Способ получения композиционного материала "Ti-Nb-Ta-Zr - полигликолидлактид с введенным лекарственным препаратом" Российский патент 2020 года по МПК A61F2/01 A61L31/12 A61K38/43 

Изобретение относится к медицине, в частности к получению композиционного материала на основе проволоки TiNbTaZr с поверхностным полимерным слоем, содержащим лекарственный препарат, для кава-фильтров, применяемых в эндоваскулярной профилактике тромбоэмболии легочной артерии.

Наиболее распространенными сегодня материалами для производства кава-фильтров являются сплав с эффектом памяти формы - никелида титана, а так же композиционные материалы на его основе. У данных материалов имеются уникальные свойства. Так у никелида титана это эффект памяти формы, высокая коррозионная стойкость, хорошая биосовместимость, биоинертность, а также сочетание малого удельного веса и высоких механических свойств. Однако, и у никелида титана сплава в некоторых случаях наблюдаются воспалительная реакция организма на имплантат, ведущая к дополнительной операции по извлечению и замене его на новый. Перспективна замена никелида титана на безникелевый сплав, обладающий схожим с ним комплексом свойств, такого как Ti-Nb-Ta-Zr. Данный сплав обладает необходимыми свойствами, такими как эффект памяти формы, высокая коррозионная стойкость, хорошая биосовместимость, биоинертность, гипоаллергенность, при этом не содержит элементов, таких как никель, вызывающих у части людей аллергию (патент РФ №2656626 от 15.05.2017). Профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочных артерий обязательно включает помимо имплантации кава-фильтров фармакотерапию. Поэтому актуальным является совмещение в имплантате функции улавливания тромбов с доставкой лекарственного препарата. Непосредственное нанесение на кава-фильтр фармпрепарата приводит к его вымыванию в короткие сроки, не обеспечивая требуемой длительности воздействия и соблюдения нужной дозировки.

Одним из возможных решений данной проблемы может быть создание систем контролируемой доставки лекарственных препаратов (А2 1505930 ЕР. A61F 2/06. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis / J.E. Shulze, R.E. Betts, D.R. Savage (Sun Biomedical LTD, BM). - № EP 20030747310 20030424; Заявл. 16.02.2005). Такие системы формируются в виде биодеградируемых покрытий с введенным лекарством на медицинском изделии. Постепенная контролируемая биодеградация покрытия обеспечивает пролонгированный местный выход медицинского препарата в нужной концентрации (В2 7,682,387 US. A61F 2/82. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis / J.E. Shulze, R.E. Betts, D.R. Savage (Biosensors International Group, Ltd). - №382,426; Заявл. 05.03.2003).

Наиболее близким к заявляемому является разработанный так же в ИМЕТ РАН Способ получения биодеградируемого полимерного покрытия на основе полилактида на проволоке TiNbTaZr (патент № RU 2686747 С1, Заявл. 08.11.2018). Покрытие выполнено из поли-D,L-лактида молекулярной массой от 45 до 180 кДа из расчета от 2 до 10 г на 200 мл хлороформа, в качестве лекарственного средства используется гепарин с концентрацией от 1 до 5% вес. Нанесение осуществлялось методом окунания. Использование поли-D,L-лактида в сочетании с гепарином обеспечивает длительную локальную доставку лекарственного препарата, однако в зависимости от конкретного случая могут требоваться другие лекарственные препараты(стрептокиназа, пуролаза) и, соответственно, другая кинетика выхода.

Задачей изобретения является создание способа получения композиционного материала «Ti-Nb-Ta-Zr - полигликолидлактид с введенным лекарственным препаратом» для кава-фильтров, применяемых в эндоваскулярной профилактике тромбоэмболии легочной артерии.

Техническим результатом является заданная толщина покрытия и контролируемая биодеградация полимерного слоя.

Технический результат достигается тем, что способ получения композиционного материала на основе проволоки TiNbTaZr с поверхностным полимерным слоем, содержащим лекарственный препарат, для кава-фильтров включает:

1) Растворение полимера (масса от 2 до 10 г) в растворителе (объем 200 мл), добавление лекарственного средства, окунание проволоки из Ti-Nb-Ta-Zr в полученный раствор и сушку в течение 2-х суток на воздухе при 37°С в термостате;

2) Использование в качестве полимера Поли(гликолид-D,L-лактида) с соотношением 30/70 и молекулярной массой от 45 до 180 кДа, а в качестве растворителя - хлороформа;

3) Использование в качестве лекарственного средства пуролазы или стрептокиназы с концентрацией от 1 до 5% вес.

Сущность изобретения

Биодеградируемое полимерное покрытие должно обладать возможностью длительного и стационарного поддержания необходимого уровня лекарственного препарата в зоне имплантации в течение требуемого времени, несмотря на ток крови, что может быть обеспечено контролируемой биодеградацией покрытия.

В качестве исходных компонентов для покрытия используют Поли(гликолид-D,L-лактид) с соотношением 30/70 с различной молекулярной массой. Полигликолидлактид представляет собой сополимер из сложных эфиров гликолевой кислоты (гликолида) и молочной кислоты (D,L-лактида). Мономеры гликолида и лактида синтезируются посредством димеризации гликолевой и молочной кислот. Получают полигликолидлактид путем полимеризации этих димеров. Варьируя соотношение сополимеров, можно получить полимеры полигликолидлактида с различными заданными физико-химическими и биомеханическими характеристиками, все разновидности полигликолидлактида являются биоразлагаемыми и термопластичными. Некоторые полимеры полигликолидлактида уже используется в медицине, для изготовления гидрогелей, хирургических нитей и обработки штифтов. Применение полимеров на основе полигликолидлактида возможно для создания лекарственных форм, поступающих в организм через слизистые оболочки, в технологиях капсулирования, сорбции, при направленной терапии и т.д.

Раствор Поли(гликолид-D,L-лактида) с соотношением 30/70 в хлороформе готовят из расчета от 2 до 10 г на 200 мл хлороформа, что способствует получению гомогенного полимерного слоя толщиной от 30 до 300 мкм. Для дальнейшего создания кава-фильтров оптимальной выбрана масса 2 г, способствующая формированию толщины 30-100 мкм. В качестве наполнителя слоя используют пуролазу или стрептокиназу от 1 до 5%. Изменением толщины покрытия и концентрации пуролазы или стрептокиназы контролируется объем выхода лекарства в единицу времени. Изменяя молекулярную массу используемого для получения покрытия полимера от 45 кДа до 180 кДа можно варьировать выход лекарства от 3 до 150 дней. При разном составе и толщине покрытия можно получить различную биодеградацию покрытий в зависимости от необходимого применения.

Пример 1

Получали композиционный материал Ti-Nb-Ta-Zr - Поли(гликолид-D,L-лактида) с соотношением 30/70 с введенной стрептокиназой.

Для создания композиционного материала готовилась навеска Поли(гликолид-D,L-лактида) с соотношением 30/70 (180 кДа) массой 2 (±0,01) г.

Хлороформ объемом 200 мл помещался в колбу объемом 500 мл и нагревался до 80°С на магнитной мешалке.

Далее полученные навески полимеров растворялись до гомогенного состояния в хлороформе при 80°С в течение 1 часа при постоянном перемешивании с помощью электронной верхнеприводной мешалки.

В полученный гомогенный раствор вводили лекарственный препарат Стрептокиназа в количестве, необходимом для получения 2% вес. покрытий. Смешивание производилось с помощью механической лопастной мешалки, при температуре раствора 30°С. Скорость перемешивания составляет 200 об/мин, время перемешивания 30 мин.

Полученный однородный раствор наносился на проволоку из TiNbTaZr.

Сушка осуществлялась в течение 2-х суток на воздухе при 37°С в термостате.

В итоге получали покрытие толщиной 60 мкм и выходом лекарственного препарата 45% на 3 день.

Пример 2

Получали композиционный материал Ti-Nb-Ta-Zr - Поли(гликолид-D,L-лактида) с соотношением 30/70 с введенной пуролазой.

Для создания покрытий готовилась навеска Поли(гликолид-D,L-лактида) с соотношением 30/70 (90 кДа) массой 2 (±0,01) г.

Хлороформ объемом 200 мл помещался в колбу объемом 500 мл и нагревался до 80°С на магнитной мешалке.

Далее полученные навески полимеров растворялись до гомогенного состояния в хлороформе при 80°С в течение 1 часа при постоянном перемешивании с помощью электронной верхнеприводной мешалки.

В полученный гомогенный раствор вводили лекарственный препарат Пуролаза в количестве, необходимом для получения 3% вес. покрытий. Смешивание производилось с помощью механической лопастной мешалки, при температуре раствора 30°С. Скорость перемешивания составляет 200 об/мин, время перемешивания 30 мин.

Полученный однородный раствор наносился на проволоку из TiNbTaZr.

Сушка осуществлялась в течение 2-х суток на воздухе при 37°С в термостате.

В итоге получали покрытие толщиной 56 мкм и выходом лекарственного препарата 20% на 3 день.

Изобретение относится к способу получения композиционного материала «Ti-Nb-Ta-Zr полигликолидлактид с введенным лекарственным препаратом» для кава-фильтров, применяемых в эндоваскулярной профилактике тромбоэмболии легочной артерии, и может быть использовано в медицине. Предложенный способ включает растворение полимера в хлороформе, добавление лекарственного средства, окунание проволоки из сплава TiNbTaZr в полученный раствор и сушку покрытия в течение 2-х суток на воздухе при 37°С в термостате и отличается тем, что для растворения используется Поли(гликолид-D,L-лактида) с соотношением 30/70 молекулярной массой от 45 до 180 кДа из расчета от 2 до 10 г на 200 мл хлороформа, в качестве лекарственного средства используются пуролаза или стрептокиназа с концентрацией от 1 до 5% вес. Предложен новый эффективный способ получения композиционного материала на основе проволоки TiNbTaZr с поверхностным полимерным слоем, содержащим лекарственный препарат, для кава-фильтров, применяемых в эндоваскулярной профилактике тромбоэмболии легочной артерии. 2 пр.

Способ получения композиционного материала «Ti-Nb-Ta-Zr полигликолидлактид с введенным лекарственным препаратом» для кава-фильтров, применяемых в эндоваскулярной профилактике тромбоэмболии легочной артерии, включающий растворение полимера в хлороформе, добавление лекарственного средства, окунание проволоки из сплава TiNbTaZr в полученный раствор и сушку покрытия в течение 2-х суток на воздухе при 37°С в термостате, отличающийся тем, что для растворения используется Поли(гликолид-D,L-лактида) с соотношением 30/70 молекулярной массой от 45 до 180 кДа из расчета от 2 до 10 г на 200 мл хлороформа, в качестве лекарственного средства используются пуролаза или стрептокиназа с концентрацией от 1 до 5% вес.