Способ прогнозирования осложнений беременности у юных первородящих Российский патент 2021 года по МПК G01N33/72 G01N33/50 

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, предназначено для врачей акушеров-гинекологов, перинатологов и репродуктологов акушерских стационаров, перинатальных центров. Позволяет прогнозировать осложнения гестационного процесса у юных первородящих.

Одной из главных задач государства является обеспечение реализации и сохранения репродуктивной функции женщин, особой группой среди которых являются несовершеннолетние беременные, подрастающее поколение будущих матерей. Около 16 миллионов девочек-подростков в возрасте 15–19 лет и 2 миллиона подростков в возрасте до 15 лет ежегодно рожают в мире. В России коэффициент рождаемости среди подростков 24 на 1000 женщин в возрасте 15-19 лет [Михайлин Е.С., Иванова Л.А. Особенности течения беременности и родов у подростков в зависимости от возраста. Российский вестник акушера-гинеколога; 2015; 15 (2): 68-74. doi:10.17116/rosakush201515268-74. Ayele B.G., Gebregzabher T.G., Hailu T.T., Assefa B.A. Determinants of teenage pregnancy in Degua Tembien district, Tigray, Northern Ethiopia: A community-based case-control study. PLOS One 2018; 13: 1-15. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0200898].

Несовершеннолетний возраст представляет собой один из важнейших этапов становления репродуктивной и нейроэндокринной систем, что обусловливает высокую частоту развития осложнений и неблагоприятных исходов беременности. По данным литературы вероятность осложнений у женщин подросткового возраста составляет от 30 до 88% [Матейкович Е.А. Репродуктивное здоровье детей и подростков г. Тюмени. Международный научно-исследовательский журнал; 2018; 67 (1): 58-60. DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2018.67.034. Лорей А.А., Миров И.М., Девятова И.Н. Особенности течения беременности и родов у юных женщин. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова; 2016; 24 (4): 88-95. DOI:10.23888/PAVLOVJ2016488-95].

За последние десятилетия обращает на себя внимание рост соматической патологии юных первородящих. По данным, полученным в Научном центре здоровья детей Российской академии медицинских наук, не более 3-10% детей считаются здоровыми. Отмечается преимущественный рост хронической патологии, частота которой за последние 10 лет увеличилась на 22%. В настоящее время среди подростков превалируют железодефицитные анемии (до 64%), заболевания желудочно-кишечного тракта и печени (25,4%), болезни кожи (9,4%), болезни органов дыхания (8,2%), органов зрения (5,6 %), костной системы (4,2%) и неврологическая патология (1,6%) [Ларюшева Т.М., Баранов А.Н., Лебедева Т.Б. Эпидемиология беременности у подростков. Экология человека; 2014; 12: 26-34. doi: 10.33396/1728-0869-2014-12-26-34. Гаева О.Э., Путилова Н.В., Шакиров Р.Т., Кинжалова С.В. Современные проблемы ювенильного акушерства. Акушерство и Гинекология; 2019; 11: 20-25. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.11.20-25].

Согласно данным литературы частота осложненного течения беременности у юных первородящих достигает 80-85%. Среди осложнений беременности чаще встречаются: угроза преждевременных родов, гестационный сахарный диабет, хроническая фетоплацентарная недостаточность с исходом в синдром задержки роста плода и нарушением маточно-плацентарного кровотока [Ларюшева Т. М., Истомина Н. Г., Баранов А. Н. Течение беременности, родов и перинатальные исходы у подростков Архангельской области – сравнительное исследование через 20 лет. Медицинская экология. Экология человека; 2016; (08): 40-44. W.F. Azevedo,  M.B.Diniz,  E.S.V.B. Fonseca,  L.M.R. Azevedo, C.B. Evangelista. Complications in adolescent pregnancy: systematic review of the literature. Einstein (Sao Paulo). 2015 Oct-Dec; 13(4): 618–626. doi: 10.1590/S1679-45082015RW3127].

При анализе соматического анамнеза и течения беременности у юных первородящих найдена прямая корреляционная связь по Spearman формирования осложненного течения беременности с наличием анемии и полиморфизма в генах второй фазы детоксикации. Таким образом, появилась необходимость прогнозирования вероятности осложненного течения беременности у юных пациенток, для своевременного выявления и предупреждения неблагоприятных перинатальных исходов, а также проведения профилактики, своевременного лечения и определения тактики родоразрешения согласно выявленным данным.

Известны исследования взаимосвязи уровня гемоглобина у беременных женщин в I и III триместрах с формированием фетоплацентарной недостаточности, развитием гестационного сахарного диабета и преждевременными родами. Однако данные исследования не предполагают сочетание с полиморфизмами в генах второй фазы детоксикации и юный возраст беременных.

Таким образом, все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что на сегодняшний день отсутствует надежный и доступный для широкого применения способ доклинической диагностики вероятности осложнений беременности у юных первородящих.

Задача изобретения заключается в разработке способа прогнозирования осложнений беременности у женщин юного возраста путем вычисления прогностического индекса «P» отражающего суммарные генетически детерминированные особенности системы антиоксидантной защиты у этой категории больных.

Технический результат: позволяет прогнозировать риск осложнений беременности у юных первородящих путём вычисления прогностического индекса и выделять группу высокого риска по формированию патологии.

Заявляется способ прогнозирования осложнений беременности у юных первородящих, заключающийся в том, что определяют значение уровня гемоглобина и наличие полиморфизма в генах второй фазы детоксикации с последующим вычислением прогностического индекса Р по формуле:

P = константа +Hb*k1 + GSTP1(ile105ile)*k2 + GSTP1(ala114ala)*k3 + GSTP1 (ala114val)*k4

где:

P – прогностический индекс вероятности осложненного течения беременности у юных первородящих,

Hb – уровень гемоглобина, г/л,

GSTP1(ile105ile) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 105 кодоне: если есть -1, если нет – 0,

GSTP1(ala114ala) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть – 1, если нет – 0,

GSTP1 (ala114val) – гетерозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть – 1, если нет – 0,

К1, К2, К3, К4 – коэффициенты,

при К1 = -0,05, К2 = -1,66, К3 = -1,56, К4 = 0,76

константа = 7,5.

При значении Р>0,7 прогнозируют высокий риск вероятности осложнений беременности у юных первородящих.

Если значение Р<0,7 прогнозируют низкий риск вероятности осложнений беременности у юных первородящих.

Способ осуществляют следующим образом.

Для достижения поставленной задачи проводят исследование общего анализа крови сыворотки венозной крови с определением уровня гемоглобина и молекулярно-генетическое типирование женщин по полиморфным вариантам генов GSTP1:ile105val, GSTP1:ala114val методом полимеразной цепной реакции в режиме «реального времени» (ПЦР-РВ) с последующим подсчетом прогностического индекса P.

Для генотипирования образцы ДНК выделяют из 0,5 мл венозной крови, взятой в пробирку с ЭДТА в качестве антикоагулянта, используя комплект реагентов для выделения ДНК «Проба РАПИД-Генетика» (ООО «НПО ДНК-Технология»). В исследование брали не менее 1,0 нг геномной ДНК на реакцию. Генотипирование образцов по аллельным вариантам GSTP1:ala114val rs 1138272 и GSTP1:ile105val rs 1695 проводили, использую комплекты реагентов производства ООО «ТестГен» (Россия). Исследование проводилось методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в «режиме реального времени» со снятием кривых плавления продуктов амплификации. Анализ результатов ПЦР проводили в автоматическом режиме программного обеспечения детектирующего амплификатора ДТ-96 (НПО «ДНК-Технология», Россия).

При математической обработке данных (логистический регрессионный анализ), было сформировано решающее правило прогноза вероятности осложненного течения гестации у юных первородящих на основании вычисления интегрального показателя Р, имеющего следующий вид:

P = константа +Hb*k1 + GSTP1(ile105ile)*k2 + GSTP1(ala114ala)*k3 + GSTP1 (ala114val)*k4

где:

P – Прогностический индекс вероятности осложненного течения беременности у юных первородящих,

Hb – уровень гемоглобина (г/л),

GSTP1(ile105ile) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 105 кодоне: если есть -1, если нет – 0,

GSTP1(ala114ala) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть -1, если нет – 0,

GSTP1 (ala114val) – гетерозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть -1, если нет – 0,

К1, К2, К3, К4 – коэффициенты,

при К1 = -0,05, К2 = -1,66, К3 = -1,56, К4 = 0,76

константа = 7,5

При значении Р>0,7 - прогнозируют высокий риск вероятности осложненного течения беременности у юных первородящих.

Если значение Р<0,7 - прогнозируют низкий риск вероятности осложненного течения беременности у юных первородящих.

Чувствительность правила составила 79,22%, специфичность 78,79%, рассчитанные на основании ROC-анализа в рамках программы MedCalc.

Клинический пример 1

Пациентка А., 16 лет. Акушерско-гинекологический анамнез не отягощен. Данная беременность первая, наступила самостоятельно. В сроке 9 недель у пациентки проведено исследование уровня гемоглобина в общем анализе крови и исследование на наличие полиморфизмов генов второй фазы детоксикации. Выявлено: уровень гемоглобина =90 г/л, гетерозиготный генотип гена GSTP1 (ala114val).

По формуле прогноза определен индекс P:

P= 7,5 + 90*(-0,05) +0*(-1,66)+0*(-1,56)+1*0,76 = 3,76

P>0,7, т.е. у данной пациентки высокий риск вероятности осложненного течения беременности.

С I триместра беременности на основании полученных данных, пациентке была назначена антианемическая терапия, с контролем общего анализа крови 1раз в месяц, пациентка наблюдалась в женской консультации по месту жительства 1 раз в 2 недели с контролем УЗИ 1раз в месяц. Однако у пациентки к сроку 35 недель сформировалась фетоплацентарная недостаточность с исходом в синдром задержки роста плода 2 степени, что послужило показанием для досрочного родоразрешения. Пациентка родоразрешена в плановом порядке способом операции кесарево сечение. Родился живой недоношенный мальчик весом 1900 г, длиной 46 см с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Ребенок переведен в отделение интенсивной терапии с последующей реабилитацией в отделении ранней реабилитации новорожденных. Ребенок выписан домой на 14-е сутки.

Клинический пример 2

Пациентка Н., 17 лет. Акушерско-гинекологический анамнез не отягощен. Данная беременность первая, наступила самостоятельно. В сроке беременности 10 недель проведено исследование уровня гемоглобина в общем анализе крови и исследование на наличие полиморфизмов генов второй фазы детоксикации, при котором выявлено: уровень гемоглобина = 125г/л, гомозиготный генотип гена GSTP1(ile105ile) и гомозиготный генотип гена GSTP1(ala114ala).

По формуле прогноза определен индекс P:

P= 7,5 + 125*(-0,05) +1*(-1,66)+1*(-1,56)+0*0,76 = -1,97

Р<0,7, т.е. у данной пациентки низкий риск вероятности осложненного течения беременности.

Пациентка доносила беременность до доношенного срока без осложнений и самостоятельно родоразрешилась живым доношенным мальчиком 3300 г, длиной 52 см, с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов. Выписана с ребенком домой на 3-и сутки.

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству и гинекологии. Предложен способ прогноза осложнений беременности у юных первородящих путем изучения значения уровня гемоглобина и наличия полиморфизма в генах второй фазы детоксикации с последующим вычислением прогностического индекса Р по формуле P = константа + Hb*k1 + GSTP1(ile105ile)*k2 + GSTP1(ala114ala)*k3 + GSTP1 (ala114val)*k4. При значении Р>0,7 прогнозируют высокий риск вероятности осложнений беременности у юных первородящих. При значении Р<0,7 прогнозируют низкий риск вероятности осложнений беременности у юных первородящих. Изобретение позволяет прогнозировать риск осложнений беременности у юных первородящих путем вычисления прогностического индекса и выделять группу высокого риска по формированию патологии. 2 пр.

Способ прогноза осложнений беременности у юных первородящих путем изучения значения уровня гемоглобина и наличия полиморфизма в генах второй фазы детоксикации с последующим вычислением прогностического индекса Р по формуле:

P = константа + Hb*k1 + GSTP1(ile105ile)*k2 + GSTP1(ala114ala)*k3 + GSTP1 (ala114val)*k4

где:

P – прогностический индекс вероятности осложненного течения беременности у юных первородящих,

Hb – уровень гемоглобина, г/л,

GSTP1(ile105ile) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 105 кодоне: если есть – 1, если нет – 0,

GSTP1(ala114ala) – гомозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть – 1, если нет – 0,

GSTP1 (ala114val) – гетерозиготный генотип гена глутатион-S-трансферазы в 114 кодоне: если есть – 1, если нет – 0,

К1, К2, К3, К4 – коэффициенты,

при К1 = -0,05, К2 = -1,66, К3 = -1,56, К4 = 0,76

константа = 7,5,

при значении Р>0,7 прогнозируют высокий риск вероятности осложнений беременности у юных первородящих,

при значении Р<0,7 прогнозируют низкий риск вероятности осложнений беременности у юных первородящих.