Многокомпонентный инфузионный раствор электролитов в комбинации с биологически активными компонентами для внутривенного введения Российский патент 2023 года по МПК A61K9/08 A61K31/47 A61K31/19 A61K31/198 A61K33/14 A61K33/06 A61P7/08 

Изобретение относится к медицине и фармакологии, и представляет собой многокомпонентный инфузионный раствор, который может быть использован при лечении заболеваний и состояний, связанных с необходимостью коррекции гиповолемии, гипоксии, шока, электролитных нарушений, интоксикации, ацидоза, кетоза, то есть обладает комплексным полифункциональным действием.

В настоящее время произошли существенные изменения в стандартах оказания неотложной помощи. Запрещены или существенно ограничены к применению растворы гидроксиэтилкрахмалов из-за риска поражения почек и увеличения смертности. Снят с производства препарат «ГиперХаес», который широко использовался как препарат для малообъемной реанимации при лечении отека мозга различного генеза. Из-за выраженных побочных действий применение «Неогемодеза» просто негуманно. Отказ от гидроксиэтилкрахмалов и других синтетических коллоидов идет в пользу препаратов альбумина, что, в связи с их дефицитом, не способствует разрешению проблемы. Для восстановления гемодинамики при шоках рекомендуется пользоваться кристаллоидами. Для уменьшения явлений интоксикации наиболее часто используется раствор Рингера лактатного. Для адекватного проведения дезинтоксикации необходимы высокие дозы этого препарата, но при использовании высоких доз возникают нежелательные побочные действия, связанные с введением большого объема жидкости. Препаратом, широко используемым для улучшения микроциркуляции и реологии, является Реополиглюкин, но декстраны относятся к чужеродным веществам. Учитывая крупномолекулярную структуру, декстраны лишь частично фильтруются через базальную мембрану эндотелия гломерулярных капилляров почек и малодоступны для метаболизма в печени. Они частично блокируют функцию ретикуло-эндотелиальной системы и дают побочные эффекты в виде «декстранового синдрома». Кроме того, сдерживает использование Рингера лактатного и Реополиглюкина и их мононаправленность. Для устранения ацидоза и восстановления микроциркуляции и реологических нарушений приходится сочетать их с другими препаратами, а практический врач заинтересован в препаратах, которые обладают комплексным действием.

В условиях постоянного дефицита препаратов плазмы крови и запасов альбумина существует необходимость создания инновационного препарата, который, не уступая по плазмозамещающему эффекту альбумину или декстранам, стал бы доступным не только для медицины в целом, но и для военно-медицинских целей. При этом практическая медицина заинтересована в препаратах, которые обладают комплексным полифункциональным действием, обеспечивающим при своем введении совокупность эффектов, потенциирующих друг друга и приводящих к быстрой коррекции всех нарушений. Кроме того, медицина, особенно ургентная и особенно военно-полевая хирургия, нуждается в таких препаратах, которые были бы способны обеспечить необходимый клинический эффект при малообъемном введении.

Из уровня техники известно большое число инфузионных препаратов.

Так, например, известен полиионный раствор на основе сукцината натрия - «Реогемин» (Регистрационное удостоверение Республики Беларусь РУ 12/12/2047 от 04.12.12), применяемый в качестве антигипоксического и дезинтоксикационного средства при острых эндогенных и экзогенных интоксикациях различной этиологии и для коррекции водно-солевого баланса в организме, содержащий следующие компоненты:

Натрия сукцинат гексагидрат 7,5 г/л, Натрия хлорид 4,0 г/л, Калия дигидрофосфат 1,4 г/л, Магния хлорида гексагидрата 0,02 г/л, Глюкозу 50 г/л

и имеет следующий ионный состав:

Натрий 161 ммоль/л, Калий 10,2 ммоль/л, Магний 1,1 ммоль/л, Хлориды 70,5 ммоль/л, Фосфаты (в пересчете на фосфор) 10,0 ммоль/л

(Инструкция по медицинскому применению, приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь №1515 от 26.12.12).

Однако указанный раствор не является сбалансированным по основным жизненно-важным ионам и содержит избыток натрия (на 10%), избыток ионов калия (на 250% от нормы) и недостаток ионов хлора (на 30%), что создает проблемы коррекции водно-солевого обмена у пациентов.

Кроме того, известно, что комбинация растворов глюкозы с низкомолекулярными дикарбоновыми кислотами (в данном случае с янтарной кислотой) создает риск образования опасных для здоровья пациентов примесей (фурфуролов) при производстве и хранении препарата (Encyclopedia of Pharmaceutical technology. Third Edition, 2006).

Из уровня техники также известен солевой инфузионный раствор «Реамберин» (патент ЕА 000879 В1, 26.06.2000). Препарат сбалансирован по ионному составу и обладает детоксицирующими свойствами за счет нормализации водно-электролитного баланса, антигипоксического и антиоксидантного эффектов.

Однако, несмотря на наличие высокого лечебного эффекта, известный инфузионный раствор имеет ключевой фармакологический недостаток, обусловленный особенностью активного компонента меглюмина натрия сукцината, катион которого (метилглюкаммоний) практически не метаболизирует в организме человека и при быстрой утилизации аниона - монозамещенного натрия сукцината - способен накапливаться в организме и приводить к существенному защелачиванию крови (алкалозу) и мочи, что отмечено в инструкции по его медицинскому применению (Регистрационный номер Российской Федерации Р №99/363/2 08.10.1999). Данное состояние трудно корригируется и особенно опасно у больных с пониженной буферной емкостью крови и почечной недостаточностью при серьезных критических состояниях таких как: политравма, сепсис, обморожения органов и тканей, печеночной недостаточности и других состояниях, связанных с активацией катаболических процессов в организме.

В связи с этим, максимальный суточный объем введения этого препарата ограничен до 800 мл, что по его составу является недостаточным для инфузионной терапии ряда критических состояний (острая кровопотеря, сепсис, политравма, печеночная энцефалопатия), требующих введения больших объемов. Кроме того, защелачивание мочи, характерное для препарата, и обусловленное выведением органического основания метилглюкаммония через почки, может быть опасным для больных нефролитиазом. Это связано с возможностью солюбилизации уратов и оксалатов кальция под действием метилглюкаммония, что может инициировать миграцию камней в почках и закупорку мочеточников. Вышеперечисленные недостатки известного инфузионного раствора ограничивают его клиническое использование в высоких дозах и для определенных групп пациентов, что значительно сужает область его применения.

Наиболее близкой к предложенной является композиция, описанная в источнике RU 2549448 С1, 27.04.2015, который раскрывает известность сбалансированного инфузионного раствора, содержащего хлориды натрия, калия и магния, растворитель и биологически активное соединение, при этом в качестве биологически активного компонента раствор содержит натрий L-аргинин сукцинат формулы: при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Ххлорид натрия 0,540-0,600 Хлорид магния гексагидрат 0,015-0,030 Хлорид калия 0,025-0,040 Натрия L-аргинин сукцинат 1,400-1,700 Вода для инъекций остальное.

Однако и данная композиция обладает рядом недостатков: Качественный состав раствора не содержит субстанции, обеспечивающей эффект нейтрализации метаболического ацидоза. В комплекс электролитов не входит хлорид кальция, что не обеспечивает сбалансированность раствора под электролитный состав плазмы крови. Количественный состав композиции не обеспечивает повышенную осмолярность и при практическом применении требует значительных объемов раствора, что не всегда показано или возможно.

Целью изобретения является создание многокомпонентного полифункционального инфузионного препарата на основе естественных метаболитов с доказанной клинической эффективностью, обладающего комплексным полифункциональным действием при малообъемном введении.

Задача изобретения: создание препарата с гемодинамическим, дезинтоксикационным, антигипоксическим, антиоксидантным, энергетическим эффектами, нейтрализацией метаболического ацидоза, антикетогенным действием, восстановлением микроциркуляции, перфузии тканей и реологических свойств крови.

Технический результат использования предложенной композиции заключается в возможности за счет подобранных ингредиентов композиции и их соотношения в результате эффекта взаимного дополнения и потенциирования действия друг друга получать все необходимые эффекты, а именно: гемодинамический, дезинтоксикационный, антигипоксический, антиоксидантный, энергетический, антикетогенный эффект, а также нейтрализацию метаболического ацидоза, восстановление микроциркуляции, перфузии тканей и реологических свойств крови при малообъемном введении.

Малообъемность введения и потенциирование эффекта компонентов достигаются благодаря тому, что использование композиции быстро приводит к восстановлению физиологического баланса эндогенной жидкости в результате ее перемещения из интерстициальной ткани в сосудистое русло, за счет повышенной осмолярности композиции, а повышенная осмолярность достигается как раз за счет подобранного состава как в количественном соотношении, так и в качественном. Изъятие любого из компонентов или количественное изменение состава композиции приведет к невозможности достижения подобного эффекта. Кроме того, количественное изменение компонентов композиции приведет к невозможности оказания ими и всех других эффектов - от восстановления электролитного баланса (в случае изменения компонентов, несущих ионы натрия, кальция, калия, хлора) до детоксицирующих свойств (в случае изменения количественного содержания натрия L - аргинина сукцината, натрия ацетата, ксилитола), антикетогенного (в случае изменения количественного содержания ксилитола, натрия L-аргинина сукцината и т.д.) и других эффектов. То есть каждый из компонентов композиции, сам по себе имеющий ряд эффектов, в совокупности именно в подобранном в рамках настоящего изобретения количественном и качественном составе оказывает необходимый выраженный и быстрый эффект и обеспечивает малообъемность введения для достижения результата.

Этот технический результат позволяет значимо расширить область клинического применения заявляемого препарата. Количественный и качественный состав комплексного инфузионного раствора обеспечивает его самое широкое применение для пациентов с политравмами, в шоковых состояниях, с кровопотерей, ожогами и интоксикациями, особенно при массовых поражениях, в военно-полевой медицине (МО) и при различных катаклизмах в медицине катастроф (МЧС), инфекционных эпидемиях (в том числе при лечении среднетяжелых форм Covid-19), а также при неотложных состояниях и интоксикациях (в том числе алкогольной и наркотической) в ургентной медицине и в практической медицине в целом (периоперационное ведение больных и многое другое). Отличительными позитивными особенностями заявляемого инфузионного раствора, являются его универсальная полифункциональность и малообъемность, необходимая для получения клинического результата, что, в условиях военно-полевой медицины и в случаях ургентной помощи неотложных состояний, является неоспоримым преимуществом в сравнении с другими растворами.

Указанный технический результат достигается благодаря использованию композиции со следующими характеристиками:

Расчет теоретической осмолярности компонентов, входящих в состав раствора:

Теоретическая осмолярность раствора:

Р_{осм(препарата)}=657,25+95,45+365,720+102,669+8,048+6,303+2,701=1238 мОсм/л

Концентрация ионов калия в растворе составляет:

KCl=K⁺+Cl^-

n(K⁺)=n(KCl)

m(KCl)=n(KCl)×М(KCl)

где:

n - количество вещества (ионов), моль;

m - масса вещества в 1 литре раствора, г;

М - молекулярная масса вещества, г/моль.

Концентрация ионов кальция в растворе составляет:

CaCl₂=Са²⁺+2Cl^-

n(Са²⁺)=n(CaCl₂)

m(CaCl₂)=n(CaCl₂)×М(CaCl₂)

Концентрация ионов магния в растворе составляет:

MgCl₂=Mg²⁺+2Cl^-

n(Mg²⁺)=n(MgCl₂)

m(MgCl₂)=n(MgCl₂)×M(MgCl₂)

Концентрация ионов натрия в растворе составляет:

NaCl=Na⁺+Cl^-

n(Na⁺)=n(NaCl)

m(NaCl)=n(NaCl)×M(NaCl)

CH₃COONa=Na⁺+CH₃COO^-

n(Na⁺)=n(CH₃COONa)

m(CH₃COONa)=n(CH₃COONa)×M(CH₃COONa)

Общая концентрация ионов Na⁺ в препарате составляет:

102,7+182,26=285 ммоль/л

Концентрация ионов Cl^- в препарате составляет:

Технология приготовление раствора:

На первом этапе получают биологически активный компонент - натрия L-аргинина сукцинат. Для получения натрия L-аргинина сукцината берут 52,80 кг янтарной кислоты (CAS Number 110-15-6); 77,89 кг L-аргинина (Eur. Ph.); 17,88 кг натрия гидроксида (Eur. Ph.) и растворяют в 500 л воды. При этом образуется водный 28% раствор нового вещества натрия L-аргинина сукцината согласно химической реакции:

Полученный раствор подвергают распылительной сушке и выделяют натрия L-аргинина сукцинат в количестве 134,9 кг (выход 96%) в виде белого аморфного порошка.

На втором этапе получают инфузионный раствор. Для этого берут порошок натрия L-аргинина сукцината в количестве 15.0 кг и растворяют его в 500 л воды для инъекций. К раствору добавляют ксилитол - 100.0 кг, натрия ацетат - 15.0 кг, натрия хлорид - 6.0 кг, калия хлорид - 3.0 кг, магния хлорид - 2.0 кг, кальция хлорид - 1.0 кг и доводят объем раствора до 1000 л водой для инъекций. Затем полученный раствор фильтруют, разливают в пластиковую упаковку, герметично закрывают и стерилизуют, выдерживая при температуре 121°С не менее 15 минут.

Изготовленный инфузионный раствор имеет следующий состав (мас %):

Натрия L-аргинин сукцинат 1,500 Ксилитол 10,000 Натрия ацетат 1,500 Натрия хлорид 0,600 Калия хлорид 0,300 Магния хлорид 0,200 Кальция хлорид 0,100 Вода для инъекций остальное.

Механизм действия препарата основан на перераспределении объемов эндогенной жидкости из интерстициальной ткани в сосудистое русло за счет повышенной осмолярности препарата. Это в сочетании с оптимальным ионным составом, а также определенным количеством таких компонентов в растворе, как ксилитол, натрия ацетат, хлорид кальция, обеспечивает малообъемность введения для достижения необходимого клинического эффекта.

Изучение безопасности и биологической активности заявляемого инфузионного раствора проведено в серии экспериментальных исследований на животных (примеры 1-3).

Пример 1. Исследование острой токсичности заявляемого инфузионного раствора

Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах обоего пола. Для определения показателей острой токсичности исследуемый раствор вводили внутривенно в соответствии с планируемым способом применения в клинической практике крысам обоего пола в возрастающих дозах по Литчфилду-Уилкоксону и в максимально возможных для острого введения объемах. Контрольным животным вводили 0,9%-ный раствор натрия хлорида в объеме 20 мл/кг (ICH М 3(R2) Guidance of Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals, Current Step 4, version dated 11 June 2009).

При изучении острой токсичности заявляемого инфузионного раствора выявлено, что при введении препарата в максимально возможной дозе 10 мл/кг летальность в группе животных не наблюдалась

Таким образом, в условиях острого опыта, заявляемый инфузионный раствор нетоксичен, не обладает аллергенным и иммунотоксическим действием.

Пример 2. Изучение влияния на летальность заявляемого инфузионного раствора на модели острого эндотоксикоза, индуцируемого липополисахаридом из Salmonella enterica

Опыт проводили на 60 стандартных крысах Вистар возраста 17-18 недель и массой 180-210 г. Все животные получали стандартное питание и воду.

Летальный эндотоксикоз моделировали введением бактериального эндотоксина - липополисахарида Salmonella enterica серотип enteritidis (SIGMA-ALDRICH.). Эндотоксин вводили внутривенно (в хвостовую вену) однократно в 0,2 мл воды для инъекций. Экспериментально подобраны дозы эндотоксина, вызывающие пирогенную реакцию и 50 и 100% летальность животных от токсического шока, которые составили 5 мкг/кг и 25 мкг/кг эндотоксина соответственно. Пирогенную реакцию фиксировали путем замера ректальной температуры (Filkins JP, Di Luzio NR, Endotoxin induced hypothermia and tolerance in the rat. Proc. Soc. Exp.Biol. Med. 1968 Dec, 129 (3): 724-6; Utili R, Abernathy CO, Zimmerman HJ. Endotoxin effects on the liver. Life Sci. 1977 Feb 15, 20 (4): 553-68; Banet M., Fever and survival in the rat. The effect of enhancing fever, Pflugers Arch. 1979 Jul, 381 (1): 35-8.).

Для исследования было сформировано шесть групп экспериментальных животных по 10 крыс в каждой: 2 контрольные группы - без лечения, 2 опытные группы животных, которым вводили 0,9%-ный раствор натрия хлорида в дозе 20 мл/кг, 2 опытные группы животных, которым вводили новый инфузионный раствор в дозе 3 мл/кг. Исследуемые препараты вводили внутривенно однократно через 2 ч после введения липополисахарида. Оценку эффективности препаратов оценивали по показателю смертности в группах в течение семи дней после введения липополисахарида.

У животных контрольных групп в течение первых семи суток после введения липополисахарида в дозах 5 и 25 мг/кг развивался токсический шок - гипертермия, снижение двигательной активности, снижение мышечного тонуса, отказ от еды, диарея и гибель.

Ведение эндотоксина в дозе 5 мг/кг приводило в 60% летальности.

Проведение стандартной терапии сформированного токсического шока 0,9%-ным раствором натрия хлорида, снизило смертность животных в 1,5 раза (с 60% до 40%).

При использовании заявляемого раствора наблюдалось снижение смертности в течение семи суток эксперимента по сравнению с контролем в 2,8 раз, по сравнению с терапией натрия хлоридом - в 1,9 раза.

Увеличение вводимой лабораторным животным разовой дозы эндотоксина до 25 мкг/кг привело к утяжелению течения токсического шока и 100% летальности в течение семи суток наблюдения.

Проведение стандартной терапии 0,9%-ным раствором натрия хлорида в дозе 20 мл/кг, снизило смертность животных в группе в 1,39 раза (со 100% до 72%).

Использование заявляемого раствора показывает более значительное снижение смертности в течение семи суток эксперимента по сравнению с контролем в 1,8 раза, по сравнению с терапией натрия хлоридом - в 1,4 раза.

Таким образом, тестирование заявляемого инфузионного раствора на модели токсического шока, показало его высокую детоксицирующую активность при малообъемном введении при различных дозах эндотоксина Salmonella enterica.

Пример 3. Изучение эффективности заявляемого инфузионного раствора на модели отравления карбонатом аммония

Эксперименты выполнялись на 40 беспородных белых крысах-самцах массой 170-180 г в возрасте 17-18 недель. Всего было сформировано 5 экспериментальных групп: интактные животные (n=10); контрольная группа - животные с интоксикацией без лечения (n=10); опытная группа 1 - животные с интоксикацией и введением заявляемого инфузионного раствора (n=10); опытная группа 2 - животные с интоксикацией и введением физиологического раствора (n=10).

Интоксикация карбонатом аммония создавалась введением его водного 10% раствора внутрижелудочно через атравматичный зонд в дозе 250 мг/кг (ЛД50). Клиническая картина при введении токсиканта сопровождалось первоначальным двигательным возбуждением, вокализацией с последующим выраженным общим токсическим эффектом - существенное снижение активности, мышечного тонуса, реакции на болевое раздражение на фоне атаксии и развития сопорозного состояния. Данные кислотно-щелочного равновесия крови животных показали характерную картину развития метаболического алкалоза под действием высвобождаемого из карбоната аммония аммиака (Karr NW, Hendriks EL. The toxicity of intravenous ammonium compounds. Am. J. Med. Sci. 1949 Sep. 218 (3): 302-7; Ting YC. The toxicity of ammonia. Science. 1950 Jul 21, 112 (2899): 91-2; Warren KS, The differential toxicity of ammonium salts. J. Clin. Invest. 1958 Apr. 37 (4): 497-501; Handford SW, An experimental study of ammonium intoxication. Gastroenterology. 1959 Jun; 36 (6): 770-9.).

Сравниваемые растворы начинали вводить внутривенно через 1 ч после развития выраженных симптомов интоксикации в хвостовую вену. Физиологический раствор в дозе 20 мл/кг, заявляемый - 3 мл/кг в течение 3 дней. Об эффективности лечения судили по клинической картине, летальности, показателям кислотно-щелочного равновесия: НСО₃ - бикарбонат плазмы крови; pCO₂ - парциальное давление углекислого газа; pO₂ - парциальное давление кислорода; ВВ - избыток оснований крови; BE - дефицит буферных оснований плазмы; BE ecf - избыток оснований внеклеточной жидкости. Кроме того, оценивали функцию почек по массе почек, суточному диурезу, содержанию белка и хлоридов в моче, плотности и рН мочи.

Применение заявляемого раствора позволило уменьшить избыток буферных оснований плазмы крови, нормализовать уровень рН, pCO₂ в отличие от хлорида натрия, при этом заявляемый раствор в целом способствовал более эффективному уменьшению проявлений алкалоза и гипоксии.

К третьим суткам наблюдения летальность в контрольной группе составила 75%. Выжившие животные хуже набирали вес, были менее активны по сравнению с животными опытных групп.

Применение физиологического раствора сократило летальность до 60%.

Лечение заявляемым инфузионным раствором привело к отсутствию летальности.

У животных контрольной группы наблюдались существенное уменьшение суточного диуреза и увеличение количества белка и рН мочи. Применение заявляемого раствора и натрия хлорида оказывало мочегонное действие: увеличивались суточный диурез и содержание хлоридов в моче. Однако диуретический эффект заявляемого раствора был более выраженным, чем у физиологического раствора.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности заявляемого инфузионного раствора при лечении состояний, сопровождающихся алкалозом. Так, заявленный инфузионный раствор способствует нормализации метаболических нарушений в организме, вызванных алкалозом, уменьшает выраженность проявлений гипоксии, что положительно сказывается на функции почек и состоянии организма в целом.

Возможность использования инфузионного раствора в клинической практике, а также достижения заявленного эффекта от его использования, также демонстрируется следующими примерами:

Пример 4. В рамках исследования заявленной композиции, получившей название «Аквитасол», изучалось ее действие при политравме и явлениях гиповолемии. В исследуемой группе имели место гемодинамические, микроциркуляторные нарушения и интоксикационный синдром. После введения композиции отмечалась быстрая стабилизация гемодинамических показателей, эффективное устранение интоксикационного синдрома и восстановление кислотно-щелочного баланса. Исследуемая композиция хорошо зарекомендовала себя при использовании в реанимации шоков различного генеза. По сравнению с применением мононаправленных препаратов исследуемая композиция наиболее эффективна как по скорости получения эффекта, так и по его полифункциональности. Кроме того, она позволяет достичь эффекта при малообъемном введении. Так во всех случаях использования выраженный клинический эффект был достигнут при использовании 5-10 мл/кг однократно и повторно в течение суток, в то время как стандартная терапия шока и гиповолемии подразумевает использование от 2 до 5 л коллоидных и кристаллоидных растворов в течение суток в зависимости от величины потери крови. В процессе применения исследуемая композиция показала высокую эффективность и отсутствие побочных действий. Отсутствие побочных действий, позволяет избежать назначения дополнительных препаратов.

Пример 5. В рамках исследования композиции «Аквитасол», изучалось ее использование в терапии нейрохирургической патологии, в том числе патологии головного мозга сосудистого, опухолевого и травматического генеза. При патологиях нейрохирургического профиля существующие стандарты лечения отека мозга предусматривают применение осмодиуретиков (маннит, мочевина, глицерин), однако при их использовании высока вероятность развития феномена «рикошета». При этом дополнительно используются «Лазикс» и препараты калия. При использовании композиции «Аквитасол» отмечалось быстрое уменьшение признаков повышенного внутричерепного давления и отсутствие синдрома «рикошета». Необходимости в применении «Лазикса» и препаратов калия не было, т.к. «Аквитасол» показал хороший осмодиуретический эффект и является калийсодержащим препаратом. Также, по сравнению с «Маннитолом», «Аквитасол» имеет и другие преимущества, связанные со способностью устранять метаболический ацидоз и поддерживать электролитный состав крови. «Аквитасол» является осмодиуретиком и эффективно уменьшает ВЧД. Наличие сбалансированного электролитного состава уменьшает потери электролитов и нивелирует феномен "рикошета". Действие препарата по восстановлению микроциркуляции, удалению токсических метаболитов и эффективному купированию отека головного мозга могут рассматриваться как нейропротективные. Также были отмечены антигипоксический, антиоксидантный, антикетогенный и энергетический эффекты. Во всех случаях использования объем вводимой композиции был значительно меньше, чем объем введения препаратов, использование которых является стандартом. В терапии нейрохирургических состояний, включая отек мозга, с целью уменьшения объема инфузионной терапии иногда практикуется использование 7,5%-ного раствора хлорида натрия и волювена, однако, даже эти растворы применяются в количестве 20 мл на кг массы, в то время как Аквитасол - 5-10 мл на кг массы. Кроме того, при применении гипертонического раствора хлорида натрия возникают побочные действия в виде гипернатриемии и гиперхлоремии. При применении Аквитасола побочных действий не выявлено.

Пример 6. В рамках исследования заявленной композиции, изучалось ее использование в инфузионной терапии Covid-19. Препарат продемонстрировал возможность достижения выраженного эффекта при минимальных объемах вводимой жидкости. Было исследовано влияние «Аквитасола» на состояния (в том числе инфекционно-токсический шок), сопровождающиеся интоксикационным синдромом, гемодинамическими и микроциркуляторными нарушениями. Исследование продемонстрировало эффективное устранение интоксикационного синдрома, что облегчает тяжесть течения заболевания, восстановление кислотно-щелочного баланса, микроциркуляции и реологических свойств крови. Введение раствора способствует быстрой стабилизации гемодинамических показателей. Лабораторные данные, включая показатели гематокрита, гликемии, уровень диастазы крови, приближались к референтным значениям спустя 24-48 часов от начала применения. Комплексный состав обеспечивает полифункциональность действия и позволяет избежать полипрагмазии. Кроме того, все указанные эффекты были достигнуты при малообъемном по сравнению со стандартной терапией введении. В среднем Аквитасол использовался в количестве 5 мл на кг массы (всего порядка 400 мл), что было достаточно для достижения клинического эффекта. В то время как стандартная инфузионная терапия Covid-19 использование 1500 мл (в среднем 2400-2800 мл). Побочного действия или аллергической реакции не зафиксировано.

Пример 7. В рамках исследования заявленной композиции, изучалось ее использование в инфузионной терапии при абдоминальных оперативных вмешательствах для профилактики и лечения парезов кишечника в раннем послеоперационном периоде. Препарат, обладая комплексным

полифункциональным действием, помимо гемодинамического, дезинтоксикационного, диуретического действия и нейтрализации метаболического ацидоза восстанавливает микроциркуляцию и перфузию тканей и за счет повышенной осмолярности и перемещения эндогенной жидкости из интерстициальной ткани в сосуды, быстро устраняет отек брызжейки и кишечника, мягко восстанавливая перистальтику кишечника. В отличие от стандартной терапии холиномиметиками, назначаемыми из-за их агрессивного действия и угрозы разрыва швов кишечника на 3-4-е сутки после абдоминальных вмешательств, инфузионный раствор Аквитасол можно вводить в предоперационном периоде для профилактики и в первые часы после операций для лечения пареза кишечника. После введения инфузионного раствора первые признаки мягкого восстановления перистальтики наблюдались в течение двух часов после операций. В течение первых суток перистальтика восстанавливалась на 60%, на 2-е сутки - на 90%. Препарат не вызвал резкого усиления перистальтики. Препарат эффективно устранял интоксикационный синдром, чем облегчал тяжесть течения послеоперационного периода. Отмечалась быстрая стабилизация гемодинамических показателей и восстановление кислотно-щелочного баланса. Препарат Побочных действий не выявлено.

Пример 8. Использование композиции «Аквитасол исследовалось в составе комплексной терапии алкогольной и наркотической интоксикации средней и тяжелой степени в качестве основного инфузионного раствора с комплексным полифункциональным действием

После введения раствора отмечалась быстрая нормализация и стабилизация гемодинамических показателей (АД и пульса). За счет осмодиуретического эффекта, препарат эффективно устранял интоксикационный синдром, восстанавливал кислотно-щелочной баланс и микроциркуляцию. Объективно исчезали отеки, тошнота и рвота, потливость, тремор. Препарат доказал эффективность при лечении абстинентного синдрома. По сравнению с применением мононаправленных препаратов, раствор позволяет достичь эффекта при малообъемном введении. Так, при алкогольной интоксикации широко распространено использование различных мононаправленных растворов в общем количестве до 40-50 мл на кг массы (метадоксил в 500 мл изотонического раствора, 500 мл гемодеза с изотоническим раствором в соотношении 1 к 1, хлорид калия, магнезия, до 1000 мл 4%-ного гидрокарбоната натрия и т.д). Заявленная композиция позволяет достичь эффекта при ее использовании в количестве 5-10 л на кг массы однократно и повторно в течение суток. Комплексный состав обеспечивает полифункциональность действия и позволяет избежать полипрагмазии. Побочных действий и аллергических реакций не зафиксировано.

Пример 9. Исследовалось применение заявленной композиции «Аквитасол» при ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркте миокарда. Внутривенная инфузия препарата обеспечивала положительный гемодинамический эффект, не оказывая негативного влияния на систоло-диастолическую функцию миокарда левого желудочка. Отмечалось эффективное восстановление микроциркуляции. Благодаря полифункциональности препарата восстановление гемодинамики и микроциркуляции происходит при малых объемах введения раствора, что особенно важно для больных кардиологического профиля. Препарат эффективно снимал симптомы интоксикации и восстанавливал кислотно-щелочной баланс. Было отмечено улучшение показателей реологических свойств крови. После инфузии наблюдалось уменьшение гематокрита, снижение вязкости крови и плазмы. Каких-либо изменений показателей функционального состояния эритроцитов не наблюдалось. Побочных действий при применении «Аквитасола» не отмечено.

В настоящее время продолжаются исследования применения заявленного инфузионного раствора с целью выработки рекомендаций по его дозированию и скорости введения при каждой из возможных нозологий, однако отсутствие токсичности и возможность достижения указанного в заявке технического результата при малообъемном введении доказана ранее проведенными исследованиями как на адекватных моделях, так и в рамках апробаций.

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой многокомпонентный инфузионный раствор, который может быть использован при лечении заболеваний и состояний, связанных с необходимостью коррекции гиповолемии, гипоксии, шока, электролитных нарушений, интоксикации, ацидоза, кетоза. Раствор состоит из следующих компонентов (в мас.%): натрия L-аргинин сукцинат - 1,500, ксилитол - 10,000, натрия ацетат - 1,500, натрия хлорид - 0,600, калия хлорид - 0,300, магния хлорид - 0,200, кальция хлорид - 0,100, вода для инъекций - остальное. Использование предложенного инфузионного раствора позволяет за счет подобранных ингредиентов композиции и их соотношения в результате эффекта взаимного дополнения и потенциирования действия друг друга получать следующие эффекты: гемодинамический, дезинтоксикационный, антигипоксический, антиоксидантный, энергетический, антикетогенный эффект, а также нейтрализацию метаболического ацидоза, восстановление микроциркуляции, перфузии тканей и реологических свойств крови при малообъемном введении. 2 табл., 9 пр.

Многокомпонентный инфузионный раствор для внутривенного введения, обладающий гемодинамическим, дезинтоксикационным, антигипоксическим, антиоксидантным, энергетическим, антикетогенным эффектами, обеспечивающий нейтрализацию метаболического ацидоза, восстановление микроциркуляции, перфузии тканей и реологических свойств крови, включающий ксилитол, натрия ацетат, хлориды натрия, калия, кальция, магния, а также натрий L-аргинин сукцинат формулы

Na⁺[NH=C(NH₂)NH₂(CH₂)₃CH(NH₂)COOH]⁺[OOC(CH₂)₂COO]^2-, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Натрия L-аргинин сукцинат 1,50 Ксилитол 10,00 Натрия ацетат 1,50 Натрия хлорид 0,60 Калия хлорид 0,30 Магния хлорид 0,20 Кальция хлорид 0,10 Вода для инъекций остальное