ИЗОТОНИЧЕСКИЙ КРИСТАЛЛОИДНЫЙ ВОДНЫЙ РАСТВОР Российский патент 2020 года по МПК A61K9/08 A61K33/00 A61K33/06 A61K33/22 A61K33/24 A61K33/241 A61K33/242 A61K33/244 A61K33/245 A61K33/26 A61K33/30 A61K33/32 A61K33/34 A61K33/36 A61K33/38 A61P7/08 

Настоящее изобретение относится к изотоническому кристаллоидному водному раствору.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Геморрагический шок является одной из основных причин смерти. Введение кристаллоидных растворов может снизить тяжесть и продолжительность шока.

Известен ряд растворов, которые можно использовать в качестве заменителя крови в случаях кровопотери.

Например, в документе Dubick М. A. et al. Hypotensive resuscitation of casualties in the far forward combat environment: effects of select crystalloids and colloids on signal transduction mediators in a swine model of severe hemorrhage, опубликованном в Selected topics in electronic and systems (2006); Vol. 42: 394-400, описаны три раствора, один из которых представляет собой коллоид, Hextend, второй представляет собой НВОС (носители кислорода на основе гемоглобина), polyHeme, а третий представляет собой кристаллоидный раствор. Указанные растворы не содержат в своем составе нитрат-ионы, нитрит-ионы или химические элементы, такие как металлы и металлоиды.

В документе et al. Comparison of the effect of hypertonic saline and crystalloid infusions on haemodynamic parameters during haemorrhagic shock in dogs, опубликованном в The Journal of International Medical Research, 2001, vol. 29: 508-515, описано сравнительное испытание эффективности двух кристаллоидных растворов при лечении собак в состоянии геморрагического шока. Сравниваемые кристаллоиды представляют собой Рингера лактат раствор в качестве стандартной терапии и гипертонический солевой раствор, который является солевым раствором хлорида натрия 7,5%. Ни один из описанных растворов не содержит нитрат-ионы, нитрит-ионы или такие химические элементы, как металлы и металлоиды.

Задача изобретения состоит в том, чтобы разработать новый водный раствор, обеспечивающий лучшие результаты по сравнению с известными растворами.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении раскрыт изотонический кристаллоидный водный раствор, содержащий нитрат-ионы или нитрит-ионы или их смесь, а также металлы и металлоиды.

В настоящем описании «кристаллоидный водный раствор» относится к раствору ионных растворенных веществ, применяемому для замещения жидкостей, в первую очередь крови, который сам по себе не создает онкотического давления.

В настоящем изобретении ссылка на изотонические растворы относится к растворам, осмолярность которых аналогична осмолярности внеклеточной жидкости организма, предпочтительно крови, и не приводит к изменению объема клеток крови.

Первый аспект изобретения относится к изотоническому кристаллоидному раствору на водной основе, содержащему ионы Na⁺ в интервале от 50 до 200 ммоль/л, ионы K⁺ в интервале от 0,1 до 10 ммоль/л, ионы Cl^- в интервале от 50 до 200 ммоль/л, нитрат-ионы или нитрит-ионы или их смесь в интервале от 0,0001 ммоль/л до 1 ммоль/л и по меньшей мере один химический элемент, выбранный из Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.

Раствор в соответствии с настоящим изобретением не изменяет осмотический баланс клеток.

Преимущество присутствия нитрат-ионов или нитрит-ионов или их смеси заключается в том, что при перфузии раствора млекопитающему указанные ионы способны образовать оксид азота, то есть газ, обладающий вазодилатирующим действием. В результате улучшаются перфузия и оксигенация тканей, что может быть весьма целесообразным, например, при лечении субъектов в состоянии геморрагического шока вследствие гипотензии и гиповолемии, приводящего к сосудистому коллапсу.

Другим преимуществом настоящего изобретения является присутствие металлов и металлоидов в кристаллоидном растворе. Указанные элементы при внутривенном введении обладают окислительно-восстановительным потенциалом без вредного воздействия на организм. Данная функция имеет важное значение, так как химические элементы могут действовать как доноры электронов (восстановитель), которые могут быть захвачены окислителями. Указанный процесс описывает окислительно-восстановительную реакцию (окисление-восстановление). Сосудистый коллапс приводит к клеточной гипоксии и ишемии, а в результате к различным клеточным метаболическим и ультраструктурным изменениям. При повторном введении кислорода во время реперфузии некоторые ферментные системы ускоряют образование активных форм кислорода (ROS) в постишемических тканях (ксантиноксидаза, НАДФН-оксидаза, электрон-транспортная цепь митохондрий и свободная синтаза оксида азота) (Pathophysiology, clinical manifestations and prevention of Ischemia-reperfusion injury, Collard et al. Anesthesiology 2001, VOL 94, 1133-1138). ROS могут действовать как окислители и представляют собой высокореактивные и нестабильные молекулы. При реперфузии ишемической ткани возникает дисбаланс между скоростью образования ROS и способностью ткани к детоксификации указанных активных веществ, поэтому происходит повреждение клеток. (Reperfusion injury and reactive oxygen species: the evolution of a concept. D Neil Granger, Peter R. Kvietys. Redox Biology 6 (2015), 524-551). ROS являются вредными для клеток, микроциркуляции и гликокаликса (внутреннего слоя эндотелия), очень чувствительного к ним (The mechanisms and physiological relevance of glycocalyx degradation in hepatic ischemia/reperfusion injury. Rowan F. Van Golen et al. Antioxidants & Redox signaling. Volume 21, number 7, 2014). Способность указанного кристаллоидного раствора нейтрализовать активные формы кислорода может привести к сохранению гликокаликса, улучшению микроциркуляции и, следовательно, ослаблению ишемического реперфузионного повреждения. Все это обеспечивает рост выживаемости при геморрагическом шоке.

Высвобождение активных форм кислорода происходит после рекрутирования капилляров и реперфузии, поэтому важно, чтобы изотонический кристаллоидный водный раствор обладал не только способностью открывать сплющенные капилляры благодаря присутствию ионов нитратов и нитритов, но также возможностью нейтрализовать активные формы кислорода. Таким образом, нитраты и нитриты могут открывать сплющенные капилляры в результате превращения нитрат-нитрит-оксид азота, а химические элементы, из которых состоит раствор, совместно нейтрализуют активные формы кислорода через их окислительно-восстановительный потенциал. Проще говоря, нитраты и нитриты «повторно подключают» капилляры, сплющенные в большом круге кровообращения, а химические элементы «собирают» детрит, образовавшийся во время «отключения» от большого круга кровообращения. Сохранение капилляров имеет первостепенное значение для доставки кислорода к клеткам и поглощения кислорода клетками, однако только при целостности гликокаликса. Поврежденный гликокаликс препятствует диффузии кислорода из сосуда в клетки, а также приводит к утолщению интерстиция, что может сплющить капилляры или, по меньшей мере, затруднить прохождение через них клеток крови. Таким образом, доставка кислорода к клеткам зависит от правильной микроциркуляции, а для этого, в свою очередь, необходим здоровый гликокаликс. Раствор в соответствии с настоящим изобретением оказывает влияние на оба ключевых аспекта, и именно синергетический эффект двух характеристик объясняет хорошие результаты, полученные в описанных далее испытаниях.

Для лечения пациентов с обширной кровопотерей обычно используют жидкость, представляющую собой кровь, однако с кровью связано множество рисков и ее применение не всегда эффективно. Раствор в соответствии с изобретением позволяет восстановить микроциркуляцию в результате присутствия нитратов или нитритов, которые могут быть превращены в оксид азота (NO) после инфузии в большой круг кровообращения в результате превращения нитрат-нитрит-оксид азота, как описано в ряде научных работ, таких как документ Sruti Shiva «Nitrite: A physiological store of nitric oxide and modulator of mitochondrial function)), опубликованный в Redox Biology 1 (2013) 40-44, или статья Eddie Weitzberg и др. «Nitrate-Nitrite-Nitric Oxide Pathway. Implications for Anesthesiology and Intensive Саге», опубликованная в Anesthesiology 2010; 113: 1460-75. Образование оксида азота при заболеваниях малых сосудов (капилляров) приводит к восстановлению капилляров, тем самым поддерживает перфузию и функциональную плотность капилляров, а, следовательно, оксигенацию тканей.

Таким образом, раствор в соответствии с настоящим изобретением обладает способностью образовывать оксид азота, восстанавливать микроциркуляцию без нарушения макроциркуляции или каких-либо других токсических эффектов.

Второй аспект изобретения относится к раствору в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственного средства.

Третий аспект изобретения относится к раствору в соответствии с изобретением для применения в качестве сосудорасширяющего средства.

Раствор, описанный в настоящем изобретении, предпочтительно применяют в случаях геморрагического шока или острой нормоволемической гемодилюции.

Таким образом, еще одним аспектом настоящего изобретения является раствор в соответствии с изобретением для применения при лечении геморрагического шока или при острой нормоволемической гемодилюции.

Другим аспектом изобретения является раствор в соответствии с изобретением для применения в качестве замены внутривенной жидкости.

Раствор в соответствии с изобретением также можно применять для предотвращения повреждения, вызванного приступом ишемии с последующей реперфузией (ишемически-реперфузионное повреждение). Ссылка в описании настоящего изобретения на ишемию с последующей реперфузией относится, например, к трансплантации органа, переходу от экстракорпорального кровообращения к естественному кровообращению во время операции на сердце, реваскуляризации (восстановлению кровотока) ткани после ишемии (инфаркта, инсульта и так далее) путем устранения нарушения кровообращения (ангиопластика, тромбэктомия, фибринолиз и так далее) или геморрагического шока, при котором сплющенные малые сосуды подвергают реперфузии после соответствующего лечения.

При недостатке кислорода в ткани (гипоксия-ишемия) из-за недостаточной перфузии, как, например, в сердце во время экстракорпорального кровообращения, образуется избыточное количество ROS. После реперфузии тканей с пониженным содержанием кислорода происходит высвобождение ROS, что приводит к повреждению клеток, нарушению микроциркуляции и гликокаликса (внутреннего слоя эндотелия), как указано выше. Это является одним из основных процессов, находящихся в основе явления, которое называют «ишемически-реперфузионным повреждением».

Следовательно, целесообразно вводить раствор в соответствии с изобретением во время реперфузии ткани с ишемическим повреждением для уменьшения ишемически-реперфузионного повреждения.

Таким образом, заключительным аспектом изобретения является раствор в соответствии с изобретением для применения с целью профилактики ишемически-реперфузионного повреждения.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор дополнительно содержит Mg²⁺ в интервале от 1 до 20 ммоль/л. Во втором предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор дополнительно содержит Mg²⁺ в интервале от 5 до 20 ммоль/л.

В третьем предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор содержит ионы Са²⁺ в интервале от 1 до 20 ммоль/л. В четвертом предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор дополнительно содержит Са²⁺ в интервале от 1 до 10 ммоль/л.

В пятом предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения содержание нитрат-ионов или нитрит-ионов или их смеси составляет от 0,0001 ммоль/л до 1 ммоль/л, предпочтительно от 0,0001 ммоль/л до 0,06 ммоль/л, более предпочтительно от 0,001 ммоль/л до 0,06 ммоль/л.

Более предпочтительно в первом аспекте изобретения раствор дополнительно содержит НСО₃^- в интервале от 0,1 ммоль/л до 2 ммоль/л.

Более предпочтительно в первом аспекте изобретения раствор дополнительно содержит SO₄^2- в интервале от 4 ммоль/л до 8 ммоль/л.

рН раствора предпочтительно составляет от 5 до 10, более предпочтительно от 6 до 9. В конкретном варианте реализации рН раствора при 22°С составляет 6,9. В конкретном варианте реализации коэффициент растворимости раствора в соответствии с изобретением составляет 0,006 мг О₂/мм Hg pO₂/дл при 36°С.

В более предпочтительном варианте реализации водный раствор в соответствии с изобретением содержит следующие химические элементы: Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U, наиболее предпочтительно Но.

В предпочтительном варианте реализации водный раствор в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере один химический элемент, выбранный из Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Ho, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.

В предпочтительном варианте реализации водный раствор в соответствии с изобретением содержит следующие химические элементы: Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Ho, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.

В конкретном варианте реализации водный раствор содержит следующие химические элементы в указанных концентрациях: 11,128 10^-3 ммоль/л Li, 0,0177 10^-3 ммоль/л Be, 144,73 10^-3 ммоль/л В, 0,82 10^-3 ммоль/л Al, 84,11 10^-3 ммоль/л Si, 0,39 10^-3 ммоль/л Р, 8,0088 10^-6 ммоль/л Sc, 0,03866 ммоль/л V, 8,46 10^-6 ммоль/л Cr, 0,37 10^-3 ммоль/л Mn, 0,31 10^-3 ммоль/л Fe, 0,009 10^-3 ммоль/л Со, 0,02 10^-3 ммоль/л Ni, 0,969 10^-3 ммоль/л Cu, 0,7576 10^-3 ммоль/л Zn, 0,0072 10^-3 ммоль/л As, 348,699 10^-3 ммоль/л Br, 0,459 10^-3 ммоль/л Rb, 29,63 10^-3 ммоль/л Sr, 0,00247 10^-3 ммоль/л Y, 0,0003288 10^-3 ммоль/л Zr, 0,0503 10^-3 ммоль/л Мо, 0,09 10^-6 ммоль/л Pd, 0,00129 10^-3 ммоль/л Ag, 0,00193 10^-3 ммоль/л Sn, 0,000082 10^-3 ммоль/л Sb, 0,58 10^-3 ммоль/л I, 0,0012 10^-3 ммоль/л Cs, 0,1054 10^-3 ммоль/л Ва, 0,00014 10^-3 ммоль/л Се, 0,0040 10^-3 ммоль/л Au, 0,00102 10^-3 ммоль/л Tl, 0,022 10^-3 ммоль/л Pb, 0,01119 10^-3 ммоль/л Bi, 0,01267 10^{-3 ммоль/л Th, 0,0047 10-3 ммоль/л U, 170 ммоль/л Na, 17,17 ммоль/л Mg, 4,5 ммоль/л S, 4,6 ммоль/л K, 3,99 ммоль/л Са and 0,000060 10-3 Но.}

Предпочтительными химическими элементами являются Li, Fe, Cu, Al, Mn, Zn, Sr, Sn, Pb, Br, S и P. Более предпочтительными химическими элементами являются Li, Fe, Cu, Al, Mn, Zn, Sr. Sn и Pb.

ПРИМЕРЫ

В примерах использовали раствор в соответствии с изобретением, Plasmalyte и цельную кровь (хранившуюся менее 20 дней). Составы растворов указаны ниже.

В Таблице 1 приведен состав раствора в соответствии с изобретением, использованного в испытаниях.

Также композиция содержала химические элементы, такие как: 11,128 10 ммоль/л Li, 0,0177 10^-3 ммоль/л Be, 144,73 10^-3 ммоль/л В, 0,82 10^-3 ммоль/л Al, 84,11 10^-3 ммоль/л Si 0,39 10^-3 ммоль/л Р 8,0088 10^-6 ммоль/л Sc, 0,03866 ммоль/л V, 8,46 10^-6 ммоль/л Cr, 0,37 10^-3 ммоль/л Mn, 0,31 10^-3 ммоль/л Fe, 0,009 10^-3 ммоль/л Со, 0,02 10^-3 ммоль/л Ni, 0,969 10^-3 ммоль/л Cu, 0,7576 10^-3 ммоль/л Zn, 0,0072 10^-3 ммоль/л As, 348,699 10^-3 ммоль/л Br, 0,459 10^-3 ммоль/л Rb, 29,63 10^-3 ммоль/л Sr, 0,00247 10^-3 ммоль/л Y, 0,0003288 10^-3 ммоль/л Zr, 0,0503 10^-3 ммоль/л Мо, 0,09 10^-6 ммоль/л Pd, 0,00129 10^-3 ммоль/л Ag, 0,00193 10^-3 ммоль/л Sn, 0,000082 10^-3 ммоль/л Sb, 0,58 10^-3 ммоль/л I, 0,0012 10^-3 ммоль/л Cs, 0,1054 10^-3 ммоль/л Ва, 0,00014 10^-3 ммоль/л Се, 0,0040 10^-3 ммоль/л Au, 0,00102 10^-3 ммоль/л Tl, 0,022 10^-3 ммоль/л Pb, 0,01119 10^-3 ммоль/л Bi, 0,01267 10^-3 ммоль/л Th, 0,0047 10^-3 ммоль/л U.

В Таблице 2 представлен состав раствора Plasmalyte, использованного в примерах (по данным Lira et al. Ann Intensive Care, 2014).

Испытания в примерах проводили на свиньях. Все животные были от одного скрещивания, только самки, масса которых находилась в определенном диапазоне. Протокол включал взятие от 40 до 60% объема крови, определенного в соответствии с расчетами (объем крови в среднем составляет 7% в расчете на массу) для обеспечения уровня лактата более 5 ммоль/л, что соответствует кислородной задолженности ткани 75,2 мл/кг или выше, как описано Rixen и соавторами в статье «А pig hemorrhagic shock model: oxygen debt and metabolic acidemia as indicators of severity)). Учитывая, что объем циркулирующей крови у каждого животного составляет от 55 мл/кг до 74 мл/кг, а взятый объем не является в такой же степени определяющим фактором, как скорость, с которой берут кровь, а также устойчивость животного к гипоксии, задача заключалась в том, чтобы обеспечить степень кислородной задолженности ткани, указанную выше. Затем объем взятой крови заменяли раствором в соответствии с изобретением (объем взятой крови вводили три раза (соотношение 3:1)), уровни лактата измеряли в определенные моменты времени после замещения (Т0=сразу после замещения, Т15=через 15 минут после замещения, Т30=через 30 минут после замещения, T1h=через 1 час после замещения, T2h=через 2 часа после замещения), микроциркуляцию в кишечнике анализировали с помощью микросканирования, уделяя особое внимание доле перфузируемых малых сосудов, выраженной в процентах (малые PPV: доля перфузируемых малых сосудов, выраженная в %). Животных наблюдали в течение 72 ч после геморрагического шока на скотном дворе со свободным доступом к воде и пище.

Во время шока наблюдали снижение PPV; PPV 100% наблюдали во всех местах измерений через 60 минут после замещения, что свидетельствует о способности раствора в соответствии с изобретением открывать малые сосуды, сплющенные во время геморрагического шока, причем делать это равномерно.

Количественный анализ микроциркуляции также выполняли путем определения уровня лактата, который является клиническим выражением исследования микроциркуляции.

Уровни лактата до 10 ммоль/л упали до 4 ммоль/л через два часа, и вскоре после этого уровень лактата находился в пределах нормы. Через 24 ч, 48 ч и 72 ч животное стояло, принимало пищу, имело дефекацию и хорошее мочеиспускание, хорошую оксигенацию и дыхание, а также уровни лактата меньше или равные исходным уровням для всех измерений и ионов в диапазоне измерений.

Добавляли группу отрицательного контроля с одним из обычно применяемых на практике кристаллоидным раствором, сбалансированным изотоническим раствором Plasmalyte®. Уровень лактата у животного доводили до уровня выше 5 ммоль/л, как установлено в протоколе, а затем проводили инфузию Plasmalyte (соотношение 3: 1). Уровень лактата оставался высоким в течение 2 часов наблюдения, и через 3 часа все еще оставался около 6 ммоль/л.

Результат демонстрирует явное различие по сравнению с раствором в соответствии с настоящим изобретением.

На уровне микроциркуляции были участки с 17% PPV, что объясняет отсутствие снижения уровней лактата, как это наблюдалось в случае с раствором в соответствии с настоящим изобретением. Через 24 часа животное стояло, у него был небольшой аппетит и выраженная слабость. Также наблюдали экспираторный стридор, затрудненное дыхание и ретракцию брюшной стенки. При аускультации выявлено двустороннее ослабление звука. Газ артериальной крови показал, что доля насыщенного кислородом гемоглобина составляла 89%, а pO2 составляло 60 мм Hg при потоке кислорода 5 литров. Все указанные признаки свидетельствовали о том, что животное испытывало острый отек легких. После умерщвления животного взяли образцы различных органов; в кишечнике наблюдали отек петли, хотя этого не было в группе, которой вводили раствор в соответствии с настоящим изобретением, и группе, которой вводили цельную кровь. Преимущество раствора в соответствии с настоящим изобретением по отношению к Plasmalyte® очевидно. Через 24 часа уровень лактата оставался выше исходного уровня лактата, что является четким показателем того, что микроциркуляция не была восстановлена.

Раствор в соответствии с настоящим изобретением сравнивали с переливанием цельной крови (хранение менее 20 дней при 5°С) в соотношении 1:1 для реанимации, что является идеальным лечением в случаях геморрагического шока. Результаты были аналогичны в отношении анализа микроциркуляции и уровня лактата. Во время геморрагического шока PPV снизилась, и после реанимации с применением крови PPV достигла 100%, однако не во всех измеренных областях, в некоторых PPV по-прежнему составляла 50% через один час, хотя это являлось нормой через 2 часа. Уровень лактата превышал 5 ммоль/л и также возвращался к норме в течение двух часов. Через 24 часа у животного был хороший внешний вид, оксигенация и дыхание были адекватными, животное принимало пищу, имело дефекацию, мочеиспускание и хорошую динамику дыхания.

Обращает на себя внимание тот факт, что новый кристаллоидный раствор не уступает цельной крови в отношении микроциркуляции. Результаты были не просто единичными случаями, а последовательно воспроизводились для каждого из животных, участвовавших в испытаниях.

В Таблице 3 представлены результаты для животного, получавшего раствор в соответствии с изобретением. Масса животного составляла 32 кг, предполагаемый объем крови 2200 мл. Взяли 40% объема крови, лактатный порог превысил 5 ммоль/л.

МВР: среднее кровяное давление

HR: частота сердечных сокращений

SpO₂: периферическое насыщение кислородом

EtCO₂: СО₂ в конце выдоха

FiO₂: фракция вдыхаемого кислорода

PEEP: положительное давление в конце выдоха

ЕВ: избыток оснований

Hb: гемоглобин

Hct: гематокрит

SatcvO₂: насыщение центральной венозной крови кислородом

CVP: центральное венозное давление

MetHb: метгемоглобин

CI: сердечный индекс

SVV%: изменение ударного объема, выраженное в %

SVRi: индекс системного сосудистого сопротивления

SVi: индекс ударного объема

PPV: доля перфузируемых малых сосудов, выраженная в %

rSO₂: регионарное насыщение тканей кислородом. Первое число относится к насыщенности тканей мозга, второе - к насыщенности мышечной ткани.

Диурез: количество мочи, выделенной животным к концу процедуры.

SR: синусовый ритм

Измеряли коэффициент растворимости кислорода в растворе в соответствии с изобретением при 36°С, указанный коэффициент составил 0,006 мг О₂/мм Hg/дл. При сравнении с коэффициентом растворимости кислорода в Plasmalyte®, который составляет 0,0041 мг О₂/мм Hg/дл, и коэффициентом растворимости кислорода в плазме крови (не разбавленной), который составляет 0,0031 мг О₂/мм Hg/дл (все измерения проведены при 36°С), было обнаружено, что коэффициент растворимости раствора в соответствии с изобретением является самым высоким. Более высокая способность указанного нового раствора растворять кислород является преимуществом. Кислород, растворенный в плазме крови, представляет собой кислород, не связанный с гемоглобином, и имеет большое значение в случаях критической анемии (уровень гемоглобина менее 3-4 г/дл).

В Таблице 4 представлены результаты для животного, получавшего Plasmalyte®. Масса животного составляла 21 кг, при этом взяли рассчитанный объем крови 55%, лактатный порог превысил 5 ммоль/л, указанный в протоколе.

В Таблице 5 приведены результаты для животного, получавшего цельную кровь, взято 60% крови, лактатный порог превысил 5 ммоль/л.

На основании приведенных данных раствор в соответствии с изобретением обеспечивает лучшие результаты по сравнению с раствором Plasmalyte. Это очевидно в отношении контроля метаболизма и гемодинамики, а также контроля клинического состояния животных в испытаниях. Раствор в соответствии с изобретением явно не уступает цельной крови, что ставит его в очень выгодное положение. Следует отметить, что кровь, использованная для испытаний, представляет собой цельную кровь, которую хранили менее 20 дней. Кровь, которую переливают пациентам, как правило, хранят до 42 дней. Указанную консервированную кровь называют «старая кровь», и по биохимическому и структурному состоянию она значительно отличается от свежей крови. Это может иметь клиническое значение, поскольку «старая» консервированная кровь подвержена биохимическим изменениям (снижение АТФ, снижение уровня 2,3-ДФГ и так далее), а также морфологическим изменениям (превращение эритроцитов в эхиноциты, которые приводят к расстройствам микроциркуляции). Консервированная кровь имеет ограниченную способность доставки кислорода, и вместо восстановления перфузии нередко ухудшает ее.

Сравнение уровней лактата через 24, 48 и 72 часа демонстрирует убедительные результаты. При сравнении конечных уровней лактата с исходными уровнями лактата очевидно, что у животных, получавших раствор в соответствии с настоящим изобретению, уровень лактата был ниже или таким же, как исходный уровень лактата. Это не относится к группам, получавшим Plasmalyte и цельную кровь. В группе, получавшей Plasmalyte, во многих случаях уровни лактата через 24/48/72 ч превышали исходный уровень лактата, а в группе, получавшей кровь, в некоторых случаях уровни лактата превышали исходный уровень лактата. В настоящее время уровень лактата является самым лучшим показателем для контроля микроциркуляции, так как он является показателем восстановления тканей (восстановления кислородной задолженности) и в значительной степени связан с показателями выживаемости после геморрагического шока.

В Таблице 6 представлено сравнение уровней лактата через 24 часа, 48 часов и 72 часа.

Ox - раствор в соответствии с настоящим изобретением.

S - группа, которой вводили цельную кровь.

Р - группа, которой вводили Plasmalyte.

Животные пронумерованы.

Lac относится к уровням лактата, выраженным в ммоль/л.

Следует отметить, что в группе животных, получавших раствор в соответствии с настоящим изобретением, наблюдалось более высокое потребление оснований (бикарбоната) по сравнению с группами, получавшими цельную кровь и Plasmalyte. Это может быть связано с рекрутированием капилляров, сплющенных во время геморрагического шока, и выбросом в большой круг кровообращения (макроциркуляцию) кислых метаболитов в результате гипоксии тканей. Наибольшее потребление оснований в группе животных, получавших раствор в соответствии с настоящим изобретением, коррелирует с оптимальными уровнями лактата через 24/48/72 часа, поэтому раствор в соответствии с настоящим изобретением улучшает процесс метаболизма у пациентов с кровотечением, так как микроциркуляция «освобождается» от кислых метаболитов. Все указанное также способствует улучшению показателей выживаемости при геморрагическом шоке.

После введения каждому животному летальной дозы хлорида калия под действием седативных препаратов провели сравнительный гистологический анализ трех групп. Для анализа использовали предсердие, желудочек, аорту, полую вену, легкое, печень, селезенка, кишечник, брыжеечный лимфатический узел и почку. В группе животных, получавших лечение в соответствии с настоящим изобретением, никаких признаков токсичности или накопления какого-либо химического элемента не наблюдалось ни в одной из проанализированных тканей.

Изобретение относится к изотоническому кристаллоидному водному раствору. Раствор содержит ионы Na⁺ в интервале от 50 до 200 ммоль/л, ионы K⁺ в интервале от 1 до 10 ммоль/л, ионы Cl^- в интервале от 50 до 200 ммоль/л, нитрат-ионы или нитрит-ионы, или их смеси в интервале от 0,0001 до 1 ммоль/л и химические элементы: Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U. Также предложено применение указанного раствора для лечения геморрагического шока. Раствор в соответствии с настоящим изобретением обладает способностью образовывать оксид азота, восстанавливать микроциркуляцию без нарушения макроциркуляции или каких-либо других токсических эффектов и может применяться для лечения геморрагического шока. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Изотонический кристаллоидный водный раствор для лечения геморрагического шока, содержащий ионы Na⁺ в интервале от 50 до 200 ммоль/л, ионы K⁺ в интервале от 1 до 10 ммоль/л, ионы Cl^- в интервале от 50 до 200 ммоль/л, характеризующийся тем, что он содержит нитрат-ионы или нитрит-ионы, или их смеси в интервале от 0,0001 до 1 ммоль/л и содержит химический элемент: Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.

2. Изотонический кристаллоидный водный раствор по п. 1, содержащий ионы Mg²⁺ в интервале от 1 до 20 ммоль/л.

3. Изотонический кристаллоидный водный раствор по п. 1, содержащий ионы Mg²⁺ в интервале от 5 до 20 ммоль/л.

4. Изотонический кристаллоидный водный раствор по любому из пп. 1-3, содержащий ионы Са²⁺ в интервале от 1 до 20 ммоль/л.

5. Изотонический кристаллоидный водный раствор по любому из пп. 1-3, содержащий ионы Са²⁺ в интервале от 1 до 10 ммоль/л.

6. Изотонический кристаллоидный водный раствор по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что содержание нитрат-ионов или нитрит-ионов, или их смесей составляет от 0,0001 до 0,06 ммоль/л.

7. Применение изотонического кристаллоидного водного раствора по любому из пп. 1-6 для лечения геморрагического шока.