Способ прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования Российский патент 2020 года по МПК G01N33/50 

Заболевания сердечно-сосудистой системы представляют собой один из главнейших вызовов современному обществу. Благодаря феноменальным достижениям ученых и врачей, продолжительность жизни населения развитых стран неуклонно растет, что приводит к увеличению распространенности сердечно-сосудистой патологии среди населения [1, 2]. В настоящее время кардиохирургическая коррекция коронарного кровотока является неотъемлемой частью лечения ишемической болезни сердца при многососудистом обструктивном атеросклеротическом поражении коронарного русла. Вместе с тем, операция коронарного шунтирования представляет собой чрезвычайно сложный процесс, как в техническом плане для оперирующей бригады, так и в физическом и психоэмоциональном плане для пациента. Больные, перенесшие кардиохирургическое вмешательство, нуждаются в применении интенсивных реабилитационных программ, динамическом диспансерном наблюдении, оказании своевременной медицинской помощи [3].

Как известно, отдаленные исходы ишемической болезни сердца (ИБС) после оперативного лечения существенно различаются между пациентами. Факторами, влияющими на развитие повторных ишемических событий, а также прогрессирование хронической сердечной недостаточности, согласно данным литературы, могут быть следующие: пол, возраст, исходное состояние сердечно-сосудистой системы, объем поражения коронарного русла, наличие тяжелой коморбидной патологии - сахарного диабета, хронической болезни почек, недостаточный контроль факторов риска и т.д. [4, 5]. Вместе с тем, даже при сопоставимых исходных характеристиках, прогноз ИБС после операции коронарного шунтирования существенно различается между пациентами. В таком случае, одним из патогенетических звеньев прогрессирования сердечно-сосудистой патологии могут быть индивидуальные генетические особенности больного [5, 6]. Таким образом, сочетание комплекса определенных факторов риска у конкретного пациента на момент проведения процедуры хирургической реваскуляризации миокарда может привести к развитию неблагоприятных сердечно-сосудистых событий уже в течение первого года после оперативного лечения, негативно влияя на соотношение польза/риск от процедуры.

Поиск таких факторов, а также количественная оценка их индивидуального вклада в прогноз течения ИБС, с созданием эффективной прогнозной модели, позволяющей предсказывать вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования у пациентов с многососудистым атеросклерозом коронарных артерий является актуальным и перспективным направлением медицинской науки и практики.

Известен «Способ прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования» Помешкина С.А., Боровик И.В., Каган Е.С., Барбараш О.Л. патент RU 2571715 С1 [7], учитывающий следующие факторы - частоту сердечных сокращений, уровень холестерина, уровень артериального давления, статус курения, индекс массы тела, комплаентность пациента.

Недостатком данного метода является отсутствие оценки параметров инструментальных методов исследования, генетических факторов.

Известен «Способ прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов после коронарного шунтирования» основанный на анализе активности маркеров плазменного гемостаза А.А. Савченко, Е.А. Савченко, Ю.И. Гринштейн и др. (Пат. RU 2466395) [8]. Способ предусматривает определение до проведения операции аортокоронарного шунтирования в тромбоцитах периферической крови активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы и глицерол-3-фосфатдегидрогеназы. Рассчитывают коэффициент субстратно-гликолитического обмена, и при его значении ниже 0,05 прогнозируют развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных после аортокоронарного шунтирования.

Недостатком способа является учет только показателей плазменного гемостаза, потребность в узкоспециализированной аппаратуре для проведения исследования.

В проанализированной научно-медицинской и патентной литературе адекватного прототипа не обнаружено.

Задача изобретения - создание способа прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования.

Поставленная задача решается путем определения совокупности факторов, влияющих на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования, на основании формирования когорты пациентов с диагностированным многососудистым стенозирующим атеросклеротическим поражением коронарных артерий по данным коронароангиографии, которым показано проведение хирургической реваскуляризации миокарда, численностью 85 человек. На момент включения в исследования производилась комплексная оценка клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных данных. У всех пациентов осуществлено исследование однонуклеотидных полиморфизмов генов, кодирующих белки антиоксидантной системы организма, как одной из основных систем, участвующих в адаптации миокарда, как к гипоксии, так и к оксидативному стрессу. Исследованы следующие однонуклеотидные полиморфизмы генов: rs854560 и rs662 параоксоназы - 1 (PON1), rs2238296 ДНК-полимеразы - γ (POLG), rs1141718 супероксиддисмутазы 2 (SOD2), rs7943316 каталазы (CAT), rs1937 митохондриального транскрипционного фактора A (TFAM), и rs1050450 глютатионперокисдазы (GPX 1). По результатам наблюдения за пациентами в течение 12 месяцев, исследуемая когорта была разделена на 2 группы: группа 1 - с благоприятным течением ИБС после оперативного лечения, и группа 2 - с неблагоприятным (в случае развития комбинированной конечной точки - сердечно-сосудистая смертность (у 2 пациентов), острый инфаркт миокарда (3 случая), ухудшение клинического течения стабильной ИБС и/или ХСН, потребовавшее госпитализации в стационар (14 человек). Таким образом, группу с благоприятным течением ИБС в течение года после операции коронарного шунтирования составили 66 пациентов, а с неблагоприятным течением ИБС - 19 пациентов.

Для выявления прогностических факторов развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования и разработки способа прогнозирования их развития, в анализ были включены следующие признаки:

Демографические показатели:

• Пол (мужской, женский);

• Возраст пациентов:

- возраст до 75 лет / 75 лет и старше;

- возраст до 60 лет / 60-74 года / 75 лет и старше;

2. Анамнестические данные:

• Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда (да/нет);

• 2 и более инфаркта миокарда в прошлом (да/нет);

• Курение (да/нет);

• Гипертоническая болезнь в анамнезе (да/нет);

• Острое нарушение мозгового кровообращения (да/нет);

• Периферический атеросклероз (да/нет)

• Бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (да/нет)

• Хроническая болезнь почек (да/нет)

• Тромбоэмболия легочной артерии (да/нет)

3. Клинические, лабораторные, инструментальные данные до опреативного лечения ИБС:

• Наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН)(да/нет);

• стадии ХСН и функциональный класс по NYHA;

• Ожирение (да/нет), степени ожирения (I, II, III);

• Наличие дислипидемиии (да/нет);

• Уровень общего холестерина (ммоль/л);

• Холестерин липопротеидов низкой плотности (ммоль/л);

• Холестерин липопротеидов высокой плотности (ммоль/л);

• Патология углеводного обмена: сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к углеводам (да/нет);

• Уровень гликемии крови, ммоль/л;

• Скорость клубочковой фильтрации мл/мин/1,73 м2

• Фракция выброса левого желудочка, %

• Конечный диастолический объем левого желудочка, мл

• Конечный систолический объем левого желудочка, мл

• Особенности атеросклеротического поражения коронарных артерий: поражение ствола левой коронарной артерии>50% (да/нет); число пораженных сосудов со стенозом>75% (1,2,3);

4. Особенности медикаментозной терапии:

- сохраняющаяся при выписке потребность в нитратах пролонгированного действия (да/нет);

- назначение препаратов группы бета-адреноблокаторов в периоперационном периоде и при выписке из стационара (да/нет);

- назначение статинов в периоперационном периоде и при выписке из стационара (да/нет);

- назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в периоперационном периоде и при выписке из стационара (да/нет);

5. Наличие однонуклеотидных полиморфизмов в генах, кодирующих белки, участвующие в антиоксидантной защите организма:

• rs854560 PON1

• rs662 PON1

• rs2238296 POLG

• rs1141718 SOD2,

• rs7943316 CAT

• rs1937 TFAM

• rs1050450 GPX 1

Необходимо было выяснить, какие из перечисленных факторов оказывают наиболее значимое влияние в дифференциацию групп с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 1 года после операции коронарного шунтирования и с благоприятным течением ИБС в указанные сроки, а также оценить степень их воздействия.

Разработка способа осуществлялась с использованием метода обратной пошаговой регрессии (последовательное исключения переменных, не оказывающих значимого влияния на качество математической модели). Статистическая значимость оценивалась с использованием критерия хи-квадрат. В результате анализа были определены переменные, вносящие достоверные различия в дифференциацию групп с благоприятным и неблагоприятным течением ИБС в течение года после операции коронарного шунтирования. Проведен ROC-анализ с определением площади под кривой(AUC) равной 0,690 (95%ДИ 0,529-0,768; р=0,02), найден оптимальный порог отсечения (0,5), при котором достигаются достаточно высокие цифры чувствительности и специфичности метода.

В результате пошаговой процедуры исключения факторов, в формулу вошли следующие показатели (таблица 1):

1. Величина фракции выброса левого желудочка до операции, (%) (р=0,048)

2. Концентрация общего холестерина в крови, ммоль/л (р=0,004)

3. Наличие генотипа LM полиморфизма rs854560 гена PON1 (да/нет) (р=0,05);

4. Наличие генотипа ТТ полиморфизма rs2238296 гена POLG (да/нет) (р=0,04);

Таким образом, при проведении лабораторно-инструментального обследования, определяют величину фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии до операции, уровень общего холестерина в крови, на основании молекулярно-генетического исследования, определяют наличие генотипа LM полиморфизма rs854560 гена PON1 и генотипа ТТ полиморфизма rs2238296 гена POLG, и вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования рассчитывают по формуле:

p=1/1+exp(-z),

где p - вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

z - значение дискриминантной функции,

а значение дискриминантной функции определяют по формуле:

z=k+ax₁+bx₂+cx₃+dx₄,

где k - константа, равная 4,206, а x₁-x₄ - значения переменных, соответствующих рассматриваемым показателям, коэффициенты a, b, c, d - весовые коэффициенты соответствующих показателей:

x₁ - величина фракции выброса левого желудочка до оперативного лечения, (%)

а=-0,035

x₂ - концентрация общего холестерина в крови, ммоль/л

b=-0,678

х₃ - полиморфизм rs854560 гена PON1

х₃=1 - при наличии генотипа LM

х₃=0 - при других генотипах полиморфизма (LL/MM)

с=1,086

x₄ - полиморфизм rs2238296 гена POLG

x₄=1 - при наличии генотипа ТТ

x₄=0 - при других генотипах полиморфизма (СС/СТ)

d=1,875,

и величина вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий изменяется в пределах от 0 до 1. Условная граница, разделяющая больных на 2 группы (с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и без них), по результатам анализа ROC кривой определена как 0,5. Таким образом, если вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования, рассчитанная данным способом, менее 0,5 - предсказывается результат 0 (благоприятный), в случае если полученное значение больше или равно 0,5 - предсказывается результат 1 (неблагоприятный).

Общий процент правильно классифицированных результатов (коэффициент конкордации) - 74,6%. Чувствительность модели - 74,2%, специфичность - 75%.

Статистическая значимость способа высокая: хи-квадрат=23,8, р<0,001. Качество подгонки хорошее (Критерий Хосмер-Лемешева: хи-квадрат=6,1, р=0,62). Доля совокупной дисперсии недостаточная - R² Найджелкерка=0,4.

Новым в предлагаемом изобретении является выявление основных факторов, оказывающих значимое влияние на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования, в том числе генетических, формула для определения вероятности развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования, конкретное значение р≥0,5, позволяющее прогнозировать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Клинический пример №1.

Пациент М., мужчина 55 лет, курит много лет. В 2006 году перенес инфаркт миокарда. Был прооперирован 03.07.2008 года по поводу стенозирующего многососудистого коронарного атеросклероза: маммарокоронарное шунтирование передней нисходящей артерии, аортокоронарное шунтирование задней межжелудочковой артерии, ветви тупого края в условиях искусственного кровообращения. На момент оперативного вмешательства уровень общего холестерина составил 6,62 ммоль/л, фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографического исследования - 45%. При генетическом тестировании установлен генотип СТ полиморфизма rs2238296 и генотип LL полиморфизма rs854560. После выписки пациенту назначалось стандартное лечение: двойная антитромбоцитарная, антиангинальная, гиполипидемическая и антигипертензивная терапия.

При оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования был использован разработанный способ:

z=4,206+45*(-0,035)+6,62*(-0,678)+0* 1,086+0* 1,875

р=0,13

Таким образом, значение р<0,5 позволяет предсказать отсутствие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования.

Действительно, пациент пришел на прием в кардиологический диспансер планово через год после операции, неблагоприятных сердечно-сосудистых событий за первый год после операции коронарного шунтирования не зарегистрировано.

Клинический пример №2.

Пациент Ц., мужчина 54 лет, курильщик, в анамнезе перенес инфаркт миокарда в 2001 году. Был прооперирован 26.10.2006 году по поводу стенозирующего многососудистого коронарного атеросклероза: маммарокоронарное шунтирование передней нисходящей артерии, аортокоронарное шунтирование задней межжелудочковой артерии в условиях искусственного кровообращения. На момент оперативного вмешательства уровень общего холестерина составил 4,4 ммоль/л, фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографического исследования - 40%. При генетическом тестировании установлен генотип ТТ полиморфизма rs2238296 и генотип LM полиморфизма rs854560. После выписки пациенту назначалось стандартное лечение: двойная антитромбоцитарная, антиангинальная, гиполипидемическая и антигипертензивная терапия.

При оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования был использован разработанный способ:

z=4,206+40*(-0,035)+4,4*(-0,678)+1*1,086+0*1,875

p=0,7

Таким образом, значение р>0,5 позволяет предсказать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования.

Действительно, в июле 2007 года пациенту потребовалась госпитализация в связи с прогрессированием симптомов сердечной недостаточности.

Клинический пример №3.

Пациентка А., женщина 62 лет, в январе 2006 года перенесла острый инфаркт миокарда. В июне 2006 года в связи с многососудистым стенозирующим атеросклеротическим поражением коронарных артерий проведена операция коронарного шунтирования: маммарокоронарное шунтирование передней нисходящей артерии. Аортокоронарное шунтирование медианной артерии, диагональной ветви в условиях искусственного кровообращения. На момент оперативного вмешательства уровень общего холестерина составил 7,16 ммоль/л, фракция выброса левого желудочка по данным эхокардиографического исследования - 65%. При генетическом тестировании установлен генотип ТТ полиморфизма rs2238296 и генотип LM полиморфизма rs854560. После выписки пациентке назначалось стандартное лечение: двойная антитромбоцитарная, антиангинальная, гиполипидемическая и антигипертензивная терапия.

При оценке риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования был использован разработанный способ:

z=4,206+65*(-0,035)+7,16*(-0,678)+1*1,086+1*1,875

p=0,5

Таким образом, значение р=0,5 позволяет предсказать развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования.

Действительно, в феврале 2007 года у пациентки возобновились приступы стенокардии напряжения при обычной физической нагрузке, в связи с чем, потребовалась госпитализация в стационар для обследования и определения тактики ведения.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 85 пациентах и позволяет с высокой точностью определять вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования, что обеспечит своевременную оптимизацию объема необходимой медицинской помощи пациентам после кардиохирургической реваскуляризации миокарда в каждом конкретном случае.

Список литературы

1. Масленникова Г.Я., Оганов Р.Г. Профилактика неинфекционных заболеваний как возможность увеличения ожидаемой продолжительности жизни и здорового долголетия. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(2):5-12. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-2-5-12

2. Бойцов С.А., Демкина А.Е., Ощепкова Е.В., Долгушева Ю.А. Достижения и проблемы практической кардиологии в России на современном этапе. Кардиология. 2019;59(3):53-59

3. Российские клинические рекомендации МЗ РФ. Коронарное шунтирование больных ИБС: реабилитация и вторичная профилактика. 2016; 1-187.

4. Голухова Е.З. Аортокоронарное шунтирование и чрескожное коронарное вмешательство при стабильной ишемической болезни сердца: современный этап. Креативная кардиология. 2019; 13 (2): 91-7. DOI: 10.24022/1997-3187-2019-13-2-91-97

5. Слепцов А.А., Назаренко М.С., Пузырев В.П. Структурная вариабельность генома лейкоцитов и клеток артерий при атеросклерозе у человека. Российский кардиологический журнал 2017, 10 (150): 140-146. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-10-140-146

6. Кузьмина Т.М., Манжос М.В, Асеева Е.В., и др. Особенности систолической и диастолической дисфункции у больных с метаболическим синдромом, перенесших инфаркт миокарда, до и после операции аортокоронарного шунтирования. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ». 2019; 3: 78-84.

7. Пат.RU 2571715 C1: МПК А61В 5/00. Способ прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования / Помешкина С.А., Боровик И.В., Каган Е.С., Барбараш О.Л. заявитель и патентообладатель: опубл. 20.12.2015 Бюл. №35

8. Пат.RU 2466395, МПК G01N 33/48. Способ прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца после аортокоронарного шунтирования / А.А. Савченко, Е.А. Савченко, Ю.И. Гринштейн и др.; опубл. 10.11.12, Бюл. №31.

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования. Определяют величину фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии до оперативного лечения, уровень общего холестерина в крови, на основании молекулярно-генетического исследования определяют наличие генотипа LM полиморфизма rs854560 гена PON1 и генотипа ТТ полиморфизма rs2238296 гена POLG. Вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования рассчитывают по формуле p=1/1+exp(-z). При значении p больше или равном 0,5 прогнозируется развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Изобретение обеспечивает эффективный способ прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования, характеризующийся тем, что при проведении лабораторно-инструментального обследования определяют величину фракции выброса левого желудочка по данным эхокардиографии до оперативного лечения, уровень общего холестерина в крови, на основании молекулярно-генетического исследования определяют наличие генотипа LM полиморфизма rs854560 гена PON1 и генотипа ТТ полиморфизма rs2238296 гена POLG и вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования рассчитывают по формуле:

p=1/1+exp(-z),

где p - вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий,

z - значение дискриминантной функции,

а значение дискриминантной функции определяют по формуле:

z=k+ax₁+bx₂+cx₃+dx₄,

где k - константа, равная 4,206, а x₁-x₄ - значения переменных, соответствующих рассматриваемым показателям, коэффициенты a, b, c, d - весовые коэффициенты соответствующих показателей:

x₁ - величина фракции выброса левого желудочка до оперативного лечения, (%),

а=-0,035,

x₂ - концентрация общего холестерина в крови, ммоль/л,

b=-0,678,

х₃ - полиморфизм rs854560 гена PON1,

х₃=1 - при наличии генотипа LM,

х₃=0 - при других генотипах полиморфизма (LL/MM),

с=1,086,

x₄ - полиморфизм rs2238296 гена POLG,

x₄=1 - при наличии генотипа ТТ,

x₄=0 - при других генотипах полиморфизма (СС/СТ),

d=1,875,

и при значении p больше или равном 0,5 прогнозируется развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года после операции коронарного шунтирования.