Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний Российский патент 2020 года по МПК A61K9/20 A61K36/185 A61K47/04 A61K47/12 A61K47/30 A61P11/00 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности, лекарственных препаратов растительного происхождения от кашля в виде таблеток.

Актуальность лекарственных препаратов на основе природных компонентов, особенно растительного происхождения остается высокой, несмотря на современные достижения фармацевтической химии и биосинтеза. Терапевтический эффект лекарственных препаратов из растительного сырья проявляется постепенно, в отличие от синтезированных препаратов. Однако, препараты природного происхождения, содержащие комплекс биологически активных веществ, в отличие от синтетических, не так часто вызывают аллергии, малотоксичны, благоприятно действуют на организм, а при длительном применении гораздо реже проявляются побочные эффекты. Традиционное предпочтение в группе отхаркивающих средств получили препараты растительного происхождения. К тому же фитопрепараты, помимо отхаркивающего оказывают противовоспалительное, смягчающее, обволакивающее действие. Наиболее перспективными растениями для разработки новых лекарственных форм, используемых при лечении простудных заболеваний, сопровождающихся кашлем, считаются алтей лекарственный, солодка голая и термопсис ланцетовидный (Ложкин Ю.Г. «Разработка состава и технологии комплексных противокашлевых препаратов природного происхождения». Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. Пятигорск, 2015 г.).

Широко известен препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний «Мукалтин», массово выпускаемый фармацевтической промышленностью РФ. Как правило, состав препарата включает экстракт травы алтея лекарственного, винную кислоту, натрия гидрокарбонат, кальция стеарат (https://medside.ru/mukaltin). Некоторые производители включают в состав, помимо указанных ингредиентов, повидон (https://health.mail.ru/drug/mucaltin/). Согласно инструкции по применению таблетки принимают внутрь перед едой или растворяют таблетку в 1/3 стакана теплой воды перед приемом (https://medi.ru/instrukciya/mukaltin__{_}308/).

Однако, данные препараты недостаточно эффективны вследствие длительного и неравномерного высвобождения биологически активных веществ сухого экстракта лекарственного растения из таблетки при растворении. Известно, что лечебное действие экстрактов растений обусловлено не одним действующим веществом, а всем комплексом биологически активных веществ, содержащихся в исходном растительном сырье, обеспечивающим синергетический эффект лечебного воздействия всех компонентов (Вагнер X., Ульрих-Мерцених Г. «Исследование синергии: создание нового поколения фитопрепаратов». РМЖ «Медицинское обозрение», №3, 2016 г., стр. 183-189). Поэтому, эффективность фитопрепарата максимальна, когда происходит наиболее полноценная обратная трансформация сухого экстракта в исходное состояние. Экстракт травы алтея лекарственного состоит из широкой гаммы биологически активных веществ: аминокислоты, свободные сахара и полисахариды, органические кислоты и дубильные вещества. Они имеют разные характеристики растворимости, биологической и химической активности (Голубева И.С. «Исследования по стандартизации сырья и препаратов алтея». Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. Москва, 2009 г.). Установлено, что время растворения сухого экстракта весьма велико. При температуре 20°С сухой экстракт травы алтея нерастворим или плохо растворим. Повышение температуры воды от 40 до 60°С не приводит к улучшению растворимости ни по соотношению фаз, ни во времени. Оптимальными условиями для растворения оказалось соотношение экстракта к воде 1:5 и время растворения не менее 20 минут при температуре 40°С (Ложкин Ю.Г. «Разработка состава и технологии комплексных противокашлевых препаратов природного происхождения». Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. Пятигорск, 2015 г.). Поэтому производители лекарственных средств на основе растительного сырья в форме таблеток вводят в их состав различные дезинтеграторы (газообразующие смеси, солюбилизаторы, комплексообразователи и пр.) с целью обеспечения быстрого распада таблеток в жидкой среде с тем, чтобы за счет диспергирования твердых веществ ускорить процесс растворения экстракта и повысить биодоступность физиологически активных компонентов. Широкое применение нашли, так называемые, «шипучие» таблетки с газообразующими смесями (Шевченко А.М. «Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм». Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук. Пятигорск, 2007 г.). Однако, под термином «быстрорастворимых» понимается быстрая механическая распадаемость таблеток, а не полноценное растворение в жидкости компонентов сухого экстракта. Этот же эффект быстрой дезинтеграции достигается расширяющимся, в последнее время, применением различных поперечно-сшитых полимеров, в частности, кросповидонов или кроскармелозы натрия (Джагдиш Баласубраманиам, Тим Би. «Влияние дезинтегрантов быстрого действия на скорость растворения твердых лекарственных форм перорального применения». «Фармацевтическая отрасль», №4 (21) 2010, стр. 92-99).

Проблема в том, что не всегда наблюдается корреляция между распадом таблетки и растворением лекарственного вещества. То есть, диспергирование твердых веществ в жидкости не ведет к ускорению растворимости ингредиентов (J.R. Johnson et al., «Effect of Formulation Solubility and Hygroscopicity on Disintegrant Efficiency in Tablets Prepared by Wet Granulation, in Terms of Dissolution», J. Pharm. Sci. 80 (5), p. 469-471, 1991). Более того, в сложных комплексах, какими являются экстракты лекарственных растений, присутствуют одновременно как легко растворимые соединения, так и труднорастворимые. Они переходят в раствор не одновременно. При этом, как те, так и другие, как правило, являются химически активными веществами и достаточно легко могут связываться со сторонними веществами и химическими элементами, теряя свою физиологическую активность и биодоступность. Поэтому важно, чтобы соединения переходили в биологически доступную форму достаточно быстро и одновременно и действовали на организм комплексно.

Задачей настоящего изобретения выступает создание лекарственного средства на основе травы алтея лекарственного, обеспечивающего повышение биодоступности нерастворимых и плохо растворимых в воде лекарственных веществ экстракта травы алтея, ускорение процесса растворения физиологически активных соединений.

Техническим результатом является сокращение времени дезинтеграции таблеток в процессе их применения при одновременном повышении скорости и равномерности перехода физиологически активных веществ из экстракта травы алтея в биодоступную форму (растворения).

Поставленная задача решается, а технический результат достигается тем, что лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний в форме таблеток содержит сухой экстракт травы алтея лекарственного, кальция фосфат 2- замещенный безводный, винную кислоту, кальция стеарат, кросповидон и источник терпеноидов С₁₀ при следующем количестве ингредиентов на 1 г в мг:

экстракт травы алтея лекарственного 10…500 кальция фосфат 2- замещенный безводный 200…800 винная кислота 50…240 кросповидон 95…500 кальция стеарат 4…20 источник терпеноидовС₁₀ 1…20.

В наиболее оптимальном составе, в качестве источника терпеноидов С₁₀ содержит сухой экстракт семян растений и/или эфирные масла и/или натуральные пищевые ароматизаторы растительного происхождения, а кросповидон имеет размер частиц не более 250 мкм.

Указанные признаки изобретения существенны. Проведенные многочисленные эксперименты с комбинацией различных соединений, которые бы одновременно способствовали быстрому и равномерному растворению (переходу в биодоступную форму) физиологически активных веществ из экстракта и, в то же время, не снижали бы терапевтическую активность и не проявляли негативных побочных явлений. Такой эффект дало сочетание кросповидона, двузамещенного ортофосфата кальция, винной кислоты и различных источников монотерпеноидов С₁₀. Исключение из состава, в первую очередь, кросповидона в сочетании с источником монотерпеноидов устраняет проявленный эффект. Исключение ортофосфата кальция имеет меньшее влияние, но также снижает указанный эффект. Предположительно, повышение равномерности и скорости растворения разных по своим физико-химическим свойствам группы физиологически активных веществ из экстракта травы алтея лекарственного связана с проявлением как совокупности специфических свойств кросповидона, двузамещенного ортофосфата кальция и стеарата кальция, обладающих свойствами дезинтегратора, стабилизатора и эмульгатора, с одной стороны, так и со свойствами сочетания кросповидона и источников монотерпеноидов в присутствии двузамещенного ортофосфата кальция и винной кислоты, с другой. Также, как показали исследования и эксперименты с использованием различных источников монотерпеноидов, наличие в этих источниках (эфирные масла, ароматизаторы, экстракты семян) комплекса других соединений не проявляет каких-либо негативных явлений, препятствующих достижению технического результата, а в ряде случаев, наоборот, несколько усиливает необходимый эффект. В частности, известно, что кросповидоны проявляют не только свойства дезинтеграторов, но и комплексообразователей и солюбилизаторов, облегчающих растворение сложных и труднорастворимых соединений (Е.Т. Жилякова, А.В. Агарина, М.Ю. Новикова, Е.Ю. Тимошенко. «Изучение физико-химических свойств производных поливинилпирролидонов как загустителей-пролонгаторов в офтальмологических растворах». БелГАУ. Научные ведомости. Серия медицина. Фармация. 2018. Том 41, №2, стр. 338-345; «Полимеры BOAI NKY PHARMACEUTICALS LTD.». Фармацевтические технологии и упаковка. №2, 2016, стр. 36-39). С другой стороны, известна высокая реакционоспособность монотерпеноидов, которые, благодаря конформационной гибкости и полифункциональности, легко вступают в разнообразные внутри- и межмолекулярные превращения («Основы биохимии вторичного обмена растений» Учебно-методическое пособие. Издательство Уральского университета. 2014 г.; Л.А. Лацерус, А.Ю. Барышников. «Растительные терпеноиды как возможные противоопухолевые агенты». Российский биотерапевтический журнал. №1, том 9, 2010 г.).

Процессы высвобождения разных сложных органических веществ из экстрактов растений могут протекать по-разному, определяя скорость и равномерность растворения, дальнейшую стабилизацию растворов. На эти процессы могут влиять комплексы различных факторов, которые еще недостаточно полно изучены. Видимо, в полученных в изобретении результатах проявился синергетический эффект сочетания различных свойств и факторов, обусловленных новым составом заявленного лекарственного средства. Источником монотерпеноидов выступают различные продукты, главным образом, растительного происхождения. Известно, что наиболее широко монотерпеноиды распространены именно в мире растений. Наибольшей частью монотерпеноиды представлены в натуральных продуктах растительного происхождения - экстрактах семян, эфирных маслах, натуральных ароматизаторах (В.В. Племенков. Химия изопреноидов. Глава 5. Монотерпены. «Химия растительного сырья», 2006 г., №2. С. 63-87).

Для получения таблеток применяется технология прямого прессования смеси исходных ингредиентов. Благодаря сходным физико-химическим (строение кристаллической решетки, плотность, растворимость) и технологическим (гранулометрический состав, насыпная плотность, сыпучесть) свойствам порошкообразных компонентов, входящих в состав таблеток, обеспечивается возможность применения метода прямого прессования. Данный метод позволяет исключить воздействие температуры и влажности на компоненты препарата в процессе производства конечного продукта и, таким образом, предотвратить изменение начальных свойств составляющих в процессе производства лекарственного средства.

Получаемый результат изобретения оценивался по показателям - скорость и полнота распадаемости таблеток в воде и равномерность и полнота растворимости компонентов экстракта в течение времени распадаемости таблеток. Под распадаемостью понимается деформация структуры таблетки с переходом твердой фазы в водную суспензию с возможным выпадением осадка. Под равномерностью и полнотой растворимости понимается процентная величина высвобождения активных веществ экстракта по отношению к качественному и количественному содержанию этих компонентов в стандартном настое из экстракта травы алтея лекарственного.

Для определения распадаемости был применен прибор, состоящий из сборной корзинки, стеклянного сосуда для жидкости вместимостью 1 л, термостатического устройства, поддерживающего необходимую температуру жидкости, и электромеханического устройства, сообщающего корзинке возвратно-поступательное движение на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин. Результат оценивается визуально.

При определении состава и количества биологически активных веществ корней алтея лекарственного, перешедших в раствор (экстрактивные вещества, извлекаемые водой) были использованы известные методы, - жидкостная хроматография высокого давления (ВЭЖХ), УФ-спектрофотометрия и метод комбинационного рассеяния света (РАМАН-спектроскопия).

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1

Таблетки с составом по изобретению готовят следующим образом. После подготовки сырья, включающей просев и дозирование, готовят премикс путем смешивания экстракта травы Алтея лекарственного с кальция фосфатом 2-замещенного безводного (в соотношении 1:1 по массе), винной кислотой и источником терпеноидов С₁₀. Полученный премикс последовательно смешивают с кроссповидоном (максимальный размер частиц 250 мкм), оставшейся частью кальция фосфата 2-замещенного безводного и кальция стеаратом. В результате получают массу для таблетирования, которую подвергают прямому прессованию в таблетки массой 50 грамм. Таблетки имеют форму круглого в поперечном сечении цилиндра с выпуклыми основаниями. По цвету таблетки от светло - серого до коричневато - серого цвета с вкраплениями более светлого и более темного цвета серого цвета и обладают характерным запахом примененного источника монотерпеноидов, либо, практически, без запаха.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями серого цвета и запахом ментола.

Пример 2

Таблетки готовят как показано в примере 1, при этом кросповидон имеет средний размер частиц 50 мкм.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и запахом камфоры.

Пример 3

Таблетки готовят как показано в примере 1, но кросповидон имеет средний размер частиц 150 мкм при максимальном размере 250 мкм.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета, практически без запаха.

Пример 4

Таблетки готовят как показано в примере 1, но кросповидон имеет средний размер частиц 100 мкм.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-коричневого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и запахом черной смородины.

В составе натурального ароматизатора черной смородины монотерпеноиды представлены компонентами, относящимися к биосинтетическим типам туйона, карена, пинена, камфена и изокамфена, ментана и ациклических.

Пример 5

Таблетки готовят как показано в примере 1, но кросповидон имеет средний размер частиц 200 мкм, а их максимальный размер не превышает 250 мкм.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и запахом лимона.

В составе натурального ароматизатора «лимон» монотерпеноиды представлены широким спектром, в частности: линалоол, борнеол, цитронеллаль, гераниаль, нераль, гераниол и др.

Пример 6

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и легким запахом персиковой косточки.

Пример 7

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

В состав ароматизатора входят такие монотерпеноиды, как лимонен, линалоол, гераниол и другие. После прессования состава получают таблетки серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и запахом апельсина.

Пример 8

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и запахом аниса.

Пример 9

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и запахом гвоздики.

Пример 10

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-коричневого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и запахом имбиря.

Пример 11

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

Ароматизатор из мелиссы содержит широкий ряд терпеноидов, в частности, гераниол, нерол, цитронеллол, линалоол и другие. После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и лимонно-мятным запахом.

Пример 12

Пример аналогичен примеру 10, но в качестве источника монотерпеноидов содержит смесь эфирного масла эвкалипта с пищевым ароматизатором «грейпфрут» в соотношении 1:5.

Пример 13

Пример аналогичен примеру 11, но в качестве источника монотерпеноидов содержит смесь эфирного масла орегано с пищевым ароматизатором «бергамот» в соотношении 1:4.

Пример 14

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-коричневого цвета с вкраплениями темно-серого цвета, с легким запахом розы. В составе эремотецевого масла преобладают гераниол, цитронеллол и нерол.

Пример 15

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и запахом хвои.

Пример 16

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки светло-серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета с легким специфическим запахом.

Пример 17

Таблетки готовят как показано в примере 1.

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

После прессования состава получают таблетки серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и легким характерным запахом.

Пример 18

Пример аналогичен примеру 17, но в качестве источника монотерпеноидов содержит смесь экстракта листьев валерианы с эфирным маслом тимьяна и сухого экстракта семян льна в соотношении 1:0,5:5.

После прессования состава получают таблетки серого цвета с вкраплениями темно-серого цвета и характерным специфическим запахом.

Пример 19

Пример аналогичен примеру 17, но в качестве источника монотерпеноидов содержит смесь эфирного масла мяты перечной с пищевым ароматизатором корицы и сухого экстракта косточек винограда в соотношении 1:1:4.

После прессования состава получают таблетки серого цвета с вкраплениями светло-коричневого цвета и характерным специфическим запахом.

Полученные согласно примерам таблетки лекарственного препарата подвергались испытаниям на «распадаемость» в воде комнатной температуры. Результаты показали, что полный распад таблеток происходил за время не более 3 минут. Сравнительные испытания выпускаемых препаратов «Мукалтин» показали время распада в таких же условиях не менее 15 минут. То есть, скорость «распадаемости» таблеток по изобретению превышает скорость распада таблеток сравниваемого препарата в пять раз.

Определение состава и количества физиологически активных веществ, перешедших в раствор за время «распадаемости» таблеток, то есть не более 3 минут, показало, что полнота перехода экстрактивных веществ в раствор составляет 80-90%.

Таким образом, предложенный состав лекарственного препарата в форме таблеток обеспечивает существенное улучшение потребительских свойств при применении для лечения простудных и острых респираторных заболеваний.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному препарату на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний. Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний в форме таблеток содержит сухой экстракт травы алтея лекарственного, кальция фосфат 2-замещенный безводный, винную кислоту, кальция стеарат, кросповидон и источник терпеноидов С₁₀, взятые в определенных количествах. Вышеописанный препарат обеспечивает высокую скорость распада таблеток в воде с одновременным и равномерным высвобождением экстрактивных веществ. 2 з.п. ф-лы, 19 пр.

1. Лекарственный препарат на основе травы алтея лекарственного для лечения простудных и острых респираторных заболеваний в форме таблеток, содержащий сухой экстракт травы алтея лекарственного, кальция фосфат 2-замещенный безводный, винную кислоту, кальция стеарат, кросповидон и источник терпеноидов С₁₀ при следующем количестве ингредиентов в мг на 1 г:

экстракт травы алтея лекарственного 10…500 кальция фосфат 2-замещенный безводный 200…800 винная кислота 50…240 кросповидон 95…500 кальция стеарат 4…20 источник терпеноидов С₁₀ 1…20

2. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве источника терпеноидов С₁₀ содержит эфирные масла, и/или пищевые ароматизаторы, и/или сухие экстракты семян.

3. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что кросповидон имеет размер частиц не более 250 мкм.