СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТА РЕВЕНЯ ТАНГУТСКОГО В КАПСУЛАХ Российский патент 2020 года по МПК A61K36/708 A61K125/00 B01D11/02 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к производству фармацевтического препарата (1, 2, 4, 5), обладающего слабительным действием, - капсул на основе экстракта корней ревеня тангутского (Rheum palmatum L.).

В официальной медицине сырья ревеня тангутского (дланевидного) используется в качестве источника слабительных средств благодаря высокому содержанию антраценпроизводных (5). В Российской Федерации ранее были зарегистрированы следующие лекарственные препараты на основе ревеня тангутского: «Измельченный порошок корней ревеня», «Спиртовая настойка корней ревеня», «Ревеня сироп», «Ревеня таблетки» по 0,3 г или 0,5 г измельченных корней ревеня тангутского (1). За рубежом корни ревеня тангутского и препараты на его основе активно применяют в официальной медицине, например, в США существует большое количество комбинированных препаратов, обладающих слабительным действием таких фирм, как «Mason natural», «Nature's life», «Now foods». Антрацепроизводные, содержащиеся в корнях ревеня тангутского (реум-эмодин, хризофанол, реин, фисцион (Таблица 1), оказывают слабительное действие в просвете тонкого кишечника. В связи с тем, что точкой приложения антраценпроизводных является тонкий кишечник, а кислая среда желудка способствует переходу активных кето-форм антрахинонов в гидроксильные формы, что инактивирует фармакологическое действие, поэтому возникла необходимость разработки лекарственной формы на основе корней ревеня тангутского в виде кишечнорастворимой лекарственной формы.

В качестве прототипа изобретения нами выбрано используемое ранее и описанное в Государственной фармакопее СССР X издания лекарственное средство «Таблетки ревеня 0,5 г» (Tabulettae radices Rhei 0,5) (3). Таблетки ревеня тангутского 0,5 г получают путем прессования измельченных корней ревеня с добавлением кальция стеарата в качестве вспомогательного вещества. Однако прототип обладает некоторыми недостатками, а именно:

- метод получения лекарственной формы - прессование измельченных корней ревеня тангутского со вспомогательными веществами;

- основным действующим веществом являются измельченные корни ревеня тангутского 0,5 г;

- среднее содержание суммы антраценпроизводных в одной таблетке 15 мг, что является недостаточным для желаемого фармакологического эффекта;

- в составе не указаны вспомогательные вещества и их количество;

- лекарственная форма является желудочно-растворимой, соответственно часть антраценпроизводных инактивируется кислой средой желудочного сока.

Таким образом, целью изобретения является разработка способа изготовления и состава капсул с экстрактом корней ревеня тангутского (Rheum palmatum L.).

Новизна изобретения заключается в разработке способа получения лекарственной формы - экстракта ревеня тангутского в капсулах. Раскрытие изобретения состоит в том, что корни ревеня измельчали до размера частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 1 мм. Соотношение «сырье - экстрагент» (1:6), экстрагент - 60% этиловый спирт. Экстрагент делили на 3 части и последовательно настаивали сырье с новой порцией экстрагента, что позволило максимально истощить сырье. Настаивание с первой порцией экстрагента составило 24 ч, со второй 12 ч, с третьей 12 ч. Общее время настаивания составило 48 ч, затем экстракцию проводили 30 мин на кипящей водяной бане, при температуре 90°С и 15 мин проводили экстракцию с помощью ультразвука при температуре 40°С, мощности ультразвука 60 Вт и частоте 40 кГц. Данным способом достигли выход антраценпроизводных по отношению к их содержанию в исходном сырье 69,3±0,04%.

Полученное водно-спиртовое извлечение корней ревеня тангутского упаривали до густого экстракта с содержанием влаги не более 25%. В качестве вспомогательных веществ использовали тальк и крахмал картофельный. В неостывший густой экстракт первоначально вводили тальк (3%), после охлаждения добавляли крахмал в соотношении 1:0,8. После высушивания полученной массой заполняли кишечнорастворимые капсулы по 0,5 г.

Техническим результатом является повышение выхода действующих лекарственных веществ при получении экстракта корней ревеня тангутского методом дробной мацерации с использованием ультразвука, а также введение в состав капсул индифферентных вспомогательных веществ, обладающих наименьшим раздражающим действием на слизистые желудочно-кишечного тракта.

Способ осуществления предложения. Цель достигали тем, что экстракцию корней ревеня тангутского осуществляли в соотношении «сырье-экстрагент» - 1:6 (экстрагент - 60% этиловый спирт). Экстрагент делили на 3 части и последовательно настаивали сырье с новой порцией экстрагента, что позволило максимально истощить сырье. Настаивание с первой порцией экстрагента составило 24 ч, со второй 12 ч, с третьей 12 ч. Общее время настаивания составило 48 ч, затем экстракцию проводили 30 мин на кипящей водяной бане, при температуре 90°С и 15 мин проводили экстракцию с помощью ультразвука при температуре 40°С, мощности ультразвука 60 Вт и частоте 40 кГц. Полученное водно-спиртовое извлечение корней ревеня тангутского упаривали до густого экстракта с содержанием влаги не более 25%. В качестве вспомогательных веществ для изготовления содержимого капсулы использовали тальк и крахмал картофельный. В неостывший густой экстракт первоначально вводили тальк (3%), после охлаждения добавляли крахмал картофельный в соотношении 1:0,8.

Состав капсулы ревеня тангутского:

густой экстракт ревеня тангутского 0,27 г тальк 0,01 г крахмал картофельный 0,22 г

Для сравнительной оценки эффективности предлагаемого способа с целью изучения УФ-спектров густого экстракта корней ревеня тангутского в щелочно-аммиачной среде и количественного определения антраценпроизводных точную навеску густого экстракта корней ревеня тангутского (2,0 г) помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводили водой до метки и перемешивали (исходный раствор). 2 мл полученного раствора помещали в мерную колбу вместимостью 25 мл и доводили до метки щелочно-аммиачным раствором, приготовленным в соответствиями с требованиями Государственной фармакопеи РФ XIV издания. Испытуемый раствор нагревали в течение 15 мин на кипящей водяной бане. После охлаждения измеряли оптическую плотность испытуемого раствора на спектрофотометре при аналитической длине волны 510 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную.

Содержание суммы антраценпроизводных в пересчете на франгула-эмодин в густом экстракте корней ревеня тангутского в % вычислили по формуле:

где Е - оптическая плотность испытуемого раствора;

m - точная масса навески густого экстракта, г;

465 - удельный показатель поглощения () щелочно-аммиачного раствора РСО франгула-эмодина при 510 нм.

Для количественного определения антраценпроизводных в исследуемых образцах корней ревеня тангутского использовали разработанную ранее методику определения антраценпроизводных (экстрагент 60% этиловый спирт; соотношение «сырье-экстрагент» - 1:100; время экстракции - извлечение на кипящей водяной бане в течение 30 мин, экстракция при воздействии ультразвука в течение 15 минут). Содержание суммы антраценпроизводных в корнях ревеня тангутского в пересчете на франгула-эмодин составило 3,00%.

На первоначальном этапе исследовали способ получения водно-спиртового извлечения (2):

1) фармакопейный метод мацерации - измельченное сырье с предписанным количеством экстрагента настаивали при температуре 15-20°С, периодически перемешивая. Настаивание проводили в течение 2 суток;

2) фармакопейный метод перколяции - включает три последовательно протекающие стадии: намачивание сырья (набухание сырья), настаивание, собственно перколяция. Экстракцию осуществляли с использованием лабораторного перколятора;

3) фармакопейный метод реперколяции - проводили с использованием батареи из трех лабораторных перколяторов);

4) предложенный нами метод дробной мацерации с ультразвуком - Экстрагент делили на 3 части и последовательно настаивали сырье с новой порцией экстрагента, что позволило максимально истощить сырье. Настаивание с первой порцией экстрагента составило 24 ч, со второй 12 ч, с третьей 12 ч. Общее время настаивания составило 48 ч, затем экстракцию проводили 30 мин на кипящей водяной бане, при температуре 90°С и 15 мин проводили экстракцию с помощью ультразвука при температуре 40°С, мощности ультразвука 60 Вт и частоте 40 кГц, сырье отжимали, отфильтровывали.

Сравнительные результаты исследований представлены в Таблице 2.

Фармакопейный метод мацерации. Получали водно-спиртовое извлечение из корней ревеня тангутского в соотношении «сырье - экстрагент» (1:6) (экстрагент - 60% этиловый спирт) методом мацерации. Полученное водно-спиртовое извлечение из корней ревеня тангутского упаривали до густого экстракта с содержанием влаги не более 25%.

Содержание суммы антраценпроизводных в густом экстракте после упаривания водно-спиртового извлечения из корней ревеня тангутского в пересчете на франгула-эмодин составило 6,85±0,02%.

Фармакопейный метод перколяции. Получали водно-спиртовое извлечение из корней ревеня тангутского в соотношении «сырье - экстрагент» (1:6) (экстрагент - 60% этиловый спирт) методом перколяции. Полученное водно-спиртовое извлечение из корней ревеня тангутского упаривали до густого экстракта с содержанием влаги не более 25%.

Содержание суммы антраценпроизводных в густом экстракте после упаривания водно-спиртового извлечения из корней ревеня тангутского в пересчете на франгула-эмодин составило 7,81±0,03%.

Фармакопейный метод реперколяции. Получали водно-спиртовое извлечение из корней ревеня тангутского в соотношении «сырье - экстрагент» (1:6) (экстрагент - 60% этиловый спирт) методом реперколяции. Полученное водно-спиртовое извлечение из корней ревеня тангутского упаривали до густого экстракта с содержанием влаги не более 25%.

Содержание суммы антраценпроизводных в густом экстракте после упаривания водно-спиртового извлечения из корней ревеня ревеня тангутского в пересчете на франгула-эмодин составило 8,07±0,03.

Предложенный нами метод дробной мацерации с ультразвуком. Получали водно-спиртовое извлечение из корней ревеня тангутского в соотношении «сырье - экстрагент» (1:6) (экстрагент - 60% этиловый спирт) методом дробной мацерации с ультразвуком. Полученное водно-спиртовое извлечение из корней ревеня тангутского упаривали до густого экстракта с содержанием влаги не более 25%.

Содержание суммы антраценпроизводных в густом экстракте после упаривания водно-спиртового извлечения из корней ревеня тангутского в пересчете на франгула-эмодин составило 8,33±0,04%.

В Таблице 2 представлены результаты количественного содержания суммы антраценпроизводных в густом экстракте после упаривания водно-спиртового извлечения из корней ревеня тангутского в зависимости от способа получения. Таким образом, наиболее эффективным способом получения экстракта корней ревеня тангутского оказался предлагаемый нами метод дробной мацерации с ультразвуком, который характеризуется оптимальным выходом действующих соединений. Содержание суммы антраценпроизводных в густом экстракте корней ревеня тангутского в пересчете на франгула-эмодин составило 8,33±0,04%. Заявленный нами густой экстракт ревеня тангутского в сочетании со вспомогательными веществами обладает наименьшим раздражающим действием на слизистые желудочно-кишечного тракта.

Заявляемый состав реализуется следующим примером.

Пример. Получали водно-спиртовое извлечение (60% спирт этиловый) из корней ревеня тангутского в соотношении «сырье - экстрагент» 1:6 методом дробной мацерации с ультразвуком: 10,0 г сырья трижды поочередно заливали по 20 мл 60% спирта этилового, настаивание с первой порцией экстрагента составило 24 ч., со второй 12 ч., с третьей 12 ч. Общее время настаивания составило 48 ч, затем экстракцию проводили 30 мин на кипящей водяной бане, при температуре 90°С и 15 мин экстракцию ультразвуком при температуре 40°С, мощности ультразвука 60 Вт и частоте 40 кГц. Полученное водно-спиртовое извлечение корней ревеня тангутского упаривали до густого экстракта с содержанием влаги не более 25%. Содержание суммы антраценпроизводных в густом экстракте после упаривания водно-спиртового извлечения из корней ревеня тангутского составило 8,33%±0,04%.

В качестве вспомогательных веществ для изготовления содержимого капсулы использовали тальк и крахмал картофельный.

В неостывший густой экстракт первоначально вводили тальк (3%), после охлаждения добавляли крахмал картофельный в соотношении 1:0,8.

Состав капсулы ревеня тангутского:

густой экстракт ревеня тангутского 0,27 г Тальк 0,01 г крахмал картофельный 0,22 г

Содержание суммы антраценпроизводных в капсуле ревеня тангутского в пересчете на франгула-эмодин составило 22,5 мг.

Преимущества нового способа получения водно-спиртового извлечения из корней ревеня тангутского с использованием метода дробной мацерации с ультразвуком заключаются в следующем:

- содержание антраценпроизводных в 0,27 г густого экстракта корней ревеня тангутского составляет 22,5 мг, а в прототипе - «Таблетки ревеня 0,5 г» (Tabulettae radices Rhei) 15 мг, что недостаточно для фармакологического эффекта;

- индифферентные вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, не оказывают раздражающее действие на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, в результате исследований предложенный метод дробной мацерации с ультразвуком для водно-спиртовой экстракции антраценпроизводных из сырья ревеня тангутского (Rheum palmatum L.) обеспечивает высокий выход антраценпроизводных; разработан состав экстракта ревеня тангутского в капсулах с индифферентными вспомогательными веществами, при этом содержание антраценпроизводных в экстракте ревеня тангутского в капсулах - 22,5 мг, что превышает содержание в прототипе (15 мг). Это дает терапевтические преимущества и потенциально расширяет возможности применения в фармации.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Государственный реестр лекарственных средств. - Т. 1. Официальное издание. М., 2008. - 1398 с.

2. Государственная фармакопея Российской Федерации: Вып. 2. / МЗ РФ. 14-е изд. - М.: Медицина, 2018. - 3262 с.

3. Государственная Фармакопея СССР / МЗ РФ. 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. - 1080 с.

4. Государственная фармакопея Российской Федерации: Вып. 4. / МЗ РФ. 14-е изд. - М.: Медицина, 2018. - 7019 с.

5. Куркин В.А. Фармакогнозия: Учебник для студентов фармацевтических вузов. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - Самара: ООО «Офорт», ГОУ ВПО «СамГМУ», 2007. - 1239 с.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения экстракта ревеня тангутского в капсулах. Способ получения экстракта ревеня тангутского в капсулах, включающий использование в качестве сырья корней ревеня тангутского, при этом водно-спиртовое извлечение корней ревеня тангутского получают экстракцией 60% спиртом этиловым корней ревеня тангутского, измельченных до размеров частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 1 мм, в соотношении «сырье-экстрагент» 1:6: экстрагент делят на три части, при этом 10,0 г сырья трижды поочередно заливают по 20 мл 60% спирта этилового, и последовательно настаивают сырье с новой порцией экстрагента в течение 24 ч, 12 ч и 12 ч; затем в течение 30 мин проводят экстракцию на водяной бане при температуре 90°С и 15 мин экстрагируют с помощью ультразвука при температуре 40°С, мощности ультразвука 60 Вт и частоте 40 кГц; упаривают водно-спиртовое извлечение корней ревеня тангутского до густого экстракта с содержанием влаги не более 25%, в неостывший густой экстракт вводят тальк, после охлаждения добавляют крахмал картофельный в соотношении 1:0,8 до получения следующего состава: густой экстракт корней ревеня тангутского 0,27 г, тальк 0,01 г, крахмал картофельный 0,22 г, после высушивания полученной массой заполняют кишечнорастворимые капсулы по 0,5 г. Вышеописанный способ позволяет повысить выход действующих лекарственных веществ при получении экстракта корней ревеня тангутского. 2 табл., 1 пр.

Способ получения экстракта ревеня тангутского в капсулах, включающий использование в качестве сырья корней ревеня тангутского, отличающийся тем, что водно-спиртовое извлечение корней ревеня тангутского получают экстракцией 60% спиртом этиловым корней ревеня тангутского, измельченных до размеров частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 1 мм, в соотношении «сырье-экстрагент» 1:6: экстрагент делят на три части, при этом 10,0 г сырья трижды поочередно заливают по 20 мл 60% спирта этилового, и последовательно настаивают сырье с новой порцией экстрагента в течение 24 ч, 12 ч и 12 ч; затем в течение 30 мин проводят экстракцию на водяной бане при температуре 90°С и 15 мин экстрагируют с помощью ультразвука при температуре 40°С, мощности ультразвука 60 Вт и частоте 40 кГц; упаривают водно-спиртовое извлечение корней ревеня тангутского до густого экстракта с содержанием влаги не более 25%, в неостывший густой экстракт вводят тальк, после охлаждения добавляют крахмал картофельный в соотношении 1:0,8 до получения следующего состава: густой экстракт корней ревеня тангутского 0,27 г, тальк 0,01 г, крахмал картофельный 0,22 г, после высушивания полученной массой заполняют кишечнорастворимые капсулы по 0,5 г.