СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОАРИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО ПИРИМИДОНА И ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ ГЕТЕРОАРИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО ПИРИМИДОНА Российский патент 2021 года по МПК C07D487/04 C07D513/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу получения гетероарильного производного пиримидона и промежуточного соединения для получения гетероарильного производного пиримидона.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эндометриоз является распространенным эстроген-зависимым гинекологическим заболеванием, часто встречающимся у женщин репродуктивного возраста, однако механизм его действия не совсем ясен. Трудность диагностики и неясный патогенез эндометриоза сильно затрудняют поиск эффективных методов его лечения. В настоящее время эндометриоз диагностируют в основном с помощью лапароскопии и лечат хирургическим путем либо контролируют при помощи приема контрацептивов, агонистов GnRH-рецепторов (англ. GnRH, Gonadotropin-Releasing Hormone - гонадотропин-высвобождающий гормон) или прогестагена, что позволяет снизить уровень эстрогенов в организме.

Гонадотропин-высвобождающий гормон (гонадолиберин; GnRH), также известный как рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH), представляет собой декапептидный гормон (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), синтезируемый гипоталамическими нейроэндокринными клетками, и является центральным регуляторным фактором в эндокринной и репродуктивной системах. GnRH играет важную роль в системе гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, транспортируясь в гипофиз через гипоталамо-гипофизарную портальную систему и затем связываясь с рецепторными клетками GnRH в передней доле гипофиза, способствуя секреции и высвобождению гонадотропных гормонов, таких как лютеинизирующий гормон (LH) и фолликулстимулирующий гормон (FSH), а также регулируя нормальное развитие яичника и желтого тела. GnRH рецептор осуществляет регуляцию путем связывания с G-белком, активирующим систему вторичных мессенджеров фосфатидилинозитола кальция. LH регулирует выработку половых стероидов, тогда как FSH регулирует мужской сперматогенез и развитие женских фолликулов.

В патентном документе WO 2015062391 А1 (дата публикации: 7 мая 2015) раскрыт класс низкомолекулярных антагонистов GnRH-рецепторов, которые могут быть использованы для лечения эндометриоза, фибромы матки и рака предстательной железы, имеющих химическое название 1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевина. Данное соединение обладает высокой активностью и может эффективно лечить заболевания эндокринной и репродуктивной систем, а его структура представлена формулой (I-1)

В Примере 11 патентного документа WO 2015062391 А1 раскрыт способ получения соединения формулы (I-1), состоящий в общей сложности из пяти стадий, где конкретные реакции имеют следующий вид:

К проблемам, связанным с этим способом, относятся его мелкомасштабность, использование очистки с помощью тонкослойной хроматографии при дополнительной обработке, низкий выход и т.п. Выход соединения 9d составляет 69%, а выход продукта 11 на конечной стадии составляет всего лишь 24,7%, что делает способ неподходящим для промышленного производства. К тому же, использование соляной кислоты при последующей обработке полученного соединения 9е приводит к образованию трудноудаляемых хлорсодержащих примесей. Таким образом, необходимо усовершенствовать данный способ получения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническая задача, решаемая настоящим изобретением, состоит в обеспечении способа получения соединения формулы (I), отличающегося от предшествующего уровня техники, путем замены исходных веществ и промежуточных соединений для получения целевого продукта. Способ получения оптимизирован за счет путей реакции, например, сокращены стадии реакций, использованы простые и легкодоступные реагенты, такие как исходные вещества, простые и контролируемые условия протекания реакций, простой способ последующей обработки, и вследствие этого улучшен выход. Данный способ подходит для промышленного производства.

В настоящем изобретении использованы следующие технические решения.

Настоящим изобретением предложен способ получения соединения формулы (I) или его стереоизомера, отличающийся тем, что способ включает стадию взаимодействия соединения формулы (III), его соли или его стереоизомера с соединением формулы (II) или его солью с получением соединения формулы (I)

если G представляет собой N, D представляет собой С, а Е представляет собой -СН-;

если G представляет собой С, D и Е представляют собой N, или D представляет собой С, а Е представляет собой S;

R¹ выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила и -OR⁵, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо инеобязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NHS(O)_mR⁵, -C(O)R⁵, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)OR⁵, -NR⁶R⁷, -OC(O)NR⁶R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NHC(O)NHR⁵ и -NHC(O)NHOR⁵;

R² является алкилом, где алкил дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из арила и гетероарила, где арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, -C(O)OR⁵, -C(O)NR⁶R⁷, -OC(O)NR⁶R⁷, -OR⁵, -NHS(O)_mR⁵, -NHC(O)R⁵ и -NR⁶R⁷, где галогеналкил предпочтительно является трифторметилом;

R³ представляет собой алкил;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR⁵, -NR⁶R⁷ и -NR⁶S(O)_mR⁵, где алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно дополнительно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, оксогруппы, алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, -OR⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁷S(O)_mR⁵, -S(O)_mR⁵, -C(O)R⁵ и -NHC(O)R⁵;

R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо и необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбокси и алкоксикарбонила;

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила независимо и необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбокси и алкоксикарбонила;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют гетероциклил, где гетероциклил содержит один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S(O)_m, и гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, карбокси и алкоксикарбонила;

R^a является алкилом, где алкил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, гидрокси, алкокси, циклоалкила, гетеро цикл ила, арила, гетероарила, карбокси и алкоксикарбонила;

m равно 0, 1 или 2; и

n равно 1, 2, 3 или 4.

В описанной выше схеме способ также включает в себя стадии

где n, D, E, G, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определены в формуле (I);

соединение формулы (VI) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, М выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия; а X является галогеном и, предпочтительно, фтором, хлором или бромом.

В описанной выше схеме способ также включает в себя стадию взаимодействия соединения формулы (VII) с алкоксидом металла с получением соединения формулы (VI)

где n, D, E, G, R¹, R³ и R⁴ являются такими, как определены в формуле (I);

R^b представляет собой алкил;

соединение формулы (VI) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, М выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

Фактически, описанная выше структура соединения формулы (VI) представлена в упрощенном виде, при этом структура соединения формулы (VI) может также представлять собой или , где р равно 1, 2, 3 или 4, р' равно 4 или 9, о равно 2, 3 или 4, М и М' являются отличными друг от друга, при этом каждый выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

Настоящим изобретением предложен способ получения соединения формулы (I-1), отличающийся тем, что указанный способ заключается в следующем:

В описанной выше схеме способ также включает стадии:

соединение формулы (VI-1) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, М выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

В описанной выше схеме способ также включает в себя стадию взаимодействия соединения формулы (VII-1) с алкоксидом металла с получением соединения формулы (VI-1)

Предпочтительно, на стадии последующей обработки указанного способа не добавляют кислоту, выбранную из группы, состоящей из органической кислоты и неорганической кислоты, где органическая кислота предпочтительно является трифторуксусной кислотой или уксусной кислотой, а неорганическая кислота предпочтительно является соляной кислотой.

Настоящим изобретением также предложено соединение формулы (VI)

или его соль или его стереоизомер,

где n, D, Е, G, R¹, R³ и R⁴ являются такими, как определены в формуле (I);

соединение формулы (VI) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, М выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

Предпочтительно, соединение представляет собой

Более предпочтительно, соединение представляет собой

Настоящим изобретением предложен способ получения соединения формулы (VI), отличающийся тем, что указанный способ представляет собой реакцию соединения формулы (VII) с алкоксидом металла с получением соединения формулы (VI)

где n, D, Е, G, R¹, R³ и R⁴ являются такими, как определены в формуле (I);

R^b представляет собой алкил;

соединение формулы (VI) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, М выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

Настоящим изобретением также предложен способ получения соединения формулы (VI-1), отличающийся тем, что способ представляет собой реакцию соединения формулы (VII-1) с алкоксидом металла с получением соединения формулы (VI-1)

где соединение формулы (VI-1) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, М выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

В описанной выше схеме на стадии последующей обработки указанного способа не добавляют кислоту, выбранную из группы, состоящей из органической кислоты и неорганической кислоты, где органическая кислота предпочтительно является трифторуксусной кислотой или уксусной кислотой, а неорганическая кислота предпочтительно является соляной кислотой.

Фактически, указанная выше структура соединения формулы (VI-1) представлена в упрощенном виде, при этом структура соединения формулы (VI) также может представлять собой или , где p равно 1, 2, 3 или 4, р' равно 4 или 9, о равно 2, 3 или 4, М и М' являются отличными друг от друга, при этом каждый выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

Предпочтительно, способ заключается в следующем:

Настоящим изобретением также предложен способ получения соединения формулы (1-1), отличающийся тем, что способ заключается в следующем:

В описанной выше схеме на стадии последующей обработки указанного способа получения соединения формулы (VI-1-1) из соединения формулы (VII-1) не добавляют кислоту, выбранную из группы, состоящей из органической кислоты и неорганической кислоты, где органическая кислота предпочтительно является трифторуксусной кислотой или уксусной кислотой, а неорганическая кислота предпочтительно является соляной кислотой.

Настоящим изобретением также предложен способ получения соединения формулы (I-2), отличающийся тем, что указанный способ заключается в следующем:

В описанной выше схеме способ также включает в себя стадии:

соединение формулы (VI-2) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, М выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

В описанной выше схеме способ дополнительно включает стадию:

Предпочтительно, на стадии последующей обработки указанного способа не добавляют кислоту, выбранную из группы, состоящей из органической кислоты и неорганической кислоты, где органическая кислота предпочтительно является трифторуксусной кислотой или уксусной кислотой, а неорганическая кислота предпочтительно является соляной кислотой.

Фактически, указанная выше структура соединения формулы (VI-2) представлена в упрощенном виде, при этом структура соединения формулы (VI) также может представлять собой или , где р равно 1, 2, 3 или 4, р' равно 4 или 9, о равно 2, 3 или 4, М и М' являются отличными друг от друга, при этом каждый выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

Настоящим изобретением также предложен способ получения соединения формулы (I-2), отличающийся тем, что способ заключается в следующем:

В описанной выше схеме на стадии последующей обработки указанного способа получения соединения формулы (VI-2-1) из соединения формулы (VII-2) не добавляют кислоту, выбранную из группы, состоящей из органической кислоты и неорганической кислоты, где органическая кислота предпочтительно является трифторуксусной кислотой или уксусной кислотой, а неорганическая кислота предпочтительно является соляной кислотой.

Настоящим изобретением также предложен способ получения соединения формулы (I-3), отличающийся тем, что указанный способ заключается в следующем:

В описанной выше схеме способ дополнительно включает стадии:

соединение формулы (VI-3) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, М выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

В описанной выше схеме способ также включает в себя стадию

Предпочтительно, на стадии последующей обработки способа не добавляют кислоту, выбранную из группы, состоящей из органической кислоты и неорганической кислоты, где органическая кислота предпочтительно является трифторуксусной кислотой или уксусной кислотой, а неорганическая кислота предпочтительно является соляной кислотой.

Фактически, указанная выше структура соединения формулы (VI-3) представлена в упрощенном виде, при этом структура соединения формулы (VI) также может иметь вид или , где р равно 1, 2, 3 или 4, р' равно 4 или 9, о равно 2, 3 или 4, М и М' являются отличными друг от друга, при этом каждый выбран из группы, состоящей из катиона одновалентного металла, катиона двухвалентного металла, катиона трехвалентного металла и катиона четырехвалентного металла, предпочтительно, иона натрия, иона калия, иона лития, иона кальция, иона магния, иона бария, иона алюминия, иона меди, иона цинка, иона циркония, иона германия, иона бора, иона титана или иона кремния и, более предпочтительно, иона натрия.

Настоящим изобретением также предложен способ получения соединения формулы (I-3), отличающийся тем, что указанный способ заключается в следующем:

В описанной выше схеме на стадии последующей обработки способа получения соединения формулы (VI-3-1) из соединения формулы (VII-3) не добавляют кислоту, выбранную из группы, состоящей из органической кислоты и неорганической кислоты, где органическая кислота предпочтительно является трифторуксусной кислотой или уксусной кислотой, а неорганическая кислота предпочтительно является соляной кислотой.

Способ получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I-1), формулы (I-2) или формулы (I-3) включает в себя стадию (стадии), являющуюся (являющиеся) частью описанных выше схем, и стадию взаимодействия соединения формулы (I-1), формулы (I-2) или формулы (I-3) с кислотой с получением его фармацевтически приемлемой соли, где кислота выбрана из группы, состоящей из органической кислоты и неорганической кислоты и, предпочтительно, органической кислоты; органическая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты и п-толуолсульфокислоты и, предпочтительно, уксусной кислоты; а неорганическая кислота выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для облегчения понимания настоящего изобретения ниже более конкретно определены некоторые технические и научные термины. Если в данном документе определенно и очевидно не указано иное, все другие технические и научные термины, используемые в данном контексте, имеют значение, общепринятое для специалистов в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Термин "галоген" или "атом галогена", используемый в настоящем изобретении, относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "алкил", используемый в настоящем изобретении, относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 20 атомов углерода, включая, например, "C_1-6алкил", "С_1-4алкил" и т.п. Конкретные примеры алкила включают, не ограничиваясь перечнем: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 1,2-диметилпропил и т.п.

Термин "алкенил", используемый в настоящем изобретении, относится к линейной или разветвленной группе, содержащей от 2 до 20 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, включая, например, "С_2-6 алкенил", "С_2-4 алкенил" и т.п. Примерами алкенила являются, не ограничиваясь перечнем: винил, пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил и т.п.

Термин "алкинил", используемый в настоящем изобретении, относится к линейной или разветвленной группе, содержащей от 2 до 20 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, включая, например, "С_2-6 алкинил", "С_2-4 алкинил" и т.п. Примерами алкинила являются, не ограничиваясь перечнем: этинил, пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-метил-2-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 5-метил-2-гексинил и т.п.

Термин "галогеналкил", используемый в настоящем изобретении, относится к группе, производной "алкила", в которой один или более атомов водорода заменены одним или более "атомами галогена", а термины "атом галогена" и "алкил" являются такими, как определены выше.

Термин "гидроксильный алкил или гидроксиалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к группе, производной "алкила", в которой один или более атомов водорода заменены одной или более "гидроксильными группами", а термин "алкил" является таким, как определен выше.

Термины "алкокси, галогеналкокси, алкилкарбонил, алкокси карбон ил, карбонилалкокси, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, алкиламино, диалкиламино, алкилсульфониламино или алкилсульфонил", используемые в настоящем изобретении, относятся к группе, содержащей связь алкил-О-, галогеналкил-О-, алкил-С(О)-, алкил-О-С(О)-, С(О)-алкил-О-, алкил-С(O)-NH-, алкил-NH-C(O)-, алкил-NH-, (алкил)₂-N-, алкил-S(O)₂-NH- или алкил-S(O)₂-, где термины "алкил, галогеналкил" являются такими, как определены выше.

Термин "оксо", используемый в настоящем изобретении, относится к группе =O.

Термин "циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, содержащей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно, от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно, от 3 до 10 атомов углерода и, наиболее предпочтительно, от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т.п. и, предпочтительно, циклопропил или циклогексенил. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, содержащий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с внутренним мостиком.

Термин "арил", используемый в настоящем изобретении, относится к от 6 до 14-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (т.е. каждое кольцо в системе имеет общую смежную пару атомов углерода с другим кольцом в системе), имеющему сопряженную π-электронную систему, предпочтительно, к от 6 до 10-членному арилу, более предпочтительно, к фенилу и нафтилу и, наиболее предпочтительно, к фенилу.

Термин "гетероциклил", используемый в настоящем изобретении, относится к от 3 до 20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, где один или более атомов кольца являются гетероатомами (например, атомами азота, атомами кислорода или атомами серы), а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Необязательно, атомы кольца (например, атомы углерода, атомы азота или атомы серы) циклической структуры могут быть окислены. Предпочтительно, гетероциклил содержит от 3 до 12 или от 5 до 12 атомов в кольце, где от 1 до 4 атомов являются гетероатомами, более предпочтительно, от 3 до 8 атомов в кольце и, более предпочтительно, от 5 до 6 атомов в кольце. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил, тетрагидрофуранил и т.п. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с внутренним мостиком.

Термин "гетероарил", используемый в настоящем изобретении, относится к от 5 до 14-членному арилу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, включая О, S и N, в качестве атомов кольца, при этом остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Гетероарил предпочтительно является от 5 до 10-членным гетероарилом и, более предпочтительно, от 5 до 6-членным гетероарилом. Конкретные примеры гетероарила включают, не ограничиваясь перечнем, фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридил, 2-пиридонил, 4-пиридонил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4,5-тетразинил, азациклогептатриенил, 1,3-диазациклогептатриенил, азациклооктатетраенил и т.п. Гетероарил также может быть сконденсирован с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом.

Выражение "атомы углерода, атомы азота или атомы серы являются окисленными", используемое в настоящем изобретении, относится к образованию С=O, N=O, S=O или SO₂ структуры.

Термин "спиртовый растворитель", используемый в настоящем изобретении, относится к группе, производной "C_1-6алкила", в которой один или более атомов водорода заменены одной или более "гидроксильными группами", а термины "гидроксильная группа" и "C_1-6 алкил" являются такими, как определены выше. Конкретные примеры таких соединений включают, не ограничиваясь перечнем: метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, изопентанол и трифторэтанол.

Термин "алкоксид металла", используемый в настоящем изобретении, относится к соединению, образованному путем замены атома водорода гидроксильной группы спирта металлом, его также называют кислым эфиром металла или алкоксильным соединением металла. Алкоксид металла можно подразделить на монометаллический алкоксид, биметаллический алкоксид и т.п., при этом металл может быть одновалентным, двухвалентным, трехвалентным или четырехвалентным металлом. Конкретные примеры алкоксида металла включают, не ограничиваясь перечнем: метилат лития, метилат натрия, этилат натрия, диметилат кальция, трипропилат алюминия, тетраэтилат кремния, этилат магния-алюминия, н-бутилат магния-алюминия и т.п.

Термин "стереоизомерия", используемый в настоящем изобретении, можно подразделить на конформационную изомерию и конфигурационную изомерию, при этом конфигурационная изомерия может дополнительно подразделяться на цис- и транс-изомерию и оптическую изомерию (или энантиомерию). Конформационная изомерия представляет собой стереоизомерию, при которой органическая молекула определенной конфигурации создает различные формы пространственного расположения атомов или радикалов молекулы в результате вращения или деформации одинарных углерод-углеродных связей, общие примеры включают структуры алканов и циклоалканов, такие как конформация кресла и конформация ванны циклогексана. Термин "оптические изомеры (или энантиомеры)" означает, что когда соединение по настоящему изобретению содержит один или более асимметрических центров, оно может использоваться в виде рацемата и рацемической смеси, одиночного энантиомера, смеси диастереомеров и одиночного диастереомера. Соединение по настоящему изобретению содержит асимметрические центры, каждый из которых может независимо образовывать два оптических изомера. Настоящее изобретение распространяется на все возможные оптические изомеры и смеси диастереомеров, а также чистые или частично чистые соединения. В случае, когда соединение по настоящему изобретению содержит олефиновую двойную связь, если не указано иное, настоящее изобретение распространяется на цис-изомер и транс-изомер. Соединение по настоящему изобретению может существовать в его таутомерных формах, при которых одна или более двойных связей смещаются, образуя тем самым разные точки присоединения водорода. Например, кетон и его енольная форма являются кето-енольными таутомерами. Настоящее изобретение охватывает все таутомеры и их смеси. Все энантиомеры, диастереомеры, рацематы, мезомеры, цис- и транс-изомеры, таутомеры, геометрические изомеры, эпимеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Полезные эффекты настоящего изобретения

Техническое решение, направленное на получение соединения формулы (I) по настоящему изобретению, имеет следующие преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники:

(1) Исходные вещества и промежуточные соединения по настоящему изобретению отличаются от предшествующего уровня техники, при этом настоящим изобретением предложен способ синтеза с совершенно иным подходом, а исходные вещества и реагенты являются простыми и легкодоступными.

(2) Выход увеличен; выход конечного продукта, раскрытого в предшествующем уровне техники, составляет 24,7%, тогда как выход конечного продукта по настоящему изобретению составляет 80%.

(3) Последующая обработка является простой, после завершения реакции твердое вещество может быть получено непосредственно фильтрацией, при этом отсутствует необходимость в очистке с помощью колоночной хроматографии и исключается кислотная обработка, следовательно, способ последующей обработки подходит для промышленного производства.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры, которые не следует рассматривать, как ограничивающие объем настоящего изобретения.

В примерах по настоящему изобретению методики проведения экспериментов, для которых не указаны конкретные условия, обычно предполагают проведение в соответствии с общепринятыми условиями или в соответствии с условиями, рекомендуемыми производителями материалов или продуктов. Реагенты, для которых не указан конкретный источник, являются обычными коммерчески доступными реагентами.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Структуру соединений идентифицировали методом ядерно-магнитного резонанса (ЯМР англ. NMR) и/или масс-спектрометрии (МС, англ. MS). Химические сдвиги ЯМР (δ) приведены в 10^-6 (м.д.). Спектры ЯМР снимали на приборе Bruker AVANCE-500. В качестве растворителей для снятия спектров использовали дейтерированные реагенты, в качестве внутреннего стандарта - тетраметилсилан (ТМС, англ. TMS).

Этил-5-((диметиламино)метил)-3-(3-(6-метоксипиридазин-3-ил)уреидо)-1-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (соединение формулы (VII-1)) может быть получен в соответствии со способом, раскрытым в Примере 9 заявки на патент WO 2015062391 А1 (дата публикации: 7 мая 2015)

Пример 1

Получение 1-(4-(7-(2,6-дифторбензил)-3-((диметиламино)метил)-5-(6-метоксипиридазин-3-ил)-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-2-ил)фенил)-3-метоксимочевины

Стадия 1

Получение соединения формулы (VI-1-1)

Исходное соединение VII-1 (90 г) суспендировали в метаноле (900 мл), затем добавляли 30% раствор метилата натрия (101 г) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали на масляной бане при температуре 30°C в течение приблизительно 15 часов. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли изопропанолом (1,8 л), тщательно перемешивали, охлаждали до комнатной температуры и затем вымораживали в течение 4 часов для осаждения кристаллов. Смесь фильтровали, собирали отфильтрованный осадок и суспендировали его в ацетоне (320 мл) в течение 1,5 часов. После этого смесь охлаждали на ледяной бане и отфильтровывали осадок. Отфильтрованный осадок сушили в вакууме и получали указанный в заголовке продукт (65,9 г), выход: 81,0%, чистота: 99,27%.

Стадия 2

Получение соединения формулы (IV-1)

Исходное соединение VI-1-1 (1100 г) и N,N-диметилформамид (7,0 кг) помещали в реакционную колбу и тщательно перемешивали, после чего добавляли 2,6-дифторхлорбензил (427,2 г) и N,N-диизопропилэтиламин (926,4 г). Реакционный раствор нагревали до температуры 80-110°C и перемешивали в течение 1~3 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали. В другую реакционную колбу помещали очищенную воду (30,0 кг) и охлаждали ее до температуры 0-10°C. Реакционный раствор выливали в предварительно охлажденную очищенную воду при перемешивании, перемешивали в течение 0,5 ч и фильтровали с центрифугированием. Отфильтрованный осадок промывали очищенной водой (25,0 кг×2) и собирали.

В реакционную колбу помещали смешанный растворитель, содержащий ацетон/очищенную воду (5,2 кг ацетона/2,2 кг очищенной воды), и указанный выше отфильтрованный осадок и нагревали при кипении с обратным холодильником при перемешивании в течение 0,5 ч. Реакционный раствор охлаждали до температуры 0-10°C, перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали смешанным растворителем, содержащим ацетон/очищенную воду (1,2 кг ацетона/0,5 кг очищенной воды), сушили и получали твердое вещество (1203,1 г), выход: 95%, чистота: 93,64%.

Стадия 3

Получение соединения формулы (III-1)

Исходное соединение IV-1 (1201,1 г) и безводный этанол (4,0 кг) помещали в реакционную колбу. После охлаждения до температуры 0-15°C при перемешивании в реакционную смесь добавляли соляную кислоту (5,8 кг) и тщательно перемешивали. В реакционный раствор добавляли дигидрат хлорида олова (2400,6 г) и перемешивали при температуре 15-40°C в течение 1-3,5 часов. После завершения реакции доводили величину рН реакционного раствора до 11-12 с помощью 25% (об./об.) раствора гидроксида натрия (4,1 кг гидроксида натрия на 12,3 кг очищенной воды) при температуре ниже 25°C. Реакционный раствор фильтровали с центрифугированием, отфильтрованный осадок промывали очищенной водой (10,0 кг). Далее отфильтрованный осадок сушили, очищали при помощи колоночной хроматографии и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли н-гексаном (7,0 кг), перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, фильтровали, сушили и получали твердое вещество (972,6 г), выход: 90%, чистота: 98,01%.

Стадия 4

Получение соединения формулы (I-1)

В реакционную колбу помещали исходное соединение III-1 (970,6 г), тетрагидрофуран (11,5 кг), 4-нитрофенилметоксикарбамат (423,8 г, полученный в соответствии со способом, раскрытым в заявке на патент WO 2011090935 А1), N,N-диизопропилэтиламин (704,1 г), реакционную смесь перемешивали при температуре 15-40°C в течение 16-18 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до температуры 0-10°C, перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок добавляли в тетрагидрофуран (6,0 кг), перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали тетрагидрофураном (1,0 кг), сушили и получали твердое вещество (807,9 г), выход: 80%.

Полученный выше неочищенный продукт (805,9 г) и смешанный растворитель, содержащий ацетон/очищенную воду (7897,8 г ацетона/2014,8 г очищенной воды), помещали в реакционную колбу. Реакционный раствор нагревали при кипении с обратным холодильником, перемешивали до полного растворения и затем фильтровали горячим. Фильтрат естественным образом охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20-24 часов. Смесь охлаждали до температуры 0-15°C, перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали очищенной водой (2,5 кг×2), сушили и получали твердое вещество (606,1 г), выход: 90%, чистота: 99,9%.

МС m/z (ESI): 608,3 [М+1].

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,69 (s, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 7,79-7,82 (д, 2Н), 7,73-7,75 (д, 1Н), 7,68-7,70 (д, 2Н), 7,42-7,45 (д, 1 Н), 7,37-7,41 (м, 1Н), 7,06-7,12 (м, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 4,09 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,17 (с, 6Н).

Пример 2

Соединение 1-(4-(1-(2,6-дифторбензил)-5-((диметиламино)метил)-3-(6-метоксипиридазин-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-метоксимочевину (формулы (I-2)) получали в соответствии со способом Примера 1 выше

Пример 3

Соединение 1-(4-(5-((бензил(метил)амино)метил)-1-(2,6-дифторбензил)-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)-3-метоксимочевину (формулы (I-3)) получали в соответствии со способом Примера 1 выше.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), который включает стадию взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (II) с получением соединения формулы (I), где G представляет собой C, D и E представляют собой N, или D представляет собой C, а E представляет собой S; R₁ выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкила, фенила и пиридазинила; R₂ представляет собой С_1-4 алкил, где С_1-4 алкил дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, где фенил дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; R₃ представляет собой С_1-4 алкил; R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и фенила; Ra представляет собой С_1-4 алкил; m равно 0; и n равно 1; реакционным растворителем является тетрагидрофуран, реагент имеет в своем составе N,N-диизопропилэтиламин, и реакционный раствор перемешивают при 15-40°C в течение 16-18 часов, при этом способ дополнительно включает следующие стадии: взаимодействия соединения формулы (VI) с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (IV), затем из соединения формулы (IV) получают соединение формулы (III), где соединение формулы (VI) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, M выбран из иона натрия; где для реакции превращения соединения (VI) в соединение (IV) реакционным растворителем является N,N-диметилформамид, реагент имеет в своем составе 2,6-дифторхлорбензил и N,N-диизопропилэтиламин, и реакционный раствор нагревают до 80-110°C и перемешивают в течение 1-3 часов, где для реакции превращения соединения (IV) в соединение (III) реакционным растворителем является этанол, реагент имеет в своем составе соляную кислоту и дигидрат хлорида олова, и реакционный раствор перемешивают при 15-40°C в течение 1-3,5 часов, при этом способ дополнительно включает стадию получения соединения формулы (VI) из соединения формулы (VII), где R^b представляет собой алкил, реакционным растворителем является метанол, реагент имеет в своем составе метилат натрия, и реакционный раствор перемешивают при 30°C в течение примерно 15 часов. Изобретение также относится к промежуточному соединению формулы (VI) и способу его получения. Технический результат - разработан новый способ получения соединения формулы (I) с высоким выходом, который может найти свое применение в медицине. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 пр.

.

1. Способ получения соединения формулы (I), отличающийся тем, что указанный способ включает стадию взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (II) с получением соединения формулы (I)

где

если G представляет собой C, D и E представляют собой N, или D представляет собой C, а E представляет собой S;

R¹ выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкила, фенила и пиридазинила;

R² представляет собой С_1-4 алкил, где С_1-4 алкил дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, где фенил дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена;

R³ представляет собой С_1-4 алкил;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и фенила;

R^a представляет собой С_1-4 алкил;

m равно 0; и

n равно 1,

где реакционным растворителем является тетрагидрофуран, реагент имеет в своем составе N,N-диизопропилэтиламин, и реакционный раствор перемешивают при 15-40°C в течение 16-18 часов,

при этом способ дополнительно включает следующие стадии:

где соединение формулы (VI) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, M выбран из иона натрия;

где для реакции превращения соединения VI в соединение IV реакционным растворителем является N,N-диметилформамид, реагент имеет в своем составе 2,6-дифторхлорбензил и N,N-диизопропилэтиламин, и реакционный раствор нагревают до 80-110°C и перемешивают в течение 1-3 часов,

где для реакции превращения соединения IV в соединение III реакционным растворителем является этанол, реагент имеет в своем составе соляную кислоту и дигидрат хлорида олова, и реакционный раствор перемешивают при 15-40°C в течение 1-3,5 часов,

при этом способ дополнительно включает стадию:

,

где R^b представляет собой алкил, реакционным растворителем является метанол, реагент имеет в своем составе метилат натрия, и реакционный раствор перемешивают при 30°C в течение примерно 15 часов.

2. Способ получения соединения формулы (I-1), отличающийся тем, что

указанный способ заключается в следующем:

где реакционным растворителем является тетрагидрофуран, реагент имеет в своем составе N,N-диизопропилэтиламин, и реакционный раствор перемешивают при 15-40°C в течение 16-18 часов;

при этом способ дополнительно включает следующие стадии:

где соединение формулы (VI-1) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, M выбран из иона натрия;

при этом способ дополнительно включает стадию:

.

3. Соединение формулы (VI)

где

если G представляет собой C, D и E представляют собой N, или D представляет собой C, а E представляет собой S;

R¹ выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкила, фенила и пиридазинила;

R³ представляет собой С_1-4 алкил;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и фенила;

M выбран из иона натрия;

при этом соединение формулы (VI) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид.

4. Соединение по п. 3, представляющее собой

.

5. Соединение по п. 4, представляющее собой

6. Способ получения соединения формулы (VI), отличающийся тем, что указанный способ заключается в следующем:

где n, D, E, G, R¹, R³ и R⁴ являются такими, как определено в п. 1;

R^b представляет собой алкил;

при этом соединение формулы (VI) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, M выбран из иона натрия;

реакционным растворителем является метанол, реагент имеет в своем составе метилат натрия, и реакционный раствор перемешивают при 30°C в течение примерно 15 часов.

7. Способ получения соединения формулы (VI-1), отличающийся тем, что указанный способ заключается в следующем:

при этом соединение формулы (VI-1) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, M выбран из иона натрия;

реакционным растворителем является метанол, реагент имеет в своем составе метилат натрия, и реакционный раствор перемешивают при 30°C в течение примерно 15 часов.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанный способ заключается в следующем:

.

9. Способ получения соединения формулы (I-1), отличающийся тем, что указанный способ заключается в следующем:

,

где

для реакции превращения соединения VII-1 в соединение VI-1-1 реакционным растворителем является метанол, реагент имеет в своем составе метилат натрия, и реакционный раствор перемешивают при 30°C в течение примерно 15 часов;

для реакции превращения соединения VI-1-1 в соединение IV-1 реакционным растворителем является N,N-диметилформамид, реагент имеет в своем составе 2,6-дифторхлорбензил и N,N-диизопропилэтиламин, и реакционный раствор нагревают до 80-110°C и перемешивают в течение 1-3 часов;

для реакции превращения соединения IV-1 в соединение III-1 реакционным растворителем является этанол, реагент имеет в своем составе соляную кислоту и дигидрат хлорида олова, и реакционный раствор перемешивают при 15-40°C в течение 1-3,5 часов;

для реакции превращения соединения III-1 в соединение I-1 реакционным растворителем является тетрагидрофуран, реагент имеет в своем составе N,N-диизопропилэтиламин, и реакционный раствор перемешивают при 15-40°C в течение 16-18 часов.