КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА Российский патент 2021 года по МПК A61K8/19 A61K8/21 A61K8/24 A61K8/27 A61K8/36 A61K8/81 A61Q11/00 

[1] Настоящее изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта для применения в лечении или предупреждении эрозивной деминерализации зубов, гингивита, налета и кариеса зубов. Данная композиция для ухода за полостью рта включает фосфат цинка, фторид двухвалентного олова и анионный полимер.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[2] Эрозия зубов включает деминерализацию и повреждение структуры зуба вследствие воздействия кислоты из небактериальных источников. Эрозию сначала обнаруживают в эмали, и если ее не контролировать, то она может перейти на нижерасположенный дентин. Эрозия зубов может быть вызвана или усугублена кислыми продуктами питания и напитками, воздействием хлорированной воды в бассейне и регургитацией желудочного сока.

[3] Зубной налет представляет собой липкую биопленку или массу бактерий, которую обычно обнаруживают между зубами, вдоль линии десен и под краями линии десен. Зубной налет может приводить к кариесу зубов и периодонтальным проблемам, таким как гингивит и периодонтит. Кариес зубов, кариозное разрушение зубов или деминерализация зубов вызваны кислотой, образуемой в результате бактериального разложения подвергающегося ферментации сахара.

[4] Композиции для ухода за полостью рта, которые содержат источники ионов двухвалентного олова, проявляют превосходные клинические положительные эффекты, особенно в уменьшении гингивита и в лечении или предупреждении эрозивной деминерализации зубов. Как хорошо известно, фторид двухвалентного олова применяют в клинической стоматологии с рядом терапевтических положительных эффектов на протяжении сорока лет. Однако до недавнего времени его популярность была ограничена его нестабильностью в водных растворах. Нестабильность фторида двухвалентного олова в воде в основном вызвана реакционной способностью иона двухвалентного олова (Sn²⁺). Соли двухвалентного олова быстро поддаются гидролизу при значении pH выше 4, что приводит в результате к их осаждению из раствора с последующей утратой терапевтических свойств.

[5] Один способ преодоления проблем, связанных со стабильностью ионов двухвалентного олова, заключается в ограничении количества воды в композиции до очень низких уровней содержания или в применении двухфазной системы. Оба эти решения проблемы, связанной с ионом двухвалентного олова, имеют недостатки. При составлении композиций для ухода за полостью рта с низким содержанием воды могут возникать трудности с обеспечением требуемых реологических свойств, а двухфазные композиции являются значительно более дорогими в отношении получения и упаковки.

[6] В композициях на основе средства для чистки зубов применялись растворимые соли цинка, такие как цитрат цинка, однако они имеют несколько недостатков. Ионы цинка в растворе придают неприятные, терпкие вкусовые ощущения, вследствие чего трудно получить составы, которые обеспечивают эффективные уровни содержания цинка, а также характеризуются приемлемыми органолептическими свойствами. Более того, свободные ионы цинка могут взаимодействовать с фторид-ионами с образованием фторида цинка, который является нерастворимым и поэтому уменьшает доступность как цинка, так и фторида. Наконец, ионы цинка будут взаимодействовать с анионными поверхностно-активными веществами, такими как лаурилсульфат натрия, и таким образом препятствовать пенообразованию и очищению.

[7] Фосфат цинка (Zn₃(PO₄)₂) является нерастворимым в воде, хотя является растворимым в кислых или основных растворах, например, в растворах минеральных кислот, уксусной кислоты, аммиака или гидроксидов щелочных металлов. См., например, Merck Index, 13^-е изд. (2001), стр. 1812, номер монографии 10205. Частично из-за того, что в данной области техники он считается в целом инертным веществом, фосфат цинка обычно применяют в зубных цементах, например, в цементировании культевых вкладок, коронок, мостовидных протезов и ортодонтических скобок, которые предназначены для пребывания во рту в течение многих лет. Как правило, зубные цементы на основе фосфата цинка получают путем смешивания порошков оксида цинка и оксида магния с жидкостью, состоящей в основном из фосфорной кислоты, воды и буферов, так что цемент, содержащий фосфат цинка, образуется in situ в результате реакции с фосфорной кислотой.

[8] Таким образом, существует потребность в получении улучшенных продуктов, содержащих ионы двухвалентного олова, для лечения или предупреждения эрозии зубной эмали с противомикробной эффективностью, уменьшения налета или лечения или контроля гингивита. Также существует потребность в новых противомикробных композициях, которые являются стабильными в воде и которые легко получать.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[9] В данном документе раскрыты композиции для ухода за полостью рта с высоким содержанием воды, содержащие фосфат цинка, фторид двухвалентного олова и анионный полимер. Также в данной заявке описаны способы и применения этой композиции. Раскрытые в данном документе композиции обеспечивают улучшенную защиту от деминерализации и повышенную антибактериальную активность по сравнению с предыдущим уровнем техники. В некоторых вариантах осуществления в средство для чистки зубов добавляют фосфат цинка в виде предварительно образованной соли. В некоторых вариантах осуществления анионный полимер представляет собой поликарбоксилатный полимер, например, сополимер метилвинилового эфира/малеиновой кислоты или ангидрида. В некоторых вариантах осуществления композиция для ухода за полостью рта представляет собой зубную пасту или композицию для ухода за полостью рта в виде геля.

[10] Дополнительные области применения настоящего изобретения станут очевидны из подробного описания, представленного в данном документе далее. Следует понимать, что хотя подробное описание и конкретные примеры раскрывают предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения, они предназначены лишь для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[11] Следующее описание предпочтительного(-ых) варианта(-ов) осуществления является по своей природе лишь иллюстративным и никоим образом не предназначено для ограничения настоящего изобретения, его практического использования или вариантов применения.

[12] По всему тексту настоящей заявки диапазоны используются в качестве сокращенного обозначения для описания всех без исключения значений, которые находятся в пределах диапазона. В качестве граничного значения диапазона может быть выбрано любое значение в пределах диапазона. Кроме того, все ссылки, приведенные в данном документе, тем самым включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В случае конфликта определений в настоящем изобретении и в приведенной ссылке, настоящее изобретение является предпочтительным.

[13] Если не указано иное, то все значения процентного содержания и количества, указанные в данном документе и в других местах данного описания, следует понимать как относящиеся к процентным содержаниям по весу от всей композиции. Приведенные количества получены в пересчете на активный вес вещества.

[14] Неожиданно было обнаружено, что композиция для ухода за полостью рта с высоким содержанием воды, содержащая фосфат цинка, фторид двухвалентного олова и анионный полимер, выбранные при определенных концентрациях и количествах, является неожиданно более эффективной в повышении противоэрозивных и противомикробных свойств состава, содержащего ионы двухвалентного олова, по сравнению с составами в соответствии с предыдущим уровнем техники.

[15] Используемый в данном документе термин «с высоким содержанием воды» относится к композиции для ухода за полостью рта, такой как зубная паста или гель для применения в полости рта, которая содержит от 10% до 99% воды по весу композиции. Например, композиция может содержать по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% или 40% воды, максимум, например, не более 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или 99% воды по весу композиции. Указанные в данном документе количества воды относятся к воде, непосредственно добавленной к композиции, а также к воде, добавленной в виде части ингредиентов или компонентов, которые добавлены в виде водных растворов. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит 10–60% воды, или 10–50% воды, или 10–40% воды, или 10–30% воды, или 15–30% воды, или 20–30% воды, или приблизительно 25% воды по весу композиции.

[16] Используемый в данном документе термин «предварительно образованная соль», в случае использования в отношении фосфата цинка, означает, что фосфат цинка не образуется in situ в композиции для ухода за полостью рта, например в результате реакции фосфорной кислоты и другой соли цинка.

[17] Следовательно, в одном аспекте настоящее изобретение предусматривает композицию для ухода за полостью рта с высоким содержанием воды (композиция 1), содержащую приемлемый для применения в полости рта носитель, фосфат цинка, и фторид двухвалентного олова, и анионный полимер. В дополнительных вариантах осуществления данного аспекта в настоящем изобретении предусмотрено следующее.

1.1 Композиция 1, где фосфат цинка представляет собой предварительно образованную соль фосфата цинка (например, гидрат фосфата цинка).

1.2 Композиция 1 или 1.2, где фосфат цинка присутствует в количестве, достаточном для диссоциации фторида двухвалентного олова с получением терапевтически эффективного количества ионов двухвалентного олова в водном растворе.

1.3 Любая из предыдущих композиций, где количество фосфата цинка составляет от 0,05 до 10% по весу относительно веса композиции для ухода за полостью рта, например, от 0,1 до 8% по весу, или от 0,5 до 5% по весу, или от 0,5 до 4% по весу, или от 1 до 4%, или от 1 до 3% по весу, или от 2 до 3% по весу, или приблизительно 1%, или приблизительно 2%, или приблизительно 2,25%, или приблизительно 2,5% по весу.

1.4 Любая из предыдущих композиций, где количество фторида двухвалентного олова составляет от 0,01% до 5% по весу относительно веса композиции для ухода за полостью рта, например, от 0,05 до 4% по весу, или от 0,1% до 3% по весу, или от 0,2 до 2% по весу, или от 0,3 до 1% по весу, или от 0,4 до 0,8% по весу, или от 0,4 до 0,6% по весу, или от 0,4 до 0,5% по весу, или приблизительно 0,45% по весу (например, 0,454% по весу).

1.5 Любая из предыдущих композиций, где количество воды составляет 10% по весу или больше относительно веса композиции для ухода за полостью рта, например, 10–90%, или 10–80%, или 10–70%, или 10–60%, или 10–50%, или 10–40%, или 10–30%, или 15–30%, или 20–30% или приблизительно 25% по весу композиции.

1.6 Любая из предыдущих композиций, где анионный полимер выбран из группы, состоящей из синтетических анионных полимерных поликарбоксилатов, полиакриловых кислот, полифосфоновых кислот и сшитых карбоксивиниловых сополимеров.

1.7 Любая из предыдущих композиций, где анионный полимер представляет собой сополимер малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, например, сополимером малеинового ангидрида или кислоты в соотношении от 1:4 до 4:1 с ненасыщенным мономером.

1.8 Композиция 1.7, где анионный полимер представляет собой сополимер метилвинилового эфира/малеинового ангидрида или кислоты, характеризующийся средней молекулярной массой (M. W.), составляющей от приблизительно 30000 до приблизительно 1000000, например от приблизительно 300000 до приблизительно 800000.

1.9 Любая из предыдущих композиций, где анионный полимер присутствует в количестве, составляющем от 1 до 20% по весу композиции, например, от 5 до 20%, или от 8 до 15%, или от 10 до 14%, или от 11 до 13%, или приблизительно 12%, или приблизительно 6%.

1.10 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая буферную систему на основе органической кислоты, например буферную систему, содержащую карбоновую кислоту и одну или более ее солей с сопряженным основанием, например ее соли щелочных металлов.

1.11 Композиция 1.10, где кислота выбрана из лимонной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты.

1.12 Композиция 1.10 или 1.11, где одна или более солей с сопряженным основанием независимо выбраны из солей натрия и калия или их комбинаций.

1.13 Композиция 1.10, 1.11 или 1.12, где кислота представляет собой лимонную кислоту, и одна или более солей с сопряженным основанием предусматривают цитрат мононатрия (одноосновный), цитрат динатрия (двухосновный), цитрат тринатрия (трехосновный) и их комбинации.

1.14 Любая из предыдущих композиций, где композиция содержит буферную систему на основе органической кислоты в количестве, составляющем от 0,1 до 5,0% по весу композиции, измеренном как объединенное количество органической кислоты и любых солей с сопряженным основанием; например, от 0,5 до 4,0%, или от 1,0 до 3,0%, или от 1,5 до 3,0%, или от 1,0 до 2,4%, или от 1,0% до 2,0%, или от 1,0% до 1,5%, или приблизительно 1,2% по весу композиции.

1.15 Любая из предыдущих композиций, где буферная система содержит лимонную кислоту и соль, представляющую собой цитрат натрия (например, цитрат тринатрия, цитрат динатрия или цитрат мононатрия).

1.16 Любая из предыдущих композиций, где композиция для ухода за полостью рта дополнительно содержит абразив, например, абразивы на основе диоксида кремния, абразивы на основе кальция и другие абразивы, раскрытые в данном документе.

1.17 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая один или более увлажнителей, описанных в данном документе, например, выбранных из сорбита, глицерина, ксилита и пропиленгликоля или их комбинаций.

1.18 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая одно или более поверхностно-активных веществ, описанных в данном документе, например, лаурилсульфат натрия, лауретсульфат натрия или кокамидопропилбетаин или их комбинации.

1.19 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая эффективное количество одной или более фосфатных солей щелочных металлов, например, ортофосфатов, пирофосфатов, триполифосфатов, тетрафосфатов или высших полифосфатов.

1.20 Композиция 1.19, где фосфатные соли щелочных металлов предусматривают пирофосфат тетранатрия или пирофосфат тетракалия, например в количестве, составляющем от 0,5 до 5% по весу композиции, например, 1–3%, или 1–2%, или приблизительно 2% по весу, или приблизительно 2–4%, или приблизительно 3–4%, или приблизительно 4% по весу композиции.

1.21 Композиция 1.19 или 1.20, где фосфатные соли щелочных металлов предусматривают триполифосфат натрия или триполифосфат калия, например в количестве, составляющем от 0,5 до 6% по весу композиции, например, 1–4%, или 2–3%, или приблизительно 3% по весу.

1.22 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая отбеливающее средство.

1.23 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая один или более источников ионов цинка в дополнение к фосфату цинка, например соль цинка, выбранную из цитрата цинка, оксида цинка, лактата цинка, пирофосфата цинка, сульфата цинка или хлорида цинка.

1.24 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая один или более источников фторид-ионов в дополнение к фториду двухвалентного олова, например, источник фторид-ионов, выбранный из фторида натрия, фторида калия, монофторфосфата натрия, фторсиликата натрия, фторсиликата аммония, аминофторида, фторида аммония и их комбинаций.

1.25 Любая из предыдущих композиций, где композиция для ухода за полостью рта представляет собой средство для чистки зубов (например, зубную пасту или гель для применения в полости рта), порошок (например, зубной порошок), крем, полоску или резинку (например, жевательную резинку).

1.26 Любая из предыдущих композиций, где значение pH композиции составляет от 6 до 9, например, от 6,5 до 8, или от 6,5 до 7,5, или приблизительно 7,5.

1.27 Любая из предыдущих композиций, где композиция представляет собой однофазную композицию (например, отличную от двухфазной композиции).

1.28 Любая из предыдущих композиций, где композиция не содержит один или более из оксида цинка, цитрата цинка или лактата цинка.

1.29 Любая из предыдущих композиций, где фосфат цинка является единственным источником ионов цинка.

1.30 Любая из предыдущих композиций, где композиция практически не содержит или не содержит фосфатов с более чем четырьмя фосфатными группами.

1.31 Любая из предыдущих композиций, где композиция практически не содержит или не содержит фосфатов с более чем тремя фосфатными группами.

1.32 Любая из предыдущих композиций, где композиция практически не содержит или не содержит гексаметафосфатных солей (например, гексаметафосфата натрия).

1.33 Любая из предыдущих композиций, где композиция не содержит лимонную кислоту и цитратные соли щелочных металлов.

1.34 Любая из предыдущих композиций, где композиция не содержит какие-либо буферные системы на основе органической кислоты.

1.35 Любая из предыдущих композиций, где композиция является эффективной при применении в полости рта, например, посредством полоскания, необязательно вместе с чисткой щеткой, (i) для уменьшения интенсивности или подавления образования кариеса зубов, (ii) для уменьшения интенсивности, восстановления или подавления образования предкариозных повреждений эмали, например, выявляемых с помощью количественной светоиндуцированной флуоресценции (QLF) или электродиагностики кариеса (ECM), (iii) для уменьшения интенсивности или подавления деминерализации и обеспечения реминерализации зубов, (iv) для уменьшения повышенной чувствительности зубов, (v) для уменьшения интенсивности или подавления гингивита, (vi) для обеспечения заживления ран или порезов в полости рта, (vii) для уменьшения уровней содержания кислотообразующих бактерий, (viii) для повышения относительных уровней содержания аргинолитических бактерий, (ix) для подавления образования микробных биопленок в полости рта, (x) для повышения и/или поддержания значения рН зубного налета на уровнях, соответствующих по меньшей мере рН 5,5, после приема сахаросодержащего продукта, (xi) для уменьшения накопления зубного налета, (xii) для лечения, ослабления или уменьшения сухости во рту, (xiii) для чистки зубов и полости рта, (xiv) для уменьшения эрозии, (xv) для предотвращения окрашивания и/или для отбеливания зубов, (xvi) для обеспечения устойчивости зубов против бактерий, вызывающих кариес; и/или (xvii) для обеспечения общего здорового состояния организма, в том числе здорового состояния сердечно-сосудистой системы, например, путем уменьшения возможности распространения системной инфекции через ткани полости рта.

[18] Можно применять любое количество фосфата цинка, которое является эффективным для защиты от эрозии эмали и/или для обеспечения любых других положительных эффектов, описанных в данном документе. Примеры подходящих количеств фосфата цинка могут находиться в диапазоне от 0,05 до 5% по весу, например, от 0,1 до 4% по весу, или от 0,5 до 3% по весу, или от 0,5 до 2% по весу, или от 0,8 до 1,5% по весу, или от 0,9 до 1,1% по весу, или приблизительно 1% по весу относительно веса композиции для ухода за полостью рта.

[19] Хотя фосфат цинка считается нерастворимым (например, плохо растворимым) в воде, в случае помещения его в состав, например при кислом или основном значении pH, фосфат цинка при применении может в достаточной степени растворяться с получением эффективной концентрации ионов цинка для эмали, обеспечивая таким образом защиту от эрозии, уменьшение степени бактериальной колонизации и образования биопленки, и обеспечивая достижение блеска зубов. Также было обнаружено, что фосфат цинка в составе со вторым источником фосфата усиливает осаждение фосфата. Как объяснено в документе WO 2014/088573, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, все это является неожиданным, принимая во внимание плохую растворимость фосфата цинка и общепризнанное в данной области техники мнение, что он является практически инертным в условиях в полости рта, о чем свидетельствует его широкое применение в зубном цементе. В то же время составы, содержащие фосфат цинка, не характеризуются плохими вкусом и вкусовыми ощущениями, плохой доставкой фторида и плохими пенообразованием и очищением, связанными с традиционными продуктами для ухода за полостью рта на основе цинка, в которых применяются более растворимые соли цинка.

[20] В композициях по настоящему изобретению количество фторида двухвалентного олова, предпочтительно эффективное количество, применяют в комбинации с фосфатом цинка. Например, можно применять фторид двухвалентного олова в количестве, которое является эффективным для обеспечения противомикробных положительных эффектов, таких как защита от возникновения кариеса, и/или защита от возникновения гингивита, и/или противоэрозийные положительные эффекты в отношении защиты зубной эмали. Примеры подходящих количеств фторида двухвалентного олова находятся в диапазоне от 0,01% до 5% по весу относительно веса композиции для ухода за полостью рта, например, от 0,05 до 4% по весу, или от 0,1% до 3% по весу, или от 0,2 до 2% по весу, или от 0,3 до 1% по весу, или от 0,4 до 0,8% по весу, или от 0,4 до 0,6% по весу, или от 0,4 до 0,5% по весу, или приблизительно 0,45% по весу (например, 0,454%) относительно общего веса композиции на основе средства для чистки зубов. Составы могут предусматривать уровни содержания двухвалентного олова, обеспечиваемые с помощью фторида двухвалентного олова, находящиеся в диапазоне, например, от 3000 ppm до 15000 ppm (массовая доля) ионов двухвалентного олова во всей композиции. В вариантах осуществления содержание растворимого двухвалентного олова может находиться в диапазоне от 0,1 вес. % до 0,5 вес. % или больше, например от 0,15 вес. % до 0,32 вес. %, в пересчете на общий вес композиции.

[21] Комбинация ионов цинка и двухвалентного олова обеспечивает один или более из следующих положительных эффектов: улучшенные противомикробные положительные эффекты по сравнению с ионами цинка отдельно; улучшенный контроль возникновения налета и/или гингивита; улучшенная защита от эрозии зубной эмали.

[22] В композициях, содержащих значительные количества воды, фосфат цинка действует как стабилизирующее средство для фторида двухвалентного олова, так что фторид двухвалентного олова остается в растворе в воде. Как рассматривалось выше, фторид двухвалентного олова, как правило, считается нестабильным в воде вследствие гидролитической и окислительной потери ионов двухвалентного олова при типичных диапазонах pH, используемых в композициях для ухода за полостью рта. Следовательно, фторид двухвалентного олова, как правило, применяют в композициях, не содержащих воду, или с низким содержанием воды, или с хелатообразователем. С целью получения стабильных растворов, в которых склонность иона двухвалентного олова поддаваться окислению или гидролизу подавлена, применяют сложные процедуры. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что фосфат цинка и фторид двухвалентного олова можно объединить вместе в однофазном составе и стабилизировать с помощью присутствия соответствующей буферной системы на основе органической кислоты.

[23] Композиции могут необязательно содержать дополнительные ингредиенты, подходящие для применения в композициях для ухода за полостью рта. Примеры таких ингредиентов включают активные средства, такие как источник фторида и/или источник фосфата, в дополнение к фосфату цинка. Композиции могут быть составлены в подходящей основе для средства для чистки зубов, например, содержащей абразивы, например абразивы на основе диоксида кремния, поверхностно-активные вещества, пенообразующие средства, витамины, полимеры, ферменты, увлажнители, загустители, дополнительные противомикробные средства, консерванты, ароматизаторы, красители и/или их комбинации. Примеры подходящих основ для средства для чистки зубов известны из уровня техники. В качестве альтернативы, композиции можно составлять в виде геля (например, для применения в капе), жевательной резинки, пастилки или леденца. Примеры подходящих дополнительных ингредиентов, которые можно применять в композициях по настоящему изобретению, более подробно описаны ниже.

[24] Анионный полимер: Композиции по настоящему изобретению включают анионный полимер, например в количестве, составляющем от 1 до 20%, например, от 5 до 20%, или от 8 до 15%, или от 10 до 14%, или от 11 до 13%, или приблизительно 12%. Примеры таких подходящих анионных полимеров раскрыты в патентах США № 5188821 и № 5192531, оба из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте. Подходящие анионные полимеры включают синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты, полиакриловые кислоты и полиакрилаты, полифосфоновые кислоты и сшитые карбоксивиниловые сополимеры. Примеры синтетических анионных полимерных поликарбоксилатов включают сополимеры малеинового ангидрида или кислоты в соотношении от 1:4 до 4:1 с другим способным к полимеризации этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром/малеиновым ангидридом или кислотой, которые характеризуются молекулярной массой (M. W.), составляющей от 30000 до 1000000, такой как от 300000 до 800000. Данные сополимеры доступны, например, в виде Gantrez, например, AN 139 (M. W. 500000), AN 119 (M. W. 250000) и предпочтительно S-97 фармацевтической степени чистоты (M. W. 700000), доступных от ISP Technologies, Inc., Баунд Брук, Нью-Джерси, 08805. Другие подходящие полимеры включают такие полимеры, как сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом в соотношении 1:1, при этом последний доступен, например, в виде Monsanto EMA № 1103, M. W. 10000, и EMA Grade 61, и сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном в соотношении 1:1. Как правило, подходящими являются полимеризованные олефин- или этиленненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и по меньшей мере одну карбоксильную группу, т. е. кислоту, содержащую олефиновую двойную связь, которая легко вступает в реакцию полимеризации, поскольку она присутствует в мономерной молекуле либо в положении альфа-бета относительно карбоксильной группы, либо как часть концевой метиленовой группы. Иллюстративными примерами таких кислот являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, сорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стирилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глутаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангеликовая, умбелловая, фумаровая, малеиновая кислоты и ангидриды. Различные другие олефиновые мономеры, способные к сополимеризации с такими карбоксильными мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и т. п. Сополимеры содержат достаточное количество карбоксильных солевых групп для растворимости в воде. Следующий класс полимерных средств включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их солей, в частности, когда полимеры основаны на ненасыщенных сульфоновых кислотах, выбранных из акриламидоалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота, c молекулярной массой от 1000 до 2000000. Другой пригодный класс полимерных средств включает полиаминокислоты, содержащие части анионных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и фосфосерин, например, раскрытые в патенте США № 4866161, выданном Sikes et al., который также включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[25] Активные средства: композиции по настоящему изобретению могут содержать различные другие средства, которые являются активными, для защиты и увеличения прочности и целостности эмали и структуры зуба, и/или для уменьшения количества бактерий и уменьшения связанного с этим кариозного разрушения зубов и/или заболевания десен, или для обеспечения других требуемых положительных эффектов. Эффективная концентрация активных ингредиентов, применяемых в данном документе, будет зависеть от конкретного средства и применяемой системы доставки. Концентрация будет также зависеть от конкретных выбранных соли или полимера. Например, если активное средство представлено в форме соли, то вес соли будет зависеть от противоиона, таким образом, чем тяжелее противоион, тем больший вес соли потребуется для получения такой же концентрации активного иона в конечном продукте.

[26] Композиции по настоящему изобретению могут содержать от 0,1 до 1 вес. % антибактериального средства, например приблизительно 0,3 вес. %. Можно применять любые подходящие противомикробные активные вещества.

[27] Источник фторид-ионов: композиции для ухода за полостью рта могут содержать один или более дополнительных источников фторид-ионов, например растворимые фтористые соли. В композициях по настоящему изобретению в качестве источников растворимых фторидов можно применять широкий спектр веществ, образующих фторид-ионы. Примеры подходящих веществ, образующих фторид-ионы, можно найти в патенте США № 3535421, выданном Briner et al.; патенте США № 4885155, выданном Parran, Jr. et al., и патенте США № 3678154, выданном Widder et al., раскрытие каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Иллюстративные источники фторид-ионов включают без ограничения фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминофторид, фторид аммония и их комбинации. В определенных вариантах осуществления источник фторид-ионов включает фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси. В определенных вариантах осуществления композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению может содержать фторид двухвалентного олова и любой дополнительный источник фторид-ионов или средства, обеспечивающие присутствие фтора, в количествах, достаточных для получения в общем итоге от 25 ppm до 25000 ppm (массовая доля) фторид-ионов, как правило, по меньшей мере 500 ppm, например от 500 до 2000 ppm, например от 1000 до 1600 ppm, например приблизительно 1450 ppm. Соответствующий уровень содержания фторида будет зависеть от конкретного способа применения. Зубная паста для общего потребительского использования, как правило, может содержать от 1000 до приблизительно 1500 ppm, а зубная паста для детей – несколько меньше. Средство для чистки зубов или покрытие для профессионального применения может содержать вплоть до 5000 или даже приблизительно 25000 ppm фторида. Дополнительные источники фторид-ионов можно добавлять в композиции по настоящему изобретению в количестве, соответствующем уровню содержания, составляющему от 0,01 вес. % до 10 вес. % в одном варианте осуществления, или от 0,03 вес. % до 5 вес. %, и в другом варианте осуществления – от 0,1 вес. % до 1 вес. % по весу композиции. Как рассматривалось выше, значения веса фтористых солей для обеспечения соответствующего уровня содержания фторид-ионов будут изменяться в зависимости от веса противоиона в соли.

[28] Абразивы: композиции по настоящему изобретению могут содержать абразивы. Примеры подходящих абразивов включают абразивы на основе диоксида кремния, такие как виды диоксида кремния стандартной очищающей способности, виды диоксида кремния высокой очищающей способности или любые другие подходящие виды абразивного диоксида кремния. Дополнительные примеры абразивов, которые можно применять в дополнение к абразивам на основе диоксида кремния или вместо них, включают, например, абразив на основе фосфата кальция, например, трикальцийфосфат (Ca₃(PO₄)₂), гидроксиапатит (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂), или дикальцийфосфат дигидрат (CaHPO₄ • 2H₂O, также иногда называемый в данном документе DiCal), или пирофосфат кальция; абразив на основе карбоната кальция или абразивы, такие как метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, кальцинированный оксид алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие вещества или их комбинации.

[29] Полировочные вещества в виде абразива на основе диоксида кремния, пригодные в соответствии с данным документом, а также другие абразивы, как правило, характеризуются средним размером частиц, находящимся в диапазоне от 0,1 до 30 микрон, как например от 5 до 15 микрон. Абразивы на основе диоксида кремния могут быть образованы из осажденного диоксида кремния или силикагелей, таких как ксерогели на основе диоксида кремния, описанные в патенте США № 3538230, выданном Pader et al., и патенте США № 3862307, выданном Digiulio, раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте. Конкретные ксерогели на основе диоксида кремния доступны на рынке под торговой маркой Syloid® от W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Вещества на основе осажденного диоксида кремния включают таковые, доступные на рынке под торговым названием Zeodent® от J. M. Huber Corp., в том числе диоксид кремния с обозначением Zeodent 115 и 119. Эти абразивы на основе диоксида кремния описаны в патенте США № 4340583, выданном Wason, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления абразивные вещества, пригодные для осуществления на практике композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, включают силикагели и осажденный аморфный диоксид кремния, характеризующиеся коэффициентом маслоемкости, составляющим менее 100 куб. см/100 г диоксида кремния, как например, от 45 куб. см/100 г до 70 куб. см/100 г диоксида кремния. Коэффициенты маслоемкости измеряют в соответствии с ASTA Rub-Out Method D281. В определенных вариантах осуществления виды диоксида кремния представляют собой коллоидные частицы, характеризующиеся средним размером частиц от 3 микрон до 12 микрон и от 5 до 10 микрон. Примеры абразивов на основе диоксида кремния с низкой маслоемкостью, пригодных при осуществлении на практике данного изобретения, доступны на рынке под торговым обозначением Sylodent XWA® от Davison Chemical Division, подразделения компании W. R. Grace & Co., Балтимор, Мэриленд, 21203. Sylodent 650 XWA®, гидрогель диоксида кремния, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, характеризующихся содержанием воды 29% по весу, средним диаметром от 7 до 10 микрон и коэффициентом маслоемкости менее 70 куб. см/100 г диоксида кремния, представляет собой пример абразива на основе диоксида кремния с низким коэффициентом маслоемкости, пригодного для осуществления на практике настоящего изобретения.

[30] Можно применять любое подходящее количество абразива на основе диоксида кремния. Примеры подходящих количеств включают 10 вес. % или больше частиц диоксида кремния в пересчете на сухой вес, как например, от 15 вес. % до 30 вес. % или от 15 вес. % до 25 вес. % в пересчете на общий вес композиции.

[31] Пенообразующие средства: композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также включать средство для увеличения количества пены, которая образуется при чистке полости рта щеткой. Иллюстративные примеры средств, которые увеличивают количество пены, включают без ограничения полиоксиэтилен и определенные полимеры, в том числе без ограничения альгинатные полимеры. Полиоксиэтилен может увеличивать количество пены и густоту пены, образованной композициями для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Полиоксиэтилен также широко известен как полиэтиленгликоль («PEG») или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для композиций по настоящему изобретению, могут характеризоваться молекулярной массой от 200000 до 7000000. В одном варианте осуществления молекулярная масса может составлять от 600000 до 2000000, а в другом варианте осуществления – от 800000 до 1000000. Polyox® является торговым названием высокомолекулярного полиоксиэтилена, производимого компанией Union Carbide. Пенообразующее средство (например, полиоксиэтилен) может присутствовать в количестве, составляющем от 0,1% до 50%, в одном варианте осуществления от 0,5% до 20% и в другом варианте осуществления от 1% до 10% или от 2% до 5% по весу композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению.

[32] Поверхностно-активные вещества Композиции, пригодные в композициях по настоящему изобретению, могут содержать анионные поверхностно-активные вещества, например:

i. водорастворимые соли моносульфатов моноглицеридов высших жирных кислот, такие как натриевая соль моносульфатированного моноглицерида гидрогенизированных жирных кислот кокосового масла, такая как N-метил-N-кокоилтаурат натрия, сульфат кокомоноглицерида натрия;

ii. высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия;

iii. высшие алкилэфирсульфаты, например, формулы CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X, где m равняется 6–16, например 10, n равняется 1–6, например, 2, 3 или 4, и X представляет собой Na или K, например лаурет-2-сульфат натрия (CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na);

iv. высшие алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия (лаурилбензолсульфонат натрия);

v. высшие алкилсульфоацетаты, такие как лаурилсульфоацетат натрия (додецилсульфоацетат натрия), сложные эфиры высших жирных кислот и 1,2-дигидроксипропансульфоната, сульфоколаурат (N-2-этиллаурат сульфоацетамида калия) и лаурилсаркозинат натрия.

[33] Термин «высший алкил» подразумевает, например, C_6–30 алкил. В определенных вариантах осуществления анионные поверхностно-активные вещества, пригодные в соответствии с данным документом, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от 10 до 18 атомов углерода в алкильном радикале, и водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, содержащих от 10 до 18 атомов углерода. Примеры анионных поверхностно-активных веществ данного типа представляют собой лаурилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия и натриевые соли сульфонатов моноглицеридов кокосового масла. В конкретных вариантах осуществления анионное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия и эфира лаурилсульфата натрия. В конкретном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат лаурилсульфат натрия. Анионное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве, которое является эффективным, например >0,01% по весу состава, но не в концентрации, которая будет раздражать ткань полости рта, например <10%, и при этом оптимальные значения концентрации зависят от конкретного состава и конкретного поверхностно-активного вещества. В одном варианте осуществления анионное поверхностно-активное вещество присутствует в зубной пасте в количестве, составляющем от 0,3% до 4,5% по весу, например приблизительно 1,5%. Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать смеси поверхностно-активных веществ, например, содержащие анионные поверхностно-активные вещества и другие поверхностно-активные вещества, которые могут быть анионными, катионными, цвиттер-ионными или неионными. Как правило, подходящими поверхностно-активными веществами являются те, которые достаточно стабильны в широком диапазоне pH. Поверхностно-активные вещества более полно описаны, например, в патенте США № 3959458, выданном Agricola et al.; патенте США № 3937807, выданном Haefele; и патенте США № 4051234, выданном Gieske et al., раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

[34] Поверхностно-активное вещество или смеси совместимых поверхностно-активных веществ, которые включены в дополнение к анионным поверхностно-активным веществам, могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве, составляющем от 0,1% до 5,0%, в другом варианте осуществления от 0,3% до 3,0% и в другом варианте осуществления от 0,5% до 2,0% по весу всей композиции. Эти диапазоны не включают количества анионных поверхностно активных веществ.

[35] В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению включают цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество, например поверхностно-активное вещество на основе бетаина, например кокамидопропилбетаин, например в количестве, составляющем от 0,1% до 4,5% по весу, например от 0,5 до 2% по весу кокамидопропилбетаина.

[36] Средства для предупреждения образования зубного камня: в различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат средство против зубного камня (средство для предупреждения образования зубного камня). Подходящие средства против зубного камня включают без ограничения фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты и триполифосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), гексаметафосфатные соли, тригидрат цитрата цинка, полипептиды, полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты и дифосфонаты. Таким образом, композиции по настоящему изобретению могут содержать фосфатные соли в дополнение к фосфату цинка. В конкретных вариантах осуществления эти соли представляют собой фосфатные соли щелочных металлов, например, соли гидроксидов щелочных металлов или гидроксидов щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия или кальция. Термин «фосфат», используемый в данном документе, охватывает приемлемые для применения в полости рта моно- и полифосфаты, например P_1-6фосфаты, например мономерные фосфаты, такие как одноосновный, двухосновный или трехосновный фосфат; и димерные фосфаты, такие как пирофосфаты; и мультимерные фосфаты, такие как триполифосфаты, тетрафосфаты, гексафосфаты и гексаметафосфаты (например, гексаметафосфат натрия). В конкретных примерах выбранный фосфат выбран из двухосновных фосфатных солей щелочных металлов и пирофосфатных солей щелочных металлов, например, выбран из двухосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, дикальцийфосфата дигидрата, пирофосфата кальция, пирофосфата тетранатрия, пирофосфата тетракалия, триполифосфата натрия и смесей любых двух или более из них. Например, в конкретном варианте осуществления композиции могут содержать пирофосфат тетранатрия в количестве, составляющем от 0,5 до 5% по весу, например, 1–3%, или 1–2%, или приблизительно 2% по весу композиции. В другом варианте осуществления композиции могут содержать смесь пирофосфата тетранатрия (TSPP) и триполифосфата натрия (STPP), например в количестве TSPP, составляющем от 0,5 до 5 вес. %, таком как от 1 до 2 вес. %, и STPP, составляющем от 0,5% до 6 вес. %, таком как от 1 до 4% или от 2 до 3% по весу композиции. Эти фосфаты предусмотрены в количестве, эффективном для уменьшения эрозии эмали, для способствования очищению зубов и/или для уменьшения накопления зубного камня на зубах, например в количестве, составляющем от 0,2 до 20 вес. %, например от 1 до 15 вес. % по весу композиции.

[37] Буферная система на основе воды: в некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению дополнительно содержат буферную систему на основе органической кислоты, например буферную систему, содержащую карбоновую кислоту и одну или более ее солей с сопряженным основанием, например ее соли щелочных металлов. Кислота может быть выбрана, например, из лимонной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты. Одна или более солей с сопряженным основанием могут быть независимо выбраны из солей натрия и калия или их комбинаций. В определенных вариантах осуществления органическая кислота представляет собой лимонную кислоту, и одна или более солей с сопряженным основанием предусматривают цитрат мононатрия (одноосновный), цитрат динатрия (двухосновный), цитрат тринатрия (трехосновный) и их комбинации. Композиция может содержать буферную систему на основе органической кислоты в любом эффективном количестве, например, в количестве, составляющем от 0,1 до 5,0% по весу композиции, измеренном как объединенное количество органической кислоты и любых солей с сопряженным основанием. Например, композиция может содержать буферную систему на основе органической кислоты в количестве, составляющем от 0,5 до 4,0%, или от 1,0 до 3,0%, или от 1,5 до 3,0%, или от 1,0 до 2,4%, или от 1,0% до 2,0% по весу композиции. В некоторых вариантах осуществления соотношение кислоты и соли с сопряженным основанием может составлять, например, от 1:1 до 1:10, например, от 1:2 до 1:8, или от 1:3 до 1:6, или от 1:4 до 1:6, или от 1:5 до 1:6, или приблизительно 1:5 по весу компонентов. В других вариантах осуществления соотношение кислоты и соли с сопряженным основанием, может быть изменено на противоположное, например от 1:1 до 10:1, например, от 2:1 до 8:1, или от 6:1 до 3:1, или от 4:1 до 6:1, или приблизительно 5:1 по весу компонентов. В конкретных вариантах осуществления буферная система содержит лимонную кислоту и соль, представляющую собой цитрат натрия, (например, цитрат тринатрия, цитрат динатрия или цитрат мононатрия) в соотношении от 3:1 до 6:1, или от 4:1 до 6:1, или приблизительно 4:1 (например, приблизительно 4,1:1) по весу.

[1] [38] Ароматизирующие средства: композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также включать ароматизирующее средство. Ароматизирующие средства, которые применяют для осуществления на практике настоящего изобретения, включают без ограничения эфирные масла, а также различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные материалы. Примеры эфирных масел включают масла мяты колосистой, мяты перечной, грушанки, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Пригодными также являются химические вещества, такие как ментол, карвон и анетол. В определенных вариантах осуществления применяют масла мяты перечной и мяты колосистой. Ароматизирующее средство может быть включено в композицию для ухода за полостью рта в концентрации, составляющей от 0,1 до 5% по весу, например от 0,5 до 1,5% по весу.

[39] Другие полимеры: композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению также могут включать дополнительные полимеры для регулирования вязкости состава или повышения растворимости других ингредиентов. Такие дополнительные полимеры включают полиэтиленгликоли, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, или полисахаридные камеди, например, ксантановую камедь, гуаровую камедь или каррагенановую камедь). Кислые полимеры, например полиакрилатные гели, могут быть представлены в виде их свободных кислот, либо частично, либо полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и натрия) или солей аммония. В одном варианте осуществления композиция для ухода за полостью рта может содержать PVP. Как правило, PVP относится к полимеру, содержащему винилпирролидон (также называемому N-винилпирролидоном, N-винил-2-пирролидионом и N-винил-2-пирролидиноном) в качестве мономерного звена. Мономерное звено состоит из полярной имидной группы, четырех неполярных метиленовых групп и неполярной метановой группы.

[40] В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержат один или более полиэтиленгликолей, например, полиэтиленгликоли с молекулярной массой в диапазоне от 200 до 800. Например, композиции могут содержать один или более из полиэтиленгликоля 200, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 600 или полиэтиленгликоля 800.

[41] Могут присутствовать загустители на основе диоксида кремния, которые образуют в водной среде полимерные структуры или гели. Следует отметить, что эти загустители на основе диоксида кремния являются физически и функционально отличными от абразивов на основе диоксида кремния в виде частиц, также присутствующих в композициях, поскольку загустители на основе диоксида кремния являются очень мелкодисперсными и обеспечивают небольшое абразивное воздействие или совсем не обеспечивают его. Другие загущающие средства представляют собой карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли простых эфиров целлюлозы, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза. Также могут быть включены природные камеди, такие как камедь карайи, аравийская камедь и трагакантовая камедь. Для дополнительного улучшения текстуры композиции, в качестве компонента загущающей композиции также можно применять коллоидный алюмосиликат магния. В определенных вариантах осуществления применяют загущающие средства в количестве, составляющем от 0,5% до 5,0% по весу всей композиции.

[42] Увлажнители: в определенных вариантах осуществления композиций для ухода за полостью рта также необходимо включать в них увлажнитель для предотвращения затвердевания композиции под воздействием воздуха. Определенные увлажнители могут также придавать композициям на основе средства для чистки зубов требуемую сладость или аромат. Подходящие увлажнители включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси этих увлажнителей. В одном варианте осуществления настоящего изобретения основной увлажнитель представляет собой один из глицерина, сорбита или их комбинации. Увлажнитель может присутствовать в количествах, соответствующих уровням содержания, составляющим более 15 вес. %, таких как, от 15 вес. % до 55 вес. %, или от 20 вес. % до 50 вес. %, или от 20 вес. % до 40 вес. %, или приблизительно 20%, или приблизительно 30%, или приблизительно 40% в пересчете на общий вес композиции.

[43] Другие необязательные ингредиенты: в дополнение к вышеописанным компонентам, варианты осуществления настоящего изобретения могут включать множество необязательных ингредиентов для ухода за полостью рта, некоторые из которых описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, без ограничения адгезивы, вспениватели, ароматизирующие средства, подслащивающие средства, такие как сахарин натрия, дополнительные средства для предотвращения образования зубного налета, абразивы, средства для улучшения эстетических свойств, такие как слюда, покрытая TiO₂, или другие красители, такие как красящие вещества и/или пигменты.

[44] В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут характеризоваться любым значением pH, подходящим для продукта для применения в уходе за полостью рта. Примерами подходящих диапазонов значений pH являются значения от 6 до 9, такие как, от 6,5 до 8, или от 6,5 до 7,5, или приблизительно 7,0.

[45] В некоторых вариантах осуществления композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению практически не содержат, не содержат или не включают какое-либо количество гексаметафосфата натрия. В некоторых вариантах осуществления композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению практически не содержат, не содержат или не включают какие-либо галогенированные дифениловые эфиры (например, триклозан).

[46] Под термином «практически не содержит» подразумевается, что композиции содержат не более 0,01% по весу этих соединений.

[47] В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению либо практически не содержат, либо не содержат, либо не включают какие-либо комплексообразующие средства для увеличения растворимости фосфата цинка и/или для поддержания количества фторида двухвалентного олова в растворе. Примеры известных комплексообразующих средств, которые можно исключить из композиций по настоящему изобретению, включают хелатообразователи, изложенные в заявке на патент США № 2007/0025928, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Такие хелатообразователи включают минеральные поверхностно-активные средства, в том числе минеральные поверхностно-активные средства, которые являются полимерными и/или представляют собой полиэлектролиты и которые выбраны из фосфорилированных полимеров, при этом, если фосфорилированный полимер представляет собой полифосфат, то полифосфат характеризуется средней длинной цепи, составляющей 3,5 или больше, такой как 4 или больше; полифосфонаты; сополимеры фосфат- или фосфонатсодержащих мономеров или полимеров с этиленненасыщенными мономерами, аминокислот, белков, полипептидов, полисахаридов, поли(акрилата), поли(акриламида), поли(метакрилата), поли(этакрилата), поли(гидроксиалкилметакрилата), поли(винилового спирта), поли(малеинового ангидрида), поли(малеата), поли(амида), поли(этиленамина), поли(этиленгликоля), поли(пропиленгликоля), поли(винилацетата) и поли(винилбензилхлорида) и их смесей. Другие известные комплексообразующие средства, которые можно исключить из композиций по настоящему изобретению, включают средства, изложенные в документе CA 2634758, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Примеры включают полифосфорилированые соединения на основе инозита, такие как фитиновая кислота, мио-инозитпентакис(дигидрофосфат); мио-инозиттетракис(дигидрофосфат), мио-инозиттрикис(дигидрофосфат) и соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония и любых из вышеприведенных соединений на основе инозита. Фитиновая кислота также известна как мио-инозит-1,2,3,4,5,6-гексакис(дигидрофосфат) или инозитгексафосфорная кислота.

[48] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения или предупреждения эрозивной деминерализации зубов, гингивита, зубного налета и/или кариеса зубов, при этом способ предусматривает применение в полости рта физического лица, нуждающегося в этом, композиции в соответствии с настоящим изобретением (например, композиций 1.0 и далее), например с помощью чистки щеткой, например один или более раз в день.

[49] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ применения композиций, описанных в данном документе (например, любой из композиций 1.0 и далее) для увеличения уровней содержания цинка в эмали и для лечения, уменьшения интенсивности или контроля частоты возникновения эрозии эмали. Способы предусматривают применение любой из композиций, описанных в данном документе, по отношению к зубам, например, с помощью чистки щеткой или введения любым другим способом композиций в полость рта субъекта, нуждающегося в этом. Композиции можно вводить регулярно, так как, например, один или более раз в день. В различных вариантах осуществления введение пациенту композиций по настоящему изобретению может обеспечить один или более из следующих положительных эффектов: (i) уменьшение повышенной чувствительности зубов, (ii) уменьшение накопления зубного налета, (iii) уменьшение интенсивности или подавление деминерализации и содействие реминерализации зубов, (iv) подавление образования микробных биопленок в полости рта, (v) уменьшение интенсивности или подавление гингивита, (vi) обеспечение заживления ран или порезов в полости рта, (vii) уменьшение уровней содержания кислотообразующих бактерий, (viii) повышение относительных уровней содержания бактерий, не вызывающих кариес и/или не образующих налет, (ix) уменьшение интенсивности или подавление образования кариеса зубов, (x) уменьшение интенсивности, восстановление или подавление образования предкариозных повреждений эмали, например, выявляемых с помощью количественной светоиндуцированной флуоресценции (QLF) или электродиагностики кариеса (ECM), (xi) лечение, ослабление или уменьшение сухости во рту, (xii) чистку зубов и полости рта, (xiii) уменьшение эрозии, (xiv) отбеливание зубов, (xv) уменьшение накопления зубного камня и/или (xvi) обеспечение общего здорового состояния организма, в том числе здорового состояния сердечно-сосудистой системы, например путем уменьшения возможности распространения системной инфекции через ткани полости рта. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает композиции для применения в любом из вышеприведенных способов. Дополнительные варианты осуществления предусматривают способы, где по меньшей мере один зуб реминерализуется после введения композиции, описанной в данном документе.

[50] В настоящей заявке дополнительно раскрыт способ получения любой из композиций по настоящему изобретению. Способ предусматривает объединение фосфата цинка и фторида двухвалентного олова в воде с образованием водной смеси на основе фосфата цинка. В некоторых вариантах осуществления фосфат цинка добавляют в композицию на основе средства для чистки зубов в виде предварительно образованной соли, и он остается практически нерастворимым в водной смеси. Количество воды, используемой в смеси, может представлять собой любое из количеств, приведенных в данном документе для композиций по настоящему изобретению. Можно применять любую стандартную методику смешивания для объединения ингредиентов и образования стабильной композиции без необходимости в дополнительных комплексообразующих средствах для солюбилизации фторида двухвалентного олова, таких как любое из вышераскрытых комплексообразующих средств или хелатообразователей, или в применении методик безводного смешивания, таких как растворение фторида двухвалентного олова в безводном веществе, таком как глицерин.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Состав в виде средства для чистки зубов

[51] Иллюстративные составы в виде средства для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением получали в соответствии с таблицей 1 ниже.

Таблица 1

Ингредиент Вес. % Вода В достаточном количестве (например, 15–40) Увлажнители 15–55 Абразивы 10–30 Загустители 0,5–5 Анионный полимер 1–20 Фосфат цинка 0,05–5 Ароматизатор, подсластитель, красители 0,5–5 Фосфатные соли щелочных металлов 0,5–5 Анионное поверхностно-активное вещество 0,01–10 Цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество 0,1–4,5 Кислота для буфера на основе органической кислоты (например, лимонная кислота) 0,0–3,0 Фторид двухвалентного олова 0,5–11

[52] Экспериментальный состав (пример 1) в соответствии с настоящим изобретением показан ниже в таблице 2. Сравнительная композиция (сравн. прим.) также показана в таблице 2. Ингредиенты в таблице 2 перечислены в процентах по весу композиции. Для сравнения также применяли коммерческую композицию в виде зубной пасты, содержащей лактат цинка/фторид двухвалентного олова (комм. прим.). Данный состав показан ниже в таблице 3.

Таблица 2

Ингредиент Пример 1 Сравн. прим. Вода В достаточном количестве В достаточном количестве Увлажнители (сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль) 38 38 Абразивы 20 20 Загустители 3,6 3,6 Сополимер MVE/MA 12,0 0,00 Цитрат тринатрия, дигидрат 1,00 1,00 Фосфат цинка, гидрат 2,35 1,00 Ароматизатор, подсластитель, краситель 0,65 0,65 Пирофосфат тетранатрия 2,0 2,0 Анионное поверхностно-активное вещество 1,50 1,50 Цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество 1,25 1,25 Лимонная кислота - безводная 0,20 0,20 Фторид двухвалентного олова 0,454 0,454

Таблица 3

Ингредиент, % вес/вес Комм. прим. Вода и дополнительные добавки (краситель, ароматизатор) 9,50 Фторид двухвалентного олова 0,454 Лактат цинка 2,50 Фосфат цинка -- Загустители 3,15 Глицерин 34,65 Абразивный диоксид кремния 20,00 Гексаметафосфат натрия 13,00 Пропиленгликоль 7,00 Дигидрат цитрата тринатрия -- Триполифосфат натрия -- Полиэтиленгликоль 600 7,00 Пирофосфат тетранатрия -- Анионное поверхностно-активное вещество 1,00 Фосфат тринатрия 1,10 Цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество -- Глюконат натрия 0,65 Анионный полимер -- Лимонная кислота --

Пример 2. Поглощение двухвалентного олова и цинка

[53] Три композиции на основе средства для чистки зубов, показанные выше, сравнивали в экспериментах по поглощению ионов олова и цинка с применением бычьей эмали.

[54] Поглощение ионов металлов измеряли с применением методики ESCA (рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия). Образцы бычьей эмали применяли для получения дисков шириной 3 мм из бычьей эмали, в которых все, кроме открытой поверхности эмали, защищено акриловой смолой. Каждый образец эмали протравливали 1 М раствором хлорной кислоты, а затем промывали. Затем добавляли 2 мл свежей слюны человека и образцы инкубировали при 37°С в течение 2 часов, чтобы вызвать образование зубного налета. После удаления слюны и промывания, образцы обрабатывали 2 мл взвеси тестируемой композиции в дистиллированной воде в соотношении 1:2 в течение 2 минут при 37°C со встряхиванием. Один образец обрабатывали водой в качестве отрицательного контроля для определения исходного содержания ионов металлов. После промывания образцов водой их подвергали анализу с помощью ESCA. Исходные уровни содержания ионов металлов, измеренные в отрицательном контроле, вычитали из других тестовых измерений для определения поглощения ионов металлов из композиций на основе средства для чистки зубов. Результаты показаны в таблице 4 ниже.

Таблица 4

Поглощение Sn (атомное процентное содержание) Поглощение Zn (атомное процентное содержание) Комм. прим. 0,30 0,52 Сравн. прим. 0,33 1,24 Пример 1 0,68 0,86

[55] Данные показывают, что добавление сополимера MVE/MA приводит к существенному увеличению поглощения ионов олова по сравнению как с коммерческой композицией, так и со сравнительной композицией без сополимера MVE/MA. Пример 1 также демонстрирует увеличение общего поглощения ионов по сравнению с коммерческой сравнительной композицией.

Пример 3. Поглощение фторида эмалью (EFU)

[56] Поглощение фторида эмалью измеряли с применением модифицированного способа № 40 согласно FDA, в котором начальное поражение образовывалось с применением 0,1 М молочной кислоты, 0,2% раствора Carbopol 907, 50% насыщенного гидроксиапатитом при рН 5,0. Образцы бычьей эмали применяли для получения дисков шириной 3 мм из бычьей эмали, в которых все, кроме открытой поверхности эмали, защищено акриловой смолой. Открытую поверхность эмали протравливали путем погружения в 0,5 мл 1 М хлорной кислоты в течение 15 секунд с непрерывным перемешиванием. Затем травильный раствор забуферивали с обеспечением рН 5,2 с применением TISAB и определяли содержание фторида, чтобы установить исходный уровень для сравнения. Затем на образце бычьей эмали образовывали начинающееся поражение путем погружения в вышеуказанный раствор молочной кислоты в течение 24 часов. После промывания дистиллированной водой образцы пораженной эмали обрабатывали взвесями тестируемой композиции в дистиллированной воде в соотношении 1:3 при перемешивании в течение 30 минут. После промывания образцов эмали фторид анализировали, как описано выше. Результаты представлены как изменение уровня содержания фторида по сравнению с измерением исходного уровня содержания. Результаты показаны в таблице 5 ниже.

Таблица 5

Тестируемая комп. Поглощение фторида (ppm ч./г эмали) Комм. прим. 46,5 Сравн. прим. 49,8 Пример 1 54,5

[57] Результаты показывают, что композиция из примера 1 приводит к значительно более высокому поглощению фторида эмалью по сравнению со сравнительным примером, в котором отсутствует сополимер MVE/MA. Пример 1 также существенно превосходит коммерческую сравнительную композицию.

Пример 4

[58] Проводили 13-недельное исследование стабильности с помощью двух групп – одной при комнатной температуре и одной при 40°C. Состав A-1 представлял собой средство для чистки зубов, содержащее 0,454% фторида двухвалентного олова, 1% фосфата цинка, 1,2% цитратного буфера и 4% TSPP. Состав B содержал 0,454% фторида двухвалентного олова, 1% оксида цинка, 1,2% цитратного буфера и 4% TSPP. Результаты показаны в таблице 6 ниже.

Таблица 6

Количество растворимого фторида (ppm) Количество растворимого олова (вес. %) Количество растворимого цинка (вес. %) Исходное значение 8 недель
к. т. 13 недель, 40°C Исходное значение 8 недель
к. т. 13 недель, 40°C Исходное значение 8 недель
к. т. 13 недель, 40°C ост. A-1 1099 1080 1011 0,27 0,26 0,20 0,33 0,36 0,29 ост. B 1124 1138 1136 0,07 0,00 0,00 0,44 0,32 0,22

[59] Результаты демонстрируют, что хотя применение оксида цинка приводит в результате к стабильности фторида, сравнимой с таковой с применением фосфата цинка, при применении оксида цинка вместо фосфата цинка уровень содержания растворимого двухвалентного олова и уровень содержания растворимого цинка значительно снизились как в начальный момент времени, так и на протяжении исследования. Это демонстрирует то, что фосфат цинка имеет способность стабилизировать ион двухвалентного олова в отношении окислительного разложения, тогда как оксид цинка его не стабилизирует. Без ограничения теорией полагают, что оксид цинка при солюбилизации может отрицательно взаимодействовать с фторидом двухвалентного олова с обеспечением превращения иона двухвалентного олова в гидроксид двухвалентного олова, который выпадает в осадок. Напротив, фосфат цинка способен поддерживать содержание цинка и двухвалентного олова в биодоступной растворимой форме.

Пример 5

[60] Проводили дополнительное исследование стабильности, в котором сравнивали количества извлекаемого растворимого олова из состава в соответствии с настоящим изобретением (состав A-2) и двух коммерческих конкурентов (сравнительных композиций B и C). Исследование проводили в течение 13 недель при комнатной температуре. Состав A-2 содержал 0,454% фторида двухвалентного олова, 1% фосфата цинка, 1,2% цитратного буфера и 2% TSPP (состав A-2 являлся практически таким же, как состав A-1, за исключением того, что он содержал 2% TSPP вместо 4% TSPP). Сравнительная композиция B представляла собой композицию с низким содержанием воды, содержащую 0,454% фторида двухвалентного олова, приблизительно 2,5% лактата цинка и приблизительно 10% воды. Сравнительная композиция C представляла собой композицию с высоким содержанием воды, содержащую 0,454% фторида двухвалентного олова, 0,27% хлорида двухвалентного олова, 0,5% цитрата цинка и приблизительно 43% воды. Результаты, показанные в таблице 7 ниже, демонстрируют, что хотя существующие композиции на основе фторида двухвалентного олова с низким содержанием воды могут обеспечить достижение стабильности иона двухвалентного олова, композиции с высоким содержанием воды этого не могут. Действительно, коммерческий состав, содержащий более чем двойное общее количество соли олова, приводит в результате к извлечению половины количества растворимого олова, которое содержится в составе, при завершении исследования.

Таблица 7

Общее количество добавленного олова (вес. %) Количество растворимого олова через 13 недель (вес. %) Состав A-2 0,34 0,22 Сравнительная композиция B (с низким содержанием воды) 0,34 0,20 Сравнительная композиция C (с высоким содержанием воды) 0,72 0,10

Пример 6

[61] Олово может существовать в двух степенях окисления: Sn(II) (двухвалентное олово) и Sn(IV) (четырехвалентное олово). Окисляющие вещества, в том числе атмосферный кислород, могут окислять Sn(II) до Sn(IV). Растворимый Sn(II) можно быстро количественно определить посредством титрования неорганическим окисляющим средством – йодом, таким как в соответствии со способом Howe, P., and Watts, P., Tin and inorganic tin compounds (Всемирная организация здравоохранения, 2005). Состав A-2 и вышеописанные сравнительные составы B и C тестировали в отношении содержания растворимого олова с применением данного способа. Результаты показаны в таблице 8 ниже. Эти результаты дополнительно демонстрируют, что композиция в соответствии с настоящим изобретением неожиданно обеспечивает стабилизацию олова в композиции с высоким содержанием воды.

Таблица 8

Олово(II) (вес. %) Состав A-2 0,25 Сравнительная композиция B (с низким содержанием воды) 0,13 Сравнительная композиция C (с высоким содержанием воды) 0,16

Пример 7

[62] Антибактериальную эффективность состава A-2 сравнивали с различными коммерческими конкурентными составами с применением анализа люминесценции с помощью ATP планктонных бактерий, описанного в примере 3. Состав A-2 представлял собой средство для чистки зубов, содержащее 0,454% фторида двухвалентного олова, 1% фосфата цинка, 1,2% цитратного буфера и 2% TSPP. Сравнительная композиция C представляла собой композицию с высоким содержанием воды, содержащую 0,454% фторида двухвалентного олова, 0,27% хлорида двухвалентного олова, 0,5% цитрата цинка и приблизительно 43% воды. Сравнительная композиция D представляла собой коммерческое средство для чистки зубов на основе стабилизированного двухвалентного олова, содержащее приблизительно 0,45% фторида двухвалентного олова в практически безводной (с нулевым содержанием воды) основе. Результаты показаны в таблице 9 ниже. Образцы разбавляли 1:8 в смеси слюны и PBS. Положительные контроли измеряли отдельно для слюны и для смеси слюна/PBS, применяемой для разбавления образца. Результаты показывают, что состав A-2 являлся значительно более эффективным в уничтожении бактерий по сравнению с любыми коммерческими конкурентами.

Таблица 9

Люминесценция (имп./с) Слюна (контроль) 168398 Слюна/PBS (контроль) 109810 Состав A-2 4954 Сравнительная композиция C (с высоким содержанием воды) 65192 Сравнительная композиция D (без воды) 11612

[63] Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на варианты осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что можно осуществлять различные его модификации и вариации без отступления от объема настоящего изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.

Группа изобретений относится к композиции для ухода за полостью рта и способу ее применения. Предлагаемая композиция для ухода за полостью рта содержит приемлемый для применения в полости рта носитель, 2-3% по весу композиции фосфата цинка, 0,454% по весу композиции фторида двухвалентного олова, пирофосфат тетранатрия, цитрат тринатрия, лимонную кислоту и 11-13% по весу композиции анионного полимера, где анионный полимер представляет собой сополимер метилвинилового эфира/малеинового ангидрида или кислоты, характеризующийся средней молекулярной массой (M. W.), составляющей от 30000 до 1000000; и где количество воды составляет 10% по весу или более по отношению к весу композиции для ухода за полостью рта. Предлагается также способ лечения или предупреждения эрозивной деминерализации зубов, гингивита, зубного налета и/или кариеса зубов, предусматривающий применение указанной выше композиции в полости рта физического лица, нуждающегося в этом. Состав композиции обеспечивает повышение противоэрозивных и противомикробных свойств состава, содержащего ионы двухвалентного олова, по сравнению с составами в соответствии с предыдущим уровнем техники. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 9 табл., 7 пр.

1. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая приемлемый для применения в полости рта носитель, 2-3% по весу композиции фосфата цинка, 0,4-0,5% по весу композиции фторида двухвалентного олова, пирофосфат тетранатрия, цитрат тринатрия, лимонную кислоту и 11-13% по весу композиции анионного полимера, где анионный полимер представляет собой сополимер метилвинилового эфира/малеинового ангидрида или кислоты, характеризующийся средней молекулярной массой (M. W.), составляющей от 30000 до 1000000; и где количество воды составляет 10% по весу или более по отношению к весу композиции для ухода за полостью рта.

2. Композиция по п. 1, где фосфат цинка представляет собой предварительно образованную соль фосфата цинка.

3. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более увлажнителей.

4. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая одно или более поверхностно-активных веществ.

5. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая один или более источников ионов цинка в дополнение к фосфату цинка, выбранных из цитрата цинка, оксида цинка, лактата цинка, пирофосфата цинка, сульфата цинка и хлорида цинка.

6. Композиция по п. 1, где композиция для ухода за полостью рта представляет собой средство для чистки зубов, порошок, крем, полоску или резинку.

7. Способ лечения или предупреждения эрозивной деминерализации зубов, гингивита, зубного налета и/или кариеса зубов, при этом способ предусматривает применение в полости рта физического лица, нуждающегося в этом, композиции по п. 1.