АНТИАНГИНАЛЬНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2003 года по МПК A61K38/08 A61P9/04 

Изобретение относится к разделу практической медицины и может быть использовано для создания нового антиангинального препарата.

Использованный нами препарат даларгин был синтезирован на Экспериментальном производстве при Российском кардиологическом научно-производственном комплексе МЗ РФ.

По своей структуре это соединение пептидной природы следующего состава: D-Ala²-Leu⁵-Arg⁶-энкефалин [1].

На сегодняшний день известно, что даларгин обладает способностью к ускорению заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гипотензивным действием [2]. Имеются указания на эффективность даларгина в комплексной терапии облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей [3].

Нами впервые выявлено его антиангинальное действие.

Поиск новых препаратов, обладающих антиангинальной активностью, является актуальной задачей фармакологии. Для лечения ИБС наиболее часто применяются нитровазодилататоры [4].

Однако к нитратам быстро формируется толерантность, и для достижения предшествующего антиангинального эффекта требуется увеличение дозы, а иногда и частоты приемов [4]. В то же время превышение оптимальных доз может вызвать коллаптоидное состояние, нарушения ритма сердца. Кроме того, для нитровазодилататоров характерен синдром отмены [4].

Существуют данные о том, что пептидные агонисты опиатных рецепторов способны влиять на гемодинамику, в частности снижать общее периферическое сопротивление, тем самым уменьшая постнагрузку на сердечную мышцу [5]. Такое изменение центральной гемодинамики обеспечивает гемодинамическую разгрузку миокарда, уменьшает его потребность в кислороде, что может благотворно сказаться на течении ИБС.

Сопоставление этих фактов и отсутствие серьезных противопоказаний у даларгина позволило нам предположить, что активация периферических опиатных рецепторов может оказаться новым эффективным подходом к терапии ИБС. Кроме того, литературные данные говорят о том, что опиоидные пептиды практически неспособны проникать через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, не могут индуцировать формирование наркотической зависимости [1]. Следовательно, были веские основания полагать, что опиоидные пептиды можно применять в клинической практике, без риска появления лекарственной зависимости у пациентов.

Изобретение будет понятно из следующего описания.

Влияние D-Ala²-Leu⁵-Arg⁶-энкeфaлинa (даларгина) на клиническое течение ИБС оценивали у 19 добровольцев со стенокардией напряжения II и III функционального класса по Нью-Йоркской классификации. Контрольная группа пациентов (n= 20) с коронарной болезнью сердца получала плацебо (0,9% NaCl). Средний возраст 48±2 года. Пол мужской. Диагноз ИБС был верифицирован по данным нагрузочной электрокардиографии и коронаровентрикулографии. За 5-7 дней до исследования отменяли прием кардио- и вазоактивных препаратов, за исключением нитроглицерина. В этом случае исследование начинали через 1 ч после приема нитровазодилататора.

Пептидный агонист μ- и δ-ОР D-Ala²-Leu⁵-Arg⁶-энкeфaлин (даларгин) вводили внутривенно струйно в дозе 2 мг (28 мкг/кг). Стерильный лиофилизированный порошок пептида разводили в 20 мл физиологического раствора и вводили в локтевую вену за 2 мин. Инъекции плацебо и даларгина проводились один раз в день за 1 ч до проведения теста на тредмиле и регистрации показателей.

После завершения курса лечения вновь оценивали толерантность к физическим нагрузкам. Эффективность даларгина оценивали по частоте приступов стенокардии, количеству потребляемых таблеток нитроглицерина в сутки, по расстоянию, проходимому на тредмиле (Nihon Kohden, Япония), до появления загрудинных болей или ЭКГ-признаков ишемии миокарда.

ЭКГ регистрировали в 12 общепринятых отведениях на электрокардиографе 6-NEK (Германия). Критерием прекращения нагрузки служило появление признаков недостаточности коронарного кровообращения. Толерантность к физической нагрузке оценивали по пройденному расстоянию до появления приступа стенокардии или безболевого смещения сегмента ST. Этот показатель обозначили как "расстояние безболевой ходьбы" (РББХ).

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента и критерия χ².
Клинический пример 1. Больной Б., 45 лет. История болезни N 0533, протокол N 38.

Поступил в отделение с жалобами на давящие боли в грудной клетке при больших физических нагрузках и боли в правой икроножной мышце при ходьбе 300-350 м. Болен 1,5 года. Курит 30 лет. Коронароангиография: окклюзирующая форма атеросклероза коронарных артерий: стеноз на 75% ПНА, стеноз на 50% ОА. Гипокинезия заднебазальных сегментов. Рентгенологически: уплотнение аорты. Обызвествление бедреной артерии справа в средней трети. Очаговое обызвествление передней большеберцовой артерии. Артериография: стеноз правой наружной подвздошной артерии, окклюзия в средней трети поверхностной бедреной артерии.

Тест на тредмиле. Выполнил нагрузку в течение 2 мин 30 с. Критерий прекращения нагрузки: щемящая боль за грудиной, боль в правой икре, корытообразная депрессия сегмента ST в V4-V6 до 2 мм (см. табл.1).

После курсового лечения даларгином отмечено субъективное улучшение состояния, увеличивалось расстояние, проходимое до появления боли в ногах. Проведено контрольное обследование.

Тест на тредмиле. Выполнил нагрузку в течение 3 мин 45 с. Критерий прекращения нагрузки: приступ стенокардии, депрессия сегмента ST "ишемического типа" до 1 мм. В правой икре небольшая усталость (см. табл.2).

Частота ангинозных приступов до лечения 3-4 в сутки, после лечения 1-2 в сутки; расход нитроглицерина 1-2 таблетки в день, после лечения 0-1 в сутки.

Клинический пример 2. У 10 из 19 пациентов с коронарной болезнью сердца после курсового введения даларгина отмечалось значительное урежение приступов стенокардии с 3,3±0,8 до 1,2±0,4 (р<0,05, n=10). В то же время, у 9 человек из 19 даларгин не оказывал существенного влияния на частоту ангинозных приступов и количество потребляемого нитроглицерина. Однако несмотря на это антиангинальный эффект даларгина был достоверен (р<0,001 по критерию χ² по сравнению с группой больных ИБС, получавших плацебо, поскольку в этой группе частота ангинозных приступов и суточное потребление нитроглицерина оставались неизменными. У добровольцев с положительной динамикой ИБС после курсового назначения даларгина количество потребляемого в сутки нитроглицерина снизилось с 2,8±0,7 до 1,4±0,7 таблеток (р<0,05, n=10). У трех человек приступы загрудинных болей вообще прекратились.

Введение D-Ala²-Leu⁵-Arg⁶-энкeфaлинa пациентам ИБС способствовало увеличению расстояния безболевой ходьбы (РББХ) на тредмиле с 230,7±l 4,6 м исходно до 340,9±27,2 м после курсового назначения пептида (р<0,01, n=19). При выполнении теста на тредмиле до назначения даларгина критерием прекращения нагрузки у 17 пациентов из 19 было появление приступа стенокардии, а у двух человек было зафиксировано появление безболевой депрессии сегмента SТ. После введения D-Ala²-Leu⁵-Arg⁶-энкeфaлинa у 17 пациентов из 19 критерием остановки нагрузки было появление загрудинных болей, а у двух добровольцев из 19, как и до назначения препарата - безболевое смещение сегмента ST. Назначение плацебо не оказывало эффекта на толерантность к физическим нагрузкам.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что, что ежедневное внутривенное введение даларгина в дозе 28 мкг/кг в течение 10 дней пациентам с ИБС оказывает антиангинальный эффект, повышает толерантность к физической нагрузке.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Коробов Н. В. Даларгин - опиоидоподобный пептид периферического действия. Фармакол. и токсикол., 1988, 4, 35-38.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2000, том 2, . с. 166-167.

3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Медпрактика, 1996, 784 с.

4. Золоев Г.К., Дудко В.А., Соколович Г.Е., Поярков В.Д., Понуровский В. И., Белоглазов М.Э., Ивацин Н.П., Степанян Н.А., Шильников М.Г. Патофизиологическая и клиническая оценка даларгина при лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. Кардиология. 1990, N 7, с. 77-79.

5. Самаренко М.Б., Карпов Ю.А. Первый опыт клинического применения отечественного синтетического пептида даларгина у больных ишемической болезнью сердца. Бюлл. ВКНЦ АМН СССР, 1983, 2, 96-98.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения ишемической болезни сердца. Изобретение представляет собой применение даларгина в качестве антиангинального препарата. Предложенное изобретение позволяет повысить эффективность лечения и толерантность к физическим нагрузкам. 2 табл.

Применение даларгина в качестве антиангинального препарата.