СПОСОБ УСКОРЕНИЯ РЕПАРАТИВНОГО ОСТЕОГЕНЕЗА ПРИ БИСФОСФОНАТНОМ ОСТЕОНЕКРОЗЕ Российский патент 2021 года по МПК A61L27/00 A61K35/32 A61K31/525 A61K31/728 A61K6/30 

Изобретение относится к медицине, в частности, стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано при операциях по восстановлению утраченного объема костной ткани при бисфосфонатных остеонекрозах челюстных костей.

Известно, что в целом ряде патологических состояний организма, связанных с нарушением репаративного остеогенеза, таких, как, переломов челюстных костей, осложненных остеопорозом, инфицированием и ослаблением иммунитета, ложных суставах и послеоперационных дефектах верхней и нижней челюстей после цистэктомий и цистотомий требуется направленная стимуляция костеобразования, которая выполняется хирургом путем проведения операции остеопластики.

Для ускорения репаративного процесса активно используют остеопластические биоматериалы, которым присущи остеоиндуктивные и/или остеокондуктивные свойства, причем первый вариант наиболее предпочтителен, поскольку под остеоиндукцией в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии понимают собственно, сам остеогенез, дентиногенез и рост пародонтальной связки.

Истинным остеоиндуктивным костным биоматериалом является только собственная кость пациента, однако ее дефицит и сложности по забору и хранению привели к более широкому использованию аналогов - аллогенной кости, где донором является другой индивидуум. Поэтому сегодня очень широко используют модификации остеопластических материалов на основе гидроксида кальция, например, в виде пористой гидроксиапатитной керамики и трикальцийфосфата (Tanaka, Т., Komaki, Н., Chazono, М., Kitasato, S., Kakuta, A., Akiyama, S., Marumo, K. Basic research and clinical application of beta-tricalcium phosphate (β-TCP). Morphologie. 2017; 101(334):164-172. https://doi.org/10.1016/j.morpho.2017.03.002), а также костезамещающие биоматериалы на основе костного коллагена и морфогенетических белков (Song, Y., Wan, L., Zhang, S., Du, Y. Biological response to recombinant human bone morphogenetic protein-2 on bone-implant osseointegration in ovariectomized experimental design. Journal of Craniofacial Surgery. 2019; 30(1): 141-144. https://doi.org/10.1097/SCS. 0000000000004992). Всем перечисленным выше биоматериалам присущи только остеокондуктивные свойства, в это понятие включается способность материала служить матрицей, основой для роста новообразованной костной ткани. Для проявления остеоиндуктивных свойств в составе таких биоматериалов должны присутствовать факторы роста и другие стимулирующие остеогенез вещества, например, сульфатированные или несульфатированные гликозаминогликаны (гиалуроновая кислота).

В этой связи проблема ускорения репаративного остеогенеза имеет большую актуальность и разработка способа ускорения репаративного остеогенеза с использованием остеопластических материалов, представляет большую практическую значимость.

Одним из опасных осложнений антирезорбтивной терапии при лечении метастатических поражений скелетных костей (при раке молочной железы и простаты), множественной миеломы у онкологических больных, а также остеопороза, с использованием аналогов пирофосфата, является бисфосфонатный остеонекроз челюстей. Данное осложнение клинически проявляется в виде оголения и последующего омертвления целого участки верхней или нижней челюсти, причем некроз может затрагивать не только кортикальную кость, но и сам костный мозг. Достоверно известно, что бисфосфонаты, действие которых заключается в основном, в блокировке самообновления кости за счет преобразований в клеточной структуре остеокластов, обладают достаточно высоким сродством к костной ткани, аккумулируются в ней до тех пор, пока не будут резорбированы новым поколением клеток-остеокластов, что является длительным и трудноустранимым явлением. В этой связи, даже при отмене использования бисфосфонатов у пациентов с бисфосфонатным остеонекрозом челюстных костей остаются длительно незаживающие очаги деструкции костной ткани, в которых процесс самообновления костной ткани остановлен.

Такие некротизированные участки кости удаляют хирургическим путем до здоровой кости, операция имеет сходный характер с секвестрэктомией и компактостеотомии при остеомиелите костной ткани. Затем с целью повышения эффективности репаративного остеогенеза послеоперационные костные полости заполняют аутокостью, пористой гидроксиапатитной керамикой, костным коллагеном, а также другими биоматериалами, используемыми для стимулирования репаративных процессов в челюстных костях: «Биальгин», «Остеогенокс», «Биоматрикс», «Коллапан» и другие. Все они в той или иной степени обладают остеотропными, гемостатическими и антибиктериальными свойствами и иммунной инертностью, несут положительные и отрицательные стороны.

В аспекте ускорения репаративного остеогенеза в костных полостях после удаления пораженных участков костной ткани челюсти при бисфосфонатном остеонекрозе наиболее близким предлагаемому способу по технической сути и достигаемому результату является использование полисахарида животного происхождения хонсурида для заполнения послеоперационных костных полостей (RU 2112550 С1, заявка на изобретение RU №94027755/14 от 20.07.1994, МГЖ А61К 6/097).

Установлено, что использование хонсурида ускоряет течение репаративного остеогенеза в послеоперационных костных полостях челюстей при достаточном кровоостанавливающем и противовоспалительном эффекте, а также хорошей биосовместимости и простой методике применения.

Вместе с этим, при использовании хонсурида скорость репаративного остеогенеза невелика, поскольку формирование полноценного костного регенерата в послеоперационной костной полости происходит не ранее 6 месяцев после хирургического вмешательства. Кроме этого, при бисфосфонатном остеонекрозе челюсти чаще всего происходит поражение кости вместе со слизистой оболочкой полости рта, это требует изоляции и герметизации раны от слюны ввиду высокой вероятности присоединения вторичной инфекции, что не всегда возможно обеспечить только за счет пластики местными тканями.

Поставлена задача: ускорить формирование костного регенерата после удаления некротизированной кости при бисфосфонатном остеонекрозе, исключив инфицирование за счет надежной герметизации раны.

Поставленная задача решена путем использования смеси хонсурида, рибофлавина и гиалуроновой кислоты, введенных в состав гелиокомпозита, отверждаемого после помещения в рану под действием ультрафиолетовых лучей мощностью 450 мВт с длиной волны 450-470 нм в течение 40 секунд.

Хонсурид использован в виде стерильного деминерализованного и лиофилизированного (лишенного антигенной активности) порошка, представляющего собой полисахарид животного происхождения, способствующий формированию новых коллагеновых микрофибрилл, необходимых для восстановления трабекулярной структуры костной ткани в процессе репаративного остеогенеза в костных полостях челюстей в послеоперационном периоде.

Рибофлавин (витамин В2) ускоряет рост и регенерацию клеток, участвует в обезвреживании токсинов и других вредных веществ, оказывает антиоксидантное действие, регулирует окислительно-восстановительные процессы. Известно, что рибофлавин разрушается на свету (поэтому его рекомендуют хранить в темном месте), однако, при воздействии ультрафиолетовых лучей высокой интенсивности происходит активизация рибофлавина, в результате которой он оказывается способным сшивать коллагеновые волокна (Источники: https://www.vesti.ru/doc.html?id=3248406; https://news.cornell.edu/stories/2020/03/two-step-method-patches-herniated-disc).

Гиалуроновая кислота является активным хондропротекторным средством, оказывает стимулирующее влияние на репаративные процессы в структурах соединительнотканного происхождения, а также способствует ингибированию в них дистрофических посттравматических процессов. Механизмом репаративного действия гиалуроновой кислоты выступает стимулирование синтеза гликозаминогликанов и коллагена.

Суть лечебного воздействия разработанного способа заключается в следующем. Воздействие ультрафиолетовых лучей мощностью 450 мВт с длиной волны 450-470 нм в течение 40 секунд активирует рибофлавин, в результате чего хонсурид из смеси и коллагеновые волокна из раны соединяются, формируя вместе с гелиокомпозитом прочную и герметичную костную пломбу. В течение короткого промежутка времени (1-6 часов) под стимулирующем влиянием 2% гиалуроновой кислоты в рану начинают мигрировать плюрипотентные клетки из неповрежденных участков костной ткани, способствуя ускорению репаративного остеогенеза и формированию трабекулярной структуры новообразованной кости, которая через 2-3 месяца полностью замещает гелиокомпозит.

Способ осуществляется следующим образом. Производят разведение 40 мг хонсурида в рибофлавине и 2% гиалуроновой кислоте с последующем добавлением полученной смеси к гелиокомпозиту из расчета 40 мг хонсурида на 20 мг рибофлавина, 40 мг 2% гиалуроновой кислоты и 120 мг гелиокомпозита. Полученную смесь вносят на шпателе в рану, аккуратно утрамбовывая по краям костной раны и отверждают с помощью стоматологической фотополимеризационной лампы ультрафиолетовыми лучами мощностью 450 мВт с длиной волны 450-470 нм в течение 40 секунд. В результате получается прочная герметичная костная заплата на месте костной раны, которая не требует дополнительной изоляции от слюны лоскутом из местных тканей.

Опыт использования разработанного способа показал, что во всех случаях его применения отмечается ускорение репаративного остеогенеза без воспалительных осложнений и рецидивов заболевания, подтвержденное клиническими примерами, которые приводим ниже.

1. Больная С., 55 лет, обратилась с жалобами на боли в районе верхней челюсти слева, неприятный запах изо рта, периодическое появление гноя в полости рта в области оголенных участков кости вокруг 22, 23, 24 зубов (фиг. 1). Из анамнеза установлено, что больная наблюдается у онколога с диагнозом «Первичный множественный рак левой молочной железы, T2N1M0, состояние после проведенного комплексного лечения (мастэктомия слева, лучевая, бисфосфонатотерапия): прогрессирование в кости таза, головки бедренных костей, в область челюстных костей стабилизация процесса». Больная принимала препараты золедроновой кислоты по 40 мг внутривенно 1 раз в 2,5 месяца в течение 3 лет.

Лечение. Под инфильтрационной и проводниковой анестезией Sol.Ultracaini 4% с адреналином 1:100000 выполнена операция с удалением небной кортикальной пластинки вокруг 22, 23, 24 зубов по поводу бисфосфонатного остеонекроза верхней челюсти (фиг. 2) с кюретажем раны и удалением грануляций. Послеоперационная костная полость диаметром 35 мм во время операции заполнена смесью хонсурида, рибофлавина и гиалуроновой кислоты, введенных в состав гелиокомпозита, отвержденного после помещения в рану под действием ультрафиолетовых лучей мощностью 450 мВт с длиной волны 450-470 нм в течение 40 секунд.

В результате достигнута надежная герметизация раны и обеспечено ускорение репаративного остеогенеза, что подтверждено результатами дальнейшего клинического наблюдения. Динамическое наблюдение в раннем послеоперационном периоде (1-7 суток) показало, что у больной отсутствовали болевой синдром, гноетечение и отек околочелюстных мягких тканей. При рентгенологическом обследовании в позднем послеоперационном периоде (через 3 месяца) установлено, что заживление послеоперационного костного дефекта завершилось формированием полноценного костного регенерата со средней плотностью 450 ЕД Хаунсфилда.

На фиг. 1 изображен участок оголенной некротизированной кортикальной пластинки верхней челюсти (1) больной С. в области отсутствующих 22, 23, 24 зубов (2) до операции.

На фиг. 2 изображен фрагмент удаленной у больной С. некротизированной кортикальной пластинки кости верхней челюсти (3) и грануляции (4).

2. Больной К., 47 лет, обратился с жалобами на боли в области нижней челюсти с иррадиацией по ходу 2 ветви V пары черепно-мозговых нервов слева, общую слабость, дефект слизистой оболочки полости рта с оголением костной ткани челюсти и гноетечение из свищевого хода на месте отсутствующего 37 зуба. Из анамнеза установлено, что больной наблюдается у онколога с диагнозом «Рак предстательной железы, T2N1M0, состояние после проведенного комплексного лечения (лучевая, бисфосфонатотерапия): прогрессирование в область челюстных костей, позвоночника, стабилизация процесса». Больной принимал препараты золедроновой кислоты по 40 мг внутривенно 1 раз каждые 2 месяца в течение 2 лет. Лечение. Под инфильтрационной и проводниковой анестезией Sol. Ultracaini 4% с адреналином 1:100000 больному К. выполнена операция с удалением некротизированной костной ткани по поводу бисфосфонатного остеонекроза в области тела и ветви нижней челюсти слева (фиг. 3).

Послеоперационная костная полость диаметром 49 мм во время операции заполнена смесью хонсурида, рибофлавина и гиалуроновой кислоты, введенных в состав гелиокомпозита, отвержденного после помещения в рану под действием ультрафиолетовых лучей мощностью 450 мВт с длиной волны 450-470 нм в течение 40 секунд. В результате достигнута надежная герметизация раны и обеспечено ускорение репаративного остеогенеза, что подтверждено результатами дальнейшего клинического наблюдения. Клиническое наблюдение показало, что в послеоперационном периоде у больного отсутствовали болевой синдром и отек околочелюстных мягких тканей. При динамическом обзорном рентгенологическом обследовании в сроки 1-4 месяца после операции выявлено ускоренное заживление оперированного участка остеонекроза, который заполнился сформированной молодой костной тканью плотностью 475 ЕД Хаунсфилда спустя 4 месяца после операции (фиг. 4).

На фиг. 3 изображена ортопантомограмма больного К., выполненная до операции, на которой отчетливо видны очаги деструкции и некроза костной ткани в области тела (5) и ветви (6) нижней челюсти слева.

На фиг. 4 изображена ортопантомограмма больного К., выполненная через 4 месяца после операции с удалением некротизированной костной ткани по поводу бисфосфонатного остеонекроза, на которой видно успешное восстановление плотности кости в области тела (7) и ветви (8) нижней челюсти слева.

Таким образом, в результате применения заявляемого способа обеспечивается ускорение репаративного остеогенеза при бисфосфонатном остеонекрозе, репарация кости происходит с образованием полноценной трабекулярной структуры, полностью идентичной нативной кости, отсутствует иммунный ответ даже в больших по протяженности костных ранах, достигается надежная герметизация раны, исключающая инфицирование.

Изобретение относится к области медицины, в частности стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, и раскрывает способ ускорения репаративного остеогенеза при бисфосфонатном остеонекрозе, включающий использование хонсурида, растворенного в рибофлавине и гиалуроновой кислоте, с последующим добавлением полученной смеси к гелиокомпозиту в заданном соотношении. Изобретение позволяет ускорить формирование костного регенерата после удаления некротизированной кости при бисфосфонатном остеонекрозе, исключив инфицирование за счет надежной герметизации раны и может быть использовано при операциях по восстановлению утраченного объема костной ткани. 4 ил., 2 пр

Способ ускорения репаративного остеогенеза при бисфосфонатном остеонекрозе, включающий использование хонсурида, отличающийся тем, что производят разведение хонсурида в рибофлавине и 2% гиалуроновой кислоте, с последующим добавлением полученной смеси к гелиокомпозиту из расчета: 40 мг хонсурида на 20 мг рибофлавина, 40 мг 2% гиалуроновой кислоты и 120 мг гелиокомпозита, внесение полученного состава в рану и отверждение его в течение 40 секунд фитополимеризационной лампой мощностью 450 мВт с диной волны 450-470 нм.