КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ ПОЛИГУАНИДИНИЯ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K6/27 A61K31/785 A61K9/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение охватывает композиции для орального применения, содержащие соединение полигуанидина, распределенное в носителе, приемлемом для орального применения. Изобретение также охватывает способы получения композиций для орального применения, содержащих соединение полигуанидина, и способы их применения. Способы целевой доставки активного ингредиента к эпителиальным тканям ротовой полости, нанесения бактериостатического и бактерицидного вещества на поверхности ротовой полости, замедления или предотвращения кариеса зубов, лечения или предотвращения чувствительности зубов, запечатывания зубных канальцев, лечения очагов поражения кариесом, кальцификация подвергшейся воздействию пульпы зуба и кальцификация основания или всех впадин и трещин зуба и т.п. также охватывается изобретением, которое включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, в ротовую полость.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Парадонтоз и кариес представляют собой наиболее распространенные проблемы с зубами. Помимо воздействия на ткани ротовой полости, парадонтоз также связывают с различными системными заболеваниями. Гингивит, мягкая форма заболевания, характеризуется воспалением питающей ткани и аккумулированием бактериального налета вокруг десневого края. Лечение гингивита путем улучшения гигиены полости рта может в значительной степени изменить к лучшему состояние болезни. Однако если его оставить нелеченым, гингивит может привести к более серьезному и необратимому парадонтиту, который включает прогрессирующую потерю альвеолярной кости вокруг зуба, и если его оставить нелеченым, он может привести к расшатыванию и последующей потере зубов.

Кариес представляет собой наиболее часто встречающееся инфекционное заболевание зубов, и он может приводить к деминерализации и утрате эмали, дентина и цемента зуба. При отсутствии лечения вызываемый бактериальным налетом кариес может также приводить к сверхчувствительности дентина и боли, и к последующей потере зубов. Кислоты, получаемые в качестве конечных продуктов разрушения бактериями подвергаемых ферментативному гидролизу углеводов, растворяют гидроксиапатит, минерал на основе фосфата кальция, который содержится в большинстве минералов эмали, дентина и цемента зуба. Средства, содержащие кислоту, включая определенную пищу и средства для индивидуального ухода за полостью рта, могут также вызывать деминерализацию зубов. Среди последних находятся многие имеющиеся в продаже жидкости для ополаскивания рта и зубные пасты, содержащие абразивы.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение охватывает композиции, включающие вещества на основе полиаминов, которые образуют соединения полигуанидина, которые полезны из-за их противомикробных, противокариесных и мукоадгезивных свойств. Соответственно, изобретение охватывает соединения полигуанидина, которые включают активные ингредиенты с противомикробными и кислотонейтрализующими свойствами для целевой доставки к бактериальному налету, связанному, например, парадонтозом и кариесом, в ротовой полости.

В одном варианте осуществления изобретение охватывает композицию для орального применения, содержащую соединение полигуанидина, включая противоион и приемлемый для орального применения носитель.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способы получения композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, включая противоион, распределенные в приемлемом для орального применения носителе.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает подавление образования бактериального налета в полости рта путем контактирования тканей эпителия полости рта и/или зубов млекопитающего с композицией, содержащей терапевтически эффективное количество соединения полигуанидина, включая противоион.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способы предотвращения наступления парадонтоза и кариеса в ротовой полости путем контактирования тканей эпителия полости рта и/или зубов млекопитающего с композицией, содержащей терапевтически эффективное количество соединения полигуанидина, включая противоион.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способы нанесения бактериостатического или бактерицидного вещества на поверхности полости рта, которые остаются после чистки щеткой и ополаскивания, включающие доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, включая противоион, в полость рта.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способы замедления или предотвращения кариеса зубов, включающие доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, включая противоион, в полость рта.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способы лечения или предотвращения чувствительности дентина, включающие доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, включая противоион, в полость рта.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способы запечатывания дентинных канальцев, включающие доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, включая противоион, в полость рта.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способы лечения очагов поражения кариесом, включающие доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, включая противоион, в полость рта.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способы кальцификации подвергшейся воздействию пульпы зуба, включающие доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, включая противоион, в полость рта.

В другом варианте осуществления изобретение охватывает способы кальцификации основания или всех впадин и трещин зуба, включающие доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, включая противоион, в полость рта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг.1 представлена серия изображений, отображающих запечатывание дентинных канальцев с использованием раскрытой здесь композиции.

На Фиг.2 представлена серия изображений, отображающих кислотоустойчивость поверхностей дентина после обработки раскрытыми здесь композициями.

На Фиг.3 представлен график, отображающий сравнение между дентинной проводимостью, измеренной после обработки контрольной композицией, относительно раскрытой здесь композиции. Верхняя линия относится к образцам, содержащим биологически активное стекло, а нижняя линия относится к контрольному образцу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение охватывает композиции для орального применения, содержащие соединение полигуанидина или его соль, и приемлемый для орального применения носитель и способы их получения. Изобретение также охватывает способы предотвращения или лечения болезни периодонта и кариеса, которые включают доставку композиции для орального применения, содержащей терапевтически эффективное количество соединения полигуанидина или его соли, в ротовую полость.

I. Соединения полигуанидина

Изобретение охватывает композиции для орального применения, содержащие по меньшей мере одно соединение полигуанидина или его соль, которое полезно из-за его противомикробных, противокариесных и/или мукоадгезивных свойств. Соединения полигуанидина и их соли, включенные в изобретение, делают возможным нанесение терапевтических средств и противоионов на поверхности полости рта, действуют в качестве противомикробных средств для того, чтобы подавлять рост бактериальных видов в течение длительного времени после применения композиции и поддерживают повышенный уровень рН и промотируют реминерализацию. В некоторых вариантах осуществления соединения полигуанидина по настоящему изобретению включают по меньшей мере один вид поликатиона, по меньшей мере один вид противоионов и по меньшей мере один приемлемый для орального применения носитель.

A. Соединения поли(гуанидина) по изобретению

Изобретение охватывает композиции для орального применения, содержащие по меньшей мере одно соединение полигуанидиния. Используемый здесь термин «полигуанидин» или «полигуанидиний» используют взаимозаменяемо и относят к соединению формулы (I):

(I)

в которой

R₁ представляет собой водород, гидроксид, метоксид и линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные, необязательно гидроксилированные C₁-C₁₆ алкильные группы, если Z является CH, или водород и линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, необязательно гидроксилированный C₁-C₁₆ алкил, если Z является N;

R₂ и R₃, каждый независимо, являются водородом или линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, необязательно гидроксилированными C₁-C₁₆ алкильными группами

A представляет собой ковалентную связь или линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные необязательно гидроксилированные C₁-C₁₆ алкильные группы;

Z является CH или N;

X представляет собой противоион, например, бикарбонат или хлорид; и

n представляет собой целое число между 2 и 5000.

Соединения полигуанидиния по изобретению могут существовать в виде приемлемого для орального применения многозарядного иона или соли, способной к диссоциации на многозарядные ионы с суммарным положительным зарядом. В некоторых вариантах осуществления видом поликатиона является полиамин. В некоторых вариантах осуществления видом поликатиона является соединение полигуанидиния.

В некоторых вариантах осуществления соединение полигуанидина содержит по меньшей мере одну боковую группу (R₁). В некоторых вариантах осуществления боковая группа (R₁) является водородом; гидроксилом; и линейными или разветвленными, насыщенными или ненасыщенными, необязательно гидроксилированными C₁-C₁₆ алкильными группами. В одном варианте осуществления боковая группа является атомом водорода.

В некоторых вариантах осуществления соединение полигуанидина включает углеводную цепь (A). В некоторых вариантах осуществления алкильная цепь (A) представляет собой линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные, необязательно гидроксилированные C₁-C₁₆ алкильные группы. В некоторых вариантах осуществления алкильная цепь (A) представляет собой линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные, C₁-C₁₆ алкиленовые радикалы, необязательно замещенные по меньшей мере одной группой, включающей гидроксильные, карбоксильные или карбоксилатные радикалы или галогены; алкиленовые радикалы, необязательно содержащие по меньшей мере одну функциональную группу, выбираемую из группы, состоящей из аминов, простых эфиров, простых тиоэфиров, сложных эфиров, амидов, карбаматов, мочевины, C₆ арильных или C₃-C₈ колец, необязательно замещенных C₁-C₈ алкильными группами, гидроксилов или галогенов. В некоторых вариантах осуществления алкильная цепь (A) представляет собой одно или несколько C₆ или C₇ арильных или C₅-C₇ цикланильных колец, незамещенных или замещенных C₁-C₈ алкилом, гидроксильной группой или галогеном. В некоторых вариантах осуществления углеводную цепь (A) выбирают из группы, состоящей из C₁₀-C₁₄ полиарильных или C₆-C₁₀ полицикланильных цепей, которые могут быть прерваны по меньшей мере одной функциональной группой, выбираемой из группы, состоящей из C₁-C₈ алкиленового радикала, амина, амида, простого эфира, простого тиоэфира, атома водорода, карбамата или мочевины.

В некоторых вариантах осуществления соединение полигуанидина включает n единиц, где n обозначает целое число от 2 до 5000.

В отдельных вариантах осуществления соединение полигуанидиния представляет собой:

101

102

106

В некоторых вариантах осуществления соединение полигуанидина обладает противомикробными свойствами. В одном варианте осуществления противомикробная активность соединений полигуанидина обусловлена присутствием сильно основных катионных структур - аналогов хлоргексидина. Не будучи ограниченными никакой теорией, полагают, что механизм действия обусловлен положительным зарядом, который сильно притягивается к кислотным группам, обнаруженным в белках слюны. В результате он сильно связывается с оболочками и мягкими тканями ротовой полости, где он может находиться в течение нескольких часов. Соответственно, соли полигуанидиния подавляют бактериальный рост в ротовой полости посредством адгезии отрицательно заряженной стенки бактерии и последующего разрушения Ca²⁺ солевых мостиков, необходимых для адгезии бактериального налета к оболочкам ротовой полости и деснам. В одном варианте осуществления соединения полигуанидина по изобретению являются поликатионами, которые обладают общей противомикробной активностью благодаря их аффинности к отрицательно заряженной клеточной стенке бактерий. В одном варианте осуществления это взаимодействие между противоположными зарядами приводит к взаимодействию с мембраной бактерий и ее разрушению, затем ведет к ингибированию адгезии бактериального налета или к смерти клетки бактерии.

В некоторых вариантах осуществления соединения полигуанидиния по изобретению обладают мукоадгезивными свойствами. В некоторых вариантах осуществления эти мукоадгезивные свойства включают электростатические и липофильные взаимодействия. Поверхности ротовой полости, включая эпителиальную ткань слизистой оболочки, обладающей суммарным отрицательным зарядом из-за мембранных гликопротеинов и гликолипидов. Гликопротеины слюны также обладают суммарными отрицательными зарядами. Кроме того, поверхности ротовой полости содержат большие количества фосфатных и бидентатных заряженных частиц, внедренных в клеточную мембрану, которые могут взаимодействовать с поликатионами, образуя сильно адгезивные липофильные фрагменты, которые могут проникать через липидную мембрану клетки. Соответственно, в одном варианте осуществления соединения полигуанидиния по изобретению обладают сильной аффинностью к слизистым оболочкам ротовой полости благодаря электростатическим взаимодействиям.

В одном варианте осуществления соединения полигуанидиния образуют сильно адгезивные липофильные молекулы, которые могут адсорбироваться на тканях ротовой полости. В одном варианте осуществления соединения полигуанидина прицельно связывают активные ингредиенты непосредственно с поверхностью ротовой полости. В одном варианте осуществления соединения полигуанидина способствуют адсорбции активных ингредиентов на тканях ротовой полости. В одном варианте осуществления активные ингредиенты выбирают из группы, состоящей из бактериостатических и бактерицидных веществ. В одном варианте осуществления соединения полигуанидина наносят на поверхности ротовой полости бактериостатические или бактерицидные вещества, которые удерживаются в течение длительного времени после чистки и ополаскивания зубов.

B. Противоионы

В некоторых вариантах осуществления композиция для орального применения по изобретению включает по меньшей мере один вид противоионов. В некоторых вариантах осуществления источник противоионов выбирают из группы, состоящей из противомикробных средств, противокариесных средств и из веществ, нейтрализующих кислоты. В некоторых вариантах осуществления композиция для орального применения по настоящему изобретению включает противоионы, выбираемые из группы, состоящей из карбонатов и фосфатов. В некоторых вариантах осуществления видом противоионов являются карбонат-ионы. В некоторых вариантах осуществления видом противоионов являются бикарбонат-ионы. В некоторых вариантах осуществления видом противоионов являются фосфат-ионы. В некоторых вариантах осуществления видом противоионов являются хлорид-ионы.

В одном варианте осуществления по меньшей мере одним видом противоионов являются бикарбонат-ионы. В некоторых вариантах осуществления композиция для орального применения по изобретению дополнительно содержит второй вид противоионов. В некоторых вариантах осуществления вторым видом противоионов являются карбонат-ионы. В одном варианте осуществления вторым видом противоионов является карбонат кальция.

В некоторых вариантах осуществления композиция для орального применения по изобретению включает вид противоионов, которые могут нейтрализовать кислоты и/или воздействовать на метаболизм бактерий, обнаруживаемых в ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления вид противоионов может снижать деминерализацию. В некоторых вариантах осуществления видом противоионов являются фосфат-ионы, которые могут понижать деминерализацию зубов путем обеспечения поверхностного поглощения зубной эмалью и гидролиза ортофосфата, который подавляет солюбилизацию зубной эмали при действии массы.

В некоторых вариантах осуществления видом противоионов являются карбонат-ионы или бикарбонат-ионы, которые обеспечивают забуферивание, которое понижает количество кислоты в зубном налете и на поверхности зубов, доступной для растворения минералов зуба. В некоторых вариантах осуществления карбонат или бикарбонат-ионы увеличивают кислотонейтрализующую активность соединения полигуанидина путем поддержания pH вблизи оптимального значения pH для разрушения гуанидина бактериальным налетом. Гуанидин метаболизируется многими бактериями в качестве источника азотсодержащих соединений. Его разрушение приводит к получению аммония в качестве побочного продукта, который также вносит свой вклад в нейтрализацию и поддержание высоких уровней pH. В некоторых вариантах осуществления карбонатные или бикарбонатные противоионы поддерживают уровни pH от pH 6,0 до pH 9,0. В одном варианте осуществления значение pH композиции для орального применения изменяется от pH 7,0 до pH 8,0. В некоторых вариантах осуществления карбонатные или бикарбонатные противоионы понижают концентрацию диоксида углерода при нейтрализации кислоты.

C. Носители

Носители, приемлемые для орального применения, включают любую подходящую систему доставки в ротовую полость, такую как продукты по уходу за зубами, пищевые продукты и жевательная резинка. Примеры продуктов по уходу за зубами могут включать, но без ограничения, средства для чистки зубов, пасты или растворы для местного применения, ополаскиватели для рта в виде жидкостей или спреев или суспензий, порошков, гелей или таблеток, а также зубные нити. Примеры пищевых продуктов, которые могут содержать описываемые здесь композиции для орального применения, включают, но без ограничения, пастилки и лекарственные средства в смеси с медом или сиропом.

В некоторых вариантах осуществления композиции для орального применения по настоящему изобретению могут содержать любой ингредиент, подходящий для носителя в виде частиц, пригодного для орального применения, как известно обычному специалисту в данной области. Например, жидкие ополаскиватели для рта могут содержать растворитель, такой как дистиллированная или деионизованная вода, этанол или т.п.; подслащивающее средство, такое как сахарин, аспартам и т.п.; и ароматизирующее средство, такое как масло перечной мяты, масло зеленой мяты и т.п. Пасты и гели для чистки зубов могут содержать, например, воду, глицерин или сорбитол, подходящий абразив, такой как кальций пирофосфат, гидроксид алюминия, смолы, нерастворимые метафосфаты щелочных металлов и т.п.; связующее, такое как гидроксиэтилцеллюлоза, ксантиновая камедь, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и т.п.; вспенивающее средство, такое как натрийлаурилсульфат, натрийсульфонат, модифицированный моноглицеридами кокосового масла, натрий-N-метил-N-пальмитоил таурид и т.п.; ароматизатор; подсластитель; антисептик и любой другой ингредиент, требуемый для специфической рецептуры. Порошки для чистки зубов могут содержать абразив и ароматизатор. Таблетки и порошки могут содержать, например, средство доставки, такое как лактоза, маннитол и т.п.; связующее, такое как кукурузный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза и т.п.; и дезинтегратор.

Средство для чистки зубов или паста для локализованного нанесения на чувствительное место зуба, такое как задняя часть цемента зуба выступающей в ротовую полость поверхности корня зуба, может быть средством, которое является более простым по составу и наносится мягким аппликатором. Такое средство для чистки зубов или паста может содержать, а может и не содержать обычный абразив, вспенивающее средство и ароматизаторы. Локализованные места, такие как дентин, с последующим изготовлением зуба для восстановления зубов, могли бы также включать более простые композиции и содержать наполнители, применяемые для запечатываний пульпы зуба, в прокладках под пломбу и в цементах, и любые другие ингредиенты, требуемые для композиции специалистами в данной области. Например, оксид цинка и эвгенол могут быть подходящими для композиций зубного цемента.

D. Наполнители

В некоторых вариантах осуществления композиция полигуанидина по изобретению может дополнительно включать по меньшей мере один наполнитель. Наполнитель можно выбрать из любой химической группы или класса соединений, подходящих для применения в изобретении.

В некоторых вариантах осуществления композиция для орального применения по настоящему изобретению дополнительно содержит соль кальция. В некоторых вариантах осуществления соль кальция выбирают из группы, состоящей из кальцийкарбоната, монокальций фосфата, дикальций фосфата, трикальций фосфата, кальций фторида, кальций монофторфосфата, натрий кальций пирофосфата, кальций лаурата, кальций пальмитата и их комбинаций. В одном варианте осуществления соль кальция является кальцийкарбонатом. В некоторых вариантах осуществления соль кальция производит гидроксид кальция, для того чтобы реминерализовать зубную эмаль. В некоторых вариантах осуществления солью кальция является кальций фторид. В некоторых вариантах осуществления композиция для орального применения по настоящему изобретению содержит терапевтически эффективное количество кальций фторида.

В некоторых вариантах осуществления композиция для орального применения по настоящему изобретению дополнительно содержит источник фосфора. В некоторых вариантах осуществления источник фосфора является инозитолгексафосфатом (фитатом) или инозитолгексафосфорной кислотой (фитиновой кислотой), выбираемыми из группы, состоящей из инозитолтрифосфата (IP3), инолитолтетрафосфата (IP4), инозитолпентафосфата (IP5), инозитолгексакисфосфата (IP6) и их комбинаций. Эти соединения содержат множество фосфатных групп и, в результате этого, способны к образованию ионных мостиков с катионами.

В некоторых вариантах осуществления композиция для орального применения по настоящему изобретению, содержащая соединение полигуанидина и молекулы бикарбонатного противоиона, дополнительно содержит кальцийкарбонат и инозитолгексафосфатную соль. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутая композиция для орального применения, соединение полигуанидина и молекулы бикарбонатного противоиона, и дополнительно содержащая кальцийкарбонат и инозитолгексафосфатную соль, способна предотвращать понижение pH из-за забуферивающей способности бикарбонат и карбонат ионов. Соединение полигуанидина по настоящему изобретению способно нести множество бикарбонатных противоионов в цепи для нейтрализации кислоты. Высокие значения pKa гуанидиниевых групп сначала дают возможность стабилизировать молекулы бикарбонатных противоионов. Бикарбонат и карбонат затем способны непосредственно реагировать с содержащими кислоту побочными продуктами углеводного продукта ферментации, производимыми бактериальным налетом, и нейтрализовать их. Этот диапазон повышенного pH подавляет образование кариеса и способствует реминерализации из-за присутствия ионов кальция.

В некоторых вариантах осуществления соединение полигуанидина, кальцийкарбонат и соль инозитолгексафосфата могут также взаимодействовать с образованием комплексного соединения. В некоторых вариантах осуществления соединение полигуанидина карбонат кальция могут связываться с солью инозитолгексафосфата до образования комплекса кальция с гуанидином и инозитолгексафосфатом. В некоторых вариантах осуществления введение и доставка ионов Ca²⁺ в композицию на основе полигуанидина для орального применения по настоящему изобретению облегчается путем использования соли инозитолгексафосфата, которая образует солевые мостики между Ca²⁺ и полигуанидиниевыми поликатионами.

II. Другие ингредиенты в композициях по изобретению

В некоторых вариантах осуществления изобретение может содержать любую другую добавку, обычно используемую в рецептурах средств по уходу за зубами. Можно использовать любую подходящую добавку в любом подходящем количестве или виде. Подходящие добавки для применения в изобретении включают, но без ограничения, поверхностно-активные вещества, десенсибилизаторы, включая калийсодержащие соли, источники фторид-ионов, отбеливающие средства, средства для предотвращения образования зубного камня, антибактериальные средства, абразивы, включая диоксид кремния, связующие средства и загустители, детергенты, средства, улучшающие сцепление с поверхностью, регуляторы пенообразования, модификаторы pH, средства, улучшающие вкусовые ощущения, подсластители, ароматизаторы, окрашивающие средства, консерванты и их комбинации и т.п. Следует понимать, что эти добавки представляют собой необязательные компоненты и могут по отдельности или совместно быть исключены из композиции для автоматического мытья посуды. Кроме того, следует понимать, что в то время как общие свойства каждой из вышеупомянутых категорий веществ могут отличаться, могут существовать некоторые общие свойства, и каждое заданное вещество может служить для многих целей в пределах двух или более таких категорий веществ. В некоторых вариантах осуществления такие добавки выбирают для совместимости с биологически активным стеклом и с другими ингредиентами композиции.

A. Поверхностно-активные вещества

Поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в изобретении, включают, но без ограничения, анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества, амфолитные поверхностно-активные вещества, цвиттерионные поверхностно-активные вещества и их смеси, известные обычному специалисту в данной области. Подходящие поверхностно-активные вещества можно добавить в любом подходящем количестве или виде, они могут необязательно входить в состав системы поверхностно-активных веществ и могут быть добавлены для обеспечения любых требуемых свойств, включая, но без ограничения, очищающие и/или вспенивающие свойства. Подходящие поверхностно-активные вещества могут включать анионные, катионные, неионные и амфотерные поверхностно-активные вещества.

В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению включает по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. В одном варианте осуществления композиция, включающая по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, содержит натрий лаурилсульфат. В одном варианте осуществления композиция содержит натрий лаурисульфат в количестве от 0,5% вес. до 10% вес. В одном варианте осуществления композиция содержит натрий лаурисульфат в количестве от 1% вес. до 5% вес. В одном варианте осуществления композиция содержит натрий лаурисульфат в количестве от 1,5% вес. до 2% вес.

В одном варианте осуществления композиция средства для чистки зубов по изобретению, включающая по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, содержит полоксамер. В одном варианте осуществления композиция, включающая полоксамер, содержит сополимер этиленоксида/пропиленоксида. В одном варианте осуществления композиция, включающая полоксамер, содержит сополимер этиленоксида/пропиленоксида в количестве от 1,0% вес. до 45,0% вес. В одном варианте осуществления композиция, включающая полоксамер, содержит сополимер этиленоксида/пропиленоксида в количестве от 5,0% вес. до 35,0% вес. В одном варианте осуществления композиция, включающая полоксамер, содержит сополимер этиленоксида/пропиленоксида в количестве от 10,0% вес. до 25,0% вес.

В. Средство, предотвращающее образование зубного камня

В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению могут необязательно содержать средство, предотвращающее образование зубного камня (противокамневое средство), включенное в состав рецептуры таким образом, чтобы не интерферировать с эффективностью биологически активного стекла и/или калийсодержащих солей, подробно описанных здесь. Среди тех, которые полезны здесь, средства, предотвращающее образование зубного камня, включают, например, соль любого из этих средств, например, их соли щелочных металлов и соли аммония: фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты, дифосфонаты, такие как азациклоалкан-2,2-дифосфонаты (например, азациклогептан-2,2-дифосфоновую кислоту), N-метилазацикло-пентан-2,3-дифосфоновую кислоту, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту (EHDP) и этан-1-амино-1,1-дифосфонат и фосфоноалканкарбоновые кислоты. Полезные соли неорганических фосфатов и полифосфатов включают одноосновные, двухосновные и трехосновные фосфаты натрия, триполифосфаты натрия, тетраполифосфат, моно-, ди-, три- и тетранатриевые пирофосфаты, триметафосфат натрия, гексаметафосфат натрия и их смеси.

С. Источники фторид-ионов

Источники фторид-ионов, пригодные для применения в настоящем изобретении, могут включать любое пригодное для орального применения порошковое средство, содержащее фторид-ион, включенное в состав рецептуры так, чтобы не интерферировать с эффективностью биологически активного стекла, и которое может быть полезным, например, в качестве противокариесного средства. Подходящие источники фторид-ионов могут включать, но без ограничения, ионные фториды, включая фториды щелочных металлов; аминофториды, такие как олафлур (N'-октадецилтриметилендиамин-N,N,N'-трис(2-этанол)дигидрофторид); фторид олова, фторид индия; и ионные монофторфосфаты, включая монофторфосфаты щелочных металлов, такие как калий, натрий и аммоний фториды и монофторфосфаты и их смеси.

В одном варианте осуществления композиция средства для чистки зубов по настоящему изобретению дополнительно включает источник фторид-ионов. В одном варианте осуществления композиция дополнительно включает фторидсодержащую соль. В одном варианте осуществления композиция, дополнительно содержащая фторидсодержащую соль, включает натрий монофторфосфат. В одном варианте осуществления, когда источником фторид-ионов является ионный монофторфосфат, можно необязательно добавить глицерофосфат кальция, который, как было показано, повышает активность ионных монофторфосфатов. В одном варианте осуществления композиция может включать источник фторид-ионов, обеспечивающий 100 и 3000 млн.д. фторида. В одном варианте осуществления композиция может включать источник фторид-ионов, обеспечивающий 500 и 2000 млн.д. фторида.

D. Отбеливающие средства

Отбеливающие средства, пригодные для применения в настоящем изобретении, могут включать любое терапевтически эффективное средство, пригодное для применения в ротовой полости. Подходящие отбеливающие средства включают, но без ограничения, диоксид титана, пероксид водорода, триполифосфат натрия и т.п. В одном варианте осуществления композиция средства для чистки зубов по настоящему изобретению дополнительно включает отбеливающее средство. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению дополнительно включает диоксид титана. В одном варианте осуществления диоксид титана можно включить в соответствующих концентрациях.

E. Абразивы

Абразивы, пригодные для применения в настоящем изобретении, могут включать любое пригодное для орального применения порошковое средство, включенное в состав рецептуры так, чтобы не интерферировать с эффективностью биологически активного стекла. Подходящие абразивы для применения в настоящем изобретении могут включать, но без ограничения, диоксид кремния, ортофосфат цинка, бикарбонат натрия (питьевую соду), пластмассовые частицы, оксид алюминия, гидратированный оксид алюминия, карбонат кальция, пирофосфат кальция и их смеси. Абразив на основе диоксида кремния может быть природным аморфным диоксидом кремния, включая диатомовую землю; или синтетическим диоксидом кремния, таким как осажденный диоксид кремния; или силикагелем, таким как ксерогель диоксида кремния; или их смесями.

Обычно количество абразива, пригодное для применения в композиции средства для чистки зубов по изобретению будет определено эмпирически, для того чтобы обеспечить приемлемый уровень очищения и полировки, в соответствии с методиками, известными в данной области. В одном варианте осуществления композиция средства для чистки зубов по настоящему изобретению включает абразив. В одном варианте осуществления композиция включает абразив на основе диоксида кремния. В одном варианте осуществления абразив на основе диоксида кремния присутствует в количестве от 1% вес. до 30% вес. В одном варианте осуществления абразив на основе диоксида кремния присутствует в количестве от 5% вес. до 15% вес. В одном варианте осуществления абразив на основе диоксида кремния присутствует в количестве от 7% вес. до 10% вес.

E. Средства для улучшения вкусовых ощущений

Средства для улучшения вкусовых ощущений, пригодные для применения в настоящем изобретении, могут включать любые орально приемлемые вещества, придающие требуемую текстуру или другой комплекс ощущений в ходе применения композиции средства для чистки зубов в любом виде или количестве. Подходящие агенты для улучшения вкусовых ощущений могут включать, но без ограничения, диспергированные ароматизаторы, подсластители, средства, стимулирующие слюноотделение и т.п.

Среди тех, которые полезны здесь, ароматизаторы включают любое вещество или смесь веществ, действующие для усиления вкуса композиции. Можно использовать любой природный или синтетический ароматизатор, такой как ароматические масла, ароматические альдегиды, сложные эфиры, спирты, аналогичные вещества и их комбинации. Ароматизаторы включают ванилин, шалфей, майоран, масло петрушки, мятное масло, коричное масло, масло грушанки (метилсалицилат), масло перечной мяты, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло, цитрусовые масла, фруктовые масла и эссенции, включая те их них, которые извлекают из лимона, апельсина, лайма, грейпфрута, абрикоса, банана, винограда, яблока, клубники, вишни, ананаса и т.п., ароматизаторы, извлекаемые из бобов и орехов, таких как кофе, какао, кола, арахис, миндаль и т.п., адсорбированные и включенные в капсулу ароматизаторы и их смеси. Среди охватываемых здесь ароматизаторов также находятся ингредиенты, которые обеспечивают запах и/или другой сенсорный эффект во рту, включая охлаждающие и согревающие эффекты. Такие ингредиенты включают ментол, метил ацетат, метил лактат, камфору, эвкалиптовое масло, эвкалиптол, анетол, эвгенол, александрийский лист, оксанон, альфа-иризон, пропенил гвайэтол, тимол, линалоол, бензальдегид, коричный альдегид, N-этил-п-ментан-3-карбоксамин, N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, 3-1-метоксипропан-1,2-диол, глицероацеталь коричного альдегида (CGA), глицероацеталь метона (MGA) и их смеси. Один или несколько ароматизаторов необязательно присутствуют в общем количестве от 0,01% до 5%, необязательно в различных вариантах осуществления от 0,05 до 2%, от 0,1% до 2,5% и от 0,1 до 0,5%.

Подсластители, среди тех, которые полезны здесь, включают приемлемые для орального применения природные или искусственные питательные или непитательные подсластители. Такие подсластители включают декстрозу, полидекстрозу, сахарозу, мальтозу, декстрин, высушенный инвертный сахар, маннозу, ксилозу, рибозу, фруктозу, левулозу, галактозу, кукурузный сироп (включая кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы и твердые вещества кукурузного сиропа), частично гидролизованный крахмал, гидролизат гидрированного крахмала, сорбит, маннит, ксилит, мальтит, изомальт, аспартам, неотам, сахарин и их соли, сукралозу, подсластители интенсивного действия на основе дипептидов, цикламаты, дигидрохальконы и их смеси. Один или несколько подсластителей необязательно присутствуют в общем количестве, сильно зависящем от каждого отдельно выбранного подсластителя(ей), но обычно на уровне от 0,005% до 5%, необязательно от 0,01% до 1%.

Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать средства, стимулирующие слюноотделение, включенные в состав рецептуры таким образом, чтобы не интерферировать с биологически активным стеклом и/или солями калия, подробно описанными здесь, и полезные, например, для улучшения состояния при сухости рта. Одно или несколько средств, стимулирующих слюноотделение, необязательно присутствуют в общем количестве, эффективном для стимуляции слюноотделения.

G. Запечатывающие средства

Запечатывающие средства по изобретению включают, но без ограничения, биологически активное стекло, аргинин/кальцийкарбонат, аргинин-бикарбонат/кальцийкарбонат и диоксид кремния с маленьким размером частиц или комбинации. Используемый здесь термин «запечатывающее средство» относится к любому средству, которое способствует реминерализации зубов или поверхности зубов, или средству, которое откладывает соединения на или в поверхности зуба и которое при нанесении на дентин предотвращает и/или восстанавливает слабость дентина. Например, биологически активное стекло, такое как аморфные кальциевые соединения, включая аморфный фосфат кальция, аморфный фосфат/фторид кальция и аморфный карбонат/фосфат кальция для применения в реминерализации зубов. Запечатывающие средства по изобретению при нанесении на дентин предотвращают и/или восстанавливают силу дентина.

1. Биологически активные стекла

Композиции по изобретению вообще включают одно или несколько биологически приемлемых и биологически активных стекол.

Подходящие биологически приемлемые и биологически активные стекла для применения в настоящем изобретении включают, но без ограничения, неорганические стекла, способные к формированию слоя гидроксикарбонатного апатита, в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте осуществления композиция средства для чистки зубов по настоящему изобретению включает биологически активное и биологически приемлемое стекло. В одном варианте осуществления композиция включает кальций натрий фосфосиликат. В одном варианте осуществления композиция включает кальций натрий фосфосиликат в количестве от 1,0% вес. до 20% вес. В одном варианте осуществления композиция включает кальций натрий фосфосиликат в количестве от 5,0% вес. до 15% вес. В одном варианте осуществления композиция включает кальций натрий фосфосиликат в количестве 10% вес.

Подходящие биологически приемлемые и биологически активные стекла могут иметь составы, включающие от 40% вес. до 86% вес. диоксида кремния (SiO₂); от 0% вес. до 35% вес. оксида натрия (Na₂O); от 4% вес. до 46% вес. оксида кальция (CaO); и от 1% вес. до 15% вес. оксида фосфора (P₂O₅). Предпочтительно биологически приемлемое и биологически активное стекло содержит от 40% вес. до 60% вес. диоксида кремния (SiO₂); от 10% вес. до 30% вес. оксида натрия (Na₂O); от 10% вес. до 30% вес. оксида кальция (CaO); и от 2% вес. до 8% вес. оксида фосфора (P₂O₅). Оксиды могут присутствовать в виде твердых растворов, или смешанных оксидов, или в виде смесей оксидов. Иллюстративное биологически приемлемое и биологически активное стекло, пригодное для применения в настоящем изобретении, включает NovaMin®, который имеет состав, содержащий 45% вес. диоксида кремния, 24,5% вес. оксида натрия, 6% вес. оксида фосфора и 24,5% вес. оксида кальция.

В одном варианте осуществления состав, подходящий для биологически приемлемого и биологически активного стекла, может также включать CaF₂, B₂O₃, Al₂O₃, MgO и K₂O, в дополнение к оксидам кремния, натрия, фосфора и кальция. В некоторых вариантах осуществления диапазон для CaF₂ составляет от 0% вес. до 25% вес. Предпочтительный диапазон для B₂O₃ составляет от 0% вес. до 10% вес. Предпочтительный диапазон для Al₂O₃ составляет от 0% вес. до 4% вес. Предпочтительный диапазон для MgO составляет от 0% вес. до 5% вес. Предпочтительный диапазон для K₂O составляет от 0% вес. до 8% вес.

«Эффективным количеством» биологически приемлемого и биологически активного стекла является количество, которого достаточно для обладания требуемым терапевтическим и профилактическим эффектом у человека и низшего животного, которому вводят активное средство, без чрезмерных нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция), которое соизмеримо с разумным соотношением польза/риск, когда используется по способу изобретения. Специфическое эффективное количество будет варьироваться с такими факторами, как специфическое состояние, требующее лечения, физическое состояние пациента, природа сопутствующего лечения (если таковое есть), используемое специфическое активное средство, специфическая лекарственная форма, используемый носитель и требуемый дозовый режим.

Биологически активные стекла по изобретению обеспечивают действующее вещество для взаимодействия со структурой зуба. Биосовместимым стеклом в соответствии с изобретением является стекло, которое не запускает нежелательную иммунную реакцию.

В соответствии с изобретением было обнаружено, что биологически активные стекла с особым размером частиц являются особенно полезными для лечения вышеупомянутых состояний. В частности, были получены удивительные результаты для композиций по изобретению, в которых объединяли маленькие и очень маленькие частицы. В некоторых вариантах осуществления, например, часть биологически активного стекла в композиции включала маленькие частицы, которые способны связываться со структурой зуба (например, менее чем 90-микронные), а также более мелкие частицы (например, менее чем 10-микронные), которые использовали в комбинации, более крупные из этих частиц прилипали к структуре зуба и действовали как ионные резервуары, в то время как более мелкие были способны проникать и размещаться внутри различных поверхностных неровностей структуры зуба.

В одном варианте осуществления биологически приемлемое и биологически активное стекло, пригодное для применения в настоящем изобретении, представляет собой биологически активное стекло в виде отдельных не связанных между собой частиц. В одном варианте осуществления стекло имеет размер частиц в диапазоне менее 90 мкм. В одном варианте осуществления стекло имеет размер частиц в диапазоне менее 70 мкм. В одном варианте осуществления стекло имеет размер частиц в диапазоне менее 50 мкм. В одном варианте осуществления стекло имеет размер частиц в диапазоне менее 40 мкм. В одном варианте осуществления стекло имеет размер частиц в диапазоне менее 30 мкм. В одном варианте осуществления стекло имеет размер частиц в диапазоне менее 20 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц части композиции, относящейся к биологически активному стеклу, составляет менее чем 20, 10, 5, 4, 3, 2, 1 микрон.

В некоторых вариантах осуществления наиболее крупные из этих частиц (например, от менее чем 90-микронные до менее чем 20-микронные) обеспечивают резервуар дополнительного кальция и фосфора, так что может продолжиться минерализация или замещение кальций фосфатного слоя, начатое маленькими частицами (например, от менее чем 20-микронными до менее чем 1-микронными). В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный кальций и фосфор могут переноситься во всю структуру зуба, а также в частицы, которые присоединяются к внутренним частям или отверстиям в неровностях поверхности структуры зуба, таким как дентинные канальцы. Это, в свою очередь, обеспечивает продолжение реакции в целом и продолжающийся рост наименьших из этих частиц, которые размещены внутри или рядом с отверстиями таких неровностей поверхности, и может приводить к созданию эффективного покрытия или заполнения неровности поверхности. Эта избыточная концентрация ионов кальция и фосфора дает возможность протекать реакции более мелких частиц, потому что более мелкие частицы быстро исчерпывают свои ионы из-за своей относительно большой площади поверхности. Более крупные из этих частиц будут реагировать и выделять свои ионы более медленно, в качестве долговременного эффекта. Кроме того, более крупные из этих частиц будут механически шлифовать поверхность зуба, открывая различные неровности поверхности, позволяя маленьким частицам входить внутрь и реагировать с неровностью поверхности.

Этот эффект является очень полезным для множества применений. Например, для предотвращения кариеса или распада, композиции по изобретению способны проникать в глубину мельчайших поверхностных дефектов и получать непрерывный приток ионов от больших по размеру близлежащих частиц, так что она способна расти после исчерпания наполняющего ее запаса ионов. Это также очень полезно для запечатывания углублений и трещин, и получается намного более эффективное и длительное запечатывание.

Запечатывание этих канальцев приводит к значительному понижению чувствительности после, например, периодонтальной хирургической операции. В некоторых вариантах осуществления используют смесь частиц с размерами менее двух микрон и более 45 микрон в диаметре. Было обнаружено, что эта комбинация дает особенно эффективную композицию.

В некоторых вариантах осуществления биологически приемлемое и биологически активное стекло включает композиции стекла, включающие следующие компоненты, выраженные в весовых процентах:

Ингредиент % вес. SiO₂ 40-60 CaO 10-30 Na₂O 10-35 P₂O₅ 2-8 CaF₂ 0-25 B₂O₃ 0-10

В некоторых вариантах осуществления биологически активное стекло имеет следующий состав, выраженный в весовых процентах:

Ингредиент % вес. SiO₂ 40-60 CaO₂ 10-30 Na₂O 10-35 P₂O₅ 2-8 CaF₂ 0-25 B₂O₃ 0-10 K₂O 0-8 MgO 0-5

В различных вариантах осуществления биологически активное стекло присутствует в композициях в количестве от 1% вес. до 35% вес., от 5% вес. до 30% вес., от 10% вес. до 25% вес., от 15% вес. до 20% вес. и 20% вес.

2. Аргинин-бикарбонат/кальцийкарбонат

В отдельных вариантах осуществления запечатывающее средство включает аргинин бикарбонат, комплекс аминокислот и частицы карбоната кальция. В отдельных вариантах осуществления аргинин-бикарбонат/кальцийкарбонат является абразивом. В отдельных вариантах осуществления аргинин бикарбонат/кальцийкарбонатный комплекс создает щелочное окружение для того, чтобы дополнительно увеличить присоединение частицы.

В некоторых вариантах осуществления аргинин-бикарбонат/кальцийкарбонатные композиции могут противостоять потере минералов зуба при кариесе зубов и сверхчувствительности зубов. В других вариантах осуществления эти аргинин-бикарбонат/кальцийкарбонатные композиции способны к нейтрализации образования кислоты и реминерализации структуры зуба.

В различных вариантах осуществления аргинин-бикарбонат/кальцийкарбонат присутствует в композициях в количестве от 1% вес. до 35% вес., от 5% вес. до 30% вес., от 10% вес. до 25% вес., от 15% вес. до 20% вес. и 20% вес.

3. Частицы диоксида кремния маленького размера

В отдельных вариантах осуществления запечатывающее средство включает диоксид кремния, в отдельных вариантах осуществления - диоксид кремния с маленьким размером частиц. Композитный реставрирующий материал, который широко используют в зубоврачебной области в последние годы, требует обладания следующими свойствами. В отдельных вариантах осуществления диоксид кремния с маленьким размером частиц включает ультрамелкие частицы, обладающие средним размером частиц от 0,01 мкм до 100 мкм, от 0,1 мкм до 50 мкм, от 1 мкм до 10 мкм и 5 мкм, или их комбинации.

Кроме того, присутствие диоксида кремния с маленьким размером частиц действует как pH буфер, для доведения рецептуры до pH диапазона, принятого в соответствии со стандартами ISO, а также предоставляющего дополнительный запечатывающий эффект. Исследования in vitro по удерживанию и дентинной проводимости показали значительное улучшение удерживания, понижение потока жидкости через дентин и кислотоустойчивость по сравнению с предыдущими потребителями и тестируемым клинически контрольным продуктом.

В различных вариантах осуществления диоксид кремния с маленьким размером частиц присутствует в композициях в количестве от 1% вес. до 35% вес., от 5% вес. до 30% вес., от 10% вес. до 25% вес., от 15% вес. до 20% вес. и 20% вес.

H. Другие добавки

В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению могут необязательно включать другие активные вещества, действующие для предотвращения или лечения состояния или нарушения твердой или мягкой ткани ротовой полости, или для предотвращения или лечения физиологического нарушения или состояния. В некоторых вариантах осуществления активное вещество представляет собой «системно активное вещество», которое действует для лечения или предотвращения нарушения, которое в целом или частично не является нарушением в ротовой полости. В некоторых вариантах осуществления активное вещество представляет собой «вещество, активное в ротовой полости», которое действует для лечения или предотвращения нарушения или обеспечивает косметический эффект в ротовой полости (например, для зубов, десен или другой твердой или мягкой ткани ротовой полости). Среди тех, которые полезны здесь, активные вещества для ухода за полостью рта включают осветляющие средства, противокариесные средства, средства для предотвращения образования зубного камня, средства для предотвращения образования зубного налета, периодонтально активные средства, абразивы, средства для освежения дыхания, средства для снижения чувствительности зубов, стимуляторы слюноотделения и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению могут необязательно включать антибактериальное средство, включенное в состав рецептуры таким образом, чтобы не интерферировать с эффективностью биологически активного стекла и/или калийсодержащими солями, подробно описанными здесь. Примеры антибактериальных средств включают, но без ограничения, триклозан, цетилпиридинийхлорид и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению включают питательное вещество, включенное в состав рецептуры таким образом, чтобы не интерферировать с эффективностью биологически активного стекла и/или калийсодержащими солями, подробно описанными здесь. Подходящие питательные вещества включают витамины, минералы, аминокислоты и их смеси. Витамины включают витамины С и D, тиамин, рибофлавин, кальций пантотенат, ниацин, фолиевую кислоту, никотинамид, пиридоксин, цианкобаламин, пара-аминобензойную кислоту, биофлавоноиды и их смеси. Биологически активные добавки включают аминокислоты (такие как L-триптофан, L-лизин, метионин, треонин, левокарнитин и L-карнитин), липотропные вещества (такие как холин, инозитол, бетаин и линолевую кислоту) и их смеси.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут также содержать антикоррозионное средство. Подходящие антикоррозионные средства могут включать, но без ограничения, карбоновые кислоты, аминокарбоксилатные соединения, фосфоноуксусную кислоту, поливинилпирролидон и т.п. Антикоррозионное средство можно ввести в композицию средства для чистки зубов или можно предоставить в виде отдельной композиции для применения после средства для чистки зубов.

В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению могут также содержать средство, увеличивающее поверхностное нанесение/удерживание биологически активного стекла и любые получающиеся в результате HAP отложения, включая, но без ограничения, гантрез (Gantrez), амелогенин, белки молока (казеин), хитозан, pluracare L 1220 (сополимер этиленоксида/пропиленоксида), полиокс, поливинилпирролидон, метакрилаты, шеллак, аргинин и их комбинации.

III. Способы получения композиций для орального применения, содержащих соединения полигуанидина

Синтеза соединений полигуанидина можно достичь посредством модификации полиаминов любыми способами, известными специалисту в данной области. Превращение фрагментов первичного амина в группы полигуанидиния можно с высокой эффективностью провести в мягких водных условиях. В некоторых вариантах осуществления способ получения композиции для орального применения по настоящему изобретению сначала включает выбор по меньшей мере одного полимера, содержащего первичный амин, как показано на схеме 1.

Схема 1

В некоторых вариантах осуществления полимер, содержащий первичный амин, является хитозаном, полиаллиламином, поливиниламином, полиаминолакилакриламидами, поливинилимидазолом, полиаминоалкил(мет)акрилатами, полиэтиленимином, полилизином, полиорнитином или их комбинациями. В некоторых вариантах осуществления способ получения композиции для орального применения по настоящему изобретению далее включает превращение фрагментов первичного амина в вышеупомянутом полимере в гуанидиниевые группы.

В некоторых вариантах осуществления способ получения композиции для орального применения по изобретению затем включает титрование раствором противоиона в количестве и при условиях, при которых образуется комплекс полигуанидина с противоионом. В некоторых вариантах осуществления способ получения композиции для орального применения по настоящему изобретению дополнительно включает титрование вышеупомянутого комплекса полигуанидиния с противоионом источником кальция в количестве и при условиях, при которых образуется комплекс кальция с полигуанидином и с противоионом.

IV. Способы предотвращения или лечения парадонтоза и кариеса

Изобретение также охватывает способы предотвращения или лечения парадонтоза и кариеса, которые включают доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения, содержащей соединение полигуанидина, в ротовую полость. Используемое здесь терапевтически эффективное количество композиции для орального применения, как определено изобретением, представляет собой количество композиции для орального применения, способное к предотвращению или лечению парадонтоза или кариеса. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, способное к уменьшению концентрации или нейтрализации кислот, выделяемых зубным налетом в результате метаболизма углеводов. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, способное к уменьшению деминерализации зубной эмали, дентина и цемента зуба путем снабжения кальцием, для того чтобы блокировать увеличение растворимости зуба путем массового действия или путем содействия реминерализации. В некоторых вариантах осуществления композицию для орального применения можно применять в ротовой полости, не боясь декальцификации или иного повреждения зубной эмали.

В некоторых вариантах осуществления способ целевой доставки активного ингредиента к эпителиальным тканям ротовой полости включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по настоящему изобретению в ротовую полость. В некоторых вариантах осуществления способ нанесения бактериостатического или бактерицидного вещества на поверхности ротовой полости, которое удерживается в течение длительного времени после чистки или ополаскивания, включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по настоящему изобретению в ротовую полость. В некоторых вариантах осуществления способ торможения развития или предотвращения кариеса зубов включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по настоящему изобретению в ротовую полость. В некоторых вариантах осуществления способ лечения или предотвращения чувствительности дентина включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по настоящему изобретению в ротовую полость.

В другом аспекте способ лечения, уменьшения или предотвращения чувствительности дентина включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по настоящему изобретению в ротовую полость, так чтобы композиция контактировала с поверхностью зуба таким способом, что вводила часть композиции в отверстие дентинного канальца. В варианте осуществления часть композиции входит в дентинный каналец, в котором композиция, которая вошла в каналец, эффективно закупоривает (т.е. «запечатывает») каналец, так что прохождение определенных веществ, минералов, ионов, соединений и т.п. либо подавляется, либо увеличивается, приводя к понижению чувствительности зуба. В некоторых вариантах осуществления способ запечатывания дентинных канальцев включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по настоящему изобретению в ротовую полость. В некоторых вариантах осуществления способ лечения очага повреждения кариесом включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по настоящему изобретению в ротовую полость. В некоторых вариантах осуществления способ кальцификации подвергшейся воздействию пульпы зуба включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по настоящему изобретению в ротовую полость. В некоторых вариантах осуществления способ кальцификации основания зуба или всех углублений и трещин включает доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по настоящему изобретению в ротовую полость.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - Продукт в виде тюбика зубной пасты, содержащий запечатывающее средство(а) и калийсодержащую соль(и), который дает превосходное облегчение сверхчувствительности зубов

Иллюстративный вариант осуществления изобретения охватывает продукт в виде тюбика зубной пасты, содержащий один или несколько запечатывающих средств и одну или несколько солей калия. В одном иллюстративном варианте осуществления для того, чтобы произвести более быстрое облегчение, в составе одного тюбика создана технология, которая объединяет запечатывающие средства быстрого действия, например, биологически активное и биологически приемлемое стекло (например, Новамин) с калием. Неводные рецептуры с биологически активным и биологически приемлемым стеклом и калием, как было обнаружено, обеспечивают значительное запечатывание в условиях in vitro.

В другом иллюстративном варианте осуществления формула биологически активного и биологически приемлемого стекла (например, Новамина), как с удивлением было обнаружено, обладала дополнительным запечатывающим эффектом при добавлении коммерчески доступных частиц диоксида кремния маленького размера (например, Sorbosil AC-43).

Для определения оптимального уровня биологически активного и биологически приемлемого стекла (например, Новамина), необходимого для быстрого запечатывания, проводили дозозависимые in vitro исследования. Готовили продукты с 5%, 7,5% и 10% биологически активного и биологически приемлемого стекла (например, Новамина). Продукты оценивали методом конфокальной микроскопии после 6 или 10 чисток зубов. После шести обработок формула с 10% биологически активного и биологически приемлемого стекла (например, Новамина) показала значительное запечатывание, наряду с тем, что все уровни биологически активного и биологически приемлемого стекла (например, Новамина) обеспечивали значительное запечатывание после 10 обработок. См. Фиг.1.

Для улучшения запечатывания 5% биологически активным и биологически приемлемым стеклом (например, Новамином) после 6 обработок исследовали in vitro эффект добавления диоксида кремния (например, диоксида кремния Ineos AC43). Как показано на Фиг.1 (конфокальная лазерная микроскопия), добавление 9% диоксида кремния (например, диоксида кремния Ineos AC43) значительно улучшает запечатывание при 6 обработках.

Кислотоустойчивость двух лидирующих систем оценивали in vitro. 6-кратно обработанные дентинные диски погружали на 1 минуту в кока-колу Classic. Изображения представлены на Фиг.2. Обе системы демонстрировали значительную устойчивость к введению кислоты.

Для добавления массы и предотвращения фазового разделения к неводным формулам на основе глицерина добавляли различные камеди. В некоторых вариантах осуществления карбоксиметилцеллюлоза обеспечивала наилучшее общее вкусовое ощущение. Карбопол давал массу, но в некоторых вариантах осуществления придавал ощущение липкости. Формулы были оптимизированы. Все лидирующие формулы были стабильны в течение 4 недель при 40°C.

10% Новамин/20% Pluraflo/КМЦ (без KCl)

10% Новамин/3,75% KCl/КМЦ

5% Новамин/3,75% KCl/9% AC43/КМЦ

Пример 2

Ниже в таблице 1 представлены данные, отражающие проводимость с 10% зубной пастой Новамин относительно контроля с обычной незапечатывающей зубной пастой с диоксидом кремния, и изображения, полученные с помощью конфокальной лазерной микроскопии, иллюстрирующие дозозависимый ответ Новамина и усиливающее действие AC43 диоксида кремния. Графическое отображение результатов представлено на Фиг.3.

Таблица 1 Измерения проводимости после лечения композициями,
раскрытыми в настоящем описании Усредненная проводимость Обработки % понижения с 10% Новамином Стандартное отклонение % понижения с контролем Стандартное отклонение 0 0,00 0,00 0,00 0 1 44,03 28,08 26,05 16,87 2 55,17 17,74 44,64 38,75 3 60,63 15,21 41,19 34,54 4 61,67 14,19 36,92 20,45 5 63,33 13,41 38,35 16,8 6 71,94 8,19 41,73 16,54 7 72,95 9,19 36,63 16,77 8 76,02 11,07 41,40 14,13 9 81,57 11,90 37,63 12,44 10 84,30 11,21 37,17 15,99

Изобретение не следует ограничивать по объему специфическими вариантами осуществления, раскрытыми в примерах, которые предназначены в качестве иллюстраций некоторых аспектов изобретения, и любые варианты осуществления, которые являются функционально эквивалентными, входят в объем этого изобретения. В действительности, различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые показаны и описаны здесь, будут очевидны специалистам в данной области и подпадают под объем притязаний согласно формуле изобретения.

Для любых цитированных здесь ссылок их полное раскрытие введено в данное описание посредством ссылки.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использована для предотвращения и лечения кариеса. Для этого используют композицию для орального применения, содержащую соединение полигуанидина, выраженную формулой (I), и приемлимый для орального применения носитель. Также предложены: способ целевой доставки композиции в ротовую полость, способ торможения развития и предотвращения кариеса зубов, способ лечения очага повреждения кариесом. Группа изобретений обеспечивает противомикробное, противокариесное действие. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 2 пр.

1. Композиция для орального применения, содержащая
а. соединение полигуанидина формулы (I):

в которой X представляет собой противоион, приемлемый для орального
применения;
Z является СН или N;
R₁, R₂ и R₃, каждый независимо, являются водородом или линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, необязательно гидроксилированным С₁-С₁₆ алкильным радикалом;
А обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, необязательно гидроксилированный С₁-С₁₆ алкильный радикал; или А обозначает линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, C₁-C₁₆ алкиленовый радикал, необязательно замещенный по меньшей мере одним радикалом, выбираемым из группы, состоящей из гидроксильного, карбоксильного или карбоксилатного радикала или галогена; алкиленовый радикал, необязательно содержащий по меньшей мере одну функциональную группу, выбираемую из группы, состоящей из амина, простого эфира, простого тиоэфира, сложного эфира, амида, карбамата, мочевины, С₆ арильного или С₃-С₈ цикланильного кольца, необязательно замещенного С₁-С₈ алкилом, гидроксилом или галогеном, или А обозначает одно или несколько С₆ или С₇ арильных или С₅-С₇ цикланильных колец, незамещенных или замещенных С₁-С₈ алкилом, гидроксильной группой или галогеном; или А обозначает C₁₀-C₁₄ полиарильную или С₆-С₁₀ полицикланильную цепь, которая может быть прервана по меньшей мере одной функциональной группой, выбираемой из группы, состоящей из С₁-С₈ алкиленового радикала, амина, амида, простого эфира, простого тиоэфира, атома водорода, карбамата или мочевины;
n представляет собой целое число между 2 и 5000.
b. приемлемый для орального применения носитель.

2. Композиция по п.1, в которой вышеупомянутый противоион является бикарбонатом (НСО₃-).

3. Композиция по п.1, дополнительно содержащая соль кальция.

4. Композиция по п.3, в которой вышеупомянутая соль кальция является кальцийкарбонатом, монокальцийфосфатом, дикальцийфосфатом, трикальцийфосфатом, кальцийфторидом, кальциймонофторфосфатом, натрий кальций пирофосфатом, кальцийлауратом, кальцийпальмитатом и их комбинациями.

5. Композиция по п.4, в которой вышеупомянутая соль кальция является кальцийкарбонатом.

6. Композиция по п.1, дополнительно содержащая источник фосфора.

7. Композиция по п.6, в которой вышеупомянутый источник фосфора является инозитолгексафосфатом или инозитолгексафосфорной кислотой, выбираемыми из группы, состоящей из инозитолтрифосфата (IP3), инозитолтетрафосфата (IP4), инозитолпентафосфата (IP5), инозитолгексакисфосфата (IP6) и их комбинаций.

8. Композиция по любому из пп.1-7, которая представляет собой продукт по уходу за зубами, пищевой продукт или жевательную резинку.

9. Способ получения композиции для орального применения по п.1, включающий
a. выбор по меньшей мере одного полимера, содержащего первичный амин;
b. превращение фрагментов первичного амина в вышеупомянутом полимере в гуанидиниевые группы и
c. титрование раствором противоиона в количестве и при условиях, при которых образуется комплекс полигуанидина с противоионом.

10. Способ по п.9, в котором вышеупомянутый полимер, содержащий первичный амин, является хитозаном, полиаллиламином, поливиниламином, полиаминолакилакриламидами, поливинилимидазолом, полиаминоалкил(мет)акрилатами, полиэтиленимином, полилизином, полиорнитином или их комбинациями.

11. Способ по п.9, в котором вышеупомянутый раствор противоиона является раствором бикарбоната (НСO₃ ^-).

12. Способ по п.9, в котором вышеупомянутый комплекс полигуанидина с противоионом представляет собой комплекс полигуанидина с бикарбонатом.

13. Способ по п.9, дополнительно включающий стадию
d. титрования вышеупомянутого комплекса полигуанидина с противоионом источником кальция в количестве и при условиях, при которых образуется комплекс кальция с полигуанидином и с противоионом.

14. Способ по п.13, в котором вышеупомянутый комплекс является кальций полигуанидин бикарбонатным комплексом.

15. Способ по п.13, в котором вышеупомянутый источник кальция выбран из группы, состоящей из кальцийкарбоната, монокальцийфосфата, дикальцийфосфата, трикальцийфосфата, кальцийфторида, кальциймонофторфосфата, натрий кальций пирофосфата, кальцийлаурата, кальцийпальмитата и их комбинаций.

16. Способ по п.15, в котором вышеупомянутый источник кальция является кальцийкарбонатом.

17. Способ целевой доставки активного ингредиента к эпителиальным тканям ротовой полости, включающий доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по любому из пп.1-8 в ротовую полость.

18. Способ торможения развития или предотвращения кариеса зубов, включающий доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по любому из пп.1-8 в ротовую полость.

19. Способ лечения очага повреждения кариесом, включающий доставку терапевтически эффективного количества композиции для орального применения по любому из пп.1-8 в ротовую полость.