КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ Российский патент 2021 года по МПК A61K8/21 A61K8/24 A61K8/27 A61K8/36 A61Q11/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[1] Эрозия зубов включает деминерализацию и повреждение структуры зуба вследствие воздействия кислоты из небактериальных источников. Эрозию сначала обнаруживают в эмали, и если ее не контролировать - она может перейти на нижерасположенный дентин. Эрозия зубов может быть вызвана или усугублена кислыми продуктами питания и напитками, воздействием хлорированной воды в бассейне и регургитацией желудочного сока.

[2] Зубная эмаль представляет собой отрицательно заряженную поверхность, для которой характерно притягивать положительно заряженные ионы, такие как ионы водорода и кальция, отталкивая при этом отрицательно заряженные ионы, такие как фторид-ионы. В зависимости от относительного значения рН окружающей слюны зубная эмаль будет терять или получать положительно заряженные ионы, такие как ионы кальция. Как правило, слюна характеризуется значением рН от 7,2 до 7,4. В случае если значение рН уменьшено, - окружающая зуб жидкая среда становится недостаточно насыщенной относительно минеральной фазы зуба, и зуб растворяется, высвобождая ионы кальция и фосфата. Это повреждает эмаль и создает пористую губкообразную шероховатую поверхность. Если слюна остается кислотной на протяжении продолжительного периода, то реминерализация может не наблюдаться, и зуб будет продолжать терять минеральные вещества, что приведет к ослаблению зуба и в конечном итоге к потере его структуры.

[3] Ионы тяжелых металлов, таких как цинк, являются устойчивыми к воздействию кислоты. Цинк занимает более высокое место относительно водорода в электрохимическом ряду напряжений металлов, поэтому металлический цинк в кислом растворе будет вступать в реакцию с высвобождением газообразного водорода при переходе цинка в раствор с образованием дикатионов Zn²⁺. В исследованиях зубного налета и кариеса было показано, что цинк характеризуется противомикробными свойствами.

[4] В композициях на основе средства для чистки зубов применялись растворимые соли цинка, такие как цитрат цинка, однако они имеют несколько недостатков. Ионы цинка в растворе придают неприятные, терпкие вкусовые ощущения, вследствие чего трудно получить составы, которые обеспечивают эффективные уровни содержания цинка, а также характеризуются приемлемыми органолептическими свойствами. Более того, свободные ионы цинка могут взаимодействовать с фторид-ионами с образованием фторида цинка, который является нерастворимым и поэтому уменьшает доступность как цинка, так и фторида. Наконец, ионы цинка будут взаимодействовать с анионными поверхностно-активными веществами, такими как лаурилсульфат натрия, и таким образом негативно воздействовать на пенообразование и очищение.

[5] Фосфат цинка (Zn₃(PO₄)₂) является нерастворимым в воде, хотя является растворимым в кислых или основных растворах, например, в растворах минеральных кислот, уксусной кислоты, аммиака или гидроксидов щелочных металлов. См., например, Merck Index, 13^-е изд. (2001), стр. 1812, номер монографии 10205. Частично из-за того, что в данной области техники он считается в целом инертным веществом, фосфат цинка обычно применяют в зубных цементах, например, в цементировании пломб, коронок, мостовидных протезов и ортодонтических скобок, которые предназначены для пребывания во рту в течение многих лет. Как правило, зубные цементы на основе фосфата цинка получают путем смешивания порошков оксида цинка и оксида магния с жидкостью, состоящей в основном из фосфорной кислоты, воды и буферов, так что цемент, содержащий фосфат цинка, образуется in situ в результате реакции с фосфорной кислотой.

[6] Как хорошо известно, фторид двухвалентного олова применяют в клинической стоматологии с рядом терапевтических положительных эффектов на протяжении сорока лет. Однако до недавнего времени его популярность была ограничена его нестабильностью в водных растворах. Нестабильность фторида двухвалентного олова в воде в основном вызвана реакционной способностью иона двухвалентного олова (Sn²⁺). Олово быстро поддается гидролизу при значении рН выше 4, что приводит в результате к его осаждению из раствора с последующей утратой терапевтических свойств.

[7] Подходы к преодолению проблемы стабильности фторида двухвалентного олова включают образование геля в составах без воды или с очень низким ее содержанием посредством растворения фторида двухвалентного олова в безводном веществе, таком как глицерин, или посредством применения хелатирующего средства. Однако данные решения могут быть относительно дорогими и трудоемкими.

[8] Следовательно, существует потребность в улучшенных композициях для лечения и уменьшения интенсивности эрозии зубной эмали. Также существует потребность в новых противомикробных композициях, которые являются стабильными в воде и относительно простыми в изготовлении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[9] Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на композицию для ухода за полостью рта, которая содержит фосфат цинка и фторид двухвалентного олова. В некоторых вариантах осуществления в средство для чистки зубов добавляют фосфат цинка в виде предварительно образованной соли.

[10] Дополнительные области применения настоящего изобретения станут очевидны из подробного описания, представленного в данном документе далее. Следует понимать, что хотя подробное описание и конкретные примеры раскрывают предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения, они предназначены лишь для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[11] Следующее описание предпочтительного(-ых) варианта(-ов) осуществления является по своей природе лишь иллюстративным и никоим образом не предназначено для ограничения настоящего изобретения, его практического использования или вариантов применения.

[12] По всему тексту настоящей заявки диапазоны используются в качестве сокращенного обозначения для описания всех без исключения значений, которые находятся в пределах диапазона. В качестве граничного значения диапазона может быть выбрано любое значение в пределах диапазона. Кроме того, все ссылки, приведенные в данном документе, тем самым включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В случае конфликта определений в настоящем изобретении и в приведенной ссылке, настоящее изобретение является предпочтительным.

[13] Если не указано иное, то все значения процентного содержания и количества, указанные в данном документе и в других местах настоящего описания, следует понимать как относящиеся к процентам по весу. Приведенные количества получены в пересчете на активный вес вещества.

[14] Один вариант осуществления настоящего изобретения направлен на композицию для ухода за полостью рта для периодического применения, например, ежедневного применения в форме средства для чистки зубов, геля, пастилки, леденца, жевательной резинки или другого состава, подходящего для ухода за полостью рта. Композиция для ухода за полостью рта содержит фосфат цинка, фторид двухвалентного олова и воду. В некоторых вариантах осуществления фосфат цинка добавлен в композицию для ухода за полостью рта в виде предварительно образованной соли. Используемый в данном документе термин «предварительно образованная соль», в случае использования в отношении фосфата цинка, означает, что фосфат цинка не образуется in situ в композиции для ухода за полостью рта, например в результате реакции фосфорной кислоты и другой соли цинка.

[15] Следовательно, в одном аспекте настоящего изобретения предусмотрена композиция для ухода за полостью рта (композиция 1), которая содержит носитель, приемлемый для применения в полости рта, фосфат цинка и фторид двухвалентного олова. В дополнительных вариантах осуществления данного аспекта в настоящем изобретении предусмотрено следующее.

1.1 Композиция 1, где фосфат цинка представляет собой предварительно образованную соль фосфата цинка.

1.2 Композиция 1 или 1.2, где фосфат цинка присутствует в количестве, достаточном для диссоциации фторида двухвалентного олова с получением терапевтически эффективного количества ионов двухвалентного олова в водном растворе.

1.3 Любая из предыдущих композиций, где количество фосфата цинка составляет от 0,05 до 5% по весу относительно веса композиции для ухода за полостью рта, например, от 0,1 до 4% по весу, или от 0,5 до 3% по весу, или от 0,5 до 2% по весу, или от 0,8 до 1,5% по весу, или от 0,9 до 1,1% по весу, или приблизительно 1% по весу, или от 2% до 3% по весу, или приблизительно 2%, или приблизительно 2,25%, или приблизительно 2,5% по весу.

1.4 Любая из предыдущих композиций, где количество фторида двухвалентного олова составляет от 0,05% до 11% по весу относительно веса композиции для ухода за полостью рта, например, от 0,05 до 7% по весу, или от 0,1% до 5% по весу, или от 0,2 до 3% по весу, или от 0,2 до 2% по весу, или от 0,2 до 1% по весу, или от 0,2 до 0,8% по весу, или от 0,4 до 0,6% по весу, или от 0,4 до 0,5% по весу, или приблизительно 0,45% по весу (например, 0,454% по весу).

1.5 Любая из предыдущих композиций, где количество воды составляет приблизительно 12% по весу или больше относительно веса композиции для ухода за полостью рта, например, от 15% до 85%, или от 20% до 75%, или от 20% до 40% или от 20% до 30%, или от 25% до 50%, или от 30% до 40%, например, приблизительно 35%, или приблизительно 25% или приблизительно 20%.

1.6 Любая из предыдущих композиций, где композиция для ухода за полостью рта дополнительно содержит абразив, например, абразивы на основе диоксида кремния, абразивы на основе кальция и другие абразивы, раскрытые в данном документе.

1.7 Любая из предыдущих композиций дополнительно содержит один или более увлажнителей и/или одно или более поверхностно-активных веществ, как описано в данном документе.

1.8 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая эффективное количество одной или более фосфатных солей щелочного металла, например, ортофосфатов, пирофосфатов, триполифосфатов, тетрафосфатов или высших полифосфатов.

1.9 Композиция 1.8, где фосфатные соли щелочного металла предусматривают пирофосфат тетранатрия или пирофосфат тетракалия, например в количестве, составляющем от 0,5 до 5% по весу композиции, например, 1-3%, или 1-2%, или приблизительно 2% по весу, или приблизительно 2-4%, или приблизительно 3-4%, или приблизительно 4% по весу композиции.

1.10 Композиция 1.8 или 1.9, где фосфатные соли щелочного металла предусматривают триполифосфат натрия или триполифосфат калия, например в количестве, составляющем от 0,5 до 6% по весу композиции, например, 1-4%, или 2-3%, или приблизительно 3% по весу.

1.11 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая отбеливающее средство.

1.12 Любая из предыдущих композиций, дополнительно содержащая один или более источников ионов цинка в дополнение к фосфату цинка, например, соль цинка, выбранную из цитрата цинка, оксида цинка, лактата цинка, пирофосфата цинка, сульфата цинка или хлорида цинка.

1.13 Любая из предыдущих композиций, где композиция для ухода за полостью рта представляет собой средство для чистки зубов.

1.14 Любая из предыдущих композиций, где композиция содержит от 0,5 до 3% по весу фосфата цинка;

от 0,05 до 11% по весу фторида двухвалентного олова;

от 1 до 8% по весу фосфатных солей щелочных металлов, выбранных из двухосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, дикальцийфосфата дигидрата, пирофосфата тетранатрия, пирофосфата тетракалия, пирофосфата кальция, триполифосфата натрия и смесей любых двух или более из них, относительно веса композиции для ухода за полостью рта и

абразив на основе диоксида кремния.

1.15 Любая из предыдущих композиций, где композиция практически не содержит галогенированного дифенилового эфира.

1.16 Любая из предыдущих композиций, где композиция для ухода за полостью рта представляет собой средство для чистки зубов (например, зубную пасту или гель для перорального применения), порошок (например, зубной порошок), крем, полоску или резинку (например, жевательную резинку), например, где композиция для ухода за полостью рта представляет собой гель.

1.17 Любая из предыдущих композиций, где композиция для ухода за полостью рта представляет собой пастилку или леденец.

1.18 Любая из предыдущих композиций для ухода за полостью рта, где композиция представляет собой жевательную резинку.

1.19 Любая из предыдущих композиций, где рН композиции составляет от 6 до 9, как например, от 6,5 до 8, или от 3 до 7, или от 4 до 7, или от 5 до 7, или от 5 до 6.

1.20 Любая из предыдущих композиций, где композиция представляет собой однофазную композицию (например, отличную от двухфазной композиции).

1.21 Любая из предыдущих композиций, где композиция не содержит одно или более из оксида цинка, цитрата цинка или лактата цинка.

1.22 Любая из предыдущих композиций, где фосфат цинка является единственным источником ионов цинка.

1.23 Любая из предыдущих композиций, где композиция практически не содержит гексаметафосфатных солей (например, гексаметафосфат натрия).

[16] Можно использовать любое количество фосфата цинка, которое является эффективным для защиты от эрозии эмали и/или для обеспечения любых других положительных эффектов, описанных в данном документе. Примеры подходящих количеств фосфата цинка могут находиться в диапазоне от 0,05 до 5% по весу, например, от 0,1 до 4% по весу, или от 0,5 до 3% по весу, или от 0,5 до 2% по весу, или от 0,8 до 1,5% по весу, или от 0,9 до 1,1% по весу, или приблизительно 1% по весу относительно веса композиции для ухода за полостью рта.

[17] Хотя фосфат цинка считается нерастворимым (например, плохо растворимым) в воде, в случае помещения в состав, например при кислом или основном значении рН, фосфат цинка при применении может достаточно растворяться с получением эффективной концентрации ионов цинка для эмали, за счет чего обеспечивается защита от эрозии, уменьшение образования колоний бактерий, и образование биопленки, и придание блеска зубам. Также было обнаружено, что фосфат цинка в составе со вторым источником фосфата усиливает осаждение фосфата. Как объяснено в документе WO 2014/088573, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте, все это является неожиданным, принимая во внимание плохую растворимость фосфата цинка и общепризнанное в данной области техники мнение, что он является в целом инертным при условиях в полости рта, о чем свидетельствует его широкое применение в зубном цементе. В то же время составы, содержащие фосфат цинка, не характеризуются плохими вкусом и вкусовыми ощущениями, плохой доставкой фторида и плохими пенообразованием и очищением, связанными с традиционными продуктами для ухода за полостью рта на основе цинка, в которых применяются более растворимые соли цинка.

[18] В композициях по настоящему изобретению количество фторида двухвалентного олова, предпочтительно эффективное количество, используется в комбинации с фосфатом цинка. Например, можно использовать фторид двухвалентного олова в количестве, которое является эффективным для обеспечения противомикробных положительных эффектов, таких как защита от возникновения кариеса, и/или защита от возникновения гингивита, и/или противоэрозийные преимущества в отношении защиты зубной эмали. Примеры подходящих количеств фторида двухвалентного олова находятся в диапазоне от 0,05% по весу до 11% по весу, как например, от 0,05 до 7% по весу, или от 0,1% до 5% по весу, или от 0,2 до 3% по весу, или от 0,2 до 2% по весу, или от 0,2 до 1% по весу, или от 0,2 до 0,8% по весу, или от 0,4 до 0,6% по весу, или от 0,4 до 0,5% по весу, или приблизительно 0,45% по весу (например, 0,454%) относительно общего веса композиции на основе средства для чистки зубов. Составы могут предусматривать уровни содержания двухвалентного олова, полученного с помощью фторида двухвалентного олова, находящиеся в диапазоне, например, от 3000 ppm до 15000 ppm (массовая доля) ионов двухвалентного олова во всей композиции. В вариантах осуществления содержание растворимого двухвалентного олова может находиться в диапазоне от 0,1 вес.% до 0,5 вес.% или больше, например от 0,15 вес.% до 0,32 вес.%, в пересчете на общий вес композиции.

[19] Комбинация ионов цинка и двухвалентного олова обеспечивает одно или более из следующих преимуществ: улучшенные противомикробные положительные эффекты по сравнению только с ионами цинка; улучшенный контроль налета и/или гингивита; улучшенная защита от эрозии зубной эмали.

[20] В композициях, содержащих значительные количества воды, фосфат цинка действует как стабилизирующее средство для фторида двухвалентного олова, так что фторид двухвалентного олова остается в растворе в воде. Как рассматривалось выше, фторид двухвалентного олова, как правило, считается нестабильным в воде вследствие гидролитической и окислительной потери ионов двухвалентного олова при типичных диапазонах рН, используемых в композициях для ухода за полостью рта. Следовательно, фторид двухвалентного олова, как правило, используется в композициях, не содержащих воды, или с низким содержанием воды, или с хелатирующим средством. С целью получения стабильных растворов, в которых склонность иона двухвалентного олова поддаваться окислению или гидролизу ингибирована, используется сложные процедуры. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что фосфат цинка и фторид двухвалентного олова можно объединить вместе в составе с одной фазой с применением стандартного смесеобразования и типичных диапазонов рН для образования стабильной водной композиции для ухода за полостью рта. В композиции фосфат цинка остается практически нерастворимым. Однако было показано, что фторид двухвалентного олова остается растворимым и стабильным в растворах, которые содержат относительно высокое количество воды в течение длительных периодов времени, таких как 3 месяца или дольше при 40°С. Ожидается, что в типичных условиях хранения фторид двухвалентного олова будет оставаться достаточно стабильным для обеспечения требуемого срока годности, например от 1-2 года или дольше.

[21] В композициях по настоящему изобретению можно использовать любое требуемое количество воды. Примеры подходящих количеств воды находятся в диапазоне от 12% по весу или больше, как например, от 15% до 98 или 99% по весу. Например, количество воды может составлять от 15% до 85%, или от 20% до 75%, или от 25% до 50%, или от 30% до 40%, например приблизительно 35% по весу композиции. Количества будут отличаться в зависимости от типа композиции для ухода за полостью рта. В варианте осуществления, где композиция представляет собой средство для чистки зубов, такое как зубная паста, количество воды может находиться в диапазоне, например, от 15% до 60% по весу, как например, от 25% до 50% или от 25% до 40% по весу относительно общего веса композиции на основе средства для чистки зубов.

[22] Количество воды в композициях, как описано в диапазонах выше, включает свободную воду, которую добавляют отдельно, плюс то количество, которое вводят с другими ингредиентами. Вода, используемая при получении композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, может быть деионизированной (иногда называемая деминерализованной водой) и/или не содержать органических примесей. Источники воды, кроме непосредственно добавленной воды, включают ингредиенты, которые обычно добавляют в виде водных растворов, таких как сорбит (обычно представлен в виде 70% вес/вес водного раствора).

[23] Композиции могут необязательно содержать дополнительные ингредиенты, подходящие для применения в композициях для ухода за полостью рта. Примеры таких ингредиентов включают активные средства, такие как источник фторида и/или источник фосфата, в дополнение к фосфату цинка. Композиции могут быть составлены в подходящей основе для средства для чистки зубов, например содержащей абразивы, например, абразивы на основе диоксида кремния, поверхностно-активные вещества, пенообразующие средства, витамины, полимеры, ферменты, увлажнители, загустители, дополнительные противомикробные средства, консерванты, ароматизаторы, красители и/или их комбинации. Примеры подходящих основ для средства для чистки зубов известны из уровня техники. В качестве альтернативы, композиции можно составлять в виде геля (например, для применения в капе), жевательной резинки, пастилки или леденца. Примеры подходящих дополнительных ингредиентов, которые можно использовать в композициях по настоящему изобретению, более подробно описаны ниже.

[24] Активные средства: композиции по настоящему изобретению могут содержать различные другие средства, которые являются активными, для защиты и увеличения прочности и целостности эмали и структуры зуба, и/или для уменьшения количества бактерий и уменьшения связанного с этим кариеса зубов и/или пародонтита, или для обеспечения других требуемых положительных эффектов. Эффективная концентрация активных ингредиентов, применяемых в данном документе, будет зависеть от конкретного средства и применяемой системы доставки. Концентрация будет также зависеть от конкретной выбранной соли или полимера. Например, если активное средство представлено в форме соли, то вес соли будет зависеть от противоиона, таким образом, чем тяжелее противоион, тем больший вес соли потребуется для получения такой же концентрации активного иона в конечном продукте.

[25] Композиции по настоящему изобретению могут содержать от 0,1 до 1 вес.% антибактериального средства, например приблизительно 0,3 вес.%. Могут использоваться любые подходящие противомикробные активные вещества.

[26] Источник фторид-ионов: композиции для ухода за полостью рта могут включать один или более дополнительных источников фторид-ионов, например растворимые фтористые соли. В композициях по настоящему изобретению в качестве источников растворимых фторидов можно применять широкий спектр веществ, образующих фторид-ионы. Примеры подходящих веществ, образующих фторид-ионы, можно найти в патенте США №3535421, выданном Briner et al.; патенте США №4885155, выданном Parran, Jr. et al., и патенте США №3678154, выданном Widder et al., раскрытие каждого из которых включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Иллюстративные источники фторид-ионов включают без ограничения фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, аминофторид, фторид аммония и их комбинации. В определенных вариантах осуществления источник фторид-ионов включает фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси. В определенных вариантах осуществления композиция для ухода за полостью рта по настоящему изобретению может содержать фторид двухвалентного олова и любой дополнительный источник фторид-ионов или средства, обеспечивающие присутствие фтора, в количествах, достаточных для получения в общем итоге от 25 ppm до 25000 ppm (массовая доля) фторид-ионов, как правило, по меньшей мере 500 ppm, например от 500 до 2000 ppm, например от 1000 до 1600 ppm, например приблизительно 1450 ppm. Соответствующий уровень содержания фторида будет зависеть от конкретного способа применения. Зубная паста для общего потребительского использования, как правило, может содержать от 1000 до приблизительно 1500 ppm, а зубная паста для детей - несколько меньше. Средство для чистки зубов или покрытие для профессионального применения может содержать вплоть до 5000 или даже приблизительно 25000 ppm фторида. Дополнительные источники фторид-ионов можно добавлять в композиции по настоящему изобретению в количестве, составляющем от 0,01 вес.% до 10 вес.% в одном варианте осуществления, или от 0,03 вес.% до 5 вес.%, и в другом варианте осуществления - от 0,1 вес.% до 1 вес.% по весу композиции. Как рассматривалось выше, значения веса фтористых солей для обеспечения соответствующего уровня содержания фторид-ионов будут изменяться в зависимости от веса противоиона в соли.

[27] Абразивы: композиции по настоящему изобретению могут включать абразивы. Примеры подходящих абразивов включают абразивы на основе диоксида кремния, такие как виды диоксида кремния стандартной очищающей способности, виды диоксида кремния высокой очищающей способности или любые другие подходящие виды абразивного диоксида кремния. Дополнительные примеры абразивов, которые могут применяться в дополнение к абразивам на основе диоксида кремния или вместо них, включают, например, абразив на основе фосфата кальция, например, трикальцийфосфат (Са₃(PO₄)₂), гидроксиапатит (Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂), или дикальцийфосфат дигидрат (CaHPO₄⋅2H₂O, также иногда называемый в данном документе DiCal), или пирофосфат кальция; абразив на основе карбоната кальция или абразивы, такие как метафосфат натрия, метафосфат калия, силикат алюминия, кальцинированный оксид алюминия, бентонит или другие кремнийсодержащие вещества или их комбинации.

[28] Полировочные вещества в виде абразива на основе диоксида кремния, пригодные в соответствии с данным документом, а также другие абразивы, как правило, характеризуются средним размером частиц, находящимся в диапазоне от 0,1 до 30 микрон, как например от 5 до 15 микрон. Абразивы на основе диоксида кремния могут быть образованы из осажденного диоксида кремния или силикагелей, таких как ксерогели на основе диоксида кремния, описанные в патенте США №3538230, выданном Pader et al., и патенте США №3862307, выданном Digiulio, раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте. Конкретные ксерогели на основе диоксида кремния доступны на рынке под торговой маркой Syloid® от W. R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Вещества на основе осажденного диоксида кремния включают таковые, доступные на рынке под торговым названием Zeodent® от J. М. Huber Corp., в том числе диоксид кремния с обозначением Zeodent 115 и 119. Эти абразивы на основе диоксида кремния описаны в патенте США №4340583, выданном Wason, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В определенных вариантах осуществления абразивные вещества, пригодные в практическом осуществлении композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению, включают силикагели и осажденный аморфный диоксид кремния, характеризующиеся коэффициентом маслоемкости, составляющим менее 100 куб. см/100 г диоксида кремния, как например, от 45 куб. см/100 г до 70 куб. см/100 г диоксида кремния. Коэффициенты маслоемкости измеряют в соответствии с ASTA Rub-Out Method D281. В определенных вариантах осуществления виды диоксида кремния представляют собой коллоидные частицы, характеризующиеся средним размером частиц от 3 микрон до 12 микрон и от 5 до 10 микрон. Примеры абразивов на основе диоксида кремния с низкой маслоемкостью, пригодных при практическом осуществлении данного изобретения, доступны на рынке под торговым обозначением Sylodent XWA® от Davison Chemical Division, подразделения компании W. R. Grace & Co., Балтимор, Мэриленд, 21203. Sylodent 650 XWA®, гидрогель диоксида кремния, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, характеризующихся содержанием воды 29% по весу, средним диаметром от 7 до 10 микрон и коэффициентом маслоемкости менее 70 куб. см/100 г диоксида кремния, представляет собой пример абразива на основе диоксида кремния с низким коэффициентом маслоемкости, пригодного в практическом осуществлении настоящего изобретения.

[29] Может применяться любое подходящее количество абразива на основе диоксида кремния. Примеры подходящих количеств включают 10 вес.% или больше частиц диоксида кремния в пересчете на сухой вес, как например, от 15 вес.% до 30 вес.% или от 15 вес.% до 25 вес.% в пересчете на общий вес композиции.

[30] Пенс-образующие средства: композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также включать в себя средство для увеличения количества пены, которая образуется при чистке полости рта щеткой. Иллюстративные примеры средств, которые увеличивают количество пены, включают без ограничения полиоксиэтилен и определенные полимеры, в том числе без ограничения альгинатные полимеры. Полиоксиэтилен может увеличивать количество пены и густоту пены, образованной композициями для ухода за полостью рта по настоящему изобретению. Полиоксиэтилен также широко известен как полиэтиленгликоль («PEG») или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для композиций по настоящему изобретению, могут характеризоваться молекулярной массой от 200000 до 7000000. В одном варианте осуществления молекулярная масса может составлять от 600000 до 2000000, а в другом варианте осуществления - от 800000 до 1000000. Polyox® является торговым названием высокомолекулярного полиоксиэтилена, производимого компанией Union Carbide. Пенообразующее средство (например, полиоксиэтилен) может присутствовать в количестве, составляющем от 0,1% до 50%, в одном варианте осуществления от 0,5% до 20% и в другом варианте осуществления от 1% до 10% или от 2% до 5% по весу композиций для ухода за полостью рта по настоящему изобретению.

[31] Поверхностно-активные вещества: композиции, пригодные в композициях по настоящему изобретению, могут содержать анионные поверхностно-активные вещества, например:

i. водорастворимые соли моносульфатов моноглицеридов высших жирных кислот, такие как натриевая соль моносульфатированного моноглицерида гидрогенизированных жирных кислот кокосового масла, такая как N-метил-М-кокоилтаурат натрия, сульфат кокомоноглицерида натрия;

ii.. высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия;

iii. высшие алкилэфирсульфаты, например, формулы CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X, где m равняется 6-16, например 10, n равняется 1-6, например, 2, 3 или 4, и X представляет собой Na или K, например лаурет-2-сульфат натрия (CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na);

iv. высшие алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия (лаурилбензолсульфонат натрия);

v. высшие алкилсульфоацетаты, такие как лаурилсульфоацетат натрия (додецилсульфоацетат натрия), сложные эфиры высших жирных кислот и 1,2-дигидроксипропансульфоната, сульфоколаурат (N-2-этиллаурат сульфоацетамида калия) и лаурилсаркозинат натрия.

[32] Термин «высший алкил» подразумевает, например, С_6-30 алкил. В определенных вариантах осуществления анионные поверхностно-активные вещества, пригодные в соответствии с данным документом, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от 10 до 18 атомов углерода в алкильном радикале, и водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, содержащих от 10 до 18 атомов углерода. Примеры анионных поверхностно-активных веществ данного типа представляют собой лаурилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия и натриевые соли сульфонатов моноглицеридов кокосового масла. В конкретных вариантах осуществления анионное поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия и эфира лаурилсульфата натрия. В конкретном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат лаурилсульфат натрия. Анионное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве, которое является эффективным, например >0,01% по весу состава, но не в концентрации, которая будет раздражать ткань полости рта, например <10%, и при этом оптимальные значения концентрации зависят от конкретного состава и конкретного поверхностно-активного вещества. В одном варианте осуществления анионное поверхностно-активное вещество присутствует в зубной пасте в концентрации, составляющей от 0,3% до 4,5% по весу, например приблизительно 1,5%. Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать смеси поверхностно-активных веществ, например, содержащие анионные поверхностно-активные вещества и другие поверхностно-активные вещества, которые могут быть анионными, катионными, цвиттер-ионными или неионными. Как правило, подходящими поверхностно-активными веществами являются достаточно стабильными в широком диапазоне значений рН. Поверхностно-активные вещества более полно описаны, например, в патенте США №3959458, выданном Agricola et al.; патенте США №3937807, выданном Haefele; и патенте США №4051234, выданном Gieske et al., раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

[33] Поверхностно-активное вещество или смеси совместимых поверхностно-активных веществ, которые включены в дополнение к анионным поверхностно-активным веществам, могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве, составляющем от 0,1% до 5,0%, в другом варианте осуществления от 0,3% до 3,0% и в другом варианте осуществления от 0,5% до 2,0% по весу всей композиции. Данные диапазоны не включают количества анионных поверхностно активных веществ.

[34] В варианте осуществления композиции по настоящему изобретению включают цвиттер-ионное поверхностно-активное вещество, например поверхностно-активное вещество на основе бетаина, например кокамидопропилбетаин, например в количестве, составляющем от 0,1% до 4,5% по весу, например от 0,5 до 2% по весу кокамидопропилбетаина.

[35] Средства для предупреждения образования зубного камня: в различных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции содержат средство против зубного камня (средство для предупреждения образования зубного камня). Подходящие средства против зубного камня включают без ограничения фосфаты и полифосфаты (например, пирофосфаты и триполифосфаты), полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), гексаметафосфатные соли, тригидрат цитрата цинка, полипептиды, полиолефинсульфонаты, полиолефинфосфаты и дифосфонаты. Таким образом, композиции по настоящему изобретению могут содержать фосфатные соли в дополнение к фосфату цинка. В конкретных вариантах осуществления эти соли представляют собой фосфатные соли щелочных металлов, например, соли гидроксидов щелочных металлов или гидроксидов щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия или кальция. Термин «фосфат», используемый в данном документе, охватывает приемлемые для применения в полости рта моно- и полифосфаты, например Р_1-6фосфаты, например мономерные фосфаты, такие как одноосновный, двухосновный или трехосновный фосфат; и димерные фосфаты, такие как пирофосфаты; и мультимерные фосфаты, такие как триполифосфаты, тетрафосфаты, гексафосфаты и гексаметафосфаты (например, гексаметафосфат натрия). В конкретных примерах выбранный фосфат выбран из двухосновных фосфатных солей щелочного металла и пирофосфатных солей щелочного металла, например, выбран из двухосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата калия, дикальцийфосфата дигидрата, пирофосфата кальция, пирофосфата тетранатрия, пирофосфата тетракалия, триполифосфата натрия и смесей любых двух или более из них. Например, в конкретном варианте осуществления композиции могут содержать пирофосфат тетранатрия в количестве, составляющем от 0,5 до 5% по весу, например, 1-3%, или 1-2%, или 2% по весу композиции. В другом варианте осуществления композиции могут содержать смесь пирофосфата тетранатрия (TSPP) и триполифосфата натрия (STPP), например в количестве TSPP, составляющем от 0,5 до 5 вес.%, например от 1 до 2 вес.%, и STPP, составляющем от 0,5% до 6 вес.%, например от 1 до 4% или от 2 до 3% по весу композиции. Эти фосфаты предусмотрены в количестве, эффективном для уменьшения эрозии эмали, для способствования очищению зубов и/или для уменьшения накопления зубного камня на зубах, например в количестве, составляющем от 0,2 до 20 вес.%, например от 1 до 15 вес.% по весу композиции.

[36] Ароматизирующие средства: композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению могут также включать ароматизирующее средство. Ароматизирующие средства, которые подходят для практического осуществления настоящего изобретения, включают без ограничения эфирные масла, а также различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и аналогичные вещества. Примеры эфирных масел включают масла мяты колосистой, мяты перечной, грушанки, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Пригодными также являются химические вещества, такие как ментол, карвон и анетол. В определенных вариантах осуществления используются масла мяты перечной и мяты колосистой. Ароматизирующее средство может быть включено в композицию для ухода за полостью рта в концентрации, составляющей от 0,1 до 5% по весу, например от 0,5 до 1,5% по весу.

[37] Полимеры: композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению также могут включать дополнительные полимеры для регулирования вязкости состава или повышения растворимости других ингредиентов. Эти дополнительные полимеры включают полиэтиленгликоли, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу или полисахаридные камеди, например ксантановую камедь или каррагенановую камедь). Кислые полимеры, например полиакрилатные гели, могут быть представлены в виде их свободных кислот, либо частично, либо полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и натрия) или солей аммония. В одном варианте осуществления композиция для ухода за полостью рта может содержать PVP. Как правило, PVP относится к полимеру, содержащему винилпирролидон (также называемому N-винилпирролидоном, N-винил-2-пирролидионом и N-винил-2-пирролидиноном) в качестве мономерного звена. Мономерное звено состоит из полярной имидной группы, четырех неполярных метиленовых групп и неполярной метановой группы.

[38] Могут присутствовать загустители на основе диоксида кремния, которые образуют в водной среде полимерные структуры или гели. Следует отметить, что эти загустители на основе диоксида кремния являются физически и функционально отличными от абразивов на основе диоксида кремния в виде частиц, также присутствующих в композициях, поскольку загустители на основе диоксида кремния являются очень мелкодисперсными и обеспечивают небольшое абразивное воздействие или совсем не обеспечивают его. Другие загущающие средства представляют собой карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия и карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза натрия. Также могут быть включены природные камеди, такие как камедь карайи, аравийская камедь и трагакантовая камедь. Для дополнительного улучшения текстуры композиции, в качестве компонента загущающей композиции также можно применять коллоидный алюмосиликат магния. В определенных вариантах осуществления применяются загущающие средства в количестве, составляющем от 0,5% до 5,0% по весу всей композиции.

[39] Композиции по настоящему изобретению могут включать в себя анионный полимер, например в количестве, составляющем от 0,05 до 5%. Примеры таких средств, общеизвестных для применения в средстве для чистки зубов, раскрыты в патентах США №5188821 и №5192531; каждый из которых во всей полноте включен в данный документ посредством ссылки, и они включают синтетические анионные полимерные поликарбоксилаты, такие как сополимеры от 1:4 до 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим способным к полимеризации этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром/малеиновым ангидридом с молекулярной массой (M.W.) от 30000 до 1000000, например от 300000 до 800000. Эти сополимеры являются доступными, например в виде Gantrez., например, AN 139 (M.W. 500000), AN 119 (M.W. 250000) и предпочтительно S-97 фармацевтической степени чистоты (M.W. 700000), доступного от ISP Technologies, Inc., Баунд Брук, Нью-Джерси, 08805. Улучшающие средства, в случае их присутствия, присутствуют в количествах, находящихся в диапазоне от 0,05 до 3% по весу. Другие действующие полимеры включают такие полимеры, как например, сополимеры 1:1 малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, при этом последний доступен, например, в виде Monsanto ЕМА №1103, М.W. 10000, и ЕМА Grade 61, и сополимеры 1:1 акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном. Подходящими, как правило, являются полимеризованные олефин- или этиленненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и по меньшей мере одну карбоксильную группу, т.е. кислоту, содержащую олефиновую двойную связь, которая легко вступает в реакцию полимеризации, поскольку она присутствует в мономерной молекуле либо в положении альфа-бета относительно карбоксильной группы, либо как часть концевой метиленовой группы. Иллюстративными примерами таких кислот являются акриловая, метакриловая, этакриловая, альфа-хлоракриловая, кротоновая, бета-акрилоксипропионовая, сорбиновая, альфа-хлорсорбиновая, коричная, бета-стирилакриловая, муконовая, итаконовая, цитраконовая, мезаконовая, глутаконовая, аконитовая, альфа-фенилакриловая, 2-бензилакриловая, 2-циклогексилакриловая, ангеликовая, умбелловая, фумаровая, малеиновая кислоты и ангидриды. Различные другие олефиновые мономеры, способные к сополимеризации с такими карбоксильными мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и т.п.Сополимеры содержат достаточное количество карбоксильных солевых групп для растворимости в воде. Следующий класс полимерных средств включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфоновых кислот и их солей, в частности, когда полимеры основаны на ненасыщенных сульфоновых кислотах, выбранных из акриламидоалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота, с молекулярной массой от 1000 до 2000000. Другой пригодный класс полимерных средств включает полиаминокислоты, содержащие части анионных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и фосфосерин, раскрытые в патенте США №4866161, выданном Sikes et al., который также включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[40] Увлажнители: в определенных вариантах осуществления композиций для ухода за полостью рта также необходимо включать в состав увлажнитель для предотвращения затвердевания композиции под воздействием воздуха. Определенные увлажнители могут также придавать композициям на основе средств для чистки зубов требуемую сладость или аромат.Подходящие увлажнители включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси этих увлажнителей. В одном варианте осуществления настоящего изобретения основным увлажнителем является одно из глицерина, сорбита или их комбинации. Увлажнитель может присутствовать при уровнях содержания, составляющих более 15 вес.%, например, от 15 вес.% до 55 вес.%, или от 20 вес.% до 50 вес.%, или от 20 вес.% до 40 вес.%, или приблизительно 20%, или приблизительно 30%, или приблизительно 40% в пересчете на общий вес композиции.

[41] Другие необязательные ингредиенты: в дополнение к вышеописанным компонентам, варианты осуществления настоящего изобретения могут включать множество необязательных ингредиентов для ухода за полостью рта, некоторые из которых описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, без ограничения адгезивы, вспениватели, ароматизирующие средства, подслащивающие средства, такие как сахарин натрия, дополнительные средства для предотвращения образования зубного налета, абразивы, средства для улучшения эстетических свойств, такие как слюда, покрытая TiO₂, или другие красители, такие как красящие вещества и/или пигменты.

[42] В варианте осуществления композиции по настоящему изобретению могут характеризоваться любым значением рН, подходящим для продукта, подходящего для применения в уходе за полостью рта. Примерами подходящих диапазонов значений рН являются значения от 6 до 9, такие как от 6,5 до 8.

[43] В варианте осуществления композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению либо практически не содержат или не включают какой-либо гексаметафосфат натрия, такой как применяемый в композициях согласно патенту США №3095356, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В варианте осуществления композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению либо практически не содержат или не включают какой-либо галогенированный дифениловый эфир, такой как указанный в публикации заявки на патент США №2013/0216485, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В варианте осуществления композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению либо практически не содержат или не включают какой-либо из активаторов TRPV1 и/или ванитроп, которые используются в композициях, изложенных в документе СА 2760445, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. В варианте осуществления композиции для ухода за полостью рта по настоящему изобретению либо практически не содержат или не включают какой-либо подсластитель высокой интенсивности, выбранный из группы, состоящей из трихлорсахарозы (сукралозы), ацесульфама, неогесперидина DC, тауматина, глицирризина, могрозида IV, могрозида V, циклокариозида l,N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланин 1 -метиловый сложный эфир, N-[N-[3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-3-метилбутил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланин 1-метиловый сложный эфир, N-[N-[3-(3-метокси-4-гидроксифенил)-пропил]-L-α-аспартил]-L-фенилаланин 1-метиловый сложный эфир и их смесей. В варианте осуществления композиции по настоящему изобретению либо практически не содержат или не включают какой-либо подсластитель высокой интенсивности, характеризующийся 10% эквивалентностью сахарозы от 500-600, как описано в публикации заявки на патент США №2012/0082630, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Под термином «практически не содержит» подразумевается, что композиции содержат не более 0,01% по весу этих соединений.

[44] В варианте осуществления композиции по настоящему изобретению либо практически не содержат или не включают какие-либо комплексообразующие средства для увеличения растворимости фосфата цинка и/или для поддержания количества фторида двухвалентного олова в растворе. Примеры известных хелатирующих средств, которые можно исключить из композиций по настоящему изобретению, включают хелатирующие средства, изложенные в заявке на патент США №2007/0025928, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Эти хелатирующие средства включают минеральные поверхностно-активные средства, в том числе минеральные поверхностно-активные средства, которые являются полимерными и/или представляют собой полиэлектролиты и которые выбраны из фосфорилированных полимеров, при этом если фосфорилированный полимер представляет собой полифосфат, то полифосфат характеризуется средней длинной цепи 3,5 или больше, как например 4 или больше; полифосфонаты; поликарбоксилаты; карбокси-замещенные полимеры; сополимеры фосфат- или фосфонатсодержащих мономеров или полимеров с этиленненасыщенными мономерами, аминокислот, белков, полипептидов, полисахаридов, поли(акрилата), поли(акриламида), поли(метакрилата), поли(этакрилата), поли(гидроксиалкилметакрилата), поли(винилового спирта), поли(малеинового ангидрида), поли(малеата), поли(амида), поли(этиленамина), поли(этиленгликоля), поли(пропиленгликоля), поли(винилацетата) и поли(винилбензилхлорида) и их смесей. Другие известные комплексообразующие средства, которые могут быть исключены из композиций по настоящему изобретению, включают средства, изложенные в документе СА 2634758, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Примеры включают полифосфорилированые соединения на основе инозита, такие как фитиновая кислота, мио-инозитпентакис(дигидрофосфат); мио-инозиттетракис(дигидрофосфат), мио-инозиттрикис(дигидрофосфат) и соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония и любых из вышеприведенных соединений на основе инозита. Фитиновая кислота также известна как мио-инозит-1,2,3,4,5,6-гексакис(дигидрофосфат) или инозитгексафосфорная кислота.

[45] В настоящей заявке дополнительно раскрыты способы применения композиций, описанных в данном документе, для увеличения уровней содержания цинка в эмали и для лечения, уменьшения или контроля частоты возникновения эрозии эмали. Способы предусматривают применение любой из композиций, описанных в данном документе, по отношению к зубам, например, с помощью чистки щеткой или введения любым другим способом композиций в полость рта субъекта, нуждающегося в этом. Композиции можно вводить регулярно, как например один или более раз в день. В различных вариантах осуществления введение пациенту композиций по настоящему изобретению может обеспечить один или более из следующих положительных эффектов: (i) уменьшение повышенной чувствительности зубов, (ii) уменьшение накопления зубного налета, (iii) уменьшение интенсивности или ингибирование деминерализации и содействие реминерализации зубов, (iv) ингибирование образования микробных биопленок в полости рта, (v) уменьшение интенсивности или ингибирование гингивита, (vi) обеспечение заживления ран или порезов в полости рта, (vii) уменьшение уровней содержания кислотообразующих бактерий, (viii) повышение относительных уровней содержания бактерий, не вызывающих кариес и/или не образующих налет, (ix) уменьшение интенсивности или ингибирование образования кариеса зубов, (х) уменьшение интенсивности, восстановление или ингибирование образования предкариозных повреждений эмали, например, выявляемых с помощью количественной светоиндуцированной флуоресценции (QLF) или электродиагностики кариеса (ЕСМ), (xi) лечение, ослабление или уменьшение сухости во рту, (xii) чистку зубов и полости рта, (xiii) уменьшение эрозии, (xiv) отбеливание зубов, (xv) уменьшение накопления зубного камня и/или (xvi) обеспечение общего здорового состояния организма, в том числе здорового состояния сердечно-сосудистой системы, например путем уменьшения возможности распространения системной инфекции через ткани полости рта. В настоящем изобретении дополнительно предусмотрены композиции для применения в любом из вышеприведенных способов. В дополнительных вариантах осуществления предусмотрены способы, где по меньшей мере один зуб реминерализуется после введения композиции, описанной в данном документе.

[46] Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены с помощью традиционных способов и процедур, известных специалистам в данной области техники.

[47] В настоящей заявке дополнительно раскрыт способ получения любой из композиций по настоящему изобретению. Способ предусматривает объединение фосфата цинка и фторида двухвалентного олова в воде с образованием водной смеси на основе фосфата цинка, характеризующейся концентрацией воды, составляющей 12% или больше, и уровнем рН, находящимся в диапазоне от 6 до 9, таком как от 6,5 до 8. В некоторых вариантах осуществления фосфат цинка добавляют в композицию на основе средства для чистки зубов в виде предварительно образованной соли, и он остается практически нерастворимым в водной смеси. Количеством воды, используемой в смеси, может являться любое из количеств, приведенных в данном документе для композиций по настоящему изобретению. Можно применять любую стандартную методику смешивания для объединения ингредиентов и образования стабильной композиции без необходимости в дополнительных комплексообразующих средствах для солюбилизации фторида двухвалентного олова, таких как любое из вышераскрытых комплексообразующих или хелатирующих средств, или в применении методик безводного смешивания, таких как растворение фторида двухвалентного олова в безводном веществе, таком как глицерин.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Состав в виде средства для чистки зубов

[48] Тестируемое средство для чистки зубов, содержащее 1% фосфата цинка и 0,454% фторида двухвалентного олова, получали в соответствии со следующим составом, показанным в таблице 1. Ингредиенты перечислены по весу композиции.

Пример 2. Данные, касающиеся стабильности

[49] Получали три отдельных образца средства для чистки зубов с составом, аналогичным составу, показанному в таблице 1 (выше). Три образца выдерживали при трех разных температурах: при комнатной температуре (примерно 25°С), примерно 40°С и примерно 49°С, в течение трех месяцев. В начале исследования измеряли начальную концентрацию фторида для каждого образца, а затем ее периодически измеряли через каждый месяц исследования. Результаты показали, что в присутствии фосфата цинка концентрации фторида оставались достаточно стабильными при всех трех температурах в течение трех месяцев.

[50] Данные показывают, что с помощью простого объединения фторида двухвалентного олова и фосфата цинка может быть получен стабильный состав, который обеспечивает хорошие противомикробные положительные эффекты без необходимости применения методик, которые, как правило, применяют для стабилизации композиций фторида двухвалентного олова в воде.

Пример 3

[51] Средство для чистки зубов из примера 3 получали путем добавления 0,454% по весу фторида двухвалентного олова к коммерчески доступной зубной пасте. В качестве первого контрольного образца применяли коммерчески доступную зубную пасту без фторида двухвалентного олова. Как зубная паста из примера 3, так и первый контрольный образец содержали фосфат цинка в концентрации, составляющей 1% по весу. Другую коммерчески доступную зубную пасту на основе фторида, которая включала 1100 ppm (массовая доля) фторида и 1 вес.% цитрата цинка, применяли в качестве второго контрольного образца.

[52] Применяли методику in vitro для определения активности опытного образца состава из примера 3 в отношении защиты эмали. Подложки на основе эмали (N=6/8 на ячейку) получали посредством заключения бычьих резцовых зубов в смолу на основе метакрилата и последующей полировки с помощью наждачной бумаги из карбида кремния с зернистостью 600 и 1200. Принимали необходимые меры, чтобы при полировке эмали до зеркального блеска не затронуть слой дентина. Перед тестированием все подложки на основе эмали предварительно протравливали с помощью 5% лимонной кислоты в течение 30 секунд. Половину стороны каждой подложки закрывали устойчивой к воздействию кислоты лентой с целью защиты поверхности в качестве контрольной поверхности. В модели, применяемой для оценки продуктов, чередовали 1-мин. периоды обработки продуктом с 2-мин. периодами воздействия кислотой в соответствии с ежедневной последовательностью Т-С-С-С-С-Т (Т = обработка продуктом, С = воздействие кислотой). Воздействие кислотой осуществляли посредством 1% водного раствора лимонной кислоты (без буфера), доведенного до рН=3,8 с помощью NaOH. Все подложки на основе эмали хранили в стерильном растворе искусственной слюны при 37°С, при этом обработку или воздействие не осуществляли. Данную схему осуществляли в течение всего пяти дней, в конце которых применяли анализ на микротвердость для количественного определения потери эмали вследствие эрозии на каждой подложке на основе эмали на защищенной и открытой к воздействию поверхностях. Рассчитывали изменение твердости в процентах. Без обработки, с применением деионизированной воды вместо тестируемого средства для чистки зубов, изменение твердости в процентах было очень высоким, примерно 80%, с незначительным изменением от эксперимента к эксперименту в зависимости от конкретной подложки.

[53] Средство для чистки зубов из примера 3 и оба контрольных образца тестировали с использованием вышеприведенной процедуры. Формула по примеру 3, которая содержит как фосфат цинка, так и фторид двухвалентного олова, являлась эффективной в отношении деминерализации в данной модели in vitro с периодическим изменением рН, предназначенной для исследования защитного эффекта обработок на раннее растворение эмали, со средним уменьшением твердости после повторяющихся воздействий кислотой, составляющим лишь приблизительно 89,4 г_с⋅мм^-2. Данный показатель больше, чем среднее уменьшение твердости, составлявшее 83,32 г_с⋅мм^-2, которое наблюдали для первого контрольного образца с применением фосфата цинка без фторида двухвалентного олова, но все же значительно лучше, чем результаты для второго контрольного образца, которые давали среднее уменьшение твердости, составлявшее приблизительно 98,5 г_с⋅мм^-2. Здесь твердость определяли с помощью теста для определения HK - твердость по Кнупу. Таким образом, активность опытного образца состава фосфата цинка и фторида двухвалентного олова из примера 3 может рассматриваться как превосходная.

Пример 4

[54] Исследование деминерализации/реминерализации двух сравнительных коммерчески доступных композиций (сравн. прим. I и II) и иллюстративной композиции по настоящему изобретению (пример 4) проводили на бычьих зубах. Составы из сравнительного прим. I и примера 4 представлены в таблице 2 ниже. Сравнительный пример II представлял собой коммерчески доступную зубную пасту на основе фторида натрия, не содержащую средств на основе цинка или двухвалентного олова.

[55] Бычьи зубы замачивали в нагретой слюне в течение ночи для образования пленки. Затем зубы обрабатывали дважды в день в течение десяти (10) дней посредством 1:2 зубной пасты: водной суспензии и подвергали воздействиям кислоты в течение двух минут с 1% раствором лимонной кислоты.

[56] Как проиллюстрировано с помощью данных, описанных в таблице 3 (ниже), способность фактически реминерализовать эмаль демонстрировала лишь иллюстративная композиция по настоящему изобретению, в то время как сравнительные примеры не могли обеспечить такой же положительный эффект.

Пример 5

[57] Проводили 13-недельное исследование стабильности с помощью двух групп - одной при комнатной температуре и одной при 40°С. Состав А-1 представлял собой средство для чистки зубов, содержащее 0,454% фторида двухвалентного олова, 1% фосфата цинка, 1,2% цитратного буфера и 4% TSPP. Состав В содержал 0,454% фторида двухвалентного олова, 1% оксида цинка, 1,2% цитратного буфера и 4% TSPP. Результаты показаны в таблице 4 ниже.

[58] Результаты демонстрируют, что хотя применение оксида цинка приводит в результате к стабильности фторида, сравнимой с таковой с применением фосфата цинка, при применении оксида цинка вместо фосфата цинка уровень содержания растворимого двухвалентного олова и уровень содержания растворимого цинка значительно снизились как в начальный момент времени, так и на протяжении исследования. Это демонстрирует то, что фосфат цинка имеет способность стабилизировать ион двухвалентного олова в отношении окислительного разложения, тогда как оксид цинка его не стабилизирует. Без ограничения какой-либо теорией полагают, что оксид цинка при солюбилизации может отрицательно взаимодействовать с фторидом двухвалентного олова с обеспечением превращения иона двухвалентного олова в гидроксид двухвалентного олова, который выпадает в осадок. Напротив, фосфат цинка способен поддерживать содержание цинка и двухвалентного олова в биодоступной растворимой форме.

Пример 6

[59] Проводили дополнительное исследование стабильности, в котором сравнивали извлекаемое растворимое олово между составом в соответствии с настоящим изобретением (состав А-2) и двумя коммерчески доступными конкурентами (сравнительные композиции В и С). Исследование проводили в течение 13 недель при комнатной температуре. Состав А-2 содержал 0,454% фторида двухвалентного олова, 1% фосфата цинка, 1,2% цитратного буфера и 2% TSPP (состав А-2 являлся практически таким же, как состав А-1, за исключением того, что он содержал 2% TSPP вместо 4% TSPP). Сравнительная композиция В представляла собой композицию с низким содержанием воды, содержащую 0,454% фторида двухвалентного олова, приблизительно 2,5% лактата цинка и приблизительно 10% воды. Сравнительная композиция С представляла собой композицию с высоким содержанием воды, содержащую 0,454% фторида двухвалентного олова, 0,27% хлорида двухвалентного олова, 0,5% цитрата цинка и приблизительно 43% воды. Результаты, показанные в таблице 5 ниже, демонстрируют, что хотя существующие композиции на основе фторида двухвалентного олова с низким содержанием воды могут обеспечить достижение стабильности иона двухвалентного олова, композиции с высоким содержанием воды этого не могут. Действительно, коммерческий состав, содержащий более чем двойное общее содержание соли олова, приводит в результате лишь к половине извлекаемого растворимого олова при завершении исследования.

Пример 7

[60] Олово может существовать в двух степенях окисления: Sn(II) (двухвалентное олово) и Sn(IV) (четырехвалентное олово). Окисляющие вещества, в том числе атмосферный кислород, могут окислять Sn(II) до Sn(IV). Растворимый Sn(II) можно быстро количественно определить с помощью титрования неорганическим окисляющим средством - йодом, такого как согласно способу Howe, P., and Watts, P., Tin and inorganic tin compounds, (Всемирная организация здравоохранения, 2005). Состав А-2 и сравнительные составы В и С, описанные выше, тестировали в отношении содержания растворимого олова с применением данного способа. Результаты показаны в таблице 6 ниже. Эти результаты дополнительно демонстрируют, что композиция в соответствии с настоящим изобретением неожиданно обеспечивает стабилизацию олова в композиции с высоким содержанием воды.

Пример 8

[61] Антибактериальную эффективность состава А-2 сравнивали с различными коммерчески доступными конкурентными составами с применением анализа АТР-люминесценции с планктонными бактериями, описанного в примере 3. Состав А-2 представлял собой средство для чистки зубов, содержащее 0,454% фторида двухвалентного олова, 1% фосфата цинка, 1,2% цитратного буфера и 2% TSPP. Сравнительная композиция С представляла собой композицию с высоким содержанием воды, содержащую 0,454% фторида двухвалентного олова, 0,27% хлорида двухвалентного олова, 0,5% цитрата цинка и приблизительно 43% воды. Сравнительная композиция D представляла собой коммерчески доступное средство для чистки зубов на основе стабилизированного двухвалентного олова, содержащее приблизительно 0,45% фторида двухвалентного олова в практически безводной (нулевое содержание воды) основе. Результаты показаны в таблице 7 ниже. Образцы разбавляли 1:8 в смеси слюны и PBS. Положительные контроли измеряли для отдельно слюны и для смеси слюна/PBS, применяемой для разбавления образца. Результаты показывают, что состав А-2 являлся значительно более эффективным в уничтожении бактерий по сравнению с любыми коммерчески доступными конкурентами.

[62] Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на варианты осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть осуществлены различные его модификации и вариации без отступления от объема настоящего изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.

Группа изобретений относится к композиции для ухода за полостью рта и способу ее применения. Предлагаемая композиция средства для чистки зубов содержит: носитель, приемлемый для применения в полости рта; 1 % по весу фосфата цинка; 0,454 % по весу фторида двухвалентного олова; 2 или 4 % по весу пирофосфата тетранатрия и 1,2 % по весу цитратного буфера относительно веса композиции; при этом количество воды составляет приблизительно 12 % по весу или более относительно веса композиции. Предлагается также способ лечения или уменьшения интенсивности эрозии зубной эмали, предусматривающий введение указанной выше композиции в полость рта субъекта, нуждающегося в этом. Фосфат цинка действует как стабилизирующее средство для фторида двухвалентного олова, так что фторид двухвалентного олова остается растворимым и стабильным в растворах, которые содержат относительно высокое количество воды в течение длительных периодов времени, таких как 3 месяца или дольше при 40°С. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 7 табл., 8 пр.

1. Композиция средства для чистки зубов, содержащая:

носитель, приемлемый для применения в полости рта;

1 % по весу фосфата цинка и

0,454 % по весу фторида двухвалентного олова,

2 или 4 % по весу пирофосфата тетранатрия относительно веса композиции и

1,2 % по весу цитратного буфера; и

где количество воды составляет приблизительно 12 % по весу или более относительно веса композиции.

2. Композиция средства для чистки зубов по п. 1, где фосфат цинка представляет собой предварительно образованную соль фосфата цинка.

3. Композиция средства для чистки зубов по п. 1, где композиция для ухода за полостью рта дополнительно содержит абразив.

4. Композиция средства для чистки зубов по п. 1, дополнительно содержащая один или более увлажнителей и/или одно или более поверхностно-активных веществ.

5. Композиция средства для чистки зубов по п. 1, дополнительно содержащая эффективное количество одной или более фосфатных солей щелочных металлов.

6. Композиция средства для чистки зубов по п. 1, где композиция представляет собой гель.

7. Композиция средства для чистки зубов по п. 1, где значение pH композиции составляет менее 7.

8. Способ лечения или уменьшения интенсивности эрозии зубной эмали, предусматривающий введение композиции по п. 1 в полость рта субъекта, нуждающегося в этом.

9. Способ по п.8, где по меньшей мере один зуб реминерализуется после введения указанной композиции.