СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СОБАК, БОЛЬНЫХ ЭНДОКАРДИОЗОМ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/341 A61K31/345 A61K31/4166 A61P9/10 

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно, к терапии внутренних болезней животных и может быть использовано для лечения собак, больных эндокардиозом митрального клапана.

Актуальность исследований. Эндокардиоз является одной из самых распространенных патологий сердца у собак. Распространенность данной патологии может достигать 40% в популяции собак мелких пород. Эндокардиоз у собак характеризуется хронической миксоматозной дегенерацией митрального клапана, которая приводит к утолщению и неполному смыканию его створок, развитием митральной регургитации. При прогрессирующей митральной недостаточности могут возникнуть тяжелые осложнения в виде развития вначале левосторонней, а затем правосторонней застойной хронической сердечной недостаточности, как правило, вторичной по отношению к синдрому высокой легочной артериальной гипертензии. Прогрессирующее течение заболевания в конечном итоге приводит к смерти животного или эвтаназии из-за тяжелых симптомов, резкого ухудшения качества жизни или развития рефрактерной к терапии сердечной декомпенсации [2, 3].

Эндокардиоз митрального клапана у собак это генетически детерминирована болезнь, обусловленная хронической миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана. В процессе деформации митральный клапан становится функционально несостоятельным, происходит не полное смыкание его створок, что приводит к регургитации крови в полость левого предсердия во время систолы желудочков. Болеют преимущественно собаки карликовых пород обычно старше пятилетнего возраста [1, 4, 5].

Следует отметить, что большинство собак с эндокардиозом имеют бессимптомное течение в течение многих лет или даже в течение всей жизни. Вместе с тем, у собак на доклинической стадии патологии могут развиваться разнообразные осложнения: ремоделирование левых, а иногда и правых камер сердца, диастолическая дисфункция, высокая легочная гипертензия, системная гипертензия, хронический венозный застой в легких, аритмический синдром [2, 5, 6].

Патогенетическим субстратом болезни является эксцентрический тип гипертрофии левого желудочка и дилатация левого предсердия, активизация симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышение скорости кровотока и артериального давления в большом и малом кругах кровообращения. На продолжительном этапе патологии хорошо работает компенсаторный механизм Франка-Стралинга, поэтому при эндокардиозе митрального клапана у собак часто отмечается длительный бессимптомный период [4].

На начальных стадиях развития митральной недостаточности при эндокардиозе указанные выше патофизиологические механизмы обеспечивают компенсацию развития значительных нарушений системной гемодинамики. При прогрессировании заболевания эти компенсаторные механизмы быстро истощаются и оказываются малоэффективными. К тому же при развитии прогрессирующей сердечно-сосудистой недостаточности значимая активизация калликреин-кининовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатоадреналовой систем, а также объемная перегрузка миокарда приводит к диастолической сердечной дисфункции, более существенному нарушению системной гемодинамики, значительному ремоделированию левых и правых отделов сердца, что в свою очередь ухудшает течение основного заболевания [6].

Нарушение диастолической функции сердца вызывает повышение кровяного давления в легочных сосудах, вплоть до развития отека легких. В терминальной стадии заболевания нарушается также систолическая функция сердца и развивается синдром высокой легочной гипертензии, что проявляется развитием застойной сердечно-сосудистой недостаточности по правожелудочковой типу [3].

Таким образом значительная эксцентрическая гипертрофия левого желудочка и дилатация левого предсердия, систолическая дисфункция, гипертензия малого круга кровообращения является предиктором развития у больных эндокардиозом собак хронической сердечно-сосудистой декомпенсации, а также могут индуцировать опасные для жизни патологические состояния, в том числе острый альвеолярный отек легких, внезапную сердечную смерть и тому подобное.

Исходя из вышеизложенного, терапия собак, больных эндокардиозом митрального клапана должна быть направлена на улучшение качества жизни и улучшение прогноза, то есть на снижение риска возникновения отека легких и внезапной кардиальной смерти.

Известный способ лечения больных собак, принятый как аналог, базируется на комбинированном использовании комбинации дигоксина, фуросемида и верошпирона, демонстрирует йонотропное и кардиопротекторное действие и снижает симптомы хронической сердечнососудистой недостаточности, в частности уменьшает кашель и одышку [Мартин B.C., Кардиореспираторный заболевания собак и кошек / В.С Мартин, Б. Коркорэн (пер. С англ. С.Л. Черятников). - М.: «Аквариум-Принт», 2004. - С. 200-211].

Недостатком этого способа лечения является то, что длительный прием дигоксина из-за аккумуляции его в тканях организма может вызвать гликозидную интоксикацию, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости и преждевременную гибель животных. К тому же указанная терапия достоверно не увеличивает продолжительность жизни больных животных.

В качестве ближайшего аналога взят способ лечения животных, больных хронической сердечно-сосудистой недостаточностью, при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [Patent Japan №JP62242626. Date of patent 23.10.1987. Angitensin converting enzyme inhibitor useful for prolonging life of mammal of congestive cardiac dysfunction]. Указанный способ позволяет не только снизить симптомы хронической сердечно-сосудистой недостаточности, а также достоверно увеличить продолжительность жизни больных животных.

Однако, предложенный способ лечения животных, является недостаточно эффективным, поскольку основные представители препаратов класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл) у некоторых животных вызывают развитие тяжелого сухого кашля, который обусловлен ангионевротическим отеком гортани, трахеи и бронхов. К тому же длительное применение этих препаратов в качестве монотерапии может вызвать тяжелую гиперкалиемию и нарушения азотвыделительной функции почек.

Наиболее близким и выбранным в качестве прототипа является способ патогенетического лечения хронической сердечно-сосудистой недостаточности у собак, вызванной дисфункцией митрального клапана [Patent USA № US 20090082282 A1. Date of patent 26.03.2009. Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure].

Указанный способ заключается в применении ингибитора фосфодиэстеразы III-го типа и сенситизатора кардиомиоцитов к ионам кальция - пимобендана, который повышает силу сердечных сокращений, сердечный индекс и скорость коронарного кровотока, снижает легочно-капиллярное давление и кровяное давление в правом и левом предсердии. Также указанные препараты уменьшают потребность миокарда в кислороде. Однако, длительное применение этих препаратов в некоторых случаях может усилить дисфункцию левого желудочка, увеличить частоту возникновения желудочковых аритмий и вызвать внезапную сердечную смерть. Надо также заметить, что применение препаратов данной группы в монорежиме на ранних стадиях развития болезни не является эффективным из-за того, что положительное йонотропное действие последних может ускорить возникновения диастолической дисфункции левого желудочка.

Известно, что манифестация и клиническое течение митральной недостаточности у собак при эндокардиозе существенно зависит от функциональной активности симпатической, адренореактивнои, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Увеличение уровня активности ангиотензинпревращающего фермента вызывает гиперпродукцию ангиотензина II. Последний стимулирует рост миоцитов и фибробластов, что способствует гипертрофии миокарда, нарушает функцию эндотелия сосудов. Кроме того, ангиотензин II влияет на симпатоадреналовую систему и поддерживает процессы пролиферации и фиброэластоза в миокарде и створках клапанов сердца.

В основу изобретения поставлен технический результат усовершенствования способа лечения собак, больных эндокардиозом митрального клапана, в котором за счет совместного применения телмисартана, пимобендана, фуросемида, верошпирона достигается влияние на диастолическую функцию, происходит улучшение расслабления и наполнения левого желудочка, подавление симпатоадреналовой, ренин ангиотензин-альдостероновой системы и выраженное йонотропное действие. Такая комбинация средств также характеризуется значительным нефропротекторным эффектом, которая позволяет сохранить функцию почек при активной мочегонной терапии.

Технический результат в способе лечения собак, больных эндокардиозом митрального клапана, достигается путем комплексного приема следующих лекарственных средств:

• пимобендана в стандартной дозе 0,25 мг/кг массы тела перорально за 30 минут до кормления 2 раза в день в течение всей жизни;

• телмисартана в начальной дозе 0,5 мг/кг массы тела, которую через 14 дней увеличивают до 1 мг/кг 1 раз в сутки постоянно;

• фуросемида в дозе 3 мг/кг массы тела вначале внутривенно 2 раза в день до снижения симптомов застойной сердечно-сосудистой недостаточности с последующим переводом на пероральную форму препарата и снижением дозы под контролем частоты дыхания во сне <30 мин^-1. Под контролем частоты дыхания во сне собаки также подбирается минимальная эффективная доза фуросемида, которая используется, как правило, пожизненно. Таблетированные формы фуросемида больным собакам обязательно применяют натощак;

• спиронолактона перорально в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки постоянно.

Телмисартан (Микардис® табл. 40 мг №28. "Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ", Германия) - это блокатор рецепторов ангиотензина 1-го типа. Этот препарат не только угнетает факторы роста, но и стимулирует синтез рецепторов ангиотензина II типа, тем самым замедляют гиперплазию гладких мышц сосудов и эндотелиальных клеток, подавляет синтез коллагена. При длительном применении уменьшается диастолическое перфузионное давление, снижается конечно-диастолическое давление в левом желудочке, тем самым улучшается его диастолическая функция.

Фуросемид (Лазикс® амп. 10 мг/мл по 2 мл, №20; табл. 40 мг, №45, "Санофи Индия Лимитед", Индия) - это сильнодействующий диуретик из группы салуретиков. Этот препарат оказывает выраженное диуретическое, натрийуретическое, хлоруретическое действие. Он снижает давление наполнения левого желудочка, давление в легочной артерии, улучшает работу сердца при застойной сердечно-сосудистой недостаточности, при внутривенном введении обладает вазодилатирующим эффектом.

Спиронолактон (Верошпирон табл. 25 мг №20 "Gedeon Richter", Германия) - это конкурентный антагонист альдостерона. Средство препятствует задержке в организме воды и натрия, а также выведению калия. Антагонизм в отношении альдостерона проявляется не только в усилении экскреции ионов натрия и хлора и снижении выведения ионов калия, но и в блокировании выведения ионов водорода с мочой. В результате диуретического действия спиронолактон оказывает мягкое гипотензивное действие.

Пимобендан (Ветмедин капс. 10 мг №100, "Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ", Германия) представляет собой инодилататор с выраженным кардиотоническим и вазодилататорным эффектом. Препарат имеет выраженное положительное инотропное. не обладает положительным дромотропным действием. Уменьшает возбудимость миокарда, снижает риск развития аритмий у собак, больных эндокардиозом митрального клапана, усиливает кровообращение в коронарных сосудах и существенно уменьшает сопротивление периферических сосудов.

Комплексное применение пимобендана, телмисартана, фуросемида, спиронолактона в качестве терапии собак, больных эндокардиозом митрального клапана, осложненной застойной сердечной недостаточностью, позволяет не только уменьшить симптомы хронической сердечно-сосудистой недостаточности, но и существенно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.

Приводим примеры собственных клинических наблюдений.

Пример 1. Больная собака, породы пекинес, самец, 9 лет, вес 5 кг, поступила в частную клинику ветеринарной медицины с жалобами владельцев на одышку, приступообразный сухой кашель, ортопноэ, цианоз слизистых оболочек, снижение толерантности к физическим нагрузкам, повышенную жажду, снижение аппетита и диуреза.

Из анамнеза известно, что животное болеет в течение 2 лет, когда заболевание дебютировало признаками сухого кашля на фоне значительных физических и эмоциональных нагрузок. Животное проходило лечение по поводу хронического бронхита на базе других клиник ветеринарной медицины. В последнюю неделю общее состояние собаки существенно ухудшилось, что проявлялось переходом приступообразного кашля в постоянный, неспособностью животного выполнять обычные физические нагрузки и клинически выражение одышкой в спокойном состоянии (тахипноэ, ортопноэ).

При физическом обследовании выявлен грубый систолический шум в проекции двустворчатого клапана, наличие усиленного жесткого везикулярного дыхания и застойных разнокалиберных хрипов в задних отделах легких. Ректальная температура тела - 38,7°С, частота дыхательных движений - 83 раза в минуту, частота сердечных сокращений - 153 ударов в минуту. Частота дыхания во сне животного - 51 раз в минуту. Слизистые оболочки чистые, умеренно-влажные и цианотичны. Врямя обратного кровенаполнения капилляров составляет 4 секунды.

Результаты электрокардиографического обследования. Ритм кардиограммы синусовый регулярный. Частота сердечных сокращений 150 уд/мин. Синусовая нормокардия. Продолжительность зубца Р равна 0,06 с, интервала PQ - 0,11 с, комплекса QRS - 0,06 с, интервала QT - 0,20 с. Вольтаж зубца Р во II отведении достигал 0,35 мВ. Амплитуда зубца R в отведениях II, III, aVF равнялась 2,5; 2,4 и 2,0 мВ соответственно. Депрессия сегмента в указанных выше электрокардиографических отведениях составляла 0,25; -0,20 и -0,15 мВ, соответственно. Электрическая ось сердца занимала вертикальное положение. Выявлены признаки увеличения электрической активности левого предсердия и желудочка.

Результаты эхокардиографического обследования. Конечно-диастолический размер левого желудочка - 3,3 см, конечно-диастолический размер левого желудочка - 2,8 см, конечно-диастолический объем левого желудочка - 44,1 см, конечно-систолический объем левого желудочка - 29,6 см, ударный объем левого желудочка - 14,5 см, фракция выброса - 32,9%. Признаки дилатации левого предсердия, утолщение и деформацию створок митрального клапана, гипертрофию и расширение левого желудочка. Снижение систолической функции сердца.

Результаты рентгенографического обследования. В прямой и левой боковой проекциях установлено гипертрофию левых отделов сердца. Коэффициент Бюкенана - 14,5 условий, ед., кардиоторакальной индекс - 0,67 услов. ед., угол наклона трахеи относительно позвоночного столба - 5°. Установлены признаки интерстициального отека легких.

Морфологическая картина крови. Гемоглобин - 110 г/л, количество эритроцитов - 4,7 Т/л, цветной показатель - 0,9 услов. ед., содержание гемоглобина в одном эритроците - 23,4 пг, скорость оседания эритроцитов - 1 мм/ч, количество лейкоцитов - 9,2 Г/л, в частности палочкоядерные нейтрофилы - 10%, сегментоядерные нейтрофилы - 55%, эозинофилы - 2%, моноциты - 5%, лимфоциты - 28%.

Исследование периферической крови на микрофилярии дало отрицательный результат. Копрологическое исследование исключили наличие гельминтов в желудочно-кишечном тракте.

Таким образом, животному был поставлен диагноз - эндокардиоз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность IV-го функционального класса по NYHA (New York Heart Association). Стадия С сердечной недостаточности по классификации ACVIM (American College of Veterinary Internal Medicine).

В дальнейшем была назначена комплексная терапия: пимобендан 1,25 мг по 1 таблетке перорально за 30 минут до кормления 2 раза в день в течение всей жизни; телмисартан перорально в начальной дозе по 1/16 таблетки, которую через 14 дней увеличили до 1/8 таблетки один раз в сутки постоянно; фуросемид в дозе 1,5 мл вначале внутривенно 2 раза в день до снижения симптомов застойной сердечно-сосудистой недостаточности с последующим переводом на пероральную форму в дозе 1/4 таблетки 2 раза в день длительно; спиронолактон перорально по 1/3 таблетки 2 раза в сутки постоянно.

В течение трех дней значительно уменьшились признаки одышки. В течение 14 дней симптомы хронической сердечно-сосудистой недостаточности уменьшились до II-го функционального класса по NYHA. Значительно улучшились психоэмоциональные реакции, улучшился аппетит и диурез, уменьшилась жажда. Улучшилась толерантность животного к физическим нагрузкам.

Пример 2. Указанным выше способом на базе частных клиник ветеринарной медицины г. Москва было проведено лечение 12-ти собак, больных эндокардиозом митрального клапана, осложненного застойной сердечной недостаточностью. Комбинация фармакологических препаратов хорошо переносилась больными животными и ни в одном случае не установили побочных реакций. Исследованиями было установлено значительная клиническая эффективность заявленного способа лечения собак, больных эндокардиозом митрального клапана, осложненного застойной сердечной недостаточностью. Оценкой общеклинических показателей (табл. 1) в процессе терапии собак установлено достоверное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД) как на приеме в клинике, так и во сне животного, времени обратного наполнения капилляров кровью (ВОНКК).

Пример 3. Проведено изучение влияние заявляемого способа терапии собак, больных эндокардиозом митрального клапана, осложненного застойной сердечной недостаточностью, на эхокардиографические показатели (табл. 2). В процессе терапии собак указанным выше способом установлена тенденция к повышению конечно-диастолического объема (КДО) левого желудочка, достоверное снижение конечно-систолического объема и диаметра легочной вены (ЛВ), повышение фракции выброса (ФВ) левого желудочка. Размер левого предсердия (ЛП) в процессе терапии собак оставался стабильным. Эти изменения свидетельствуют об эффективной коррекции синдрома застойной сердечной недостаточности у собак.

Пример 4. Проведено изучение влияние заявляемого способа терапии собак, больных эндокардиозом митрального клапана, осложненного застойной сердечной недостаточностью, на электрокардиографические показатели (табл. 3). В процессе терапии собак не установили достоверных изменений электрокардиографических параметров. Комбинация лекарственных препаратов, применяемых в указанном способе лечения, не оказывает влияние на предсердную, атриовентрикулярную, внутрижелудочковую проводимость и процессы реполяризации миокарда.

Пример 5. Проведено изучение влияние заявляемого способа терапии собак, больных эндокардиозом митрального клапана, осложненного застойной сердечной недостаточностью, на морфологические показатели крови (табл. 4). В процессе терапии собак указанным выше способом не установлено изменения количества эритроцитов, концентрации гемоглобина и снижение показателя скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Таким образом, заявляемый способ терапии не оказывает угнетающего влияния на эритроцито- и лейкопоэз, что свидетельствует о безопасности указанного выше способа коррекции синдрома застойной сердечной недостаточности у собак при эндокардиозе митрального клапана.

Список литературы

1. Мартин B.C., Кардиореспираторный заболевания собак и кошек / В.С Мартин, Б. Коркорэн (пер. С англ. С.Л. Черятников). - М.: «Аквариум-Принт», 2004. - С. 200-211.

2. Baron Toaldo М., Romito G., Guglielmini С., Diana A., Pelle N.G., Contiero В., Cipone M. Prognostic value of echocardiographic indices of left atrial morphology and function in dogs with myxomatous mitral valve disease. J Vet Intern Med. 2018 May; 32(3):914-921.

3. Boswood A., Gordon S.G., Häggström J., Wess G., Stepien R.L. et al. Longitudinal Analysis of Quality of Life, Clinical, Radiographic, Echocardiographic, and Laboratory Variables in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease Receiving Pimobendan or Placebo: The EPIC Study. J Vet Intern Med. 2018 Jan; 32(1):72-85.

4. Caivano D., Rishniw M., Birettoni F., Patata V., Giorgi M.E., Dei K., Porciello F. Right ventricular outflow tract fractional shortening: an echocardiographic index of right ventricular systolic function in dogs with pulmonary hypertension. J Vet Cardiol. 2018 Oct; 20(5):354-363.

5. Dickson D., Caivano D., Matos J.N., Summerfield N., Rishniw M. Two-dimensional echocardiographic estimates of left atrial function in healthy dogs and dogs with myxomatous mitral valve disease. J Vet Cardiol. 2017 Dec; 19(6):469-479.

6. Meurs K.M., Olsen L.H., Reimann M.J., Keene B.W., Atkins C.E. et al. Angiotensin-converting enzyme activity in Cavalier King Charles Spaniels with an ACE gene polymorphism and myxomatous mitral valve disease. Pharmacogenet Genomics. 2018 Feb; 28(2):37-40.

7. Patent Japan № JP 62242626. Date of patent 23.10.1987. Angitensin converting enzyme inhibitor useful for prolonging life of mammal of congestive cardiac dysfunction.

8. Patent USA № US 20090082282 A1. Date of patent 26.03.2009. Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure.

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к терапии внутренних болезней животных, и может быть использовано для лечения собак, больных эндокардиозом митрального клапана. Для этого назначают пожизненную терапию пимобенданом в дозе 0,25 мг/кг 2 раза в сутки, телмисартаном в начальной дозе 0,5 мг/кг c увеличением через 14 дней до 1 мг/кг 1 раз в сутки, фуросемидом в дозе 3 мг/кг 2раза в сутки внутривенно до снижения симптомов застойной сердечно-сосудистой недостаточности с последующим переводом на пероральную форму, спиронолактоном в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки. Способ позволяет уменьшить симптомы хронической сердечно-сосудистой недостаточности за счет влияния совместного применения препаратов на диастолическую функцию, улучшения расслабления и наполнения левого желудочка, подавления симпатоадреналовой и ренинангиотензин-альдостероновой системы при существенном увеличении продолжительность жизни животных. 4 табл., 5 пр.

Способ лечения собак, больных эндокардиозом митрального клапана, путем использования патогенетических средств терапии, отличающийся тем, что назначают пожизненную терапию пимобенданом в дозе 0,25 мг/кг 2 раза в сутки, телмисартаном в начальной дозе 0,5 мг/кг c увеличением через 14 дней до 1 мг/кг 1 раз в сутки, фуросемидом в дозе 3 мг/кг 2раза в сутки внутривенно до снижения симптомов застойной сердечно-сосудистой недостаточности с последующим переводом на пероральную форму, спиронолактоном в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки.