгированным образом в течение от 1 до 3 суток.

12. Устройство для пальпебрального нанесения композиции по любому одному из пп. 1-11, при этом устройство содержит кисточку или аппликатор, композиция наносится путём распределения на верхнее и/или нижнее веко субъекта, при этом указанной композицией пропитывают или покрывают устройство.

13. Комплект для пальпебрального применения путём распределения композиции по любому одному из пп. 1-11 на верхнее веко и/или нижнее веко субъекта, содержащий устройство по п. 12 и композицию по любому из пп. 1-11.

14. Способ чрескожной доставки активного ингредиента по п. 1 на глаз субъекта с целью лечения заболевания глаз субъекта, где заболеванием является дисфункция мейбомиевых желёз, и включающий стадию пальпебрального нанесения композиции по любому одному из пп. 1-11 путём распределения на верхнее и/или нижнее веко субъекта.

15. Способ пролонгированного высвобождения активного ингредиента по п. 1 на глаз субъекта с целью лечения заболевания глаз, где заболеванием является дисфункция мейбомиевых желёз, и включающий стадию пальпебрального нанесения композиции по любому одному из пп. 1-11 путём распределения на верхнее и/или нижнее веко субъекта.