КАПСУЛЫ С РАСТВОРИМЫМ ЭСТРАДИОЛОМ ДЛЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/48 A61K31/565 A61K47/14 A61K47/44 A61P15/00 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка истребует приоритет перед следующими заявками на патент США: предварительной заявкой на патент США Сер. № 61/661302 под названием «СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ ЭСТРАДИОЛА», поданной 18 июня 2012 года; предварительной заявкой на патент США Сер. № 61/662265 под названием «СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ ПРОГЕСТЕРОНА», поданной 20 июня 2012 года; заявкой на патент США Сер. № 13/684002 под названием «ЕСТЕСТВЕННАЯ КОМБИНАЦИЯ СОСТАВОВ И СПОСОБОВ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ», поданной 21 ноября 2012 года; предварительной заявкой на патент США Сер. № 61/745313 под названием «РАСТВОРИМЫЕ КАПСУЛЫ С ЭСТРАДИОЛОМ ДЛЯ ИНТРАВАГИНАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ», поданной 21 декабря 2012 года; заявкой на патент США Сер. № PCT/US2013/023309 под названием «ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ», поданной 25 января 2013 года; и заявкой на патент США Сер. № 13/843428 под названием «ЕСТЕСТВЕННАЯ КОМБИНАЦИЯ СОСТАВОВ И СПОСОБОВ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ», поданной 15 марта 2013 года. Все вышеупомянутые заявки включены в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область применения

В послеменопаузальном периоде женщины зачастую страдают некоторыми патологическими состояниями, локализованными во влагалище, такими как, например, атрофический вагинит или атрофия вульвы и влагалища (в дальнейшем «вульвовагинальная атрофия» или «ВВА»), с такими симптомами, как, например, сухость, зуд, болезненность, раздражение, кровотечение и боль во время полового акта; они также могут сопровождаться частым мочеиспусканием, императивными позывами к мочеиспусканию, расстройством мочеиспускания и недержанием мочи («расстройством(ами) мочеиспускания при недостатке эстрогенов», по отдельности или всеми вместе) . Для ясности используемые в настоящем документе термины «атрофический вагинит» и вульвовагинальная атрофия могут быть взаимозаменяемыми. Молекулярная морфология ВВА хорошо известна в области медицины.

Помимо прочего, каждое из этих состояний, связанных с ВВА, является симптомом, вызванным снижением насыщения вульвовагинальных тканей эстрогеном, причем они могут возникать даже у женщин, принимающих перорально лекарственные препараты на основе эстрогенов. Хотя ВВА чаще всего возникает у женщин в период менопаузы, он может появляться в любой момент жизненного цикла женщины.

Связанные с ВВА состояния обычно лечатся путем местного нанесения натуральных или синтетических гормонов на основе эстрогена в виде топического геля или крема или методом интравагинального введения прессованных таблеток. Подобные лекарственные формы могут обеспечивать поддержание низкого уровня эстрогена в крови, но не предназначены для применения при лечении других состояний, связанных с недостатком эстрогена, которые обычно лечатся путем перорального введения системно абсорбируемых продуктов на основе эстрогена. Например, подобные продукты, абсорбируемые системно, представляют собой как составы для перорального введения, так и крема, гели, спреи и трансдермальные терапевтические системы. Тем не менее, вагинальные гели и крема могут растираться, стираться или смываться до того, как эстроген будет полностью абсорбирован местными тканями. Кроме того, многие имеющиеся в продаже эстрогенсодержащие крема содержат спирт, такой как бензиловый спирт и/или стеариловый спирт. Нанесение подобных продуктов может приводить к появлению зуда или жжения. Упомянутые выше вагинальные крема и гели требуют введения при помощи аппликатора/шприца для многоразового использования, в связи с чем пациенты жалуются на сложность точного дозирования, боль или дискомфорт при введении и повышенный травматизм слизистой половых органов из-за применения вагинального аппликатора.Более того, аппликатор/шприц для многоразового использования также трудно очищать, что приводит к проблемам гигиенического плана и увеличению частоты инфекций, что в совокупности снижает текущую приверженность к лечению.

Аналогичным образом, вагинальные суппозитории в виде таблеток для интравагинального введения могут не полностью растворяться, что приводит к снижению эффективной дозы абсорбированного эстрогена; могут вызывать нежелательные и ненужные выделения из влагалища; могут вызывать усиление вульвовагинального зуда и/или боли в спине и само введение таблетированного препарата сравнения Vagifem® (Novo Nordisk; Принстон, штат Нью-Джерси) при помощи прилагающегося к нему аппликатора может привести к разрыву свода влагалища.

Была предпринята по меньшей одна попытка создания капсулы для интравагинального введения с растворимым или суспендированным эстрогеном, описанная в патенте США № 6060077 (патент ‘077). В патенте ‘077 предложено местное лечение вагинальной сухости у женщин в период менопаузы при помощи составов с немедленным или замедленным высвобождением препаратов, содержащих эстрогеновое соединение естественного происхождения в растворе или суспензии в липофильном агенте, гидрофильный гелеобразующий биоадгезивный агент, гелеобразующий агент для липофильного агента и вододиспергируемый агент в твердой или мягкой капсуле. Специально указано, что подобные составы разработаны для недопущения системного распространения эстрадиола после его введения. Для облегчения абсорбции, сразу после соприкосновения с вагинальным секретом подобные составы требуют присутствия гидрофильного гелеобразующего биоадгезивного агента для реагирования с вододиспергируемым агентом для образования эстрогенсодержащей эмульсии. При попытке использования данного лекарственного препарата возникает практическая проблема, поскольку для активации состава, разработанного для лечения сухости во влагалище, требуется вагинальный секрет.

Соответственно, вагинальный суппозиторий на основе эстрогена, обеспечивающий легкость применения/введения, улучшенную безопасность при введении, отсутствие или минимальное количество выделений из влагалища после введения и не требующий вагинального секрета для активации состава, может иметь более эффективную лекарственную форму, обеспечивающую улучшенную эффективность, безопасность и приверженность пациентов лечению.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с различными вариантами осуществления в рамках настоящего раскрытия сути изобретения, предложены капсулированные фармацевтические составы, содержащие растворимый эстрадиол. Подобные составы капсулированы в мягкие капсулы, которые вводятся во влагалище для лечения вульвовагинальной атрофии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Предмет настоящего изобретения подробно описан и недвусмысленно заявлен ниже. Тем не менее, более полное понимание настоящего изобретения может быть наилучшим образом достигнуто при ознакомлении с подробным описанием и формулой изобретения, рассматриваемыми в сочетании с фигурами, на которых подобные номера обозначают подобные элементы, и где:

на ФИГ. 1 представлена схема, изображающая процесс в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения; и

на ФИГ. 2 представлен суппозиторий в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРАЖЕННЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

ОБОЗНАЧЕНИЯ

Используемый в настоящем документе термин «активный фармацевтический ингредиент» обозначает активное(ые) соединение(я), входящее в состав лекарственного препарата.

Используемый в настоящем документе термин «AUC» относится к площади под кривой зависимости концентрации от времени, которая отражает изменения концентрации активного фармацевтического ингредиента в крови (например, эстрадиола, который также упоминается в литературе как 17β-эстрадиол, эстрогенный гормон или E2) с течением времени.

Используемый в настоящем документе термин «биодоступность» обозначает концентрацию активного ингредиента (например, эстрадиола) в крови (сыворотке или плазме). Относительная биодоступность может быть определена как концентрация в крови (сыворотке или плазме) по времени. Фармакокинетические (ФК) показатели, которые могут быть использованы для измерения и оценки биодоступности, определяются при помощи подходящих количественных показателей, таких как AUC, Cmax и в некоторых случаях Tmax.

Термин «биоэквивалентный» означает, что исследуемый лекарственный препарат обладает биодоступностью, аналогичной биодоступности лекарственного препарата сравнения в соответствии с критериями, установленными для биоэквивалентности United States Food and Drug Administration (Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами) в последней редакции. В целом, биодоступность активного фармацевтического ингредиента в биоэквивалентном лекарственном препарате на основании AUC и Cmax составляет от 80 до 125% от биодоступности активного фармацевтического ингредиента в лекарственном препарате сравнения.

Используемый в настоящем документе термин «биоидентичные гормоны» обозначает такие соединения синтетического происхождения, которые идентичны по химической структуре гормонам, которые естественным образом вырабатываются in vivo. Подобные натуральные или биоидентичные гормоны синтезируются из различных ингредиентов для соответствия по химической структуре и функции эстрадиолу, эстрону или эстриолу (3 основных эстрогена).

Используемый в настоящем документе термин «Cmax» относится к максимальному значению показанной на кривой концентрации в крови, которая отражает изменения концентрации в крови действующего фармацевтического ингредиента (например, эстрадиола) по времени.

Используемый в настоящем документе термин «совместно вводимые» означает, что два лекарственных препарата вводятся одновременно или последовательно в течение одного или разных дней.

Используемый в настоящем документе термин «лекарственный препарат» обозначает по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент в сочетании по меньшей мере с одним вспомогательным веществом в виде стандартной лекарственной формы.

Используемый в настоящем документе термин «вспомогательные вещества» относится к неактивным фармацевтическим ингредиентам, таким как носители, растворители, масла, смазки и другие вещества, входящим в состав фармацевтической продукции. Они в целом безопасны для введения животным, в том числе людям, в соответствии с установленными государственными стандартами, также опубликованными United States Food and Drug Administration (Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами).

Используемый в настоящем документе термин «натуральный» относится к обсуждаемым в настоящем документе гормонам и обозначает биоидентичные гормоны, синтезированнные для соответствия по химической структуре и функции гормонам, которые естественным путем вырабатываются в организме человека (эндогенные). Примером натурального эстрогена является эстрадиол (также называемый 17β-эстрадиолом и E2).

Используемый в настоящем документе термин «среднецепочечный» относится к любому среднецепочечному углеродсодержащему веществу, в том числе к C4-C18 веществам и C6-C12 веществам, глицериновым эфирам жирных кислот, жирным кислотам и моно-, ди- и триглицеридам подобных веществ. В качестве дополнительного примера, C6-C14, C6-C12 жирные кислоты и C8-C10 жирные кислоты представляют собой среднецепочечные жирные кислоты и могут использоваться в случаях, в которых спецификация требует использования среднецепочечных жирных кислот, например, глицериновых эфиров среднецепочечных жирных кислот или других гликолей.

Используемый в настоящем документе термин «лекарственный препарат сравнения» относится к препарату Vagifem®.

Используемый в настоящем документе термин «солюбилизатор» обозначает любое вещество или смесь веществ, которые могут использоваться для увеличения растворимости эстрадиола, которые, например, неограниченно представлены соответствующими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, такими как растворители, сорастворители, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, масла и носители.

Используемый в настоящем документе термин «лечение» или производные от него подразумевает частичное или полное купирование указанного патологического состояния или заболевания, если состав, описанный в настоящем документе, вводится профилактически или после возникновения патологического состояния, для лечения которого вводится подобный состав. В рамках раскрытия сути настоящего изобретения, термин «профилактика» относится к введению активного(ых) ингредиента(ов) животному, обычно человеку, для защиты животного как от любого из нарушений, перечисленных в настоящем документе, так и от других нарушений.

Используемый в настоящем документе термин «Tmax» относится ко времени, которое требуется активному фармацевтическому ингредиенту (например, эстрадиолу) и/или эстрону для достижения максимальной концентрации в крови.

ОПИСАНИЕ

В настоящем документе предложены фармацевтические составы, содержащие растворимый эстрадиол (в различных вариантах осуществления, он может составлять по меньшей мере 90% раствора); причем использование упомянутых составов не ограничивается наполнением капсулы одним или более из следующих компонентов: гидрофильный гелеобразующий биоадгезивный (например, мукоадгезивный) агент; липофильный агент; гелеобразующий агент для липофильного агента и/или гидродиспергирующий агент. Гидрофильный гелеобразующий биоадгезивный агент может предусматривать или исключать одно или более из: карбоксивиниловой кислоты; гидроксипропилцеллюлозы; карбоксиметилцеллюлозы; желатина; ксантановой камеди; гуаровой камеди; силиката алюминия или их смесей. Липофильный агент может предусматривать или исключать одно или более из: жидкого триглицерида; твердого триглицерида (с температурой плавления около 35°C); карнаубского воска; кокосового масла или их смесей. Гелеобразующий агент может предусматривать или исключать одно или более из гидрофобного коллоидного диоксида кремния. Гидродиспергирующий агент может предусматривать или исключать одно или более из: полиоксиэтиленгликоля; 7-глицерилкокоата полиоксиэтиленгликоля и их смесей.

В целом, фармацевтические составы, описанные в настоящем документе, изготавливаются и вводятся в виде капсул с наполнителем, обычно мягких капсул из одного или более материалов, хорошо известных в данной области, неограниченно представляющих собой, например, мягкие желатиновые капсулы. Тем не менее, в различных вариантах осуществления, фармацевтические составы, описанные в настоящем документе, имеют вид геля, крема, мази, трансдермальной терапевтической системы или подобного препарата.

Другие аспекты настоящего раскрытия сути изобретения подразумевают использование составов, описанных в настоящем документе, для лечения вульвовагинальной атрофии, в том числе лечения по меньшей мере одного симптома ВВА, неограниченно представленного, например, сухостью, зудом, болезненностью, раздражением, кровотечением и болью во время полового акта.

Другой аспект настоящего раскрытия сути изобретения предусматривает использование составов, описанных в настоящем документе, для лечения расстройств мочеиспускания при недостатке эстрогенов.

Другой аспект настоящего раскрытия сути изобретения предусматривает составы, которые не содержат спирта или по существу не содержат спирта, а также их применение. Помимо прочего, составы обеспечивают больший комфорт во время использования, тем самым способствуя повышению приверженности пациента к лечению.

Способы лечения, описанные в настоящем документе, в целом, относятся к женщинам.

Дополнительный аспект настоящего изобретения предусматривает составы, составляющие суть настоящего изобретения, причем концентрации действующего вещества в кровотоке после введения состава, составляющего суть настоящего изобретения, биоэквивалентны концентрациям действующего вещества в кровотоке после введения лекарственного препарата сравнения, что было определено после завершения клинического исследования биоэквивалентности.

Составы из настоящего раскрытия сути изобретения также могут вводиться интравагинально совместно или отдельно от лекарственных препаратов на основе эстрогена (или на основе прогестина или прогестина и эстрогена) для перорального приема, пластырей, кремов, гелей, спреев, трансдермальных терапевтических систем или других лекарственных препаратов на основе эстрогена для парентерального введения, каждый из которых может содержать натуральные, биоидентичные или другие синтетические или выделенные эстрогены и/или вводимый прогестин. Используемый в настоящем документе термин «прогестин» обозначает любое натуральное или изготовленное человеком вещество, которое обладает фармакологическими свойствами, аналогичными свойствам прогестерона.

Регуляция концентраций эстрогена в кровотоке, созданная за счет введения состава из настоящего раскрытия сути изобретения, если таковое производилось, не предусматривает использования данного состава в качестве дополнительного препарата для совместного введения с другим препаратом на основе эстрогена и регуляции концентрации эстрогена в кровотоке, связанной с введением последнего.

Продолжительность введения состава из настоящего раскрытия сути изобретения может быть увеличена любыми безопасными способами, которые были назначены лечащим врачом. Обычно пациентка должна вводить интравагинально по одной капсуле каждый день в течение 14 дней, а затем по одной капсуле два раза в неделю в течение оставшегося срока лечения, назначенного врачом. Интравагинальное введение может осуществляться при помощи аппликатора или без аппликатора, пальцами пациентки. При использовании аппликатора или при введении иным способом требуется осторожность во избежание прокола или разрыва окружающих тканей.

Дозировки эстрадиола могут различаться. Для составов из настоящего раскрытия сути изобретения, дозировка эстрадиола (или соединения, эквивалентного эстрадиолу в достаточной степени, такого как гидрат эстрадиола или другая форма, требующая из-за этого компенсации) составляет по меньшей мере около 1 микрограмма (мкг), по меньшей мере около 2,5 мкг; по меньшей мере около 5 мкг; по меньшей мере около 10 мкг, от около 1 мкг до около 10 мкг, от около 10 мкг до около 25 мкг, около 1 мкг, около 2,5 мкг, около 5 мкг, около 10 мкг и около 25 мкг. Для защиты от побочных эффектов эстрадиола, для лечения ВВА или других состояний, перечисленных в настоящем документе, должны применяться наименьшие возможные дозы. В одном варианте осуществления дозировка составляет около 10 мкг; в другом дозировка составляет около 25 мкг.

Также предусмотрены мягкие капсулы, разработанные для легкого введения и удержания капсулы на месте до полного высвобождения ее содержимого. В различных вариантах осуществления, мягкие гелевые капсулы имеют размер, подходящий для комфортного размещения внутри человеческого влагалища. Таким образом, мягкие гелевые капсулы могут иметь любой размер, подходящий для установки в человеческом влагалище. На ФИГ. 2 представлена мягкая гелевая капсула 200. Мягкая гелевая капсула 200 содержит наполняющее вещество 202 и желатин 204. Желатин 204 имеет толщину, обозначенную отрезком 208. Отрезок 208 имеет протяженность 2,74 мм (0,108 дюйма). Расстояние от одного конца мягкой гелевой капсулы 200 до другого конца обозначено отрезком 206. Отрезок 206 имеет протяженность 17,53 мм (0,690 дюйма). Размер мягкой гелевой капсулы 200 также может быть описан дугой, имеющей радиус заданной длины. Например, дуга 210, ограниченная внешней поверхностью желатина 204, является дугой с радиусом длиной 4,80 мм (0,189 дюйма). Дуга 212, ограниченная внутренней поверхностью желатина 204, является дугой с радиусом длиной 2,38 мм (0,0938 дюйма). Дуга 214, ограниченная внешней поверхностью желатина 204 и противоположная дуге 210, является дугой с радиусом длиной 0,108 дюйма.

Эстрадиол может быть введен в состав в соответствии с приведенными ниже идеями. Подобные составы могут быть изготовлены для интравагинального введения в виде стандартной единичной лекарственной формы или другой формы, указанной в настоящем документе.

В различных вариантах осуществления, эстрадиол растворим по меньшей мере однократно во время производства, и, в различных вариантах осуществления, эстрадиол растворим в одно время после введения. Растворимость может быть выражена как массовая доля (% вес./вес.). Используемый в настоящем документе термин «растворимый» или «солюбилизированный» означает, что эстрадиол: растворим по меньшей мере приблизительно на 85%, растворим по меньшей мере приблизительно на 90%, растворим по меньшей мере приблизительно на 95% и, зачастую, растворим на 100%. Процент растворимости в настоящем документе выражен в виде массовой доли (% вес./вес., также называемый % вес.).

Сразу после высвобождения наполнителя в вагинальный канал после введения капсулы из настоящего раскрытия сути изобретения, эстрадиол может абсорбироваться местно тканями организма.

В различных вариантах осуществления, растворяющий агент выбран по меньшей мере из одного из растворителя и сорастворителя. Подходящие растворители и сорастворители представляют собой любые моно-, ди- или триглицериды и гликоли, а также их комбинации.

Растворимый эстрадиол из настоящего раскрытия сути изобретения получают путем смешивания эстрадиола с фармацевтически приемлемым растворяющим агентом, неограниченно представленным, например, по меньшей мере одной среднецепочечной жирной кислотой, такой как среднецепочечные жирные кислоты, представляющие собой по меньшей мере один моно-, ди- или триглицерид и их производные или комбинации (называемые в совокупности «глицеридами»). В различных вариантах осуществления, растворимый эстрадиол из настоящего раскрытия сути изобретения также может содержать один гликоль и его производные или комбинации (называемые в совокупности «гликоли») и/или комбинации по меньшей мере одного такого глицерида и гликоля. Гликоли могут использоваться в качестве растворяющих агентов и/или для регуляции вязкости, в связи с чем могут считаться загущающими агентами, что дополнительно обсуждается в настоящем документе. В некоторых случаях добавляются другие вспомогательные вещества, неограниченно представленные, например, антиоксидантами, смазками и т.п. Для растворения эстрадиола используется достаточное количество растворяющего(их) агента(ов).

Используемые фармацевтически приемлемые растворяющие агенты неограниченно представлены, например, по меньшей мере одним из следующих веществ: капроновая жирная кислота; каприловая жирная кислота; каприновая жирная кислота; тауриновая кислота; миристиновая кислота; линолевая кислота; янтарная кислота; глицерин; моно-, ди- или триглицериды и их комбинации и производные; полиэтиленгликоль; глицерид полиэтиленгликоля (GELUCIRE (глиицерид полиэтиленгликоля) GATTEFOSSE SAS, Сен-При, Франция); который может использоваться в настоящем документе в качестве растворяющего элемента или анионного поверхностно-активного вещества); пропиленгликоль; триглицерид каприловой/каприновой кислот (MIGLYOL; SASOL Germany GMBH, Гамбург; MIGLYOL представлен MIGLYOL 810 (триглицерид каприловой/каприновой кислот), MIGLYOL 812 (триглицерид каприловой/каприновой кислот), MIGLYOL 816 (триглицерид каприловой/каприновой кислот) и MIGLYOL 829 (триглицерид каприловой/каприновой/янтарной кислот)); триглицерид капроновой/каприловой/каприновой/лауриновой кислот; триглицерид каприловой/каприновой/линолевой кислот; триглицерид каприловой/каприновой/янтарной кислот; монокаприлат пропиленгликоля; монокапрат пропиленгликоля; (CAPMUL PG-8 (монокаприлат пропиленгликоля) и CAPMUL PG-10 (монокапрат пропиленгликоля); бренды CAPMUL принадлежат компании ABITEC, Колумбус, штат Огайо); моно- и дикаприлаты пропиленгликоля; моно- и дикапраты пропиленгликоля; среднецепочечные моно- и диглицериды (CAPMUL MCM (среднецепочечные моно- и диглицериды)); моноэфир диэтиленгликоля (в том числе 2-(2-этоксиэтокси)этанол: TRANSCUTOL (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля)); моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; моно- и диглицерилкаприлаты; пропиленгликоль; 1,2,3-пропантироловые (глицериновые, глицероловые) эфиры насыщенного кокосового и пальмоядрового масла и их производные; триглицериды жирных кислот из фракционированных растительных масел и их комбинации или производные. В различных вариантах осуществления, пропиленгликоль используется в кремах или мазях.

Подобные солюбилизаторы, указанные в данном документе, и их комбинации могут использоваться для создания составов с растворимым эстрадиолом из настоящего раскрытия сути изобретения.

По меньше мере одно анионное и/или неионное поверхностно-активное вещество может использоваться в дополнительных вариантах осуществления составов из настоящего раскрытия сути изобретения, содержащих растворимый эстрадиол.

Примерные неионные поверхностно-активные вещества могут неограниченно представлять собой, например, одну или более из олеиновой кислоты, линолевой кислоты, пальмитиновой кислоты и стеариновой кислоты. В дополнительных вариантах осуществления, неионное поверхностно-активное вещество может представлять собой эфиры полиэтиленсорбита, в том числе полисорбат 80, который имеется в продаже под торговым названием TWEEN 80 (полисорбат 80) (Sigma Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури). Полисорбат 80 содержит приблизительно 60%-70% олеиновой кислоты, остаток главным образом содержит линолевые кислоты, пальмитиновые кислоты и стеариновые кислоты. Полисорбат 80 может использоваться в количествах в диапазоне от около 5 до 50%, а в некоторых вариантах осуществления составлять около 30% от общей массы состава. В различных других вариантах осуществления, неионное поверхностно-активное вещество выбрано из одного или более глицериновых и полиэтиленгликолевых эфиров длинноцепочечных жирных кислот, например, глицеридов лауроилмакрогола-32 и/или глицеридов лауроилполиоксила-32, доступного в продаже под названием GELUCIRE, в том числе, например, GELUCIRE 39/01 (глицериновые эфиры насыщенных C12-C18 жирных кислот), GELUCIRE 43/01 (твердый жир из NF/JPE (Национального формуляра фармакопеи США/Сборника вспомогательных веществ в фармакопее Японии)) и GELUCIRE 50/13 (глицериды стеароилмакрогола-32 (Евр. Ф.), глицериды стеароилполиоксила-32 NF, стеароилполиоксилглицериды (FDA IIG США)). Подобные поверхностно-активные вещества могут использоваться в концентрациях, превышающих около 0,01%, и обычно содержатся в различных количествах около 0,01%-10,0%, 10,1%-20% и 20,1%-30%.

Отношения растворяющего(их) агента(ов) к поверхностно-активному(ым) веществу(ам) может сильно изменяться в зависимости от соответствующего растворяющего(их) агента(ов) и соответствующего поверхностно-активного(ых) вещества и необходимых физических свойств полученного состава с растворенным эстрадиолом. В качестве неограничивающего примера, CAPMUL MCM и неионное поверхностно-активное вещество могут использоваться в таких соотношениях как 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15 и 90:10. Другие неограничивающие примеры подразумевают, что: CAPMUL MCM и GELUCIRE 39/01 в качестве неограничивающего примера могут использоваться в таких соотношениях как 6:4, 7:3 и 8:2; CAPMUL MCM и GELUCIRE 43/01 в качестве неограничивающего примера могут использоваться в таких соотношениях как 7:3 и 8:2; CAPMUL MCM и GELUCIRE 50/13 в качестве неограничивающего примера могут использоваться в таких отношениях, как 7:3, 8:2 и 9:1.

Другое примерное неионное поверхностно-активное вещество представляет собой PEG-6 пальмитостеарат и пальмитостеарат этиленгликоля, который доступен в продаже под названием TEFOSE 63 («Tefose 63»; GATTEFOSSE SAS, Сен-При, Франция), который может использоваться, например, с CAPMUL MCM с отношением MCM к TEFOSE 63, составляющим, например, 8:2 и 9:1. Дополнительные примеры растворяющих агентов с неионными поверхностно-активными веществами представляют собой, например, MIGLYOL 812:GELUCIRE 50/13 и MIGLYOL 812:TEFOSE 63.

Анионные поверхностно-активные вещества хорошо известны и могут быть неограниченно представлены, например, лаурилсульфатом аммония, сульфосукцинатом диоктил натрия, перфтороктансульфоновой кислотой, лаурилсульфатом калия и стеаратом натрия.

Неионные и/или анионные поверхностно-активные вещества могут быть использованы отдельно или вместе по меньшей мере с одним растворяющим агентом или могут использоваться в сочетании с другими поверхностно-активными веществами. Соответственно, подобные поверхностно-активные вещества или любое другое вспомогательное вещество, описанное в настоящем документе, должно использоваться для обеспечения растворимости эстрадиола при его высвобождении из капсулы после интравагинального введения с получением консистенции растворимого эстрадиола, которая способствует абсорбции и минимизирует выделения из влагалища, в особенности в сравнении с выделениями из влагалища, которые зачастую возникают после использования таблетки VAGIFEM.

Более того, эстрадиол из составов, описанных в данном документе, не должен быть полностью растворимым (например, находиться в растворе по меньшей мере на 98%) во время введения/вставки, однако предпочтительнее, чтобы он по существу полностью растворялся в момент высвобождения из капсулы для интравагинального введения. По существу, растворяющие агенты, упомянутые в настоящем документе, совместно с дополнительными вспомогательными веществами, отличными от растворяющих агентов, или без них, могут иметь жидкий или полужидкий вид после введения, тем самым обеспечивая заполнение капсул текучим эстрадиолом, содержащим растворяющие агенты и другие вспомогательные вещества. В той мере, насколько эстрадиол не полностью растворим на момент введения/применения, эстрадиол должен быть по существу растворимым при температуре около 37°C (т.е. при температуре тела) и, в целом, при pH около 4,5. В другом варианте осуществления в составы из настоящего раскрытия сути изобретения может быть добавлен загущающий агент. Вязкость растворимого эстрадиола может зависеть от использованного растворяющего(их) агента(ов), добавления других вспомогательных веществ в состав препарата и желаемой или необходимой итоговой вязкости, требуемой для оптимизации абсорбции растворимого эстрадиола. В некоторых вариантах осуществления, поверхностно-активное(ые) вещество(а), упомянутое выше в настоящем документе, может обеспечивать загущение растворимого эстрадиола таким образом, чтобы после высвобождения эстрадиол мог легче абсорбироваться слизистой оболочкой влагалища, в то же время минимизируя выделения из влагалища, в особенности в сравнении с выделениями из влагалища, которые зачастую возникают после использования таблетки Vagifem. Неограниченными примерами других подобных загущающих агентов могут служить твердые жиры; пропиленгликоль; смесь твердого жира из Евр. Ф./NF/JPE, глицерилрицинолеата, этоксилированных жирных спиртов (цетет-20, стеарет-20) Евр. Ф./NF (доступны в продаже под названием OVUCIRE 3460 (смесь твердого жира из Евр. Ф./NF/JPE (и) глицерилрицинолеата (и) этоксилированных жирных спиртов (цетет-20, стеарет-20) из Евр. Ф./NF) (Gattefosse, Сен-При, Франция)); смесь твердого жира из Евр. Ф./NF/JPE, глицерилмоноолеата (тип 40) из Евр. Ф./NF (доступны в продаже под названием OVUCIRE WL 3264 (смесь твердого жира из Евр. Ф./NF/JPE (и) глицерилмоноолеата (тип 40) из Евр. Ф./NF)); смесь твердого жира из Евр. Ф./NF/JPE, глицерилмоноолеата (тип 40) из Евр. Ф./NF (доступны в продаже под названием OVUCIRE WL 2944 (смесь твердого жира из Евр. Ф./NF/JPE (и) глицерилмоноолеата (тип 40) из Евр. Ф./NF)); и смесь различных твердых жиров (доступны в продаже под названием WITESPOL (твердые жиры); Sasol Germany GmbH, Гамбург). В различных вариантах осуществления, вязкость составов может составлять от около 50 сПз до около 1000 сПз при 25°C.

В других вариантах осуществления может использоваться один или более мукоадгезивных агентов для облегчения абсорбции растворимого эстрадиола слизистой оболочкой. Например, в качестве приемлемого мукоадгезивного агента может использоваться поликарбофил. Другие агенты неограниченно представлены, например, полимерами полиэтиленоксида, имеющими молекулярную массу от около 100000 до около 900000, хитозанами-карбополами, представленными полимерами акриловой кислоты, поперечно сшитой с аллилсукрозой или аллилпентаэритролом, полимерами акриловой кислоты и C10-C30 алкилакрилата, поперечно сшитого с аллилпентаэритролом, гомополимер или сополимер карбомера, содержащего блок-сополимер полиэтиленгликоля и эфир длинноцепочечной алкильной кислоты, и т.п. Могут использоваться различные гидрофильные полимеры и гидрогели. В различных вариантах осуществления, гидрофильный полимер может набухать в присутствии вагинального секрета или другой жидкости организма, тем самым усиливая увлажняющий и мукоадгезивный эффекты. Выбор и количество гидрофильного полимера могут быть основаны на выборе и количестве выбранного фармацевтически приемлемого растворяющего агента. Состав содержит гидрофильный полимер, но в некоторых случаях может не содержать гелеобразующий агент. В вариантах осуществления, содержащих гидрогель в количестве от около 5% до около 10% от общей массы состава, может быть предусмотрен гидрофильный полимер. В дополнительных вариантах осуществления могут использоваться гидрогели. Гидрогель может быть представлен хитозаном, который набухает в присутствии воды. В различных вариантах осуществления, в составе крема может содержаться PEG-90M.

В дополнительных вариантах осуществления, составы из настоящего раскрытия сути изобретения могут содержать один или более термообратимых гелей, обычно с гидрофильными свойствами, неограниченно представленных, например, гидрофильной сукрозой и другими мономерами на основе сахаридов (патент США № 6018033, включенный в настоящий документ путем ссылки).

В других вариантах осуществления может использоваться смазка. Может использоваться любая подходящая смазка, такая как, например, лецитин. Лецитин может представлять собой смесь фосфолипидов.

В дополнительныхвариантах осуществления может использоваться антиоксидант. Может использоваться любой подходящий антиоксидант, неограниченно представленный, например, бутилированным гидрокситолуолом.

В различных вариантах осуществления, фармацевтический состав содержит от около 20% до около 80% растворяющего агента по весу, от около 0,1% до около 5% смазки по весу и от около 0,01% до около 0,1% антиоксиданта по весу.

Выбор вспомогательного вещества в значительной степени зависит от факторов, неограниченно представленных, например, влиянием вспомогательного вещества на растворимость и стабильность. Дополнительные вспомогательные вещества, использованные в различных вариантах осуществления, могут представлять собой красители и консерванты. Например, красители могут составлять от около 0,1% до около 2% состава по весу. Консерванты могут быть неограниченно представлены, например, метилпарабеном и пропилпарабеном, например, в отношении около 10:1 и в пропорции около 0,005% и 0,05% по весу.

Как и в случае всех растворяющих агентов, каждое из вспомогательных веществ и любых других добавок, используемых в описанных в данном документе составах, должно быть нетоксично, фармацевтически приемлемо и совместимо со всеми остальными используемыми ингредиентами.

В настоящем документе дополнительно представлены способы лечения ВВА и/или расстройств мочеиспускания при недостатке эстрогенов, подразумевающие введение нуждающимся в лечении особям женского пола, обычно женщинам, нетоксичной и фармацевтически эффективной дозы состава, что дополнительно предусмотрено в настоящем документе

Как указывалось выше, составы из настоящего раскрытия сути изобретения обычно вводятся интравагинально в виде капсул, таких как мягкие капсулы, включая мягкие желатиновые капсулы. Желательно изготавливать подобные мягкие капсулы таким образом, чтобы они разлагались до такой степени, при которой по существу весь растворенный эстрадиол высвобождается после разложения, обеспечивая быструю абсорбцию растворимого эстрадиола и минимальную абсорбцию остатка капсулы или ее отсутствие.

Дополнительные цели настоящего раскрытия сути изобретения предусматривают: обеспечение большей легкости применения препарата пациентом, тем самым потенциально минимизируя некоторые побочные эффекты, вызванные ненадлежащим введением, минимизируя частоту развития вульвовагинальных грибковых инфекций в сравнении с частотой вульвовагинальных грибковых инфекций, возникших в связи с использованием препарата Vagifem и других продуктов, которые в настоящее время доступны в продаже, а также итоговое уменьшение генитального зуда в сравнении с генитальным зудом и/или болью в спине, которые могут быть вызваны использованием препарата Vagifem и других продуктов, которые в настоящее время доступны в продаже. В показательных вариантах осуществления настоящего изобретения жиры используются в качестве растворяющих агентов, повышающих растворимость эстрадиола, и представляют собой эфиры среднецепочечных жирных кислот (например, эфиры глицерина, полиэтиленгликоля или пропиленгликоля) и их смеси. В показательных вариантах осуществления, среднецепочечные жирные кислоты являются C6-C14 или C6-C12 жирными кислотами. В показательных вариантах осуществления, среднецепочечные жирные кислоты являются насыщенными или преимущественно насыщенными, например, насыщенными более чем на приблизительно 60% или более чем на приблизительно 75%. В показательных вариантах осуществления, эстрадиол растворим в жирах при комнатной температуре, хотя может быть желательно, чтобы некоторые жиры нагревались в начале процесса производства для улучшения вязкости. В показательных вариантах осуществления, жир или жир/загущающий агент был жидким в диапазоне от комнатной температуры до около 50°C, например, до 50°C или ниже, при 40°C или ниже или при 50°C или ниже. В показательных вариантах осуществления, GELUCIRE 44/14 (глицериды лауроилмакрогола-32 из Евр. Ф., глицериды лауроилполиоксила-32 из NF, лауроилполиоксилглицериды (FDA IIG США)) нагреваются до около 65°C, а CAPMUL MCM нагревается до около 40°C для облегчения смешивания жира и неионного поверхностно-активного вещества, хотя подобное нагревание не требуется для растворения эстрадиола. В показательных вариантах осуществления, растворимость эстрадиола в жире (или жире/поверхностно-активном веществе) составляет по меньшей мере около 0,5% вес, например, 0,8% вес. или более, или 1,0% вес. или более. Показательными примерами моно- и диглицеридов среднецепочечных жирных кислот являются, среди прочих, CAPMUL MCM, CAPMUL MCM C10 (глицерил монокапрат), CAPMUL MCM C8 (глицерил монокаприлат) и CAPMUL MCM C8 Евр. Ф. (глицерил монокаприлат). Эти жиры представляют собой моно- и диглицериды C8-C10 жирных кислот. Показательными примерами жиров, представляющих собой триглицериды среднецепочечных жирных кислот, являются, среди прочих, MIGLYOL 810 и MIGLYOL 812. Показательными примерами жиров, представляющих собой эфиры среднецепочечных жирных кислот и пропиленгликоля, являются, среди прочих, CAPMUL PG-8, CAPMUL PG-2L Евр. Ф./NF (дилаурат пропиленгликоля), CAPMUL PG-8 NF (монокаприлат пропиленгликоля), CAPMUL PG-12 Евр. Ф./NF (монолаурат пропиленгликоля) и CAPRYOL (монокаприлат пропиленгликоля (тип II) NF). В других показательных вариантах осуществления, содержится MIGLYOL 840 (дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля).

Показательным примером жиров, представляющих собой эфиры среднецепочечных жирных кислот и полиэтиленгликоля, среди прочих, является GELUCIRE 44/14 (PEG-32 глицерил лаурат, Евр. Ф.), представляющий собой глицериды полиэтиленгликоля, состоящие из моно-, ди- и триглицеридов и моно- и диэфиров полиэтиленгликоля.

Эти показательные примеры преимущественно содержат среднецепочечные насыщенные жирные кислоты (т.е. более 50% жирных кислот являются среднецепочечными насыщенными жирными кислотами); в особенности преимущественно C8-C12 насыщенные жирные кислоты.

Должно быть понятно, что доступные в продаже эфиры жирных кислот глицерина и других гликолей зачастую получают из натуральных жиров, поэтому кроме эфиров жирных кислот они могут содержать дополнительные компоненты, содержащие основной(ые) (по весу) компонент(ы), в связи с чем они используются для охарактеризования продукта. Подобные другие компоненты могут быть, например, триглицеридами других жирных кислот, моно- и диэфирами, свободным глицерином или свободными жирными кислотами. Таким образом, например, если жир/растворяющий агент, описанный в настоящем документе, представляет собой моно- или диэфир глицерина и насыщенной C8 жирной кислоты, должно быть понятно, что главным компонентом жира, который составляет >50% вес. (например, >75% вес., >85% вес. или >90% вес.), являются моноглицериды каприловой кислоты и диглицериды каприловой кислоты. Например, в спецификации компании ABITEC для CAPMUL MCM C8 указано, что CAPMUL MCM C8 состоит из моно- и диглицеридов среднецепочечных жирных кислот (преимущественно каприловой), и указано, что содержание алкилов таково: <1% C6, >95% C8, <5% C10 и <1,5% C12 и более.

В качестве дополнительного примера MIGLYOL 812 обычно описывается как C8-C10 триглицерид, поскольку состав жирных кислот таков: по меньшей мере около 80% каприловой (C8) кислоты и каприновой (C10) кислоты. Тем не менее, он также может содержать небольшие количества других жирных кислот, например, менее около 5% капроновой (C6) кислоты, лауриновой (C12) кислоты и миристиновой (C14) кислоты.

Более конкретно, в спецификации для MIGLYOL компании SASOL состав жирных кислот описывается следующим образом.

Исследования 810 812 818 829 840 Капроновая кислота (C6:0) макс. 2,0 макс. 2,0 макс. 2 макс. 2 макс. 2 Каприловая кислота (C8:0) 65,0-80,0 50,0-65,0 45-65 45-55 65-80 Каприновая кислота (C10:0) 20,0-35,0 30,0-45,0 30-45 30-40 20-35 Лауриновая кислота (C12:0) макс. 2 макс. 2 макс. 3 макс. 3 макс. 2 Миристиновая кислота (C14:0) макс. 1,0 макс. 1,0 макс. 1 макс. 1 макс. 1 Линолевая кислота (C18:2) - - 2-5 - - Янтарная кислота - - - 15-20 -

Таким образом, если вариант осуществления настоящего изобретения подразумевает наличие оболочки капсулы (или по существу состоит из нее), эстрадиола, растворенного в C8-C10 триглицеридах, и загущающего агента, следует понимать, что эфиры жирных кислот из состава могут быть представлены, например, MIGLYOL 812 или аналогичным продуктом.

В качестве дополнительного примера, GELUCIRE 44/14 обычно описывается как совокупность глицеридов лауроилполиоксила-32, т.е. лауриновых глицеридов полиоксиэтилена-32 (которые являются смесью моно-, ди- и триэфиров глицерина и моно- и диэфиров PEG), поскольку в составе жирных кислот лауриновая кислота составляет 30-50%, а другие жирные кислоты содержатся в меньших количествах, например, каприловая кислота составляет до 15%, каприновая кислота составляет до 12%, миристиновая кислота составляет до 25%, пальмитиновая кислота составляет до 25%, а стеариновая кислота составляет до 35%. Продукт также может содержать малые количества неэтерифицированных гликолей. Таким образом, если вариант осуществления настоящего изобретения подразумевает наличие оболочки капсулы (или по существу состоит из нее), эстрадиола, растворенного в триглицеридах, и загущающего агента, который представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, являющееся эфиром C8-C18 жирной кислоты и глицерина и полиэтиленгликоля, следует понимать, что загущающий агент из состава может быть представлен, например, GELUCIRE 44/14 или аналогичным продуктом.

Аналогичным образом, если вариант осуществления настоящего изобретения подразумевает наличие оболочки капсулы (или по существу состоит из нее), эстрадиола, растворенного в триглицеридах, и загущающего агента, который представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, являющееся PEG-6 стеаратом, пальмитостеаратом этиленгликоля и PEG-32 стеаратом, следует понимать, что загущающий агент из состава может быть представлен, например, TEFOSE 63 или аналогичным продуктом.

Смеси глицеридов среднецепочечных жирных кислот, например, моно- и диглицеридов или моно- и триглицеридов C6-C12, C8-C12 или C8-C10 жирных кислот, очень хорошо подходят для растворения эстрадиола; хорошие результаты были получены при использовании жира, который преимущественно является смесью моно- и диглицеридов C8-C10 насыщенных жирных кислот. По-видимому, глицериды кислот с более длинной цепью хуже подходят для растворения эстрадиола.

Высокая растворимость эстрадиола была получена в 2-(2-этоксиэтокси)этаноле, например, TRANSCUTOL, и монокаприлате пропиленгликоля, например, Capryol™ 90 (Gattefosse).

В различных вариантах осуществления, растворяющий агент выбран по меньшей мере из одного из растворителя и сорастворителя. Подходящие растворители и сорастворители представляют собой любые моно-, ди- или триглицериды и гликоли, а также их комбинации.

Кроме того, другие солюбилизаторы могут неограниченно представлять собой, например, глицерил моно- и дикаприлаты, пропиленгликоль и 1,2,3-пропантриол (глицерин, глицерол).

Показательный(ые) лекарственный(ые) препарат(ы)

В ходе обширной проверки методом проб и ошибок различных эфиров жирных кислот и глицерина и других гликолей, были изобретены варианты осуществления настоящего изобретения, которые обладают одной или более предпочтительными характеристиками для разработки лекарственного препарата для человека. Подобные предпочтительные характеристики представлены, например, отсутствием или уменьшением раздражающего действия в сравнении с другими аналогичными составами, отсутствием или уменьшением выделений из влагалища при использовании лекарственного препарата в сравнении с другими аналогичными составами, отсутствием или уменьшением остатка лекарственного препарата во влагалище, и т.д. Нераздражающими составами являются составы, которые в большинстве случаев у большинства пациенток не вызывают боль, болезненность, припухлость или раздражение внутри влагалища, в связи с чем большинство пациенток не прерывает лечение до завершения назначенного врачом курса лечения. Нераздражающими составами также являются составы, которые не вызывают раздражение, описанное в предыдущем предложении, в сравнении с конкурирующими продуктами, такими как таблетки, крема или другие лекарственные формы для интравагинальной доставки эстрогена. Подобные показательные лекарственные препараты также легко самостоятельно вводятся пациенткой в любом положении за счет введения капсулированного состава пальцами приблизительно на 2 дюйма во влагалище без использования аппликатора и с минимальным количеством последующих выделений из влагалища или их отсутствием.

Составы, которые растворяются без остатка, являются составами, которые абсорбируются и/или диспергируются без формирования частиц или других нежелательных остатков неабсорбированного или недиспергированного лекарственного препарата. Аналогичным образом, отсутствие остатка определяется в сравнении с конкурирующими продуктами.

Составы, не вызывающие появления выделений из влагалища, являются составами, которые не вытекают или не выделяются по каплям из влагалища. Аналогичным образом, отсутствие выделений из влагалища определяется в сравнении с конкурирующими продуктами.

Подобные варианты осуществления подразумевают капсулированный жидкий фармацевтический состав для интравагинальной доставки эстрадиола, упомянутый состав содержит эстрадиол, который растворим по меньшей мере приблизительно на 90% в одном или более из моно-, ди- и триэфиров C6-C14 жирных кислот и глицерина и в загущающем агенте.

Более конкретным подобным вариантом осуществления является такой состав, в котором эстрадиол растворим (например, растворим на >90%) в одном или более из моно-, ди- и триэфиров C6-C12 жирных кислот и глицерина, например, в одном или более из C6-C14 триглицеридов, например, в одном или более из C6-C12 триглицеридов, таких как один или более из C8-C10 триглицеридов.

В подобных общих и более конкретных вариантах осуществления, загущающий агент может быть неионным поверхностно-активным веществом, например, эфиром или диэфиром полиэтиленгликоля и насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты. В некоторых подобных вариантах осуществления, неионное поверхностно-активное вещество представляет собой эфир полиэтиленгликоля и длинноцепочечной (C16-C20) жирной кислоты и дополнительно представляет собой эфир этиленгликоля и длинноцепочечной жирной кислоты, такой как эфир PEG и жирной кислоты или диэфиры насыщенных или ненасыщенных C16-C18 жирных кислот, например, олеиновой, лауриновой, пальмитиновой и стеариновой кислот. В некоторых подобных вариантах осуществления, неионное поверхностно-активное вещество представляет собой эфир полиэтиленгликоля и насыщенной длинноцепочечной жирной кислоты и дополнительно представляет собой эфир этиленгликоля и насыщенной длинноцепочечной жирной кислоты, такой как эфиры PEG, этиленгликоля и насыщенных C16-C18 жирных кислот, например, пальмитиновой и стеариновой кислот. Подобное неионное поверхностно-активное вещество может представлять собой PEG-6 стеарат, пальмитостеарат этиленгликоля и PEG-32 стеарат, неограничивающим примером которого является TEFOSE 63.

В некоторых подобных вариантах осуществления, неионное поверхностно-активное вещество, используемое в качестве загущающего агента, не является гидрофильным и имеет хорошие эмульсифицирующие свойства. Показательным примером подобного поверхностно-активного вещества является TEFOSE 63 с показателем гидрофильно-липофильного баланса 9-10.

Как отмечалось выше, подобные составы жидкие при комнатной температуре и не имеют формы геля, твердого жира или другой твердой лекарственной формы. Загущающий агент служит для увеличения вязкости, например, до 10000 сП (10000 мПа-с), обычно не более 5000 сП и чаще всего от 50 до 1000 сП. В некоторых подобных вариантах осуществления, неионное поверхностно-активное вещество, например, GELUCIRE или TEFOSE, может быть твердым при комнатной температуре и требовать расплавления для эффективного смешивания с эстрадиолом, растворенным в эфирах жирной кислоты и гликоля, однако полученный состав преимущественно жидкий, а не твердый.

Состав из подобных вариантов осуществления обычно капсулирован в мягкой желатиновой капсуле или другой мягкой капсуле.

Обычно подобные составы не содержат биоадгезивный (т.е. мукоадгезивный) агент, гелеобразующий агент или диспергирующий агент или не содержат по меньшей мере один или два из подобных компонентов.

В более конкретных подобных составах, оболочка капсулы, активный фармацевтический ингредиент, эфиры жирных кислот и загущающий агент являются единственными незаменимыми ингредиентами. В состав, конечно, могут входить необязательные ингредиенты, например, красители, антиоксиданты или другие консерванты и т.п., но в состав не входят и другие ингредиенты в количествах, которые могут существенно изменить растворимость эстрадиола, ФК капсулированного состава, раздражающие свойства, способность влиять на выделения из влагалища и оставлять нерастворимый остаток во влагалище и т.д., например, другие жиры или эфиры жирных кислот, лецитин, мукоадгезивные агенты, гелеобразующие агенты, диспергирующие агенты и т.п. Подобные описанные варианты осуществления настоящего изобретения могут обязательно содержать оболочку капсулы, активный фармацевтический ингредиент, эфиры жирных кислот и загущающий агент, что было описано в предыдущих абзацах, описывающих показательные варианты осуществления, в которых изученные компоненты обладают предпочтительными характеристиками.

В качестве примера подобных вариантов осуществления, в которых были обнаружены компоненты с подобными предпочтительными свойствами, представлен упомянутый продукт, приведенный ниже в примере 3 в рамках «Исследования 5».

ПРИМЕРЫ

В различных вариантах осуществления, система доставки создается путем растворения активного фармацевтического ингредиента (например, эстрадиола) в одном или более фармацевтически приемлемых растворяющих агентах. Затем система доставки может быть соединена с гелеобразной массой для получения готового состава, пригодного для использования, например, в вагинальном суппозитории. В этой связи, в различных вариантах осуществления, одна или более систем доставки могут соединяться с одной или более гелеобразных масс. В различных вариантах осуществления, в систему доставки также могут входить другие вспомогательные вещества.

ПРИМЕР 1

Получение лекарственной формы: система доставки

В различных вариантах осуществления, активный фармацевтический ингредиент эстрадиол подготавливается и соединяется с одним или более фармацевтически приемлемых растворяющих агентов. Эстрадиол может находиться в микронизированной форме или немикронизированной форме. В различных вариантах осуществления, готовый состав содержит эстрадиол в дозировке от около 1 мкг до около 25 мкг.

В различных вариантах осуществления, эстрадиол сочетается с различными фармацевтически приемлемыми растворяющими агентами. Как описывалось выше, CAPMUL MCM, MIGLYOL 812, GELUCIRE 39/01, GELUCIRE 43/01, GELUCIRE 50/13 и TEFOSE 63 по отдельности или в различных комбинациях могут использоваться в качестве фармацевтически приемлемого растворяющего агента для эстрадиола.

Растворимость эстрадиола может влиять на стабильность и однородность готового состава, поэтому следует внимательно отнестись к выбору соответствующей системы доставки. Следует отметить, что поверхностно-активные вещества являются типичными амфифильными молекулами, которые содержат и гидрофильные, и липофильные группы. Для определения отношения этих групп используется значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ). Это значение от 0 до 20, которое определяет аффинность поверхностно-активного вещества к воде или жирам. Значения ГЛБ рассчитываются для неионных поверхностно-активных веществ, и диапазон значений для подобных поверхностно-активных веществ составляет 0-20. Значения ГЛБ >10 означают аффинность к воде (гидрофильность), и значение <10 означает аффинность к жирам (липофильность).

В связи с этим каждое из GELUCIRE 39/01 и GELUCIRE 43/01 имеет значение ГЛБ 1. GELUCIRE 50/13 имеет значение ГЛБ 13. TEFOSE 63 имеет значение ГЛБ от 9 до 10.

Исследовались различные комбинации фармацевтически приемлемых растворяющих агентов для эстрадиола. Результаты приведены в таблице 1. В Таблице 1 использованы следующие сокращения: CAPMUL MCM («MCM»), GELUCIRE 39/01 («39/01»), GELUCIRE 43/01(«43/01»), GELUCIRE 50/13(«50/13») и TEFOSE («Tefose 63»).

ТАБЛИЦА 1 № Система доставки Отношение Агрегатное состояние при комнатной температуре Агрегатное состояние при 37°C после ~30 минут Вязкость (сПз) Время плавления при 37°C Диспергирование в воде при 37°C 1 MCM:39/01 8:2 Твердое Прозрачная жидкость 50 при 37°C Начало: 6 мин Конец: 12 мин Небольшие капли жира на поверхности

2 MCM:39/01 7:3 Твердое Прозрачная жидкость Начало: 9 мин Конец: 19 мин 3 MCM:39/01 6:4 Твердое Прозрачная жидкость Начало: 20 мин Конец: 32 мин 4 MCM:43/01 8:2 Твердое Жидкость с твердыми частицами 5 MCM:43/01 7:3 Твердое Жидкость с твердыми частицами 6 MCM:50/13 9:1 Жидкость/
мутная Жидкость/
мутная 140 при 25°C Прозрачная после 20 мин Однородная замутненная дисперсия 7 MCM:50/13 8:2 Жидкость/
мутная Жидкость/
мутная 190 при 25°C Однородная замутненная дисперсия 8 MCM:50/13 7:3 Полужидкое Полужидкое 9 MCM:TEFOSE 63 9:1 Полужидкое Жидкость/
мутная 150 при 25°C Начало: 1 мин
Конец: 5 мин Однородная замутненная дисперсия 10 MCM:TEFOSE 63 8:2 Полужидкое Полужидкое 240 при 25°C Однородная замутненная дисперсия 11 MCM:TEFOSE 63 7:3 Полужидкое Полужидкое 380 при 25°C Полутвердое после 30 мин при 37°C, не плавится при 41°C Однородная замутненная дисперсия 12 MIGLYOL 812: 50/13 9:1 Полужидкое Полужидкое 140 при 25°C 2 фазы, жир на поверхности 13 MIGLYOL 812: TEFOSE 63 9:1 Жидкость/
мутная Жидкость/
мутная 90 при 25°C Начало: 1 мин
Конец: 5 мин 2 фазы, жир на поверхности

Системы доставки из таблицы 1, которые были жидкими или полужидкими при комнатной температуре, исследовались при помощи вискозиметра Брукфильда (Brookfield Engineering Laboratories, Мидлборо, штат Массачусетс) при комнатной температуре. Системы доставки, приведенные в таблице 1, которые были твердыми при температуре окружающей среды, исследовались при помощи вискозиметра Брукфильда при 37°C.

Твердые системы доставки, приведенные в таблице 1, были выдержаны при 37°C для оценки их способности к плавлению. Результаты приведены в таблице 1. Следует отметить, что система доставки 11 из таблицы 1 не плавилась при 37°C или 41°C.

Была проведена оценка дисперсности систем доставок, приведенных в таблице 1. Оценка дисперсности проводилась путем внесения 300 мг каждой системы доставки в 100 мл воды с температурой 37°C без взбалтывания и наблюдения за способностью к смешиванию.

ПРИМЕР 2

Получение лекарственной формы: гелеобразная масса

В различных вариантах осуществления, система доставки может соединяться с гелеобразной массой. Гелеобразная масса может представлять собой, например, желатин (например, Желатин из NF (150 Блум, тип B)), гидролизованный коллаген (например, GELITA®, GELITA AG, Эбербах, Германия), глицерин, специальный сорбитол и/или другие подходящие вещества в различных пропорциях. Специальный сорбитол может быть приобретен у поставщиков и иметь склонность к смягчающему и увлажняющему действию на состав.

Гелеобразные массы A-F были получены в соответствии с составами из таблицы 2. Гелеобразные массы A-F отличаются, например, по пропорциям одного или более компонентов.

ТАБЛИЦА 2 Гель A Гель B Гель C Гель D Гель E Гель F Ингредиент % вес./вес. % вес./вес. % вес./вес. % вес./вес. % вес./вес. % вес./вес. Желатин, NF (150 Блум, тип B) 41,0 41,0 41,0 41,0 43,0 43,0 Глицерин 99,7%, Ф. США 6,0 6,0 6,0 6,0 18,0 18,0 Специальный сорбитол, Ф. США 15,0 15,0 15,0 15,0 GELITA (гидролизованный коллаген) 3 3,0 Лимонная кислота 0,1 0,5 1 0,1 Очищенная вода 35,0 37,9 37,5 37,0 36,0 38,9 Всего 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Растворение гелевых полосок, в среднем по 3
(500 мл дистиллированной 48 мин
(42, 45, 58) 50 мин
(50, 51, 50) 75 мин
(76, 75, 74) 70 мин
(70, 71, 70)

H2O, 50 об. мин при 37°C) Растворение гелевых полосок, в среднем по 3
(500 мл буфера с pH 4, 50 об. мин при 37°C) 72 мин 82 мин 70 мин 84 мин

Каждая из гелеобразных масс A-F была получена в диапазоне температур от около 45°C до около 85°C. Каждая расплавленная масса желатина A-F была отлита в виде пленки, высушена и нарезана полосками. Полоски были разрезаны на одинаковые части весом около 0,5 г и с толщиной около 0,5 мм. Полоски помещали в сосуд для растворения 2 типа по Ф. США с водой или буферным раствором с pH 4, и время, потребовавшееся для полного растворения, было записано и приведено в таблице 2. Следует отметить, что гелеобразная масса A быстрее всего растворялась в воде и буферном растворе с pH 4.

ПРИМЕР 3

Получение лекарственной формы: готовый состав и капсулирование

Были получены различные комбинации систем доставки из ТАБЛИЦЫ 1 и гелеобразных масс из ТАБЛИЦЫ 2. Комбинации приведены в ТАБЛИЦЕ 3.

Таблица 3 1 MCM:39/01 8:2 750 A 2 MCM:50/13 8:2 750 A 3 MCM:TEFOSE 63 8:2 750 A 4 MCM:TEFOSE 63 8:2 750 B 5 MIGLYOL 812:TEFOSE 63 9:1 750 A

Эстрадиол соединялся с каждой системой доставки таким образом, чтобы около 10 мкг эстрадиола содержалось в 300 мг каждой системы доставки. Размер партии приведен в таблице 3. Для капсуляции системы доставки, каждые 300 мг системы доставки соединяли с приблизительно 200 мг перечисленных гелеобразных масс. Таким образом, например, в исследовании 1 MCM:39/01 в отношении 8:2 соединялись с гелем A и 10 мкг эстрадиола. В исследовании 1 каждая готовая лекарственная форма содержала 300 мг системы доставки, 200 мг гелеобразной массы и 10 мкг эстрадиола. Тем не менее, следует отметить, что в различных вариантах осуществления, общая масса системы доставки, гелеобразной массы и эстрадиола может составлять от около 100 мг до около 1000 мг.

Каждая комбинация системы доставки, эстрадиола и гелеобразной массы может подходить для использования, например, в вагинальном суппозитории.

ПРИМЕР 4

Растворимость эстрадиола

В различных экспериментах были определены различные растворители, обеспечивающие достаточную растворимость 2 мг эстрадиола в 100 мг массы наполнителя, причем целевая желательная растворимость для эстрадиола составляет ~20 мг/г. Начальные эксперименты по растворимости проводились путем смешивания эстрадиола с различными растворителями, насыщения раствора эстрадиолом, уравновешивания в течение по меньшей мере 3 дней, отфильтровывания нерастворенных частиц и анализа прозрачной надосадочной жидкости для определения количества растворенного эстрадиола при помощи ВЭЖХ.

Проводились эксперименты для определения растворимости эстрадиола. Известно, что по меньшей мере один пункт (например, пропиленгликоль) из этого списка не пригоден для капсуляции.

ТАБЛИЦА 4 PEG 400 105* Пропиленгликоль 75* Полисорбат 80 36* TRANSCUTOL HP 141 CAPMUL PG8 31,2 *Библиографический источник - Salole, E.G. (1987) The Physicochemical Properties of Oestradiol, J Pharm and Biomed

Analysis, 5, 635-640.

В дополнительных исследованиях растворимости эстрадиол был растворим по меньшей мере до 6 мг/г в MIGLYO:TRANSCUTOL в отношении от 81:19 до 95:5, в MIGLYOL:этанол в отношении 91:11 и MIGLYOL:CAPMUL PG8 в отношении 88:11, но не в MIGLYOL:TRANSCUTOL в отношении 96:4, MIGLYOL:Labrasol в отношении от 70:30 до 80:20 или MIGLYOL:CAPMUL PG8 в отношении 86:14.

ПРИМЕР 5

Процесс

На ФИГ. 1 представлен способ получения материала наполнителя 100. На этапе 102 происходит нагревание растворяющего агента до 40°C±5°C. Нагревание может осуществляться при помощи любых подходящих способов. Нагревание может проводиться в любом подходящем сосуде, таком как сосуд из нержавеющей стали. Растворяющий агент может быть любым подобным растворяющим агентом, описанным в настоящем документе, например, CAPMUL MCM.

На этапе 104 происходит смешивание GELUCIRE с растворяющим агентом. На этапе 104 может быть использована любая форма GELUCIRE, которая применялась в настоящем документе. Например, на этапе 104 может использоваться один или более из GELUCIRE 39/01, GELUCIRE 43/01 и GELUCIRE 50/13. Смешивание может быть облегчено при помощи лопастной мешалки, смесителя или других подходящих приспособлений. Этап 104 может осуществляться в атмосфере инертного или относительно инертного газа, такого как азот. Смешивание может проводиться в любом подходящем сосуде, таком как сосуд из нержавеющей стали.

На этапе 106 происходит смешивание эстрадиола со смесью растворяющего агента и GELUCIRE. Эстрадиол может смешиваться в микронизированной или немикронизированной форме. Смешивание может проводиться в стальном баке или другом приемлемом контейнере. Смешивание может быть облегчено при помощи лопастной мешалки, смесителя или других подходящих приспособлений. Этап 106 может осуществляться в атмосфере инертного или относительно инертного газа, такого как азот. Тем не менее, в различных вариантах осуществления, добавление эстрадиола может проводиться до этапа 104. В связи с этим в различных вариантах осуществления, этап 106 происходит до этапа 104.

На этапе 110 проводится подготовка гелеобразной массы. На этапе 110 могут использоваться любые из гелеобразных масс, описанных в данном документе. В связи с этим желатин (например, желатин из NF (150 Блум, тип B)), гидролизованный коллаген, глицерин и/или другие подходящие вещества могут смешиваться в диапазоне температур от около 45°C до около 85°C и использоваться для изготовления пленки. Смешивание может проводиться в стальном баке или другом приемлемом контейнере. Смешивание может быть облегчено при помощи лопастной мешалки, смесителя или других подходящих приспособлений. Этап 110 может осуществляться в атмосфере инертного или относительно инертного газа, такого как азот. На этапе 112 происходит дегазация. Готовая смесь с этапа 112 может содержать материал наполнителя, подходящий для размещения в мягкой гелевой капсуле.

На этапе 112 изготавливливают мягкую гелевую капсулу путем соединения материала, полученного на этапе 106, с гелеобразной массой с этапа 110. Гелевая пленка может быть обернута вокруг материала, капсулируя его полностью или частично. В гелевую пленку также может быть впрыснут или иным образом введен материал, полученный на этапе 106.

Этап 112 может проводиться в подходящей матрице для придания продукту желаемой формы. Полученные вагинальные мягкие гелевые капсулы могут иметь различную геометрическую форму. Например, вагинальные мягкие гелевые капсулы могут иметь форму капли, усеченного конуса, цилиндра, цилиндра с большей «верхушечной» частью или другие формы, подходящие для введения во влагалище. В соответствии с различными вариантами осуществления, вагинальные мягкие гелевые капсулы могут использоваться вместе с аппликатором или без него.

Специалистам в данной области должно быть ясно, что настоящее раскрытие сути изобретения подразумевает различные модификации и вариации без отступления от духа и объема данного раскрытия. Таким образом, предполагается, что настоящее раскрытие сути изобретения охватывает модификации и вариации данного раскрытия, которые были предусмотрены в объеме прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов.

Аналогичным образом, в приведенном ранее описании содержится множество характеристик и преимуществ, в том числе различные альтернативы с подробными описаниями структуры и функции устройств и/или способов. Предполагается, что данное раскрытие сути изобретения является лишь показательным, а не исчерпывающим, примером. Специалистам в данной области будет очевидно, что в рамках общих принципов раскрытия могут изготавливаться различные модификации, в особенности в случае структуры, материалов, элементов, компонентов, формы, размера и расположения частей, в том числе комбинаций, что в полной мере свидетельствует о необходимости широкого понимания общепринятых терминов, используемых в прилагающейся формуле изобретения. До тех пор, пока подобные различные модификации не отклоняются от духа и объема прилагаемой формулы изобретения, предполагается, что они являются ее частью.

Предложенная группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к составу для интравагинального введения для лечения расстройств при недостатке эстрогена. Представлен капсулированный фармацевтический состав, содержащий: желатиновую капсулу и жидкий фармацевтический состав, содержащий: от 1 микрограмма до 25 микрограммов растворимого эстрадиола и растворяющий агент, причем растворяющий агент содержит по меньшей мере одну из C6-C12 жирных кислот или их гликолевого, моноглицеридного, диглицеридного или триглицеридного эфира, где фармацевтический состав не содержит гидрофильный гелеобразующий биоадгезивный агент и, где жидкий фармацевтический состав капсулирован в желатиновую капсулу. Представлен капсулированный фармацевтический состав для интравагинального введения для лечения расстройств при недостатке эстрогена, содержащий: от 1 микрограмма до 25 микрограммов эстрадиола; триглицерид каприловой/каприновой кислот и; неионное поверхностно-активное вещество, представляющее собой PEG-6 стеарат и пальмитостеарат этиленгликоля; причем фармацевтический состав капсулирован в мягкой желатиновой капсуле. Представлен способ лечения расстройств при недостатке эстрогена, способ подразумевает введение нуждающейся в лечении женщине капсулированного фармацевтического состава для интравагинального введения. Использование вышеописанных составов эффективно для лечения расстройств при недостатке эстрогена, способствует локализованному действию эстрадиола без заметного увеличения системных эффектов эстрадиола. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 5 пр.

1. Капсулированный фармацевтический состав для интравагинального введения для лечения расстройств при недостатке эстрогена, содержащий:

a) желатиновую капсулу и

b) жидкий фармацевтический состав, содержащий: от 1 до 25 мкг растворимого эстрадиола и

растворяющий агент, причем растворяющий агент содержит по меньшей мере одну из C6-C12 жирных кислот или их гликолевого, моноглицеридного, диглицеридного или триглицеридного эфира, где фармацевтический состав не содержит гидрофильный гелеобразующий биоадгезивный агент и, где жидкий фармацевтический состав капсулирован в желатиновую капсулу.

2. Состав по п. 1, в котором состав содержит от 1 до 10 мкг эстрадиола.

3. Состав по п. 1, в котором капсула является мягкой желатиновой капсулой.

4. Состав по п. 1 или 2, в которых растворяющий агент содержит по меньшей мере один из следующих: эфир капроновой жирной кислоты, эфир каприловой жирной кислоты, эфир каприновой жирной кислоты и их комбинации.

5. Состав по пп. 1, 2 или 3, в которых растворяющий агент содержит моноглицерид, диглицерид или триглицерид по меньшей мере одной C6-C12 жирной кислоты.

6. Состав по пп. 1, 2 или 3, в которых растворяющий агент содержит триглицерид каприловой/каприновой кислот.

7. Состав по п. 1, 2 или 3, в которых растворяющий агент преимущественно содержит по меньшей мере одну из C6-C12 жирных кислот, гликоля и их моноглицерида, диглицерида или триглицерида.

8. Состав по п. 1, где состав дополнительно содержит неионное поверхностно-активное вещество.

9. Состав по п. 8, где неионное поверхностно-активное вещество содержит эфир полиэтиленгликоля и жирной кислоты.

10. Состав по п. 8, где неионное поверхностно-активное вещество содержит эфир длинноцепочечной жирной кислоты и полиэтиленгликоля и дополнительно содержит эфир длинноцепочечной жирной кислоты и этиленгликоля.

11. Состав по п. 10, где неионное поверхностно-активное вещество содержит PEG-6 стеарат, пальмитостеарат этиленгликоля и PEG-32 стеарат.

12. Состав по п. 10, где неионное поверхностно-активное вещество содержит PEG-6 стеарат и пальмитостеарат этиленгликоля.

13. Состав по п. 1, содержащий от 1 до 25 мкг эстрадиола; где растворяющий агент содержит триглицерид каприловой/каприновой кислоты;

где состав включает неионное поверхностно-активное вещество, содержащее PEG-6 стеарат и пальмитостеарат этиленгликоля и, где фармацевтический состав капсулирован в мягкую желатиновую капсулу.

14. Капсулированный фармацевтический состав для интравагинального введения для лечения расстройств при недостатке эстрогена, содержащий:

a) от 1 до 25 мкг эстрадиола;

b) триглицерид каприловой/каприновой кислот и;

c) неионное поверхностно-активное вещество, представляющее собой PEG-6 стеарат и пальмитостеарат этиленгликоля;

причем фармацевтический состав капсулирован в мягкой желатиновой капсуле.

15. Способ лечения расстройств при недостатке эстрогена, способ подразумевает введение нуждающейся в лечении женщине капсулированного фармацевтического состава для интравагинального введения по любому из пп. 1-14.

16. Способ по п. 15, в котором расстройство при недостатке эстрогена выбрано из группы, состоящей из: вульвовагинальной атрофии, расстройства мочеиспускания, болезненного полового акта, расстройства мочеиспускания при недостатке эстрогена и кровотечения из влагалища, вызванного половой активностью.

17. Способ по п. 15, в котором расстройство при недостатке эстрогена является вульвовагинальной атрофией.

18. Способ по п. 15, в котором расстройство при недостатке эстрогена является болезненным половым актом.