ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, полезной для лечения рака. В частности, изобретение относится к комбинированной терапии, включающей использование антагониста белка программируемой гибели клеток 1 (PD-1) и избирательного ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1).
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Признано, что PD-1 играет важную роль в иммунной регуляции и поддержании периферической толерантности. PD-1 умеренно экспрессируется на «необученных» T, B и NKT клетках и его экспрессия повышается при сигнализации T/B-клеточных рецепторов на лимфоцитах, моноцитах и миелоидных клетках (1).
Два известных лиганда для PD-1, PD-L1 (B7-H1) и PD-L2 (B7-DC), экспрессируются у человека при раке, возникающем в различных тканях. В большом количестве случаев, например, при раке яичников, почек, ободочной и прямой кишки, поджелудочной железы, печени, а также меланоме, показано, что экспрессия PD-L1 коррелирует с неблагоприятным прогнозом и сниженной общей выживаемостью независимо от последующего лечения (2-13). Аналогично, установлено, что экспрессия PD-1 на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах является признаком дисфункциональных T-клеток при раке молочной железы и меланоме (14-15) и коррелирует с неблагоприятным прогнозом при раке почек (16). Таким образом, было высказано предположение, что экспрессирующие PD-L1 клетки опухолей взаимодействуют с экспрессирующими PD-1 T-клетками, снижая активацию T-клеток и способствуя избеганию иммунного надзора, тем самым внося вклад в ослабление иммунного ответа против опухоли.
Несколько моноклональных антител, ингибирующих взаимодействие между PD-1 и одним или обоими из его лигандов, PD-L1 и PD-L2, находятся в стадии клинической разработки для лечения рака. Было высказано предположение, что эффективность таких антител может быть повышена при введении в комбинации с другими признанными или экспериментальными методами лечения рака, например, облучением, хирургической операцией, химиотерапевтическими средствами, направленными терапевтическими средствами, средствами, ингибирующими другие сигнальные пути, регуляция которых нарушена в опухолях, а также другими иммуностимулирующими средствами.
IDO1 модулирует функцию иммунных клеток в направлении супрессивного фенотипа и, таким образом, несет частичную ответственность за избегание опухолью иммунного надзора хозяина (17, 18). Фермент индоламин-2,3-диоксигеназа 1 (IDO1) катализирует распад незаменимой аминокислоты триптофана до кинуренина и других метаболитов. Эти метаболиты и недостаток триптофана приводят к подавлению функции эффекторных T-клеток и усиленной дифференциации регуляторных Т-клеток (19-23). Противоопухолевая эффективность иммунотерапевтических антител, таких как анти-CTLA-4, анти-PD1/анти-PD-L1 и агонистические анти-GITR, была значительно выше у дефицитных по IDO мышей, по сравнению с мышами дикого типа (24). Это свидетельствует о том, что методы иммунотерапии на основе T-клеток недостаточно эффективны вследствие активности IDO, и блокирование этого пути может повышать терапевтический потенциал таких антител.
INCB024360 представляет собой избирательный ингибитор активности фермента IDO1, который в настоящее время находится в стадии клинической разработки компанией Inctye Corporation в качестве самостоятельного средства и в комбинации с другими вариантами лечения для многих видов рака (25, 26).
MK-3475 представляет собой избирательное гуманизированное моноклональное антитело изотипа IgG4/каппа против PD-1 человека, которое в настоящее время находится в стадии клинической разработки компанией Merck в качестве самостоятельного средства и в комбинации с другими вариантами лечения для многих видов рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака у индивидуума, включающему проведение индивидууму комбинированной терапии, включающей антагонист PD-1 и ингибитор IDO1.
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственному средству, содержащему антагонист PD-1, для использования в комбинации с ингибитором IDO1 для лечения рака.
В другом варианте осуществления изобретение относится к лекарственному средству, содержащему ингибитор IDO1, для использования в комбинации с антагонистом PD-1 для лечения рака.
Другие варианты осуществления относятся к использованию антагониста PD-1 в производстве лекарственного средства для лечения рака у индивидуума путем введения в комбинации с ингибитором IDO1 и использованию ингибитора IDO1 в производстве лекарственного средства для лечения рака у индивидуума путем введения в комбинации с антагонистом PD-1.
В другом варианте осуществления изобретение относится к использованию антагониста PD-1 и ингибитора IDO1 в производстве лекарственных средств для лечения рака у индивидуума. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления лекарственные средства представляют собой набор, и набор также включает листок-вкладыш, содержащий инструкции для использования антагониста PD-1 в комбинации с ингибитором IDO1 в лечении рака у индивидуума.
Во всех из вышеуказанных: в способе лечения, лекарственных средствах и вариантах применения антагонист PD-1 ингибирует связывание PD-L1 с PD-1, и предпочтительно также ингибирует связывание PD-L2 с PD-1. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления вышеуказанных: в способе лечения, лекарственных средствах и вариантах применения антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с PD-1 или с PD-L1 и блокируют связывание PD-L1 с PD-1. В одном особенно предпочтительном варианте осуществления антагонист PD-1 представляет собой анти-PD-1 антитело, содержащее тяжелую цепь и легкую цепь, при этом тяжелая и легкая цепи содержат аминокислотные последовательности, приведенные на фигуре 6 (SEQ ID NO: 21 и SEQ ID NO: 22).
Во всех из вышеуказанных вариантов осуществления способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения ингибитор IDO1 представляет собой соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль; где:
X представляет собой ;
R1 представляет собой Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой H или F; и
R3 представляет собой Cl или Br.
В некоторых вариантах осуществления вышеуказанных: способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения изобретения индивидуум является человеком и рак представляет собой солидную опухоль, и в некоторых предпочтительных вариантах осуществления солидная опухоль представляет собой переходно-клеточный рак мочевого пузыря, аденокарциному эндометрия, рак мочевого пузыря, рак молочной железы, светлоклеточный рак почки, плоскоклеточную карциному головы/шеи, плоскоклеточную карциному легкого, меланому, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, почечно-клеточный рак (RCC), мелкоклеточный рак легкого (SCLC) или трижды негативный рак молочной железы. В других предпочтительных вариантах осуществления рак представляет собой распространенный или метастатический NSCLC, меланому, рак мочевого пузыря, почечно-клеточный рак, трижды негативный рак молочной железы, рак эндометрия или плоскоклеточную карциному головы и шеи, и в более предпочтительных вариантах осуществления рак представляет собой стадию IIIb, стадию IV или рецидивирующий NSCLC у индивидуума, ранее получавшего лечение химиотерапией на основе платины.
В других вариантах осуществления вышеуказанных: способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения изобретения индивидуум является человеком и рак представляет собой рак крови, и в некоторых предпочтительных вариантах осуществления рак крови представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), диффузную B-крупноклеточную лимфому (DLBCL), EBV-положительную DLBCL, первичную медиастинальную B-крупноклеточную лимфому, богатую T-клетками/гистиоцитами B-крупноклеточную лимфому, фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина (HL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), множественную миелому (MM), миелоидный лейкоз с белком Mcl-1, миелодиспластический синдром (MDS), неходжскинскую лимфому (NHL) или мелколимфоцитарную лимфому (SLL).
Кроме того, в предпочтительных вариантах осуществления любого из вышеуказанных: способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения рак является положительным по экспрессии одного или обоих из PD-L1 и PD-L2. В особенно предпочтительных вариантах осуществления рак характеризуется повышенной экспрессией PD-L1.
В одном особенно предпочтительном варианте осуществления вышеуказанных: способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения индивидуум является человеком и рак представляет собой распространенный или метастатический NSCLC, который является положительным в тестах на экспрессию PD-L1 человека.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГУРА 1 показывает аминокислотные последовательности областей CDR легкой цепи и тяжелой цепи для иллюстративного анти-PD-1 моноклонального антитела, полезного по настоящему изобретению (SEQ ID NOs: 1-6).
ФИГУРА 2 показывает аминокислотные последовательности областей CDR легкой цепи и тяжелой цепи для другого иллюстративного анти-PD-1 моноклонального антитела, полезного по настоящему изобретению (SEQ ID NOs: 7-12).
ФИГУРА 3 показывает аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи и полноразмерной тяжелой цепи для иллюстративного анти-PD-1 моноклонального антитела, полезного по настоящему изобретению (SEQ ID NO: 13 и SEQ ID NO: 14).
ФИГУРА 4 показывает аминокислотные последовательности альтернативных вариабельных областей легкой цепи для иллюстративного анти-PD-1 моноклонального антитела, полезного по настоящему изобретению (SEQ ID NOs: 15-17).
ФИГУРЫ 5A и 5B показывают аминокислотные последовательности альтернативных легких цепей для иллюстративного анти-PD-1 моноклонального антитела, полезного по настоящему изобретению (SEQ ID NOs: 18-20).
ФИГУРА 6 показывает аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей для MK-3475 (SEQ ID Nos: 21 и 22, соответственно).
ФИГУРА 7 показывает аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепей для ниволумаба (SEQ ID Nos: 23 и 24, соответственно).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Сокращения. В тексте подробного описания и примеров по изобретению будут использованы следующие сокращения:
I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Для того, чтобы изобретение было более понятным, ниже приведены определения некоторых технических и научных терминов. Если в данном документе специально не указано иначе, все другие технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то значение, которое им обычно придают специалисты в области, к которой относится данное изобретение.
Выражение «примерно» при использовании для модификации числового параметра (например, дозы антагониста PD-1 или ингибитора IDO1, или продолжительности лечения методами комбинированной терапии, описанными в настоящем документе) означает, что параметр может варьироваться не более чем на 10% в сторону уменьшения или увеличения от заявленного числового значения этого параметра. Например, доза примерно 5 мг/кг может варьироваться от 4,5 мг/кг до 5,5 мг/кг.
При использовании в настоящем документе, включая прилагаемую формулу изобретения, единственная форма существительных включает и соответствующую множественную форму, если из контекста четко не следует обратное.
«Введение» и «воздействие» применительно к животному, человеку, экспериментальному субъекту, клетке, ткани, органу или биологической жидкости, означает контакт экзогенного фармацевтического, терапевтического, диагностического средства или композиции с животным, человеком, субъектом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. Воздействие на клетку включает контакт реагента с клеткой, а также контакт реагента с жидкостью, при этом жидкость находится в контакте с клеткой. «Введение» и «воздействие» также означает in vitro и ex vivo воздействия, например, на клетку, реагента, диагностического, связывающего соединения или другой клетки. Термин «субъект» включает любой организм, предпочтительно животное, более предпочтительно млекопитающее (например, крысу, мышь, собаку, кошку, кролика) и наиболее предпочтительно человека.
Используемый в настоящем документе термин «антитело» относится к любой форме антитела, которая проявляет желаемую биологическую или связывающую активность. Таким образом, он используется в самом широком смысле и, в частности, охватывает, но не ограничивается ими, моноклональные антитела (в том числе полноразмерные моноклональные антитела), поликлональные антитела, мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), гуманизированные, полностью человеческие антитела, химерные антитела и однодоменные антитела камелида. «Исходные антитела» представляют собой антитела, полученные путем воздействия на иммунную систему антигена, до модификации антител для планируемого использования, например, гуманизации антитела для использования в качестве терапевтического средства для человека.
Как правило, основная структурная единица антитела представляет собой тетрамер. Каждый тетрамер включает две идентичные пары полипептидных цепей, при этом каждая пара имеет одну «легкую» (примерно 25 кДа) и одну «тяжелую» цепь (примерно 50-70 кДа). Амино-концевая часть каждой цепи содержит вариабельную область из примерно 100-110 или более аминокислот, в первую очередь ответственную за узнавание антигена. Карбокси-концевая часть тяжелой цепи может составлять константную область, в первую очередь ответственную за эффекторную функцию. Как правило, легкие цепи иммуноглобулинов человека классифицируют как каппа и лямбда легкие цепи. Кроме того, тяжелые цепи иммуноглобулинов человека, как правило, классифицируют как мю, дельта, гамма, альфа или эпсилон, и они определяют изотип антитела как IgM, IgD, IgG, IgA и IgE, соответственно. В составе легкой и тяжелой цепей вариабельные и константные области соединены «J»-областью из примерно 12 или более аминокислот, при этом тяжелая цепь также содержит «D»-область из примерно 10 дополнительных аминокислот. Смотри, в основном, сборник Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2е издание, Raven Press, N.Y. (1989).
Вариабельные области каждой пары легкая/тяжелая цепь образуют сайт связывания антитела. Таким образом, как правило, интактное антитело имеет два сайта связывания. За исключением бифункциональных или биспецифических антител, два сайта связывания, как правило, являются одинаковыми.
Как правило, вариабельные домены как тяжелой, так и легкой цепей, содержит три гипервариабельные области, также называемые определяющими комплементарность областями (CDR), которые расположены среди относительно консервативных каркасных областей (FR). Области CDR обычно скоординированы с каркасными областями, что позволяет связывать конкретный эпитоп. Как правило, от N-конца к C-концу вариабельные домены как легкой, так и тяжелой цепи, содержат FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Отнесение аминокислот к каждому домену, как правило, производят в соответствии с определениями, изложенными в публикациях Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5е издание; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32: 1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252: 6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196: 901-917 или Chothia, et al., (1989) Nature 342: 878-883.
Используемый в настоящем документе термин «гипервариабельная область» относится к аминокислотным остаткам антитела, которые отвечают за связывание антигена. Гипервариабельная область содержит аминокислотные остатки из «определяющей комплементарность области» или «CDR» (то есть, CDRL1, CDRL2 и CDRL3 в вариабельном домене легкой цепи и CDRH1, CDRH2 и CDRH3 в вариабельном домене тяжелой цепи). Смотри, Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5е издание, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (определение областей CDR антитела по последовательности); смотри также статью Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (определение областей CDR антитела по структуре). Используемый в настоящем документе термин «каркасные» или «FR» остатки относится к остаткам вариабельного домена, отличным от остатков гипервариабельной области, определенных в настоящем документе как остатки CDR.
Используемый в настоящем документе термин «фрагмент антитела» или «антигенсвязывающий фрагмент», если нет иных указаний, означает антигенсвязывающие фрагменты антител, то есть, фрагменты антител, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном, с которым связывается полноразмерное антитело, например, фрагменты, которые сохраняют одну или более областей CDR. Примеры связывающих фрагментов антитела включают, но не ограничиваются ими, Fab, Fab', F(ab')2 и Fv фрагменты; диатела; линейные антитела; одноцепочечные молекулы антитела, например, sc-Fv; нанотела и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.
Антитело, которое «специфически связывается с» конкретным белком-мишенью, представляет собой антитело, которое предпочтительно связывается с этой мишенью, в сравнении с другими белками, однако эта специфичность не обязательно должна быть абсолютной специфичностью связывания. Антитело считают «специфичным» в отношении его намеченной мишени, если его связывание является показателем присутствия белка-мишени в образце, например, без возникновения нежелательных результатов, таких как ложноположительные результаты. Антитела или их связывающие фрагменты, полезные по настоящему изобретению, будут связываться с белком-мишенью с аффинностью, которая по меньшей мере в два раза превышает, предпочтительно по меньшей мере в десять раз превышает, более предпочтительно по меньшей мере 20-кратно превышает, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 100-кратно превышает аффинность в отношении не являющихся мишенью белков. В настоящем документе говорится, что антитело связывается специфически с полипептидом, содержащим конкретную аминокислотную последовательность, например, аминокислотную последовательность зрелой молекулы PD-1 человека или PD-L1 человека, если оно связывается с полипептидами, содержащими эту последовательность, но не связывается с белками, у которых отсутствует эта последовательность.
«Химерное антитело» означает антитело, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителе от конкретного вида (например, человека) или принадлежит к конкретному классу или подклассу антитела, в то время как остальная часть цепи(ей) идентична или гомологична соответствующим последовательностям в антителе от другого вида (например, мыши) или принадлежит к другому классу или подклассу антитела, а также фрагменты таких антител при условии, что они обладают желаемой биологической активностью.
«Человеческое антитело» означает антитело, содержащее только белковые последовательности иммуноглобулина человека. Человеческое антитело может содержать мышиные углеводные цепи, если оно вырабатывается в организме мыши, в мышиной клетке или в гибридоме, полученной из мышиной клетки. Аналогично, «мышиное антитело» или «крысиное антитело» означает антитело, содержащее только последовательности мышиного или крысиного иммуноглобулина, соответственно.
«Гуманизированное антитело» означает формы антител, которые содержат последовательности из антител, не принадлежащих человеку (например, мышиных), а также из человеческих антител. Такие антитела содержат минимальную последовательность из иммуноглобулина, не принадлежащего человеку. Как правило, гуманизированное антитело будет содержать практически все из по меньшей мере одного и, как правило, двух вариабельных доменов, в которых все или практически все из гипервариабельных петель соответствуют таковым из иммуноглобулина, не принадлежащего человеку, и все или практически все из FR областей являются областями из последовательности человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело, необязательно, также будет содержать по меньшей мере часть константной области иммуноглобулина (Fc), как правило, области человеческого иммуноглобулина. Приставку «чел», «че» или «ч» добавляют к обозначениям клонов антител, когда необходимо дифференцировать гуманизированные антитела от исходных антител грызунов. Гуманизированные формы антител грызунов будут, как правило, содержать те же последовательности CDR, что и исходные антитела грызунов, хотя могут быть внесены некоторые аминокислотные замены для повышения аффинности, повышения стабильности гуманизированного антитела или по другим причинам.
Термины «рак», «раковое» или «злокачественное» означают или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое, как правило, характеризуется неконтролируемым ростом клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, лейкоз, бластому и саркому. Более конкретные примеры таких форм рака включают плоскоклеточную карциному, миелому, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, глиому, лимфому Ходжкина, неходжскинскую лимфому, острый миелоидный лейкоз (AML), множественную миелому, рак желудочно-кишечного тракта, рак почки, рак яичника, рак печени, лимфобластный лейкоз, лимфоцитарный лейкоз, рак ободочной и прямой кишки, рак эндометрия, рак почки, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, меланому, хондросаркому, нейробластому, рак поджелудочной железы, мультиформную глиобластому, рак шейки матки, рак головного мозга, рак желудка, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, карциному толстой кишки, а также рак головы и шеи. Особенно предпочтительные формы рака, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают те, которые характеризуются повышенной экспрессией одного или обоих из PD-L1 и PD-L2 в тестируемых образцах ткани.
«Биотерапевтическое средство» означает биологическую молекулу, такую как антитело или слитый белок, блокирующую лиганд/рецепторную сигнализацию в каком-либо биологическом пути, который способствует сохранению и/или росту опухоли, либо подавляет противоопухолевый иммунный ответ.
Используемый в настоящем документе термин «CDR» или «области CDR» означает определяющую комплементарность область(и) в вариабельной области иммуноглобулина, определенную с использованием системы нумерации Kabat, если нет иных указаний.
«Химиотерапевтическое средство» представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Классы химиотерапевтических средств включают, но не ограничиваются ими: алкилирующие средства, антиметаболиты, ингибиторы киназы, алкалоиды растений, являющиеся веретенными ядами, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, фотосенсибилизаторы, антиэстрогены и избирательные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), антипрогестероны, вещества, подавляющие экспрессию рецепторов эстрогенов (ERD), антагонисты рецепторов эстрогенов, агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, антиандрогены, ингибиторы ароматазы, ингибиторы EGFR, ингибиторы VEGF, антисмысловые олигонуклеотиды, которые ингибируют экспрессию генов, вовлеченных в аномальную клеточную пролиферацию или рост опухолей. Химиотерапевтические средства, полезные в способах лечения по настоящему изобретению, включают цитостатические и/или цитотоксические средства.
Используемый в настоящем документе термин «Chothia» означает систему нумерации для антител, описанную в статье Al-Lazikani et al., JMB 273: 927-948 (1997).
Используемые в настоящем документе термины «консервативно модифицированные варианты» или «консервативная замена» относятся к заменам аминокислот в белке другими аминокислотами, имеющими аналогичные характеристики (например, заряд, размер боковой цепи, гидрофобность/гидрофильность, конформацию остова и жесткость, и так далее), так что изменения часто можно производить без изменений биологической активности или другого желаемого свойства белка, такого как аффинность и/или специфичность для антигена. Специалистам в данной области известно, что, как правило, одиночные аминокислотные замены в несущественных областях полипептида практически не изменяют биологическую активность (смотри, например, публикацию Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4е издание)). Кроме того, замены на структурно или функционально аналогичные аминокислоты с меньшей вероятностью приводят к нарушению биологической активности. Иллюстративные консервативные замены приведены в таблице 1, ниже.
ТАБЛИЦА 1. Иллюстративные консервативные аминокислотные замены
Выражение «состоит в основном из» и его вариации, такие как «состоят в основном из» или «состоящий в основном из», при использовании в тексте спецификации и формулы изобретения указывают на включение любых перечисленных элементов или группы элементов и, необязательно, исключение других элементов, аналогичной или иной природы, чем перечисленные элементы, которые существенно не изменяют основные или новые свойства конкретного режима дозирования, способа или композиции. В качестве неограничивающего примера, антагонист PD-1, который состоит в основном из приведенной аминокислотной последовательности, также может содержать одну или более аминокислот, включая замены одного или более аминокислотных остатков, которые существенно не влияют на свойства связывающего соединения.
«Диагностическое анти-PD-L моноклональное антитело» означает мАт, которое специфически связывается со зрелой формой указанного PD-L (PD-L1 или PDL2), экспрессируемой на поверхности определенных клеток млекопитающих. У зрелого PD-L отсутствует пресекреторная лидерная последовательность, также называемая лидерным пептидом. Термины «PD-L» и «зрелый PD-L» в настоящем документе используются взаимозаменяемо и должны означать одну и ту же молекулу, если не указано иначе или явно не следует из контекста.
При использовании в настоящем документе диагностическое мАт против PD-L1 человека или анти-чPD-L1 мАт означает моноклональное антитело, которое специфически связывается со зрелым PD-L1 человека. Зрелая молекула PD-L1 человека состоит из аминокислот 19-290 следующей последовательности:
MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFRLRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET (SEQ ID NO: 25).
Конкретными примерами диагностических мАт против PD-L1 человека, полезных в качестве диагностических мАт для иммуногистохимического (ИГХ) обнаружения экспрессии PD-L1 в фиксированных в формалине, залитых парафином (FFPE) срезах опухолевой ткани, являются антитело 20C3 и антитело 22C3, которые описаны в одновременно находящейся на рассмотрении международной патентной заявке PCT/US13/075932, поданной 18 декабря 2013 г. Другим мАт против PD-L1 человека, которое, как сообщалось, является полезным для ИГХ обнаружения экспрессии PD-L1 в FFPE срезах ткани (Chen, B. J. et al., Clin Cancer Res 19: 3462-3473 (2013)), является кроличье мАт против PD-L1 человека, общедоступное от компании Sino Biological, Inc. (Beijing, P. R. China; каталожный номер 10084-R015).
Используемый в настоящем документе термин «каркасная область» или «FR» означает вариабельные области иммуноглобулина за исключением областей CDR.
«Гомология» означает сходство последовательностей между двумя полипептидными последовательностями при оптимальном их выравнивании. Когда положение в обеих из двух сравниваемых последовательностей занято одной и той же аминокислотной мономерной субъединицей, например, если положение в CDR легкой цепи двух разных Ат занято остатком аланина, тогда два Ат являются гомологичными в данном положении. Процент гомологии представляет собой число гомологичных положений, общих для двух последовательностей, деленное на общее число сравниваемых положений, ×100. Например, если 8 из 10 положений в двух последовательностях являются совпадающими или гомологичными, когда последовательности оптимально выровнены, тогда две последовательности являются на 80% гомологичными. Как правило, сравнение производят, когда две последовательности выровнены для получения максимального процента гомологии. Например, сравнение можно выполнять с помощью алгоритма BLAST, при этом параметры алгоритма выбирают для достижения максимального совпадения между соответствующими последовательностями по всей длине соответствующих эталонных последовательностей.
Следующие ссылки относятся к алгоритмам BLAST, часто используемым для анализа последовательностей: АЛГОРИТМЫ BLAST: Altschul, S. F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3: 266-272; Madden, T. L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266: 131-141; Altschul, S. F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7: 649-656; Wootton, J. C., et al., (1993) Comput. Chem. 17: 149-163; Hancock, J. M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10: 67-70; СИСТЕМЫ БАЛЛЬНОЙ ОЦЕНКИ ВЫРАВНИВАНИЯ: Dayhoff, M. O., et al., «A model of evolutionary change in proteins» в Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M. O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R. M., et al., «Matrices for detecting distant relationships» в Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M. O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S. F., (1991) J. Mol. Biol. 219: 555-565; States, D. J., et al., (1991) Methods 3: 66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915-10919; Altschul, S. F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36: 290-300; СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ВЫРАВНИВАНИЯ: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22: 2022-2039; и Altschul, S. F. «Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments» в Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York.
Термины «выделенное антитело» и «выделенный фрагмент антитела» относятся к статусу очистки, и в таком контексте означают, что указанная молекула является в значительной степени свободной от других биологических молекул, таких как нуклеиновые кислоты, белки, липиды, углеводы, либо другого материала, такого как клеточный детрит и ростовая среда. Как правило, термин «выделенные» не должен означать полное отсутствие такого материала или отсутствие воды, буферов или солей, если они не присутствуют в количествах, которые существенно препятствуют экспериментальному или терапевтическому применению связывающего соединения, описанного в настоящем документе.
Используемый в настоящем документе термин «Kabat» означает систему выравнивания и нумерации для иммуноглобулинов, впервые предложенную в публикации Elvin A. Kabat ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5е издание, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.).
Используемый в настоящем документе термин «моноклональное антитело» или «мАт», или «МАт» относится к популяции практически гомогенных антител, то есть, молекулы антитела, составляющие популяцию, являются идентичными по аминокислотной последовательности за исключением возможных естественных мутаций, которые могут присутствовать в незначительных количествах. Напротив, препараты обычных (поликлональных) антител, как правило, содержат множество различных антител, имеющих разные аминокислотные последовательности в их вариабельных доменах, в частности, их областях CDR, которые часто являются специфическими для разных эпитопов. Определение «моноклональное» указывает на характер антитела, как полученного из практически гомогенной популяции антител, и не должно быть истолковано как указывающее на необходимость получения антитела каким-либо конкретным методом. Например, моноклональные антитела, используемые по настоящему изобретению, могут быть получены методом гибридом, впервые описанным в публикации Kohler et al. (1975) Nature 256: 495, или могут быть получены методами рекомбинантной ДНК (смотри, например, патент США № 4816567). «Моноклональные антитела» также могут быть выделены из фаговых библиотек антител с использованием методов, описанных в публикациях Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 и Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597, например. Смотри также статью Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116: 731.
Термин «пациент» или «субъект» относится к любому отдельному субъекту, для которого желательно использовать терапию или который участвует в клиническом испытании, эпидемиологическом исследовании или используется в качестве контроля, включая людей и ветеринарных пациентов-млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, лошади, собаки и кошки.
«Антагонист PD-1» означает любое химическое соединение или биологическую молекулу, которые блокируют связывание PD-L1, экспрессируемого на раковой клетке, с PD-1, экспрессируемым на иммунной клетке (T-клетке, B-клетке или NKT-клетке), и предпочтительно также блокируют связывание PD-L2, экспрессируемого на раковой клетке, с экспрессируемым иммунной клеткой PD-1. Альтернативные названия или синонимы для PD-1 и его лигандов включают: PDCD1, PD1, CD279 и SLEB2 для PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 и B7-H для PD-L1; а также PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc и CD273 для PD-L2. В любом из: способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения по настоящему изобретению, в которых осуществляют лечение индивидуума-человека, антагонист PD-1 блокирует связывание PD-L1 человека с PD-1 человека, и предпочтительно блокирует связывание и PD-L1, и PD-L2 человека с PD-1 человека. Аминокислотные последовательности PD-1 человека можно найти в локусе/№ доступа NCBI: NP_005009. Аминокислотные последовательности PD-L1 и PD-L2 человека можно найти в локусе/№ доступа NCBI: NP_054862 и NP_079515, соответственно.
Антагонисты PD-1, полезные в любом из: способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения по настоящему изобретению, включают моноклональное антитело (мАт) или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с PD-1 или PD-L1, и предпочтительно специфически связываются с PD-1 человека или PD-L1 человека. МАт может представлять собой человеческое антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело, и может содержать константную область иммуноглобулина человека. В некоторых вариантах осуществления константную область иммуноглобулина человека выбирают из группы, состоящей из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и в предпочтительных вариантах осуществления константная область иммуноглобулина человека представляет собой константную область IgG1 или IgG4. В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент выбирают из группы, состоящей из Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv и Fv фрагментов.
Примеры мАт, которые связываются с PD-1 человека и полезны в способе лечения, лекарственных средствах и вариантах применения по настоящему изобретению, описаны в US 7488802, US 7521051, US 8008449, US 8354509, US 8168757, WO 2004/004771, WO 2004/072286, WO 2004/056875 и US 2011/0271358. Конкретные мАт против PD-1 человека, полезные в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных средствах и вариантах применения по настоящему изобретению, включают: MK-3475, гуманизированное IgG4 мАт со структурой, описанной в WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, pages 161-162 (2013), которое содержит аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепи, представленные на фигуре 6, ниволумаб (BMS-936558), человеческое IgG4 мАт со структурой, описанной в WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, pages 68-69 (2013), которое содержит аминокислотные последовательности тяжелой и легкой цепи, представленные на фигуре 7; гуманизированные антитела ч409A11, ч409A16 и ч409A17, которые описаны в WO 2008/156712, и AMP-514, которое в настоящее время разрабатывается компанией MedImmune.
Примеры мАт, которые связываются с PD-L1 человека и полезны в способе лечения, лекарственных средствах и вариантах применения по настоящему изобретению, описаны в WO 2013/019906, WO 2010/077634 A1 и US8383796. Конкретные мАт против PD-L1 человека, полезные в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных средствах и вариантах применения по настоящему изобретению, включают MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C и антитело, содержащее вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, соответствующие SEQ ID NO: 24 и SEQ ID NO: 21, соответственно, описанное в WO 2013/019906.
Другие антагонисты PD-1, полезные в любом из: способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения по настоящему изобретению, включают иммуноадгезин, который специфически связывается с PD-1 или PD-L1, и предпочтительно специфически связывается с PD-1 человека или PD-L1 человека, например, слитый белок, содержащий внеклеточную или связывающую PD-1 часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константной областью, такой как Fc-область молекулы иммуноглобулина. Примеры молекул иммуноадгезинов, которые специфически связываются с PD-1, описаны в WO 2010/027827 и WO 2011/066342. Конкретные слитые белки, полезные в качестве антагониста PD-1 в способе лечения, лекарственных средствах и вариантах применения по настоящему изобретению, включают AMP-224 (также известный как B7-DCIg), который представляет собой слитый белок PD-L2-FC и связывается с PD-1 человека.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения по настоящему изобретению антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат: (a) области CDR легкой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 1, 2 и 3, и области CDR тяжелой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 4, 5 и 6; или (b) области CDR легкой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 7, 8 и 9, и области CDR тяжелой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 10, 11 и 12.
В других предпочтительных вариантах осуществления способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения по настоящему изобретению антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с PD-1 человека и содержат (a) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 13 или ее вариант, и (b) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 15 или ее варианта; SEQ ID NO: 16 или ее варианта и SEQ ID NO: 17 или ее варианта. Вариант последовательности вариабельной области тяжелой цепи идентичен эталонной последовательности, за исключением наличия до 17 консервативных аминокислотных замен в каркасной области (то есть, за пределами областей CDR), и предпочтительно имеет менее десяти, девяти, восьми, семи, шести или пяти консервативных аминокислотных замен в каркасной области. Вариант последовательности вариабельной области легкой цепи идентичен эталонной последовательности, за исключением наличия до пяти консервативных аминокислотных замен в каркасной области (то есть, за пределами областей CDR), и предпочтительно имеет менее четырех, трех или двух консервативных аминокислотных замен в каркасной области.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения по настоящему изобретению антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с PD-1 человека и содержит (a) тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 14, и (b) легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19 или SEQ ID NO: 20.
В другом предпочтительном варианте осуществления способа лечения, лекарственных средств и вариантов применения по настоящему изобретению антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело, которое специфически связывается с PD-1 человека и содержит (a) тяжелую цепь, содержащую SEQ ID NO: 14, и (b) легкую цепь, содержащую SEQ ID NO: 18.
В таблице 2, ниже, приведен список аминокислотных последовательностей иллюстративных анти-PD-1 мАт для использования в способе лечения, лекарственных средствах и вариантах применения по настоящему изобретению, и данные последовательности показаны на фигурах 1-5.
Используемый в настоящем документе термин «PD-L1» или «PD-L2» означает любой поддающийся обнаружению уровень экспрессии указанного белка PD-L на клеточной поверхности или мРНК указанного PD-L в клетке или ткани. Экспрессию белка PD-L можно обнаруживать с помощью диагностического антитела к PD-L в ИГХ анализе среза опухолевой ткани или методом проточной цитометрии. Альтернативно, экспрессию белка PD-L клетками опухолей можно обнаруживать методом ПЭТ, используя связывающий реагент (например, фрагмент антитела, аффитело и тому подобное), который специфически связывается с указанным целевым PD-L, например, PD-L1 или PD-L2. Методы обнаружения и количественного определения экспрессии мРНК PD-L включают ОТ-ПЦР и количественную ОТ-ПЦР в реальном времени.
Было описано несколько подходов для количественного определения экспрессии белка PD-L1 в ИГХ анализах срезов опухолевой ткани. Смотри, например, публикации Thompson, R. H., et al., PNAS 101 (49); 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66: 3381-3385 (2006); Gadiot, J., et al., Cancer 117: 2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); и Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012).
В одном подходе используют простой двоичный (положительный или отрицательный) результат оценки экспрессии PD-L1, при этом положительный результат определяют по показателю процентной доли клеток опухоли, у которых при гистологическом анализе обнаруживают окрашивание мембран клеточной поверхности. Срез опухолевой ткани считают положительным по экспрессии PD-L1 в случае окрашивания по меньшей мере 1%, и предпочтительно 5% от всех клеток опухоли.
В другом подходе экспрессию PD-L1 в срезе опухолевой ткани количественно определяют в клетках опухоли, а также в инфильтрирующих иммунных клетках, которые преимущественно представляют собой лимфоциты. Процентную долю клеток опухоли и инфильтрирующих иммунных клеток, у которых обнаружено окрашивание мембраны, отдельно подсчитывают как <5%, 5-9% и далее с приращением в 10% вплоть до 100%. Для клеток опухоли экспрессию PD-L1 считают отрицательной, если показатель составляет <5%, и положительной, если показатель составляет ≥5%. Экспрессию PD-L1 в иммунном инфильтрате выражают в виде полуколичественного результата измерения, называемого скорректированным показателем воспаления (AIS), который определяют путем умножения процентной доли клеток с окрашенной мембраной на интенсивность инфильтрации, которую оценивают, как отсутствие инфильтрации (0), слабую (1 балл, редкие лимфоциты), умеренную (2 балла, фокальная инфильтрация опухоли лимфогистиоцитарными агрегатами) или сильную (3 балла, диффузная инфильтрация). Срез опухолевой ткани считают положительным по экспрессии PD-L1 иммунными инфильтратами, если AIS составляет ≥5.
Уровень экспрессии мРНК PD-L можно сравнивать с уровнями экспрессии мРНК одного или более из эталонных генов, которые часто используют в количественной ОТ-ПЦР, таких как ген убиквитина C.
В некоторых вариантах осуществления уровень экспрессии PD-L1 (белка и/или мРНК) раковыми клетками и/или инфильтрирующими иммунными клетками в опухоли считают «избыточным» или «повышенным» на основании сравнения с уровнем экспрессии PD-L1 (белка и/или мРНК) в соответствующем контроле. Например, контрольный уровень экспрессии белка или мРНК PD-L1 может представлять собой уровень, количественно определенный в нераковых клетках того же типа или в срезе соответствующей нормальной ткани. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления экспрессию PD-L1 в опухолевом образце считают повышенной, если уровень белка PD-L1 (и/или мРНК PD-L1) в образце по меньшей мере на 10%, 20% или 30% превышает уровень в контроле.
Используемый в настоящем документе термин «критерий ответа RECIST 1.1» соответствует определению, приведенному в публикации Eisenhauer E. A. et al., Eur. J Cancer 45: 228-247 (2009) для целевых лезий или нецелевых лезий, в зависимости от контекста, в котором измеряется ответ.
«Устойчивый ответ» (УО) (SR) означает устойчивый терапевтический эффект после прекращения лечения с использованием лекарственного средства или комбинированной терапии, описанной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления устойчивый ответ имеет по меньшей мере такую же продолжительность, что и продолжительность лечения, или по меньшей мере в 1,5, 2,0, 2,5 или 3 раза большую, чем продолжительность лечения.
«Срез ткани» означает отдельную часть или фрагмент образца ткани, например, тонкий срез ткани, отрезанный от образца нормальной ткани или от опухоли.
Используемый в настоящем документе термин «лечить» или «подвергать лечению» рак означает проводить комбинированную терапию, включающую введение антагониста PD-1 и ингибитора IDO1, субъекту, страдающему раком, или с диагнозом «рак», для достижения по меньшей мере одного положительного терапевтического эффекта, такого как, например, уменьшение числа раковых клеток, уменьшение размера опухоли, уменьшение степени инфильтрации раковых клеток в периферические органы, либо уменьшение степени метастазирования опухоли или роста опухоли. Положительные терапевтические эффекты в случае рака можно измерять различными методами (смотри, W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50: 1S-10S (2009)). Например, что касается ингибирования роста опухоли, в соответствии со стандартами NCI величина T/C 42% является показателем минимального уровня противоопухолевой активности. Величину T/C <10% считают показателем высокого уровня противоопухолевой активности, при этом T/C (%)=средний объем опухоли, подвергаемой лечению/средний объем опухоли в контроле × 100. В некоторых вариантах осуществления результат лечения, достигаемый с использованием комбинации по изобретению, является любым из ЧО, ПО (CR), ОО, ВБП, БРВ и ОВ. ВБП, также называемая «временем до прогрессирования опухоли», означает продолжительность времени в процессе и после лечения, когда раковая опухоль не растет, и включает период времени, когда у пациентов имел место ПО или ЧО, а также период времени, когда у пациентов имело место СЗ. БРВ или «безрецидивная выживаемость» означает продолжительность времени в процессе и после лечения, когда у пациента отсутствует рецидив заболевания. ОВ означает пролонгирование ожидаемого срока жизни по сравнению с не подвергавшимися воздействию или не получавшими лечение индивидуумами или пациентами. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления ответ на комбинацию по изобретению является любым из ЧО, ПО, ВБП, БРВ, ОО или ОВ, что оценивают с использованием критериев ответа RECIST 1.1. В некоторых вариантах осуществления ответ на комбинацию по изобретению оценивают с использованием модифицированной по критериям иммунного ответа системы RECIST (irRECIST).
В некоторых вариантах осуществления ответ на комбинацию по изобретению оценивают с использованием связанных с иммунной системой критериев ответа (irRC).
«Двумерный irRC» означает набор критериев, описанных в публикации Wolchok J.D., et al., Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res. 2009; 15(23): 7412-7420. Эти критерии основаны на определении размеров опухоли в двух измерениях для целевых лезий путем умножения значения самого длинного диаметра на значение самого длинного перпендикулярного диаметра (см2) для каждой лезии.
«Одномерный irRC» означает набор критериев, описанных в публикации Nishino M., Giobbie-Hurder A., Gargano M., Suda M., Ramaiya N.H., Hodi F. S., Developing a Common Language for Tumor Response to Immunotherapy: Immune-related Response Criteria using Unidimentional measurements. Clin Cancer Res. 2013; 19(14): 3936-3943). В этих критериях используют самый длинный диаметр (см) для каждой лезии.
Схема лечения с использованием комбинации по изобретению, которая эффективна для лечения пациента с раком, может варьироваться в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания, возраст и масса тела пациента, а также от способности терапии вызывать противораковый ответ у субъекта. При том, что вариант осуществления любого из аспектов изобретения может не быть эффективным для достижения положительного терапевтического эффекта у каждого субъекта, он должен быть эффективным у статистически значимого количества субъектов, что определяют с использованием любого статистического критерия, известного в данной области, такого как критерий Стьюдента, критерий хи2-квадрат, U-критерий Манна-Уитни, критерий Крускала-Уоллиса (H-критерий), критерий Джонкхиера-Терпстра и критерий Вилкоксона.
Термины «схема лечения», «протокол дозирования» и «схема дозирования» используются взаимозаменяемо для обозначения дозы и моментов времени для введения каждого лекарственного средства в комбинации по изобретению.
«Опухоль» применительно к субъекту, диагностированному или предположительно имеющему рак, означает злокачественное или потенциально злокачественное новообразование или тканевую массу любого размера, и включает первичные опухоли и вторичные новообразования. Солидная опухоль характеризуется аномальным ростом или представляет собой массу ткани, как правило, не содержащую кисты или жидкие области. Различные виды солидных опухолей названы по типу клеток, из которых они образованы. Примерами солидных опухолей являются саркомы, карциномы и лимфомы. При лейкозах (формах рака крови), как правило, не образуются солидные опухоли (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms).
«Опухолевая нагрузка», также называемая «опухолевой массой», означает общее количество материала опухоли, распространенное по всему организму. Опухолевая нагрузка означает общее количество раковых клеток или общий размер опухоли(ей) во всем организме, включая лимфатические узлы и костный мозг. Опухолевую нагрузку можно определять самыми разными методами, известными в данной области, такими как, например, измерение размеров опухоли(ей), извлеченной из организма субъекта, например, с использованием штангенциркуля, или находящейся в теле опухоли с использованием методов визуализации, например, ультразвука, сканирования костей, сканирования методом компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Термин «размер опухоли» означает общий размер опухоли, который можно измерить в виде длины и ширины опухоли. Размер опухоли можно определять множеством методов, известных в данной области, таких как, например, измерение размеров опухоли(ей), извлеченной из организма субъекта, например, с использованием штангенциркуля, или находящейся в теле опухоли с использованием методов визуализации, например, сканирования костей, ультразвука, сканирования методом КТ или МРТ.
Используемый в настоящем документе термин «вариабельные области» или «V-область» означает сегмент цепей IgG, который варьируется по последовательности у разных антител. По нумерации Kabat он продолжается до остатка 109 в легкой цепи и 113 в тяжелой цепи.
«Ингибитор IDO1» означает соединение формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I. Ингибитор IDO включает соединения формулы Ia и Ib, а также соединения 1-7, ниже, и их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I можно синтезировать, как описано в патенте США № 8088803, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки, или любым другим методом синтеза, который очевиден для квалифицированного специалиста в данной области.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль; где:
X представляет собой ;
R1 представляет собой Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой H или F; и
R3 представляет собой Cl или Br.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой соединение формулы Ia:
Ia
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой соединение формулы Ib:
Ib
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (соединение 1; INCB 024360):
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (соединение 2):
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (соединение 3):
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N'-гидрокси-N-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (соединение 4):
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-циано-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (соединение 5):
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[(4-бром-2-фурил)метил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (соединение 6):
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[(4-хлор-2-фурил)метил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид (соединение 7):
или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения 1-7, представленные выше, были протестированы и, как установлено, являются активными ингибиторами IDO в анализе с ферментом индоламин-2,3-диоксигеназой (IDO) человека, с величинами IC50, составляющими <200 нМ, <200 нМ, <100 нМ, <500 нМ, <750 нМ, <500 нМ и <750 нМ, соответственно (смотри патент США № 8088803, полное содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки).
Соединения по изобретению дополнительно должны включать все возможные геометрические изомеры. Цис- и транс- геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Связь в структуре диаграммы, представленная волнистой линией ʺʺ, должна указывать на то, что структура представляет собой цис- или транс-изомер, либо смесь цис- и транс-изомеров в любой пропорции.
Соединения по изобретению также включают таутомерные формы. Таутомерные формы возникают вследствие обмена местами одиночной связи с соседней двойной связью вместе с сопутствующей миграцией протона.
Соединения по изобретению также могут включать все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных соединениях или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, имеющие то же атомное число, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Настоящее изобретение также включает соли соединений, описанных в настоящем документе. Используемый в настоящем документе термин «соли» относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано за счет превращения имеющейся кислотной или щелочной молекулы в ее солевую форму. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, соли с минеральной кислотой (такой как HCl, HBr, H2SO4) или органической кислотой (такой как уксусная кислота, бензойная кислота, трифторуксусная кислота) щелочных остатков, таких как амины; щелочные (например, Li, Na, K, Mg, Ca) или органические (например, триалкиламмониевые) соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и тому подобное. Соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит щелочную или кислотную молекулу, общепринятыми химическими методами. Как правило, такие соли можно получать путем проведения реакции свободных кислотных или щелочных форм этих соединений со стехиометрическим количеством соответствующей щелочи или кислоты в воде или в органическом растворителе, либо в смеси из них; как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил (ACN).
«Фармацевтически приемлемые соли» по настоящему изобретению включают подгруппу «солей», описанных выше, которые представляют собой обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Список подходящих солей можно найти в публикациях Remington's Pharmaceutical Sciences, 17е издание, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 и Journal of Pharmaceutical Science 2 (1977), полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Выражение «фармацевтически приемлемые» используют в настоящем документе для обозначения таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций, либо других проблем или осложнений, с разумным соотношением польза/риск.
Пролекарства соединения формулы I также предусмотрены для использования в способах, лекарственных средствах и вариантах применения по настоящему изобретению. Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» означает соединение, представляющее собой предшественник лекарственного средства, который при введении субъекту подвергается химическому превращению за счет метаболических или химических процессов, с образованием соединения формулы I или его соли. Описание пролекарств приведено в публикации T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в сборнике Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.
II. СПОСОБЫ, ВАРИАНТЫ ПРИМЕНЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
В одном аспекте изобретение относится к способу лечения рака у индивидуума, включающему проведение индивидууму комбинированной терапии, включающей введение антагониста PD-1 и ингибитора IDO1.
Комбинированная терапия также может включать одно или более дополнительных лекарственных средств. Дополнительное лекарственное средство может представлять собой, например, химиотерапевтическое средство, отличное от ингибитора VEGFR, биотерапевтическое средство (включая, но без ограничения, антитела к VEGF, EGFR, Her2/neu, другим рецепторам фактора роста, CD20, CD40, CD-40L, CTLA-4, OX-40, 4-1BB и ICOS), иммуногенное средство (например, аттенуированные раковые клетки, опухолевые антигены, антигенпредставляющие клетки, такие как дендритные клетки, активированные опухолевым антигеном или нуклеиновыми кислотами, иммуностимулирующие цитокины (например, IL-2, IFNα2, GM-CSF), а также клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины, такие как, но без ограничения, GM-CSF).
Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогинины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и CBI-TMI); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднемустин, трофосфамид, урамустин; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин; антибиотики, такие как эндииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма1I и калихеамицин фиI1, смотри, например, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и родственные хромопротеиновые хромофоры на основе эндииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, каминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин (включая морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пуринов, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидинов, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калюстерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средства, компенсирующие недостаток фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демекольцин; диазиквон; элформитин; эллиптиний ацетат; эпотилон; этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; разоксан; ризоксин; сизофуран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2′,2″-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, токсин T-2, верракурин A, роридин A и ангвидин); уретан; виндезин; декарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-C»); циклофосфамид; тиотепу; таксоиды, например, паклитаксел и доксетаксел; хлорамбуцил; гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; препараты, содержащие платину, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселоду; ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных. Также включены антигормональные средства, которые действуют, регулируя или ингибируя действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и избирательные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), включая, например, тамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и торемифен (фарестон); ингибиторы ароматазы, ингибирующие фермент ароматазу, который регулирует выработку эстрогенов в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, магестрол ацетат, экземестан, форместан, фадрозол, ворозол, лектрозол и анастрозол; и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и гозерелин; а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленных.
Каждое лекарственное средство в комбинированной терапии по изобретению можно вводить либо самостоятельно, либо в лекарственном средстве (в настоящем документе также называемом фармацевтической композицией), который содержит лекарственное средство и один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и разбавителей, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Все лекарственные средства в комбинированной терапии по изобретению можно вводить одновременно (то есть, в одном и том же препарате), совместно (то есть, в отдельных препаратах, вводимых сразу же один за другим в любом порядке) или последовательно в любом порядке. Последовательное введение особенно полезно, когда лекарственные средства комбинированной терапии находятся в разных лекарственных формах (одно средство представляет собой таблетку или капсулу, а другое средство представляет собой стерильную жидкость) и/или их вводят в соответствии с разными схемами дозирования, например, химиотерапевтическое средство, которое вводят по меньшей мере раз в сутки, и биотерапевтический препарат, который вводят менее часто, например, раз в неделю, раз в две недели или раз в три недели.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор IDO1 вводят до введения антагониста PD-1, в то время как в других вариантах осуществления ингибитор IDO1 вводят после введения антагониста PD-1.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно из лекарственных средств в комбинированной терапии вводят с использованием той же схемы дозирования (дозы, частоты введения и продолжительности лечения), которую, как правило, используют, когда средство применяют в качестве монотерапии для лечения той же формы рака. В других вариантах осуществления пациент получает меньшее общее количество по меньшей мере одного из лекарственных средств в комбинированной терапии, чем в случае, когда средство применяют в качестве монотерапии, например, меньшие дозы, реже вводимые дозы и/или более короткий период лечения.
Каждое низкомолекулярное лекарственное средство в комбинированной терапии по изобретению можно вводить перорально или парентерально, в том числе внутривенным, внутримышечным, внутрибрюшинным, подкожным, ректальным, топическим и чрескожным путем введения.
Комбинированную терапию по изобретению можно использовать до или после хирургической операции по удалению опухоли, и можно использовать до, во время или после лучевой терапии.
В некоторых вариантах осуществления лекарственные средства комбинированной терапии по изобретению вводят пациенту, которого ранее не лечили биотерапевтическим или химиотерапевтическим средством, то есть, ранее не получавшему лечение. В других вариантах осуществления лекарственные средства комбинированной терапии вводят пациенту, у которого не развился устойчивый ответ после предыдущего лечения биотерапевтическим или химиотерапевтическим средством, то есть, ранее получавшему лечение.
Комбинированную терапию по изобретению, как правило, используют для лечения опухоли, которая велика настолько, что ее можно обнаружить при пальпации или методами визуализации, хорошо известными в данной области, такими как МРТ, ультразвуковое сканирование или компьютерная томография. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления комбинированную терапию по изобретению используют для лечения распространенных опухолей, имеющих размеры по меньшей мере примерно 200 мм3, 300 мм3, 400 мм3, 500 мм3, 750 мм3 или вплоть до 1000 мм3.
Лекарственные средства комбинированной терапии по изобретению предпочтительно вводят пациенту-человеку, страдающему раком, положительным при тестировании на экспрессию PD-L1. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления экспрессию PD-L1 обнаруживают с использованием диагностического антитела против PD-L1 человека, или его антигенсвязывающего фрагмента, в ИГХ анализе на FFPE или замороженном срезе образца опухолевой ткани, извлеченной из тела пациента. Как правило, лечащий врач пациента будет назначать диагностический тест для определения экспрессии PD-L1 в образце опухолевой ткани, извлеченной из тела пациента, до начала лечения антагонистом PD-1 и ингибитором IDO1, однако предусмотрено, что врач может назначать первый или последующие диагностические тесты в любое время после начала лечения, например, после завершения цикла лечения.
Выбор схемы дозирования (также называемой в настоящем документе схемой введения) для комбинированной терапии по изобретению зависит от нескольких факторов, включая скорость метаболических превращений лекарственного средства в сыворотке или ткани, уровень тяжести симптомов, иммуногенность лекарственного средства, а также доступность целевых клеток, ткани или органа у индивидуума, получающего лечение. Предпочтительно, схему дозирования выбирают для максимального увеличения количества каждого лекарственного средства, доставляемого в организм пациента, в соответствии с приемлемым уровнем побочных эффектов. Соответственно, количество дозы и частота дозирования каждого биотерапевтического и химиотерапевтического средства в комбинации зависит частично от конкретного лекарственного средства, степени тяжести рака, подвергаемого лечению, и характеристик пациента. Руководства по выбору соответствующих доз антител, цитокинов и низкомолекулярных средств доступны. Смотри, например, публикации Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348: 601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341: 1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344: 783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342: 613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348: 24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343: 1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57е издание); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57е издание (ноябрь 2002 г.). Определение соответствующей схемы дозирования может осуществлять клиницист, например, с использованием параметров или факторов, которые, как известно или предполагается в данной области, влияют на лечение или, по прогнозам, будут влиять на лечение, и она будет зависеть, например, от клинической истории пациента (например, предшествующей терапии), формы и стадии рака, подвергаемого лечению, и биомаркеров ответа на одно или более из лекарственных средств в комбинированной терапии.
Биотерапевтические средства в комбинированной терапии по изобретению можно вводить методом непрерывной инфузии или дозами с интервалами, например, раз в сутки, через день, три раза в неделю или один раз в неделю, две недели, три недели, раз в месяц, раз в два месяца и так далее. Общая недельная доза, как правило, составляет по меньшей мере 0,05 мкг/кг, 0,2 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 1 мкг/кг, 10 мкг/кг, 100 мкг/кг, 0,2 мг/кг, 1,0 мг/кг, 2,0 мг/кг, 10 мг/кг, 25 мг/кг, 50 мг/кг массы тела или более. Смотри, например, публикации Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349: 427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346: 1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67: 451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52: 133-144.
В некоторых вариантах осуществления, в которых используют мАт против PD-1 человека в качестве антагониста PD-1 в комбинированной терапии, схема дозирования будет включать введение мАт против PD-1 человека в дозе 1, 2, 3, 5 или 10 мг/кг с интервалами примерно 14 дней (± 2 дня) или примерно 21 день (± 2 дня), или примерно 30 дней (± 2 дня) на протяжении курса лечения.
В других вариантах осуществления, в которых используют мАт против PD-1 человека в качестве антагониста PD-1 в комбинированной терапии, схема дозирования будет включать введение мАт против PD-1 человека в дозе от примерно 0,005 мг/кг до примерно 10 мг/кг, с эскалацией дозы для каждого пациента. В других вариантах осуществления с эскалацией дозы интервал между дозами будет постепенно сокращаться, например, примерно 30 дней (± 2 дня) между первой и второй дозами, примерно 14 дней (± 2 дня) между второй и третьей дозами. В конкретных вариантах осуществления интервал дозирования будет составлять примерно 14 дней (± 2 дня) для доз, следующих за второй дозой.
В конкретных вариантах осуществления субъекту будет введено внутривенной (в/в) инфузией лекарственное средство, содержащее любой из антагонистов PD-1, описанных в настоящем документе.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения антагонист PD-1 в комбинированной терапии представляет собой ниволумаб, который вводят внутривенно в дозе, выбранной из группы, состоящей из: 1 мг/кг Q2W, 2 мг/кг Q2W, 3 мг/кг Q2W, 5 мг/кг Q2W, 10 мг Q2W, 1 мг/кг Q3W, 2 мг/кг Q3W, 3 мг/кг Q3W, 5 мг/кг Q3W и 10 мг Q3W.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения антагонист PD-1 в комбинированной терапии представляет собой MK-3475, который вводят в жидком лекарственном средстве в дозе, выбранной из группы, состоящей из 1 мг/кг Q2W, 2 мг/кг Q2W, 3 мг/кг Q2W, 5 мг/кг Q2W, 10 мг/кг Q2W, 1 мг/кг Q3W, 2 мг/кг Q3W, 3 мг/кг Q3W, 5 мг/кг Q3W, 10 мг Q3W, а также эквивалентов фиксированной дозы любой из этих доз, например, 200 мг Q3W. В некоторых особенно предпочтительных вариантах осуществления MK-3475 вводят в виде жидкого лекарственного средства, который содержит 25 мг/мл MK-3475, 7% (масс/об) сахарозы, 0,02% (масс/об) полисорбата 80 в 10 мМ гистидиновом буфере, pH 5,5, и выбранную дозу лекарственного средства вводят в/в инфузией в течение периода времени примерно 30 минут.
Оптимальную дозу для соединения формулы I в комбинации с MK-3475 можно определять путем эскалации дозы одного или обоих из этих средств. В одном варианте осуществления MK-3475 вводят в начальной дозе 10 мг/кг Q2W или Q3W, и соединение формулы I (например, INCB024360) вводят в начальной дозе 25 мг BID, 50 мг BID, 100 мг BID или 300 мг BID. Если пациент не переносит комбинацию начальных доз, тогда дозу MK-3475 уменьшают до 2 мг/кг Q2W или 2 мг/кг Q3W, и соединение формулы I (например, INCB024360) вводят в дозе 25 мг BID.
В одном из вариантов осуществления 25 мг соединения формулы I (например, INCB024360) вводят с пищей или без нее BID, при этом каждую дозу вводят с интервалом примерно 12 часов. В день введения MK-3475 в цикле лечения соединение формулы I (например, INCB024360) можно вводить до или после введения MK-3475.
В некоторых вариантах осуществления пациент получает лечение каждым средством последовательно, и в одном предпочтительном варианте осуществления соединение формулы I (например, INCB024360) в дозе 25 мг вводят в течение цикла лечения, составляющего десять дней, а затем вводят MK-3475 один раз каждые пять дней (например, два цикла). В другом предпочтительном варианте осуществления 25 мг MK-3475 вводят один раз каждые пять дней в течение 2 циклов, а затем вводят соединение формулы I (например, INCB024360).
В конкретном варианте осуществления, относящемся к комбинации по изобретению, соединение формулы I (например, INCB024360) перорально вводят BID в дозе 25 мг или 50 мг на протяжении 21-дневного цикла схемы дозирования раз в три недели (Q3W) для MK-3475. В конкретном варианте осуществления соединение формулы I (например, INCB024360) перорально вводят BID с интервалом примерно 12 часов. В конкретном варианте осуществления MK-3475 вводят в дозе 2 мг/кг или 200 мг в/в на протяжении 30-минутного периода в день 1 каждого 3-недельного цикла, и соединение формулы I (например, INCB024360) перорально вводят BID в дозе 25 мг или 50 мг. В одном из вариантов осуществления BID дозу соединения формулы I (например, INCB024360) вводят с интервалом 12 часов, независимо от приема пищи. В одном из вариантов осуществления соединение формулы I (например, INCB024360) перорально вводят BID в дозе 25 мг. В другом варианте осуществления соединение формулы I (например, INCB024360) перорально вводят BID в дозе 50 мг. В одном из вариантов осуществления соединение формулы I (например, INCB024360) перорально вводят BID в дозе 25 мг в комбинации с дозой 2 мг/кг MK-3475, вводимой в/в. В одном из вариантов осуществления соединение формулы I (например, INCB024360) перорально вводят BID в дозе 25 мг в комбинации с дозой 200 мг MK-3475, вводимой в/в. В одном из вариантов осуществления соединение формулы I (например, INCB024360) перорально вводят BID в дозе 50 мг в комбинации с дозой 2 мг/кг MK-3475, вводимой в/в. В одном из вариантов осуществления соединение формулы I (например, INCB024360) перорально вводят BID в дозе 50 мг в комбинации с дозой 200 мг MK-3475, вводимой в/в. Конкретные варианты осуществления включают, например, введение дозы 2 мг/кг MK-3475 каждые три недели либо с 25 мг, либо с 50 мг INCB024360 BID; и введение дозы 200 мг MK-3475 каждые три недели либо с 25 мг, либо с 50 мг INCB024360 BID. Циклы лечения можно продолжать до тех пор, пока пациенты получают пользу от лечения. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение 3, 6, 9, 12, 15, 18 или 24 месяцев.
В некоторых вариантах осуществления цикл лечения начинается с первого дня комбинированной терапии и продолжается в течение 2 недель или 3 недель. В таких вариантах осуществления лекарственные средства комбинированной терапии предпочтительно вводят в течение по меньшей мере 12 недель (6 циклов лечения), более предпочтительно по меньшей мере 24 недель, 36 недель или 48 недель, и даже более предпочтительно по меньшей мере 2 недель после достижения у пациента ПО.
В некоторых вариантах осуществления пациент, которого выбирают для лечения комбинированной терапией по изобретению, имеет NSCLC, демонстрирующий положительный результат в тесте на повышенную экспрессию PD-L1.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему антагонист PD-1, описанный выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент. Если антагонист PD-1 представляет собой биотерапевтическое средство, например, мАт, антагонист может быть продуцирован в клетках CHO с использованием общепринятых методов культивирования клеток и извлечения/очистки.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство, содержащее анти-PD-1 антитело в качестве антагониста PD-1, может быть предоставлено в виде жидкого лекарственного средства или получен путем восстановления лиофилизированного порошка в стерильной воде для инъекций перед использованием. В WO 2012/135408 описано изготовление жидких и лиофилизированных препаратов, содержащих MK-3475, которые подходят для использования по настоящему изобретению. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления лекарственное средство, содержащее MK-3475, предоставляют в стеклянной ампуле, содержащей примерно 50 мг MK-3475.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, которое содержит соединение формулы I и фармацевтически приемлемый эксципиент. Соединение формулы I можно получать, как описано в патенте США № 8088803, и можно формулировать, как описано в указанном документе. В одном варианте осуществления соединение формулы I представляет собой INCB024360.
Лекарственные средства анти-PD-1 и соединения формулы I, описанные в настоящем документе, можно предоставлять в виде набора, включающего первый контейнер и второй контейнер, а также вкладыш в упаковку. Первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего антагонист анти-PD-1, второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего соединение формулы I (например, INCB024360), и также имеется вкладыш в упаковку, или этикетка, с инструкциями для лечения пациента от рака с использованием данных лекарственных средств. Первый и второй контейнеры могут не различаться или различаться по форме (например, ампулы, шприцы и флаконы) и/или материалу (например, пластик или стекло). Набор может дополнительно включать другие материалы, которые могут быть полезны для введения лекарственных средств, такие как разбавители, наполнители, мешки и линии для в/в введения, иглы и шприцы. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления набора антагонист анти-PD-1 представляет собой анти-PD-1 антитело, и в инструкциях указано, что лекарственные средства предназначены для использования в лечении пациента, страдающего раком, положительным при тестировании на экспрессию PD-L1 в ИГХ анализе.
Эти и другие аспекты изобретения, включая иллюстративные конкретные варианты осуществления, перечисленные ниже, будут очевидны из информации, содержащейся в настоящем документе.
Иллюстративные конкретные варианты осуществления изобретения
1. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение индивидууму лекарственного средства, включающего антагонист PD-1 и ингибитор IDO1, при этом ингибитор IDO1 представляет собой соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль; где:
X представляет собой ;
R1 представляет собой Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой H или F; и
R3 представляет собой Cl или Br.
2. Лекарственное средство, содержащее антагонист PD-1, для использования в комбинации с ингибитором IDO1 для лечения рака у индивидуума, при этом ингибитор IDO1 представляет собой соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль; где:
X представляет собой ;
R1 представляет собой Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой H или F; и
R3 представляет собой Cl или Br.
3. Лекарственное средство, содержащее ингибитор IDO1, для использования в комбинации с антагонистом PD-1 для лечения рака у индивидуума, при этом ингибитор IDO1 представляет собой соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль; где:
X представляет собой ;
R1 представляет собой Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой H или F; и
R3 представляет собой Cl или Br.
4. Лекарственное средство по варианту осуществления 2 или 3, дополнительно содержащее фармацевтически приемлемый эксципиент.
5. Применение антагониста PD-1 в производстве лекарственного средства для лечения рака у индивидуума, которое вводят в комбинации с ингибитором IDO1, при этом ингибитор IDO1 представляет собой соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль; где:
X представляет собой ;
R1 представляет собой Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой H или F; и
R3 представляет собой Cl или Br.
6. Применение соединения ингибитора IDO1 в производстве лекарственного средства для лечения рака у индивидуума, которое вводят в комбинации с антагонистом PD-1, при этом ингибитор IDO1 представляет собой соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль; где:
X представляет собой ;
R1 представляет собой Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой H или F; и
R3 представляет собой Cl или Br.
7. Применение антагониста PD-1 и ингибитора IDO1 в производстве лекарственного средства для лечения рака у индивидуума, при этом ингибитор IDO1 представляет собой соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль; где:
X представляет собой ;
R1 представляет собой Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой H или F; и
R3 представляет собой Cl или Br.
8. Набор, включающий первый контейнер, второй контейнер и вкладыш в упаковку, при этом первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего антагонист анти-PD-1, второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего ингибитор IDO1, и вкладыш в упаковку содержит инструкции для лечения индивидуума, страдающего раком, с использованием данных лекарственных средств, при этом ингибитор IDO1 представляет собой соединение формулы I:
I
или его фармацевтически приемлемую соль; где:
X представляет собой ;
R1 представляет собой Cl, Br, CF3 или CN;
R2 представляет собой H или F; и
R3 представляет собой Cl или Br.
9. Набор по варианту осуществления 8, при этом в инструкциях указано, что лекарственные средства предназначены для использования в лечении пациента, страдающего раком, положительным при тестировании на экспрессию PD-L1 в иммуногистохимическом (ИГХ) анализе.
10. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-9, отличающиеся тем, что индивидуум является человеком и антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с PD-L1 человека и блокируют связывание PD-L1 человека с PD-1 человека.
11. Способ, лекарственное средство, применение или набор по варианту осуществления 9, отличающиеся тем, что антагонист PD-1 представляет собой MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C или моноклональное антитело, содержащее вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, соответствующие SEQ ID NO: 24 и SEQ ID NO: 21, соответственно, в WO 2013/019906.
12. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-9, отличающиеся тем, что индивидуум является человеком и антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с PD-1 человека и блокируют связывание PD-L1 человека с PD-1 человека.
13. Способ, лекарственное средство, применение или набор по варианту осуществления 12, отличающиеся тем, что антагонист PD-1 также блокирует связывание PD-L2 человека с PD-1 человека.
14. Способ, лекарственное средство, применение или набор по варианту осуществления 13, отличающиеся тем, что моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат: (a) области CDR легкой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 1, 2 и 3, и области CDR тяжелой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 4, 5 и 6; или (b) области CDR легкой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 7, 8 и 9, и области CDR тяжелой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 10, 11 и 12.
15. Способ, лекарственное средство, применение или набор по варианту осуществления 13, отличающиеся тем, что моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат области CDR легкой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 7, 8 и 9, и области CDR тяжелой цепи, соответствующие SEQ ID NOs: 10, 11 и 12.
16. Способ, лекарственное средство, применение или набор по варианту осуществления 13, отличающиеся тем, что антагонист PD-1 представляет собой анти-PD-1 моноклональное антитело, которое содержит тяжелую цепь и легкую цепь, и при этом тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 21 и легкая цепь содержит SEQ ID NO: 22.
17. Способ, лекарственное средство, применение или набор по варианту осуществления 13, отличающиеся тем, что антагонист PD-1 представляет собой анти-PD-1 моноклональное антитело, которое содержит тяжелую цепь и легкую цепь, и при этом тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 23 и легкая цепь содержит SEQ ID NO: 24.
18. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 10-17, отличающиеся тем, что рак представляет собой солидную опухоль.
19. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 10-17, отличающиеся тем, что рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, светлоклеточный рак почки, плоскоклеточную карциному головы/шеи, плоскоклеточную карциному легкого, меланому, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, почечно-клеточный рак, мелкоклеточный рак легкого (SCLC) или трижды негативный рак молочной железы.
20. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 10-17, отличающиеся тем, что рак представляет собой распространенный или метастатический NSCLC.
21. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 10-17, отличающиеся тем, что для индивидуума предшествующее лечение химиотерапией на основе платины для распространенного NSLC оказалось неэффективным.
22. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 10-17, отличающиеся тем, что рак представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), диффузную B-крупноклеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина (HL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), множественную миелому (MM), миелоидный лейкоз с белком Mcl-1, миелодиспластический синдром (MDS), неходжскинскую лимфому (NHL) или мелколимфоцитарную лимфому (SLL).
23. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 10-24, отличающиеся тем, что рак является положительным в тесте на экспрессию PD-L1 человека.
24. Способ, лекарственное средство, применение или набор по варианту осуществления 23, отличающиеся тем, что экспрессия PD-L1 человека является повышенной.
25. Способ, лекарственное средство, применение или набор по варианту осуществления 14, отличающиеся тем, что антагонист PD-1 представляет собой MK-3475 или ниволумаб.
26. Способ, лекарственное средство, применение или набор по варианту осуществления 25, отличающиеся тем, что MK-3475 сформулирован в виде жидкого лекарственного средства, содержащего 25 мг/мл MK-3475, 7% (масс/об) сахарозы, 0,02% (масс/об) полисорбата 80 в 10 мМ гистидиновом буфере, pH 5,5.
27. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO1 представляет собой INCB024360.
28. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO представляет собой соединение формулы Ia:
Ia
или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO представляет собой соединение формулы Ib:
Ib
или его фармацевтически приемлемую соль.
30. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-хлор-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
32. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
33. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N'-гидрокси-N-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
34. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-циано-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
35. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[(4-бром-2-фурил)метил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
36. Способ, лекарственное средство, применение или набор по любому из вариантов осуществления 1-26, отличающиеся тем, что ингибитор IDO представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-[(4-хлор-2-фурил)метил]-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
ОБЩИЕ МЕТОДЫ
Стандартные методы молекулярной биологии описаны в публикациях Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2е издание, 2001 3е издание) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3е издание, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). Стандартные методы также описаны в сборнике Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY, в котором описано клонирование в бактериальных клетках и мутагенез ДНК (Vol. 1), клонирование в клетках млекопитающих и дрожжах (Vol. 2), гликоконъюгаты и экспрессия белка (Vol. 3), а также методы биоинформатики (Vol. 4).
Методы очистки белка, включая иммунопреципитацию, хроматографию, электрофорез, центрифугирование и кристаллизацию, описаны в сборнике (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). Химический анализ, химическая модификация, посттрансляционная модификация, получение слитых белков, гликозилирование белков описаны (смотри, например, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391). Получение, очистка и получение фрагментов поликлональных и моноклональных антител описаны (Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, выше). Стандартные методы получения характеристик взаимодействий лиганд/рецептор доступны (смотри, например, Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York).
Моноклональные, поликлональные и гуманизированные антитела можно получать (смотри, например, Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165: 6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160: 1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274: 27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272: 10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224: 487-499; патент США № 6329511).
Альтернативой гуманизации является использование библиотек человеческих антител, экспонированных на фаге, или библиотек человеческих антител в трансгенных мышах (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14: 309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1: 837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15: 146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21: 371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17: 397-399).
Для получения антител нет необходимости в очистке антигена. Животных можно иммунизировать клетками, несущими интересующий антиген. Затем можно выделять спленоциты из иммунизированных животных и проводить слияние спленоцитов с линией клеток миеломы для получения гибридомы (смотри, например, Meyaard et al. (1997) Immunity 7: 283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13: 233-242; Preston et al., выше; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163: 5157-5164).
Антитела можно конъюгировать, например, с низкомолекулярными лекарственными средствами, ферментами, липосомами, полиэтиленгликолем (ПЭГ). Антитела полезны для терапевтической, диагностической цели, формирования набора или других целей, и включают антитела, связанные, например, с красителями, радиоизотопами, ферментами или металлами, например, коллоидным золотом (смотри, например, Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146: 169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160: 3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162: 2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168: 883-889).
Методы проточной цитометрии, включая активированную флуоресценцией сортировку клеток (FACS), описаны (смотри, например, Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2е издание; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Флуоресцентные реагенты, подходящие для модифицирования нуклеиновых кислот, включая нуклеотидные праймеры и зонды, полипептидов и антител с целью их использования, например, в качестве диагностических реагентов, описаны (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
Стандартные методы гистологического исследования иммунной системы описаны (смотри, например, Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY).
Пакеты программ и базы данных для определения, например, антигенных фрагментов, лидерных последовательностей, сворачивания белка, функциональных доменов, сайтов гликозилирования, а также для выравнивания последовательностей доступны (смотри, например, GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16: 741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68: 177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133: 17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14: 4683-4690).
ПРИМЕР 1
Клиническое исследование для оценки комбинации по изобретению в лечении пациентов с солидными опухолями
В данном примере описано продолжающееся в настоящее время клиническое исследование фазы 1/2 для оценки безопасности, переносимости и эффективности патентоспособной комбинации MK-3475 и INCB024360 у субъектов с различными солидными опухолями и распространенным немелкоклеточным раком легкого (NSCLC). Фаза 1 исследования представляет собой фазу исследования с эскалацией дозы, и фаза 2 представляет собой рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование. Фазу 1 исследования проводят с участием субъектов с выбранными распространенными или метастатическими солидными опухолями. Фазу 2 исследования проводят с участием субъектов с распространенным NSCLC, например, стадии IIIB, IV или рецидивирующим NSCLC. Фаза исследования с эскалацией дозы (фаза 1) является открытой и предназначена для определения максимально переносимой дозы (МПД) или фармакологически приемлемых доз (ФПД) (PAD) INCB024360 в комбинации с MK-3475 у субъектов со стадией IIIB, IV или рецидивирующим NSCLC, меланомой, переходно-клеточной карциномой мочеполового (МП) тракта, почечно-клеточным раком, трижды негативным раком молочной железы, аденокарциномой эндометрия или плоскоклеточной карциномой головы и шеи, заболевание которых прогрессировало после по меньшей мере 1 линии терапии для распространенного или метастатического рака.
В фазе 2 дополнительно исследуют безопасность и эффективность рекомендованной дозы INCB024360 в комбинации с MK-3475, которая определена в фазе 1 у субъектов с NSCLC, заболевание которых прогрессировало после 1 схемы химиотерапии на основе платины для стадии IIIB, IV или рецидивирующего NSCLC. В рандомизированной части исследования, фазе 2, субъектов рандомизируют для введения MK-3475 либо с INCB024360, либо с плацебо, и стратифицируют по экспрессии PD-L1 (высокая против отрицательной/низкой). В фазе 2 используют рандомизацию 1:1 (активный препарат:плацебо).
В части исследования с эскалацией дозы, фазе 1, принимают участие примерно 45 субъектов, с последующим участием примерно 82 субъектов в рандомизированной части исследования, фазе 2 (рандомизация 1:1 в каждую из 2 групп лечения).
Фаза 1, фаза с эскалацией дозы, включает группы субъектов, получавших лечение INCB024360 два раза в сутки (BID) в начальных дозах 25 мг BID, 50 мг BID и 100 мг BID в комбинации с MK-3475 в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели. Один цикл лечения состоит из 21 дня. Минимум 3 субъекта включены в исследование и получают лечение в каждой группе, и всех 3 субъектов наблюдают в течение минимум 42 дней (6 недель) прежде, чем включают в исследование следующую группу. Дополнительных субъектов включают в группу, чтобы иметь минимум 3 субъекта, которые могут быть оценены, в случае, если имеет место выбывание из исследования, либо перерыв во введении или снижение доз, результатом чего является невозможность оценки субъекта в отношении ограничивающей дозы токсичности (ОДТ). Когда достигнута МПД или ФАД (PAD), дополнительных субъектов вводят в исследование в общем количестве 9 субъектов, но дополнительных субъектов лечат MK-3475 в дозе 200 мг каждые 3 недели и МПД или ФАД INCB024360 для дальнейшей оценки безопасности и подтверждения этой дозы в качестве рекомендованной дозы фазы 2 (РДФ2) (RP2D). Группы участвующих в исследовании субъектов приведены далее:
На основании результатов исследования групп 1 и 2 также можно оценивать эскалацию дозы INCB024360, например, 100 мг или 300 мг BID перорально в комбинации с 2 мг/кг MK-3475 в/в Q3W.
Для рандомизации в фазе 2 82 субъекта рандомизируют 1:1 в 2 группы лечения: субъекты в группе 1 получают 200 мг MK-3475 каждые 3 недели+INCB024360 (41 субъект); субъекты в группе 2 получают 200 мг MK-3475 каждые 3 недели+соответствующее плацебо (41 субъект). Субъектов стратифицируют по экспрессии PD-L1 (высокая против отрицательной/низкой).
В соответствии с исследованием фазы 1/2, скрининг продолжается вплоть до 28 дней. Период лечения комбинированной терапией (MK-3475+INCB024360 или плацебо) продолжается каждые 21 дней в течение вплоть до 24 месяцев, а затем лечение монотерапией INCB024360 может продолжаться до тех пор, пока субъекты получают пользу от лечения и у них отсутствует прогрессирование заболевания или они не соответствуют каким-либо критериям для выведения из исследования. Субъекты, которые завершили 24 месяца приема MK-3475, продолжают получать монотерапию INCB024360 и, если впоследствии заболевание прогрессирует при монотерапии INCB024360, может быть рассмотрена возможность повторного лечения комбинацией лекарственных средств в течение дополнительных 12 месяцев, с последующей монотерапией INCB024360 до тех пор, пока они получают пользу от лечения и не соответствуют каким-либо критериям для выведения из исследования. Последующие посещения пациентов для оценки безопасности происходят через 42-49 дней после приема последней дозы INCB024360. Во время последующего наблюдения собирают образцы крови от всех субъектов для анализа фармакокинетики (ФК) и появления антител против лекарственного средства (ADA) через 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев после приема последней дозы MK-3475. Для субъектов, прекращающих участие в исследовании по иным причинам, чем фармакодинамика или прогрессирующее заболевание (ПЗ), после лечения проводят последующее наблюдение на предмет статуса заболевания до прогрессирования заболевания, начала не связанного с исследованием лечения от рака, отзыва согласия на участие в исследовании или до исчезновения возможности последующего наблюдения. Для последующего наблюдения с целью определения выживаемости всех субъектов контролируют каждые 12 недель после приема последней дозы лечебных препаратов. Оценку опухолей также можно продолжать для субъектов, которые были выведены из исследования по иным причинам, чем прогрессирование заболевания, каждые 9 недель в течение первых 18 месяцев, затем каждые 12 недель до начала новой противораковой терапии, прогрессирования заболевания или смерти.
Для лечения пациент сам принимает INCB024360 перорально BID и продолжает принимать BID на протяжении 21-дневного цикла для схемы дозирования MK-3475 «каждые 3 недели». МПД (или ФАД) INCB024360, определенная во время фазы 1, используется для фазы 2. Все BID дозы принимают утром и вечером с интервалом примерно 12 часов независимо от приема пищи. Если доза пропущена в течение более 4 часов, то эту дозу не принимают и прием возобновляют в запланированное время. MK-3475 вводят в дозе 2 мг/кг или 200 мг внутривенно (в/в) на протяжении 30-минутного периода времени в день 1 повторяющегося каждые 3 недели цикла, без эскалации дозы для каждого субъекта. Участие субъекта в исследовании в среднем продолжается примерно 6 месяцев.
В исследовании фазы 1 будут принимать участие субъекты со стадией IIIB, IV или рецидивирующим NSCLC, меланомой, переходно-клеточной карциномой МП тракта, почечно-клеточным раком, трижды негативным раком молочной железы, аденокарциномой эндометрия или плоскоклеточной карциномой головы и шеи, которые получали по меньшей мере 1 линию предшествующей терапии и оказались невосприимчивы к лечению, или для которых не существует эффективного лечения. В исследовании фазы 2 будут принимать участие субъекты со стадией IIIB, IV или рецидивирующим NSCLC, у которых имело место прогрессирование заболевания при использовании терапии на основе платины, или которые имели непереносимость такой терапии, или у которых имело место прогрессирование заболевания в пределах 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, включающей терапию на основе платины.
Ключевыми критериями включения в исследование фазы 1/2 являются следующие: мужчины или женщины, возраст 18 лет или старше; готовность предоставить письменное согласие/одобрение на исследование; подтвержденные гистологическими или цитологическими методами NSCLC, меланома, переходно-клеточная карцинома МП тракта, почечно-клеточный рак, трижды негативный рак молочной железы, аденокарцинома эндометрия или плоскоклеточная карцинома головы и шеи (фаза 1), либо стадия IIIB, IV или рецидивирующий NSCLC (фаза 2); ожидаемая продолжительность жизни >12 недель; статус 0-1 баллов по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG); наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST v 1.1; лабораторные параметры и параметры в анамнезе в определенных протоколом пределах. Для исследования фазы 1 критерии включения в исследование включают субъектов, имеющих распространенное или метастатическое заболевание, которые получали по меньшей мере 1 предшествующую терапию для изучаемого заболевания, либо имеющих распространенное или метастатическое заболевание, для которого не существует эффективного лечения.
Для исследования фазы 2 включают субъектов, которые получали только 1 предшествующую схему системной химиотерапии для стадии IIIB, IV или рецидивирующего NSCLC (не включая неоадъювантную и/или адъювантную терапию, за исключением следующего: предшествующие схемы системного лечения должны включать терапию на основе платины; исследуемые средства, используемые в комбинации со стандартными терапевтическими препаратами, допускаются; опухоли с драйверными мутациями (положительные по мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или положительные по киназному слитому онкогену анапластической лимфомы), подвергаемые лечению ингибиторами тирозинкиназы, допускаются, и это не считается второй схемой системной химиотерапии (субъекты должны иметь прогрессирующее заболевание или иметь непереносимость направленной терапии); поддерживающая или ступенчатая поддерживающая терапия после химиотерапии первой линии считается частью 1 предшествующей схемы системной химиотерапии и допускается; субъекты, которые завершили, но имеют прогрессирующее заболевание после схемы лечения с применением платины в качестве адъювантной, неоадъювантной или части курса химиолучевой терапии в пределах 6 месяцев до скрининга, считаются получившими 1 предшествующую схему лечения с применением платины и, таким образом, не требуют повторного лечения схемой лечения с применением платины для стадии IIIB, IV или рецидивирующего заболевания; требуется новая исходная биопсия опухоли, то есть, образец биопсии, взятый после завершения самой последней предшествующей схемы химиотерапии; а также женщины с детородным потенциалом и мужчины, использующие адекватные средства контроля над рождаемостью на протяжении 120 дней после приема последней дозы изучаемых лекарственных средств).
Ключевые критерии исключения для исследований фазы 1/2 включают следующие: субъекты, которые принимали участие в любом другом исследовании, в котором получение исследуемого лекарственного средства или устройства имело место в пределах 28 дней или 5 периодов полувыведения (что дольше по сроку) до приема первой дозы. (В случае исследуемых средств с длительными периодами полувыведения (например, >5 дней), для включения в исследование до окончания пятого периода полувыведения необходимо одобрение контролирующего медицинского персонала); диагностированный иммунодефицит, либо прием системных стероидов или получение любой другой формы иммуносупрессивной терапии в пределах 7 дней до приема первой дозы исследуемых лекарственных средств; ранее получаемое моноклональное антитело в пределах 4 недель до дня 1 исследования или отсутствие восстановления (≤степени 1 или на базовом уровне) после побочных реакций (ПР) (AE) на средства, введенные более, чем за 4 недели до этого.
Для исследования фазы 2 ключевые критерии исключения являются следующими: более 1 предшествующего системного лечения для стадии IIIB, IV или рецидивирующего NSCLC; предшествующая химиотерапия или направленная терапия низкомолекулярными соединениями в пределах 2 недель до дня 1 исследования или отсутствие восстановления (≤степень 1 или на базовом уровне) после ПР на ранее введенные средства (субъекты, имеющие невропатию ≤степени 2, являются исключением и могут быть приняты в исследование; если субъекту была проведена полостная операция, он или она должны полностью восстановиться от токсичности и/или осложнений, связанных с хирургическим вмешательством, до начала терапии; предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антителом против ассоциированного с цитотоксическими T-лимфоцитами антигена-4 (включая ипилимумаб или любое другое антитело или лекарственное средство, специфически направленное на костимуляцию T-клеток или пути контрольных точек); известные дополнительные злокачественные новообразования, которые прогрессируют или требуют активного лечения (исключения составляют базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи, или in situ рак шейки матки, который был подвергнут потенциально исцеляющему лечению); известные активные метастазы центральной нервной системы (ЦНС) и/или карциноматозный менингит (субъекты с ранее подвергавшимися лечению метастазами в головном мозге могут участвовать при условии, что их состояние стабильно (без свидетельств прогрессирования при визуализации в течение по меньшей мере 4 недель до введения первой дозы исследуемых лекарственных средств и при возвращении к исходному состоянию любых неврологических симптомов), отсутствуют доказательства появления новых или увеличения в размерах метастазов в головном мозге и не требуются стероиды в течение по меньшей мере 7 дней до начала исследуемой терапии); активное или документированное в анамнезе аутоиммунное заболевание или синдром, для которого требовалось системное лечение в последние 2 года (то есть, с использованием болезнь-модифицирующих средств, кортикостероидов или иммуносупрессивных лекарственных средств). Заместительная терапия (например, заместительная терапия с использованием тироксина, инсулина или физиологического кортикостероида для надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и так далее) не считается формой системного лечения; свидетельство интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита; предшествующая лучевая терапия в пределах 2 недель до начала терапии (субъекты должны восстановиться от всех видов связанной с облучением токсичности, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь лучевого пневмонита); известная виремия вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV), или риск реактивации HBV (не должно быть обнаружено ДНК HBV и РНК HCV. Риск реактивации HBV определяют как: положительную реакцию на поверхностный антиген вируса гепатита B или положительную реакцию на антитела против кора вируса гепатита B); беременные или кормящие женщины, либо субъекты, предполагающие зачать или стать отцами детей в течение прогнозируемого срока исследования, начиная со скринингового визита до 120 дней после приема последней дозы исследуемых лекарственных средств; в анамнезе вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2); использование живой вакцины в пределах 30 дней до введения первой дозы исследуемых лекарственных средств; использование ингибиторов моноаминоксидазы в пределах 21 дня до скрининга; любая история серотонинового синдрома после приема 1 или более серотонинэргических лекарственных средств; наличие состояния желудочно-кишечного тракта, которое может повлиять на абсорбцию лекарственного средства; история или текущее свидетельство любого состояния, терапии или аномалии лабораторных результатов, которые могут скомпрометировать результаты исследования, помешать участию субъекта в исследовании на всем его протяжении, или по мнению лечащего врача участие в исследовании не отвечает интересам субъекта; известные психиатрические нарушения или злоупотребление лекарственными средствами, что будет препятствовать соблюдению требований исследования; ближайшие родственники (сами, супруги, или дети) исследовательского персонала или спонсоров, непосредственно вовлеченных в исследование, кроме случаев, когда будущим институциональным этическим комитетом (председателем или назначенным лицом) дано согласие, позволяющее сделать исключение из этого критерия для конкретного субъекта; а также известная аллергия или реакция на любой компонент любого исследуемого лекарственного средства.
Схема исследования и процедуры для исследования фазы 1/2 являются следующими: субъекты должны регулярно посещать клиническую базу для обследования в день 1 каждого цикла (CXD1) и в середине цикла в цикле 1 (день 8 ± 3 дня), при этом выполняются лабораторные анализы, снимаются показатели жизненно важных функций организма и проводится медицинский осмотр. Мониторинг функции печени проводят еженедельно на протяжении первых 6 недель исследуемого метода лечения во время фазы 1, а затем проводят каждые 3 недели после этого и в фазе 2 для субъектов, которые продолжают получать исследуемое лечение. Оценку размера опухоли (путем сканирования методом магнитно-резонансной томографии или компьютерной томографии) выполняют при скрининге или в начале исследования (до начала терапии), каждые 9 недель в течение 18 месяцев, а затем каждые 12 недель после этого до прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания определяют как прогрессирование, подтвержденное при второй, последовательной оценке с интервалом по меньшей мере 4 недели, с возможностью продолжения лечения в процессе ожидания рентгенологического подтверждения прогрессирования, где это возможно, и в случае, если субъекты клинически стабильны, что определяют следующим образом: по отсутствию признаков и симптомов (включая ухудшение лабораторных показателей), указывающих на прогрессирование заболевания, отсутствию снижения статуса по шкале ECOG, отсутствию быстрого прогрессирования заболевания и отсутствию прогрессирующих опухолей в критических анатомических зонах (например, сжатия спинного мозга), требующих срочного альтернативного медицинского вмешательства. Всех субъектов контролируют на предмет выживаемости по меньшей мере каждые 12 недель (± 7 дней) до их смерти.
Биопсия опухолей необходима в начале исследования и, необязательно, ее проводят в любое время после C1D14 или в случае подтвержденного ответа или прогрессирования болезни у субъектов с опухолями, к которым есть доступ, для оценки экспрессии в опухоли IDO1/PD-1/PD-L1, степени и типа инфильтрации иммунными клетками иммуногистохимическими методами, а также определения других диагностических биомаркеров, включая профилирование экспрессии мРНК. Образцы биопсии, полученные для оценки токсичности, также собирают для оценки связанной с мишенью экспрессии. Стандартные ФК параметры (например, t½, Css, Vdss, AUC, клиренс) определяют для MK-3475 и INCB024360. Все рентгенографические оценки опухоли собирают для возможности централизованного независимого обзора неосведомленным о группах лечения консультантом. Централизованный анализ изображений не требуется перед включением в исследование. Все централизованные обзоры являются ретроспективными и включают обзор исходных сканограмм и всех сканограмм в процессе исследования.
Основными конечными точками исследования фазы 1 являются следующие: безопасность и переносимость оценивают путем мониторинга частоты, продолжительности и степени тяжести ПР, путем медицинских осмотров, путем оценки изменений в показателях жизненно важных функций организма и электрокардиограммах, а также путем оценки результатов клинических лабораторных анализов образцов крови и мочи. Основными конечными точками исследования фазы 2 являются следующие: выживаемость без прогрессирования, определяемая как время от даты рандомизации до самой ранней даты прогрессирования заболевания, что определяют путем анализа исследователем объективной радиографической оценки заболевания в соответствии с модифицированной системой RECIST v1.1, или до смерти по любой причине, если она наступает раньше, чем прогрессирование болезни. Полученное изображение архивируют для возможного ретроспективного централизованного подтверждения прогрессирования заболевания и ответа на терапию.
Вторичные конечные точки фазы 2 включают: частоту объективных ответов, определяемых путем радиографической оценки заболевания в соответствии с модифицированной системой RECIST v 1.1; порядковый категориальный балльный показатель ответа, определяемого путем радиографической оценки заболевания в соответствии с модифицированной системой RECIST v 1.1; продолжительность ответа, определяемого путем радиографической оценки заболевания, которую определяют как время от самой ранней даты ответа заболевания на терапию до самой ранней даты прогрессирования заболевания, и время до прогрессирования заболевания определяют как время от даты рандомизации до самой ранней даты прогрессирования заболевания; общую выживаемость, определяемую от даты рандомизации до смерти по любой причине; а также безопасность и переносимость схем лечения путем оценки случаев ПР и изменений в оценках безопасности, включающих лабораторные параметры.
Диагностические конечные точки в исследовании включают: продолжительность контроля заболевания (включая ПО, ЧО и СЗ), измеряемую от впервые отмеченного состояния СЗ или лучших показателей до прогрессирования заболевания (фаза 2); частоту объективных ответов, ВБП и ОВ, определяемые, как указано выше, в подгруппах пациентов с высокой и низкой/отрицательной экспрессией PD-L1 (фаза 2); сводные данные фармакодинамики INCB024360 и MK-3475 в цельной крови и плазме (включая соотношение кинуренин/триптофан в плазме; профиль популяции иммунных клеток в периферической крови, а также соответствующие опухолевые маркеры и маркеры иммунной модуляции в плазме) (фаза 1 и фаза 2); анализ биопсии опухоли для оценки экспрессии IDO1 (+/-), экспрессии PD-1/L1 (высокая/низкая-отрицательная) в опухолевой ткани и инфильтрате иммунных клеток в начале исследования и определение корреляции экспрессии с ответом, ВБП и/или ОВ; оценку диагностических гистологических биомаркеров (фаза 1 и фаза 2); сводные данные ФК MK-3475 и INCB024360, а также оценку анти-MK-3475 антител. ФК MK-3475 сравнивают между группами плацебо и INCB024360, при этом ФК INCB024360 оценивают при сопутствующем введении MK-3475 (фаза 1 и фаза 2); оценку образования антител против лекарственного средства для MK-3475 (фаза 1 и фаза 2); ЧОО (ORR), ВБП и ОВ, как указано выше, у субъектов с распространенным или метастатическим заболеванием, введенным в фазу 1 исследования; выживаемость без прогрессирования и ОВ, как указано выше, в подгруппах субъектов с NSCLC, включая подгруппы, созданные на основании информации об употреблении ранее табака (фаза 2).
Диагностический анализ проводят в неделю 24 для 5-категориального порядкового ответа, определяемого исследователем, и/или обзора с использованием модифицированной системы RECIST v 1.1. Результат 5-категориального порядкового ответа определяют в заданный момент времени, относя ответ к одной из следующих групп: ПО; очень хороший ответ, определяемый как ЧО с процентом сокращения линейной длины опухоли по сравнению с исходным значением, составляющим >60%; незначительный ответ, определяемый как ЧО с процентом сокращения линейной длины опухоли по сравнению с исходным значением, составляющим ≤60%; СЗ и ПЗ.
Для исследования фазы 1 используют описательную статистику (например, среднее значение, стандартное отклонение, диапазон), когда это целесообразно. Данные по включению субъектов в исследование, группированию, демографии и истории болезни сводят воедино в начале исследования. Показатели ОДТ сводят воедино для каждой группы. Экспозицию и плотность дозы рассчитывают для каждой группы. Данные по безопасности и ответу заболевания сравнивают с течением времени для оценки изменений от исходного состояния во время лечения и последующего наблюдения. Фармакокинетические и ФД данные анализируют с использованием соответствующих стандартных программ для нелинейного анализа. Для исследования фазы 2 выживаемость без прогрессирования анализируют методом Каплана-Мейера после накопления 52 событий ВБП в рандомизированной части исследования. Отношение рисков (ОР) (HR) и 95% доверительный интервал для него определяют на основании модели пропорциональных рисков Кокса с использованием аппроксимации по методу правдоподобия Эфрона для учета связей во временах наступления событий. Размер выборки 82 субъекта (41 в каждой группе, включая 10% потерянных для последующего наблюдения) дает мощность 80% для обнаружения разницы в выживаемости между группами INCB024360 в комбинации с MK-3475 и MK-3475+плацебо, если истинное ОР составляет 0,5. Это предполагает одностороннее значение альфа 0,05; ожидаемую среднюю ВБП 4 месяца в группе MK-3475+плацебо, 12-месячное участие в исследовании и 6 месяцев последующего наблюдения после рандомизации последнего субъекта.
В таблице 3, ниже, представлены поддающиеся оценке и подтвержденные предварительные данные по эффективности, связанные с клиническими ответами субъектов, включенных в вышеописанное исследование фазы 1. Более конкретно, субъекты получали лечение в соответствии с протоколом исследования фазы 1/2 с INCB024360, как показано в таблице 3. В соответствии с протоколом, INCB024360 вводили в комбинации с MK-3475. MK-3475 вводили внутривенно в дозе 2 мг/кг, как описано.
ТАБЛИЦА 3
Предварительные данные по клинической эффективности из продолжающегося в настоящее время исследования
Пациенты, n (%)
25 мг BID
(n=4)
50 мг BID
(n=4)
**н/о: не оценено: Один (1) субъект умер в результате падения (без связи с исследованием) до первого сканирования в период исследования.
В таблице 3 представлены предварительные данные по эффективности и результаты, полученные для субъектов, оцененных на сегодняшний день в исследовании, описанном в данном примере. В группе приема 25 мг BID частичный ответ (ЧО) был обнаружен у субъекта, страдающего переходно-клеточной карциномой (TCC) в мочевом пузыре (также называемой уротелиальной карциномой или UCC). ЧО был обнаружен у второго субъекта с меланомой (MEL). Кроме того, в группе приема 25 мг BID стабильное заболевание (СЗ) было отмечено у субъекта, страдающего меланомой (MEL); СЗ также было отмечено у второго субъекта с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC).
Для поддающихся оценке субъектов в группе приема 50 мг BID полный ответ (ПО) был обнаружен у субъекта, страдающего меланомой (MEL). В группе приема 50 мг BID частичный ответ (ЧО) был обнаружен у субъекта, страдающего меланомой (MEL), и ЧО был обнаружен у второго субъекта с карциномой почки (почечно-клеточным раком (RCC)). В продолжающемся исследовании в группе приема 50 мг BID также имеются четыре включенных субъекта, которые получают лечение, но у которых еще не была проведена первая оценка опухоли в процессе исследования. Из этих четырех субъектов, получающих лечение, один имеет подтвержденную гистологическими или цитологическими методами плоскоклеточную карциному головы и шеи; один имеет аденокарциному эндометрия и два имеют почечно-клеточный рак.
Как описано в настоящем документе, субъекты, пациенты или индивидуумы в исследовании фазы 1 получают лечение от разных форм рака. В конкретных аспектах субъект, пациент или индивидуум, получающий лечение, имеет рак, выбранный из немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), меланомы, переходно-клеточного рака мочевого пузыря, почечно-клеточного рака (RCC), трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы эндометрия или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.
На основании предварительных данных, приведенных в таблице 3, суммарный наилучший общий ответ (в соответствии с модифицированной системой RECIST v 1.1) составлял 71% (5/7), и частота контроля заболевания составляла 100% (7/7), что рассчитано с включением только субъектов, поддающихся оценке ответа на заболевание (частота объективных ответов (ЧОО) 4/7 и частота контроля заболевания (ЧКЗ) (DCR) 7/7). Как будет понятно специалисту в данной области, используемый в настоящем документе термин «ЧКЗ» относится к субъектам, пациентам или индивидуумам, имеющим стабильное заболевание или лучшие показатели (то есть, СЗ, ЧО, ПО).
В таблице 4, ниже, представлены предварительные данные по побочным реакциям (ПР), в том числе связанным с иммунной системой ПР, зарегистрированным в описанном исследовании.
ТАБЛИЦА 4
n (%)
n (%)
BID
(n=4)
BID
(n=8)
(n=12)
BID
(n=4)
BID
(n=8)
(n=12)
В таблице 4 один случай сыпи категории 3, отмеченный как ПР в группе приема 50 мг BID, был связан с ограничивающей дозу токсичностью (ОДТ) на основании степени высыпания. Субъект выздоровел без применения стероидов, продолжил участие в исследовании с уменьшением дозы и имел ЧО. Одно падение, о котором сообщалось в группе приема 50 мг BID, имело летальный исход; однако падение не было связано с исследуемым лечением. В числе ПР, перечисленных в таблице 4, ТГВ (ВЯ) означает тромбоз глубоких вен (внутренней яремной).
Как видно из таблицы 3, выше, результаты, хотя и предварительные, свидетельствуют о многообещающей противоопухолевой активности комбинированной терапии по изобретению против многих видов опухолей и, в частности, против по меньшей мере трех разных видов опухолей, включая опухоли мочевого пузыря, меланому и опухоли почки. Кроме того, предварительные результаты свидетельствуют об отсутствии серьезных связанных с исследованием побочных реакций или связанных с иммунной системой побочных реакций у субъектов, оцениваемых в исследовании.
В таблице 5 приведено краткое описание последовательностей в списке последовательностей.
ТАБЛИЦА 5
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Sharpe, A.H, Wherry, E.J., Ahmed R., and Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nature Immunology (2007); 8: 239-245.
2. Dong H. et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002 Aug; 8(8): 793-800.
3. Yang et al. PD-1 interaction contributes to the functional suppression of T-cell responses to human uveal melanoma cells in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jun; 49(6 (2008): 49: 2518-2525.
4. Ghebeh et al. The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma: correlation with important high-risk prognostic factors. Neoplasia (2006) 8: 190-198.
5. Hamanishi J. et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proceeding of the National Academy of Sciences (2007): 104: 3360-3365.
6. Thompson R. H. et al. Significance of B7-H1 overexpression in kidney cancer. Clinical genitourin Cancer (2006): 5: 206-211.
7. Nomi, T. Sho, M., Akahori, T., et al. Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death- 1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer. Clinical Cancer Research (2007); 13: 2151-2157.
8. Ohigashi Y. et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand 2 expression in human esophageal cancer. Clin. Cancer Research (2005): 11: 2947-2953.
9. Inman et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer (2007): 109: 1499-1505.
10. Shimauchi T. et al. Augmented expression of programmed death-1 in both neoplastic and nonneoplastic CD4+ T-cells in adult T-cell Leukemia/Lymphoma. Int. J. Cancer (2007): 121: 2585-2590.
11. Gao et al. Overexpression of PD-L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma. Clinical Cancer Research (2009) 15: 971-979.
12. Nakanishi J. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. (2007) 56: 1173-1182.
13. Hino et al. Tumor cell expression of programmed cell death-1 is a prognostic factor for malignant melanoma. Cancer (2010) 00: 1-9.
14. Ghebeh H. Foxp3+ tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumor tissues of high-risk breast cancer patients: implication for immunotherapy. BMC Cancer. (2008) 8: 57.
15. Ahmadzadeh M. et al. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood (2009) 114: 1537-1544.
16. Thompson RH et al. PD-1 is expressed by tumor infiltrating cells and is associated with poor outcome for patients with renal carcinoma. Clinical Cancer Research (2007) 15: 1757-1761.
17. Platten, M., W. Wick, and B.J. Van den Eynde, Tryptophan catabolism in cancer: beyond IDO and tryptophan depletion. Cancer Res (2012) 72(21): 5435-5440.
18. Munn, D. H., Blocking IDO activity to enhance anti-tumor immunity. Front Biosci (Elite Ed) (2012) 4: 734-745.
19. Weber, W. P., et al., Differential effects of the tryptophan metabolite 3-hydroxyanthranilic acid on the proliferation of human CD8+ T cells induced by TCR triggering or homeostatic cytokines. Eur J Immunol (2006) 36(2): 296-304.
20. Uyttenhove, C., et al., Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat Med (2003) 9(10): 1269-1274.
21. Liu, X., et al., Selective inhibition of IDO1 effectively regulates mediators of antitumor immunity. Blood (2010) 115(17): 3520-3530.
22. Lee, G. K., et al., Tryptophan deprivation sensitizes activated T cells to apoptosis prior to cell division. Immunology (2002) 107(4): 452-460.
23. Bonanno, G., et al., Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) activity correlates with immune system abnormalities in multiple myeloma. J Transl Med (2012) 10: 247.
24. Holmgaard, R. B., et al., Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4. J Exp Med (2013) 210 (7): 1389-1402.
25. Yue, E. W., et al., Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model. J Med Chem (2009) 52(23): 7364-7367.
26. Koblish, H. K., et al., Hydroxyamidine inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase potently suppress systemic tryptophan catabolism and the growth of IDO-expressing tumors. Mol Cancer Ther (2010) 9(2): 489-498.
27. Liu, X., et al., Indoleamine 2,3-dioxygenase, an emerging target for anti-cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets (2009) 9(8): p. 938-52.
Все цитированные в настоящем документе литературные источники включены посредством ссылки в такой же степени, как если было бы специально и индивидуально указано для каждой отдельной публикации, записи базы данных (например, последовательности Genbank или записи в GeneID), патентной заявки или патента, что они включены посредством ссылки. В соответствии с намерениями авторов изобретения данное заявление о включении посредством ссылки, согласно 37 C.F.R. 1,57(b)(1), должно относиться ко всем без исключения отдельным публикациям, записям базы данных (например, последовательностям Genbank или записям в GeneID), патентным заявкам или патентам, все из которых четко указаны в соответствии с 37 C.F.R. 1,57(b)(2), даже если такая цитата в документе не сопровождается специальным заявлением о включении посредством ссылки. Использование специальных заявлений о включении посредством ссылки, в случае их наличия, в тексте спецификации никоим образом не ослабляет данное общее заявление о включении посредством ссылки. Цитирование литературных источников в настоящем документе не должно восприниматься как признание того, что литературный источник является релевантным предшествующим уровнем техники, а также не является признанием в отношении содержания или даты этих публикаций или документов.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
ЛЕЧЕНИЕ РАКА КОМБИНАЦИЕЙ АНТАГОНИСТА PD-1 И ДИНАЦИКЛИБА | 2014 |
|
RU2705795C2 |
КОМБИНАЦИЯ АНТАГОНИСТА PD-1 И ЭРИБУЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2016 |
|
RU2737216C2 |
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТАГОНИСТОВ, СВЯЗЫВАЮЩИХСЯ С КОМПОНЕНТАМИ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PD-1, И ТАКСАНОВ | 2014 |
|
RU2719487C2 |
РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ ДЛЯ АНТИТЕЛ ПРОТИВ TIM-3 И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2804775C2 |
НОВЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ | 2016 |
|
RU2817047C2 |
НОВЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯЦИИ | 2016 |
|
RU2711380C2 |
АНТИТЕЛА АНТИ-PD-L1 И СПОСОБЫ ИХ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2015 |
|
RU2715038C2 |
АНТИТЕЛО ПРОТИВ БЕЛКА ЗАПРОГРАММИРОВАННОЙ СМЕРТИ КЛЕТКИ 1 (PD-1) И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2661678C1 |
БИОМАРКЕРЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СВЯЗАННЫХ С PD-1 И PD-L1 СОСТОЯНИЙ | 2014 |
|
RU2701378C2 |
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТАГОНИСТОВ АКСИАЛЬНОГО СВЯЗЫВАНИЯ PD-1 И VEGF АНТАГОНИСТОВ | 2013 |
|
RU2689760C2 |
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения рака. Способ по изобретению включает введение антагониста белка программируемой гибели клеток 1 (PD-1) и ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1), где антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело с тяжелыми цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, и легкими цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; при этом ингибитор IDO1 представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль. Лекарственные средства и набор по изобретению также содержат указанные PD-1 и IDO1. Использование изобретений позволяет повысить эффективность лечения за счет противоопухолевой активности комбинации и отсутствия серьезных побочных реакций. 4 н. и 37 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 табл., 1 пр.
1. Способ лечения рака у индивидуума, включающий проведение индивидууму комбинированной терапии, включающей введение антагониста белка программируемой гибели клеток 1 (PD-1) и ингибитора индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1), где антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело с тяжелыми цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, и легкими цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; при этом ингибитор IDO1 представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рак представляет собой солидную опухоль.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рак или опухоль выбирают из немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), меланомы, переходноклеточного рака мочевого пузыря (TCC), почечно-клеточного рака (RCC), трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы эндометрия или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.
4. Способ по п. 1, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 2 мг/кг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг или 50 мг.
5. Способ по п. 1, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 200 мг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг или 50 мг.
6. Способ по п. 1, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 2 мг/кг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг.
7. Способ по п. 1, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 2 мг/кг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 50 мг.
8. Способ по п. 1, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 200 мг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг.
9. Способ по п. 1, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 200 мг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 50 мг.
10. Способ по любому из пп. 7-9, где ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг два раза в сутки.
11. Способ по любому из пп. 7 или 9, где ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 50 мг два раза в сутки.
12. Способ по любому из пп. 7-9, где антагонист PD-1 вводят каждые три недели, и одну дозу ингибитора IDO вводят два раза в сутки.
13. Способ по любому из пп. 7-9, где рак выбран из одного или нескольких из немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), меланомы, переходноклеточного рака мочевого пузыря (TCC), почечно-клеточного рака (RCC), трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы эндометрия или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.
14. Лекарственное средство, содержащее антагонист белка программируемой гибели клеток 1 (PD-1), для применения в комбинации с ингибитором IDO1 для лечения рака у индивидуума, где антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело с тяжелыми цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, и легкими цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; при этом ингибитор IDO1 представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Лекарственное средство, содержащее ингибитор IDO1, для применения в комбинации с антагонистом белка программируемой гибели клеток 1 (PD-1) для лечения рака у индивидуума, где антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело с тяжелыми цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, и легкими цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; при этом ингибитор IDO1 представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Лекарственное средство по п. 14 или 15, где рак представляет собой солидную опухоль.
17. Лекарственное средство по п. 14 или 15, где рак представляет собой почечноклеточный рак.
18. Лекарственное средство по п. 14 или 15, где антагонист PD-1 сформулирован в виде жидкого лекарственного средства, содержащего 25 мг/мл MK-3475, 7% (масс./об.) сахарозы, 0,02% (масс./об.) полисорбата 80 в 10 мМ гистидиновом буфере, pH 5,5.
19. Лекарственное средство по любому из пп. 14-18, где рак представляет собой рак мочевого пузыря, рак молочной железы, светлоклеточный рак почки, плоскоклеточную карциному головы/шеи, плоскоклеточную карциному легкого, злокачественную меланому, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, почечно-клеточный рак, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), трижды негативный рак молочной железы, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), диффузную B-крупноклеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина (HL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), множественную миелому (MM), миелоидный лейкоз с белком Mcl-1, миелодиспластический синдром (MDS), неходжскинскую лимфому (NHL) или мелколимфоцитарную лимфому (SLL).
20. Лекарственное средство по п. 14 или 15, где антагонист PD-1 вводят субъекту, который нуждается в этом, в количестве 2 мг/кг, и ингибитор IDO вводят субъекту в дозе 25 мг или 50 мг.
21. Лекарственное средство по п. 14 или 15, где антагонист PD-1 вводят субъекту, который нуждается в этом, в количестве 200 мг, и ингибитор IDO вводят субъекту в дозе 25 мг или 50 мг.
22. Лекарственное средство по п. 14 или 15, где антагонист PD-1 вводят субъекту, который нуждается в этом, в количестве 2 мг/кг, и ингибитор IDO вводят субъекту в дозе 25 мг.
23. Лекарственное средство по п. 14 или 15, где антагонист PD-1 вводят субъекту, который нуждается в этом, в количестве 2 мг/кг, и ингибитор IDO вводят субъекту в дозе 50 мг.
24. Лекарственное средство по п. 14 или 15, где антагонист PD-1 вводят субъекту, который нуждается в этом, в количестве 200 мг, и ингибитор IDO вводят субъекту в дозе 25 мг.
25. Лекарственное средство по п. 14 или 15, где антагонист PD-1 вводят субъекту, который нуждается в этом, в количестве 200 мг, и ингибитор IDO вводят субъекту в дозе 50 мг.
26. Лекарственное средство по любому из пп. 20-25, где ингибитор IDO вводят субъекту в дозе 25 мг два раза в сутки.
27. Лекарственное средство по любому из пп. 20-25, где ингибитор IDO вводят субъекту в дозе 50 мг два раза в сутки.
28. Лекарственное средство по любому из пп. 20-27, где антагонист PD-1 вводят каждые три недели, и одну дозу ингибитора IDO вводят два раза в сутки.
29. Лекарственное средство по любому из пп. 20-28, где рак выбран из одного или более из немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), меланомы, переходно-клеточного рака мочевого пузыря (TCC), почечно-клеточного рака (RCC), трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы эндометрия или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.
30. Набор для лечения рака у индивидуума, включающий первый контейнер, второй контейнер и вкладыш в упаковку, при этом первый контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего антагонист белка программируемой гибели клеток 1 (PD-1), второй контейнер содержит по меньшей мере одну дозу лекарственного средства, содержащего ингибитор IDO1, и вкладыш в упаковку содержит инструкции для лечения индивидуума, страдающего раком, с использованием данных лекарственных средств, где антагонист PD-1 представляет собой моноклональное антитело с тяжелыми цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, и легкими цепями, каждая из которых имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; и при этом ингибитор IDO1 представляет собой 4-({2-[(аминосульфонил)амино]этил}амино)-N-(3-бром-4-фторфенил)-N'-гидрокси-1,2,5-оксадиазол-3-карбоксимидамид или его фармацевтически приемлемую соль; где рак представляет собой меланому, рак мочевого пузыря, почечно-клеточный рак, трижды негативный рак молочной железы, рак эндометрия, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак молочной железы, светлоклеточный рак почки, плоскоклеточную карциному легкого, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак яичника, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого (SCLC), острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), хронический миелоидный лейкоз (CML), диффузную B-крупноклеточную лимфому (DLBCL), фолликулярную лимфому, лимфому Ходжкина (HL), лимфому из клеток мантийной зоны (MCL), множественную миелому (MM), миелоидный лейкоз с белком Mcl-1, миелодиспластический синдром (MDS), неходжскинскую лимфому (NHL) или мелколимфоцитарную лимфому (SLL).
31. Набор по п. 30, где в инструкциях указано, что лекарственные средства предназначены для применения в лечении индивидуума, страдающего раком, положительным при тестировании на экспрессию PD-L1 в иммуногистохимическом (ИГХ) анализе.
32. Набор по п. 30, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 2 мг/кг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг или 50 мг.
33. Набор по п. 30, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 200 мг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг или 50 мг.
34. Набор по п. 30, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 2 мг/кг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг.
35. Набор по п. 30, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 2 мг/кг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 50 мг.
36. Набор по п. 30, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 200 мг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг.
37. Набор по п. 30, где антагонист PD-1 вводят индивидууму, нуждающемуся в этом, в количестве 200 мг, и ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 50 мг.
38. Набор по любому из пп. 32-37, где ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 25 мг два раза в сутки.
39. Набор по любому из пп. 32, 33, 35 и 37, где ингибитор IDO вводят индивидууму в дозе 50 мг два раза в сутки.
40. Набор по любому из пп. 32-37, где антагонист PD-1 вводят каждые три недели, и одну дозу ингибитора IDO вводят два раза в сутки.
41. Набор по любому из пп. 32-37, где рак выбран из одного или нескольких из немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), меланомы, переходноклеточного рака мочевого пузыря (TCC), почечно-клеточного рака (RCC), трижды негативного рака молочной железы, аденокарциномы эндометрия или плоскоклеточной карциномы головы и шеи.
US 20140023663, 23.01.2014 | |||
US 20100266617, 21.10.2010 | |||
US 20100086550, 08.04.2010 | |||
CHAWLA A et al | |||
Immune checkpoints: A therapeutic target in triple negative breast cancer//Oncoimmunology | |||
Способ защиты переносных электрических установок от опасностей, связанных с заземлением одной из фаз | 1924 |
|
SU2014A1 |
YUE E | |||
W | |||
et al., Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo |
Авторы
Даты
2021-03-16—Публикация
2015-02-03—Подача