КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИБКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2021 года по МПК A61K36/71 A61K31/185 A61K36/54 A61K36/36 A61K36/61 A61K36/8962 A61K9/58 A61K9/64 A61K9/66 A61P31/10 

Область применения, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и предназначено для профилактики и лечения грибковых заболеваний различной локализации, а именно: в желудочно-кишечном тракте, респираторном тракте, мочеполовой системе. Уровень техники

Желудочно-кишечные заболевания - одни из самых распространенных причин обращения к врачу. Они доставляют такие неприятные симптомы, как отрыжка, изжога, метеоризм, урчание, переливание, боли от коликообразных до распирающих, нарушение стула и др. Вместе с тем многие другие болезни, как сердечнососудистые, аутоиммунные нарушения, болезни кожи, печени, почек, аллергия, депрессия, тоже связаны с функционированием кишечника. Существует устойчивая связь между нарушениями функций кишечника и хроническими болезнями организма. Деятельность кишечника оказывает прямое и косвенное влияние на каждую клетку организма. Микробиота является идеальным показателем физиологического состояния организма в зависимости от воздействия на него различных факторов. Поэтому так необходимо восстановление микробиоценоза при его нарушении.

Более половины населения Земли является носителем грибов рода Candida. По данным ВОЗ пятая часть населения Земли страдает или хоть раз перенесла клинические проявления различных локализаций и форм кандидоза. Фактически грибы Candida находятся на четвертом месте по частоте среди выделяемых из крови микроорганизмов и на первом - по смертности от внутрибольничных септических состояний.

Стандартные курсы противогрибковой терапии назначаются до 3-6 месяцев. У пациентов часто развиваются побочные эффекты как следствие токсического влияния на печень большинства применяемых во врачебной практике синтетических антимикотиков.

В связи с этим актуальным становится поиск комбинированного комплекса из растительных компонентов, который позволил бы устранить негативные последствия при длительных курсах антифунгальной терапии.

Известен препарат КАНДИМИН (https://badavit.ru/kandimin), каждая капсула которого содержит каприловую кислоту 125 мг; L-таурин 25 мг; биотин 10 мкг; экстракт ромашки аптечной 50 мг; экстракт коры По д'Арко 50 мг; экстракт семян грейпфрута 20 мг; чеснок 125 мг; плоды барбариса 20 мг; корицу 10 мг; гвоздику 10 мг.

Недостатком данного препарата является отсутствие функциональной кишечнорастворимой оболочки на капсуле. Поэтому активные компоненты продукта, высвобождаясь в желудке, могут вызвать тошноту, изжогу, отрыжку, боли в эпигастрии. Также отсутствие кишечнорастворимой оболочки не позволяет осуществить адресную доставку активных компонентов в область действия препарата (нижние отделы тонкого и толстый кишечник), что снижает его эффективность.

Известен препарат «Кандигон», который содержит масло черного тмина 234,47 мг, магния каприлат 72,7 мг, гвоздики CO2-экстракт 5 мг, чеснока эфирное масло 1 мг. Препарат выпускается в форме кишечнорастворимых капсул.

Недостатком этой композиции является то, что недостаточная толщина кишечнорастворимой оболочки капсулы не позволяет доставить активные компоненты продукта непосредственно в область действия (нижние отделы тонкого и толстый кишечник).

Сущность изобретения

Задачей предложенного изобретения является получение дозированной формы, способной превзойти недостатки ранее известных композиций и способной к одновременному высвобождению активных ингредиентов для ускорения начала действия препарата.

Технический результат заключается в повышение антимикробной и антигрибковой активности заявленной композиции в оболочке.

Технический результат достигается тем, что композиция для профилактики грибковых заболеваний в виде масляной суспензии, покрытая оболочкой, включает нерафинированное масло черного тмина, содержащее 50% линолевой кислоты, относящейся к семейству омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, магния каприлат, эфирное масло коры корицы, CO2-экстракта гвоздики, эфирное масло чайного дерева пищевое, эфирное масло чеснока и наполнитель при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Масло черного тмина нерафинированное 29,7-44,7; Магния каприлат 5,8-8,8; Эфирное масло корицы 0,6-0,9; CO2-экстракт гвоздики 0,48-0,72; Эфирное масло чайного дерева пищевое 0,17-0,26; Эфирное масло чеснока 0,12-0,18; Наполнитель остальное.

Масса оболочки одной капсулы составляет 324-396 мг, причем оболочка состоит из шовной мягкой желатиновой оболочки, содержащей желатин, влагоудерживающий агент, и кишечнорастворимой оболочки, содержащей Колликут МАЕ 100Р, влагоудерживающий агент, антислеживающий агент, загуститель и красители, при этом массы оболочек равны.

Масса шовной мягкой растворимой оболочки может быть равна 180±10% при следующем соотношении компонентов, мг в одной капсуле:

Желатин 144,0; Влагоудерживающий агент 36,0;

Влагоудерживающий компонент может содержать Д-Сорбит и глицерин в равных частях.

Масса кишечнорастворимой оболочки может составлять 180 мг ± 10% в одной капсуле при следующем соотношении компонентов:

Колликут МАЕ 100Р 68,95; Влагоудерживающий агент 45,0; Антислеживающий агент 42,62; Загуститель 18,95; Краситель 4,48.

Кишечнорастворимая оболочка может содержать в качестве влагоудерживающего агента пропиленгликоль, в качестве антислеживающего агента - тальк, а в качестве загустителя -поливинилпирролидон.

Кишечнорастворимая оболочка в качестве красителя может содержать титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид черный, железа оксид желтый.

Предлагаемые соотношения и масса оболочки позволяют осуществлять адресную доставку композиции.

Предлагаемое соотношение компонентов найдено

экспериментальным путем и является оптимальным. Выход за нижний предел соотношений основного компонента и добавок ведет к уменьшению противогрибковой активности, а увеличение компонентов нецелесообразно, так как снижает качество некоторых показателей и ведет к перерасходу сырья.

Изобретение иллюстрируется таблицами и фотографиями.

В таблице 1 приведены конкретные примеры осуществления изобретения, в таблице 2 - конкретный состав оболочки, в таблице 3 представлена динамика микробного пейзажа толстой кишки до приема и после приема капсул, в таблице 4 - динамика показателей до приема и после приема капсул.

На фигурах 1-12 представлены данные по антимикробной и антигрибковой активности композиции.

На фиг. 1 представлена проверка влияния смеси «Пример №1» на рост грибов рода Candida sp.Зона ингибирования составила 40±5 мм.

Фиг. 2 - проверка влияния смеси «Пример №2» на рост грибов рода Candida sp. Зона ингибирования составила 43±2,5 мм.

Фиг. 3 - проверка влияния смеси «Пример №3» на рост грибов рода Candida sp. Зона ингибирования составила 43±2,5 мм.

Фиг. 4 - проверка влияния смеси «Пример №1» на рост грибов рода Aspergillus niger Зона ингибирования составила 27±2 мм.

Фиг. 5 - проверка влияния смеси «Пример №2» на рост грибов рода Aspergillus niger Зона ингибирования составила 27±3 мм.

Фиг. 6 - проверка влияния смеси «Пример №3» на рост грибов рода Aspergillus niger Зона ингибирования составила 27±5 мм.

Фиг. 7 - проверка влияния смеси «Пример №1» на рост дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Зона ингибирования составила 41±6,5 мм.

Фиг. 8 - проверка влияния смеси «Пример 2» на рост дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Зона ингибирования составила 41±7,5 мм.

Фиг. 9 - проверка влияния смеси «Пример №3» на рост дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Зона ингибирования составила 41±7,5 мм.

Фиг. 10 - проверка влияния смеси «Пример №1» на рост бактерии Escherichia coli. Зона ингибирования составила 60±10 мм.

Фиг. 11 - проверка влияния смеси «Пример №2» на рост бактерии Escherichia coli. Зона ингибирования составила 60±12 мм.

Фиг.12 - проверка влияния смеси «Пример №3» на рост бактерии Escherichia coli. Зона ингибирования составила 60±22 мм.

Осуществление изобретения

Для получения композиции к маслу черного тмина при постоянном перемешивании в строго определенной последовательности добавляют сначала жидкие, а затем сухие компоненты. Смесь перемешивают и гомогенизируют для получения однородной суспензии.

Была исследована антимикробная и антигрибковая активность заявленной композиции для профилактики грибковых заболеваний против Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus niger, Candida sp.

Изобретение иллюстрируется примерами в таблицах и фигурах.

Данные исследования приведены в таблице 1. Используемые тест-культуры: бактерии Escherichia coli, грибы Candida sp., грибы Aspergillus niger, дрожжи Saccharomyces cerevisiae. Питательные среды для культивирования: Escherichia coli - ГРМ, Candida sp., Saccharomyces cerevisiae - среда Сабуро, Aspergillus niger - сусло-агар. Объем тест-культуры - 100 мкл, объем объекта, вносимого в лунки - 100 мкл. По прописи приготовили среды, оптимальные для тест-культур. Простерилизовали автоклавированием. В чашки Петри, установленные на столах со строго горизонтальной поверхностью, разлили одинаковое количество расплавленной питательной среды в количестве 30 мл в каждую чашку. Подсушили агаровые пластинки в термостате или в ламинарном боксе, чуть приоткрыв крышки чашек. Тест-культуры Е. coli, Candida sp., Asp. niger, дрожжи Saccharomyces высеяли поверхностным способом по 100 мкл суспензии в каждую чашку Петри, отобрав пипеткой со стерильным наконечником суспензию клеток и перенеся ее на поверхность агаровой пластинки. Стерильным шпателем растерли каплю круговыми движениями от центра к краям агаровой пластинки, не касаясь стенок чашки, до легкого чувства трения, подсушили чашки. Далее стерильным пробочным сверлом диаметром 12 мм из агаровой пластины вырезали диски. Диски извлекли стерильным пинцетом из пластины, в отверстия внесли по 100 мкл дозы жидкости, содержащей исследуемый препарат. После внесения жидкости в лунки чашки осторожно, избегая расплескивания жидкости из лунки, перенесли в термостат и культивировали при оптимальной для каждой тест-культуры температуре в течение 48 часов. Затем производили замеры зоны торможения роста (мм) (от границы исследуемого субстрата до границы отсутствия действия («радиус»)).

Данные исследования приведены на фигурах 1-12. Представленные фотографии подтверждают, что предложенная композиция препятствует росту дрожжевых грибков, патогенных бактерий и усиливает колонизацию дружественной организму бактериальной флоры.

Состав оболочки приведен в таблице 2. Были проведены испытания на распадаемость капсул. Испытания проводились в два этапа. Для проведения испытаний отбирали 18 образцов капсул, помещали по одной в каждую трубку, вставляли в стеклянные трубки 6 направляющих пластмассовых дисков. Применение дисков необходимо для предотвращения всплытия капсул. Сборную корзинку помещали в сосуд с жидкой средой при температуре 37°С. В качестве жидкой среды на первом этапе использовали хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М. Время устойчивости капсул в кислой среде - 1 час. Капсулы не распадались и не обнаруживали признаки растрескивания и размягчения. На втором этапе кислоту заменяли фосфатным буферным раствором с рН 6,8. В буферном растворе капсулы распадались через 38 минут. Для сравнения были капсулы БАД «Кандигон Иммунохелс». На втором этапе испытания капсулы в фосфатном буферном растворе распались через 11 минут.

Испытания показали, что оболочка позволяет доставлять композицию в кишечник.

Также были проведены исследования микробного пейзажа у 10 волонтеров (муж. 1 - чел., жен. - 9 чел.). На основании проведенных клинических и лабораторно-инструментальных исследований у волонтеров выявлены следующие заболевания:

1. Жировой гепатоз - 6 чел.

2. Ожирение - 6 чел.

3. Панкреатит - 4 чел.

4. Гипотиреоз - 4 чел.

5. Хр. гастрит, язвенная болезнь ДПК - 8 чел.

6. ЖКБ, ХБХ - 4 чел.

7. СРК -4 чел.

8. Резецированный желудок - 1 чел.

У всех испытуемых были выявлены нарушения в микробиоте кишечника от минимальных до выраженных изменений.

После курса восстановления, включающего применение капсул в течение 45 дней, выявлены различной степени изменения микрофлоры кишечника: снижение количества нормальных симбионтов (бифидобактерии, лактобактерии, Escherichia coli (Lac+), наличие патогенных микробов (Klebsiella pneumoniae, грибы рода Candida albikans). На фоне приема препаратов восстановление микробиоты отмечено в 90% случаев (9 чел.). Динамика микробного пейзажа толстой кишки представлена в таблице 3.

Динамика местного кишечного синдрома: нарушение стула от запоров до послабления, метеоризм, урчание и переливание, боли различной локализации и различного характера, наличие слизи на каловых массах отмечены в 100% случаев (10 чел.); на фоне проводимой терапии указанные жалобы исчезли полностью у 8 волонтеров (80%), уменьшились у 2 (20%). Динамика показателей до приема препарата и после приема препарата приведена в таблице 5.

Изобретение позволяет расширить арсенал лекарственных средств, способствующих профилактике грибковых инфекций.

Композиция для профилактики грибковых заболеваний

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и предназначено для профилактики и лечения грибковых заболеваний, вызванных Escherichia coli, Candida sp., Aspergillus niger, Saccharomyces cerevisiae. Капсула состоит из оболочки и заключенной в нее композиции в виде масляной суспензии, включающей нерафинированное масло черного тмина (29,7-44,7 мас.%), магния каприлат (5,8-8,8 мас.%), эфирное масло коры корицы (0,6-0,9 мас.%), CO₂-экстракт гвоздики (0,48-0,72 мас.%), эфирное масло чайного дерева пищевое (0,17-0,26 мас.%), эфирное масло чеснока (0,12-0,18 мас.%) и наполнитель. Масса оболочки одной капсулы составляет 324-396 мг. Оболочка капсулы состоит из шовной мягкой желатиновой оболочки, содержащей желатин, влагоудерживающий агент, и кишечнорастворимой оболочки, содержащей Колликут МАЕ 100Р, влагоудерживающий агент, антислеживающий агент, загуститель и красители. Массы оболочек равны. Изобретение обеспечивает повышение антимикробной и антигрибковой активности капсулы за счет применения заявленной композиции. 7 з.п. ф-лы, 4 табл., 12 ил.

1. Капсула для профилактики грибковых заболеваний, активная против Escherichia coli, Candida sp., Aspergillus niger, Saccharomyces cerevisiae, состоящая из оболочки и заключенной в нее композиции в виде масляной суспензии, включающей нерафинированное масло черного тмина, содержащее 50% линолевой кислоты, относящейся к семейству омега-6 полиненасыщенных жирных кислот, магния каприлат, эфирное масло коры корицы, CO₂-экстракта гвоздики, эфирное масло чайного дерева пищевое, эфирное масло чеснока и наполнитель при следующем соотношении компонентов, мас.%:

масло черного тмина нерафинированное 29,7-44,7 магния каприлат 5,8-8,8 эфирное масло коры корицы 0,6-0,9 CO₂-экстракт гвоздики 0,48-0,72 эфирное масло чайного дерева пищевое 0,17-0,26 эфирное масло чеснока 0,12-0,18 наполнитель остальное,

при этом масса оболочки одной капсулы составляет 324-396 мг, причем оболочка состоит из шовной мягкой желатиновой оболочки, содержащей желатин, влагоудерживающий агент, и кишечнорастворимой оболочки, содержащей Колликут МАЕ 100Р, влагоудерживающий агент, антислеживающий агент, загуститель и красители, при этом массы оболочек равны.

2. Капсула по п. 1, отличающаяся тем, что масса шовной мягкой растворимой оболочки равна 180 мг ± 10% при следующем соотношении компонентов, мг в одной капсуле:

желатин 144,0 влагоудерживающий агент 36,0.

3. Капсула по п. 2, отличающаяся тем, что влагоудерживающий компонент содержит Д-Сорбит и глицерин в равных частях.

4. Капсула по п. 1, отличающаяся тем, что масса кишечнорастворимой оболочки составляет 180 мг ± 10% в одной капсуле при следующем соотношении компонентов:

Колликут МАЕ 100Р 68,95 влагоудерживающий агент 45,0 антислеживающий агент 42,62 загуститель 18,95 краситель 4,48.

5. Капсула по п. 4, отличающаяся тем, что кишечнорастворимая оболочка содержит в качестве влагоудерживающего агента пропиленгликоль.

6. Капсула по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве антислеживающего агента содержит тальк.

7. Капсула по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве загустителя содержит поливинилпирролидон.

8. Капсула по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве красителя содержит титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид черный, железа оксид желтый.