СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ПРЕПАРАТАМ ГРУППЫ КАПТОПРИЛА ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ Российский патент 1994 года по МПК G01N33/68 

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.

Известен способ определения чувствительности больных с сердечно-сосудистой патологией к препаратам группы каптоприла путем клинического исследования и изучения морфофункционального состояния сердца.

Недостатком способа является то, что при лечении указанной группой препаратов с определенными изменениями морфофункционального состояния сердца (расширение левого предсердия, снижением фракции выброса левого желудочка, снижением скорости циркуляторного укорочения волокон миокарда и т. д. ) заметного улучшения клинического состояния не возникает. Указанный способ выбран в качестве прототипа и базового объекта.

Целью изобретения является определение индивидуальной чувствительности.

Цель достигается тем, что в способе определения индивидуальной чувствительности к препаратам группы каптоприла при сердечно-сосудистой патологии, включающему клинико-инструментальное обследование, дополнительно с целью повышения точности способа у пациента в пробе суточной мочи определяют содержание калликреина и при снижении этого показателя в 3 и более раз относительно нормы определяют чувствительность к препаратам группы каптоприла.

Предложенный способ осуществляется следующим образом:
1. Сбор и приготовление образцов. Мочу для анализа суточной экскреции калликреина собирают в пластиковую посуду, отдельно дневную и ночную. Сбор начинают со второй утренней порции и продолжают в течение 24 ч. Измеряют объем дневной и ночной порций и фиксируют время экскреции днем и ночью. Из дневной и ночной порций мочи отбирают аликвоты по 5 мл и замораживают при -20^оС. Образцы хранить допустимо в замороженном состоянии до 1 мес. Перед анализом мочу размораживают в водяной бане при 37^оС и образцы центрифугируют 10 мин при 500 об. /мин. Надосадочную жидкость сливают в отдельные пробирки и используют для анализа.

Для анализа используют реактивы: 1 /хромогенный субстрат S-2266/D - Вал-Лей-Арг-р-нитроанидид/ 1,5 ммоль/л; 2/ трис-HCl-буфер 0,2 моль/л, рН 8,2; //раствор тразилола 50 ад/мл в реагенте N 2; 4/ уксусная кислота 50% .

2. Ход анализа. В пластиковую пробирку 1 /опыт/ добавляют 200 мкл реагента 2, а в пластиковую пробирку 2 /контроль/ - 200 мкл реагента 3. Пробирки помещают в водяную баню при 37^оС и прогревают в течение 6 мин. Затем в обе пробирки вносят по 160 мкл исследуемой мочи и инкубируют ровно 4 мин. После этого в опытную и в контрольную пробирки добавляют по 40 мкл раствора субстрата /реагент 1/ и инкубируют в водяной бане при 37^оС ровно 30 мин. По окончании инкубации ферментную реакцию останавливают путем добавления в обе пробирки по 40 мкл реагента N 4. Пробирки охлаждают при комнатной температуре и фотометрируют с помощью прибора "ВИталаб-21". Исследование проводят в режиме программированного анализа по конечной точке с фильтром 405 нм, фактором пересчета 8730, временем задержки 4 с, объемом 400 мкл и температурой 25^оС. Результаты выводятся в мЕд калликреина/л мочи. Для вычисления экскреции полученную активность умножают на объем соответственно дневной и ночной порций экскреции и путем сложения полученных величин получают величину суточной экскреции в мЕд/24 ч.

Клиническое состояние больных оценивали согласно разработанной в клинике программе по ежедневному осмотру, записям-дневникам, в которых отмечались количество выпитой и выделенной жидкости за сутки, общий вес, регистрировались гемодинамические параметры: артериальное давление (мм рт. ст. ), частота сердечных сокращений (уд/мин) утром и вечером.

Морфофункциональное состояние сердца оценивали с помощью эхокардиографии, осуществляемой в режимах В-, М-сканирований на аппаратах "Aloka-280", "Aloka-630", Япония, по методике, описанной В. В. Зарецким, В. В. Бобковым, Л. И. Ольбинской, 1979 г. , с определением конечно-систолического и конечно-диастолического размеров левого желудочка (КСР, см и КДР, см), диастолического размера левого предсердия (ЛП, см), ударного объема (УО, мл), фракции выброса (ФВ, % ), степени укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу (ΔS, % ), скорости циркуляторного укорочения волокон миокарда (V_cf, c^-1).

П р и м е р 1. Больной А. , 52 лет, находился на лечении в госпитальной терапевтической клинике ММА им. И. М. Сеченова с 6.02.90 г. по 9.03.90 г. с диагнозом: Ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения, ФК III. Хроническая коронарная недостаточность. Крупноочаговый постинфарктный кардиосклероз в области верхушки, перегородки, передне-боковой стенки левого желудочка. Хроническая аневризма левого желудочка. Атеросклероз аорты, венечных артерий, сосудов головного мозга. Гипертоническая болезнь III ст. Недостаточность кровообращения III ст.

При поступлении состояние больного тяжелое. Положение ортопноэ. Беспокоит одышка в покое (ЧД 26-28 в 1 мин), усиливающаяся при малейшей физической нагрузке. В легких жесткое дыхание, в нижних отделах с обеих сторон влажные хрипы. Аускультативно тоны сердца глухие, ЧСС 100 в 1 мин, АД 160/100 мм рт. ст. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2-3 см, отмечается пастозность голеней. На ЭКГ: резкое отклонение ЭОС влево. Неполная блокада левой ножки п. Гиса. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Рубцовые изменения миокарда левого желудочка передне-перегородочной, верхушечной и передне-боковой стенок. Эхокардиография: дилатация полостей левых отделов сердца (КСР 5,5 см, КДР 6,6 см, ЛП 4,2 см) гипертрофия миокарда обоих желудочков, в области межжелудочковой перегородки обширная зона гипокинезии, задняя стенка в состоянии компенсаторной гиперкинезии. В области верхушки с переходом на передне-боковую стенку - участок парадоксального движения - аневризма. Показатели суммарной сократительной функции миокарда значительно снижены: ФВ 36% , Δ S 19% , V_cf 0,4 c²¹.

Из анамнеза известно, что первые признаки декомпенсации появились 6 месяцев назад и с тех пор, несмотря на регулярное амбулаторное и (дважды) стационарное лечение и непрерывный прием сердечных гликозидов /коргликон по 0,6 мг внутривенно или дигоксин 0,5 мг/ сутки, диуретиков (триампур ежедневно, фуросемид 40-80 мг еженедельно, а последние 3 недели до поступления в клинику - через день), препаратов калия, признаки недостаточности кровообращения не уменьшались. Состояние больного оставалось тяжелым, отечный синдром нарастал, суточный диурез не превышал 700 мл, оставаясь отрицательным /-200 мл/ в день поступления в клинику, вес больного 88,5 кг. Больному проведен исходный анализ суточной мочи для определения активности калликреин-кининовой системы почек-суточная экскреция калликреина с мочой составила 60 мEд/сутки, что в 7,5 раз ниже нормальных показателей. Норма суточной экскреции калликреина с мочой была определена ранее.

Учитывая низкие показатели экскреции калликреина с мочой и неэффективность ранее проводимой терапии, решено было отказаться от дальнейшего лечения сердечными гликозидами и диуретиками. Больному после проведенной острой фармакологической пробы был назначен препарат группы каптоприла - капотен, фирмы "Squibb", Англия, в суточной дозе 50 мг. Назначение капотена позволило на 3-е сутки лечения значительно улучшить состояние больного: ЧД уменьшилась до 20 в 1 мин, диурез составил 1300 мл против 1100 мл выпитой жидкости, т. е. стал положительным /+200 мл/, уменьшилось количество влажных хрипов в легких. На 5-е сутки больной поднимался на III этаж без одышки. Толерантность к физической нагрузке заметно повышалась и на 14-е сутки лечения больной способен был пройти 1000 м без одышки. Суточный диурез оставался положительным. Печень сократилась на 2 см пастозность голеней исчезла. За счет уменьшения застоя во внутренних органах больной потерял 1500 г и его вес на 14-е сутки лечения составил 87,0 кг.

Изучение морфофункционального состояния сердца по данных эхокардиографии показало: уменьшение КСР и КДР до 4,7 и 6,3 см, т. е. на 15 и 5% соответственно, ЛП до 3,7 см /на 12% /, улучшение показателей левожелудочковой гемодинамики: ФВ возросла на 13% , Δ S - на 9% , V_cf - увеличилась на 43% .

Таким образом, назначение капотена позволило вывести больного из состояния декоменсации. На 14-е сутки лечения капотеном был проведен контрольный анализ состояния калликреин-кининовой системы почек. Суточная экскреция калликреина с мочой составила 120 мЕд/сутки, т. е. увеличилась вдвое, что свидетельствует об увеличении активности калликреин-кининовой системы почек под влиянием лечения капотеном. Возросшая активность калликреин-кининовой системы почек, несомненно, явилась ведущим механизмом преодоления отечного синдрома. На 21-е сутки лечения больной был выписан из клиники в удовлетворительном состоянии.

П р и м е р 2. Больной К. , 50 лет, находился на лечении в госпитальной терапевтической клинике ММА им. И. М. Сеченова с 1.11.90 г по 3.12.90 г с диагнозом: ИБС, стенокардия напряжения, ФК 11. Нарушение ритма: мерцательная аритмия, постоянная форма. Крупноочаговый и диффузный кардиоскрероз. Атеросклероз аорты, сосудов сердца и мозга. Недостаточность кровообращения III ст по малому (застой в легких) и большому (застойные почки, асцит, отеки) кругам кровообращения.

При поступлении состояние больного тяжелое. Беспокоит одышка в покое и при малейшей физической нагрузке. Аускультативно в легких в нижних отделах с обеих сторон влажные хрипы, тоны сердца глухие, аритмичные, частота желудочковых сокращений 98-124 в 1 мин. Печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см, отеки голеней. Эхокардиография: резко выраженная дилатация полостей левых отделов сердца: КСР 6,1 см, КДР 7,3 см, ЛП 6,4 см. Зона гипокинеза в области задней стенки - межжелудочковая перегородка в состоянии компенсаторного гиперкинеза. Показатели левожелудочковой гемодинамики значительно снижены: ФВ 33% , ΔS 16% , V_cf 0,4 c^-1. Утолщение стенки корня аорты. Относительная недостаточность митрального клапана.

В течение 2 недель с момента поступления в клинику признаки недостаточности кровообращения пытались устранить традиционной терапией: дигоксин 0,5 мг/сутки, верошпирон 150 мг/сутки, фуросемид 40 мг через день в комплексе с пролонгированными нитратами, препаратами калия, метаболическими препаратами, витаминами. Однако в связи с неэффективностью терапии сердечными гликозидами и диуретиками в адекватных дозах, а именно неуклонно прогрессирующей задержки жидкости в организме, больному был произведен контроль суточной мочи на определение активности калликреин-кининовой системы почек - суточная экскреция калликреина с мочой составила 159 мЕд/сутки, что в 3 раза ниже нормального уровня. После проведенного острого фармакологического теста больному назначен препарат группы каптоприла - ангиоприл, фирмы "Torrent", Индия, в суточной дозе 50 мг.

На 14-е сутки лечения ангиоприлом выявлена следующая динамика: суточный диурез увеличился на 1330 мл, т. е. вдвое, что благоприятно сказалось на клиническом проявлении заболевания: исчезла одышка в покое, увеличился порог переносимости повседневных нагрузок. Уменьшились признаки застоя по малому (влажные хрипы в легких не выслушивались) и большому (печень сократилась на 2 см, просвет нижней полой вены по УЗИ уменьшился на 6,0 см) кругам кровообращения. Проведенный динамический контроль морфофункционального состояния сердца выявил положительную динамику: уменьшились КСР до 5,3 см и КДР до 7,1 см, ЛП - до 6,1 см, увеличились показатели левожелудочковой гемодинамики: ФВ на 15% , Δ S на 9% , V_cf на 50% . Динамический контроль активности калликреин-кининовой системы почек показал - суточная экскреция калликреина с мочой увеличилась до 235 мЕд/сутки, что, вероятно, и явилось ключевым моментом в приостановлении дальнейшего развития отечного синдрома у больного и в целом, благоприятно сказалось на клиническом проявлении заболевания. Больной был выписан из клиники в состоянии компенсации недостаточности кровообращения с рекомендациями продолжить прием препаратов каптоприла.

П р и м е р 3. Больной Б. , 53 лет, находился на лечении в госпитальной терапевтической клинике ММА им. И. М. Сеченова с 1.12.90 г по 28.12.90 г с диагнозом: ИБС, стенокардия напряжения ФК 11. Постинфарктный кардиосклероз. Атеросклероз аорты, коронарных, церебральных сосудов. Гипертоническая болезнь II ст. Недостаточность кровообращения I ст.

При поступлении состояние больного средней тяжести. Беспокоит одышка, возникающая при физической нагрузке. В результате обследования выявлено. В легких хрипов нет, печень у края реберной дуги, периферических отеков нет. На ЭКГ: умеренное отклонение ЭОС влево. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Рубцовые изменения миокарда левого желудочка в области задней стенки. Эхокардиография: увеличение КСР до 3,7 см, ЛП до 3,8 см, снижение ФВ до 47% , Δ S до 22% , V_cf до 0,7 с^-1. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Обширная зона гипокинеза миокарда в области задней стенки. Утолщение стенки корня аорты. Суточная экскреция калликреина с мочой составила 234 мЕд/сутки, что в 2 раза ниже нормального уровня, свидетельствующее о снижении активности калликреин-кининовой системы почек. Учитывая к тому же и сниженные показатели левожелудочковой гемодинамики больному после проведенного острого фармакологического теста был назначен капотен в суточной дозе 50 мг. На 14-е сутки лечения произведен динамический контроль морфофункционального состояния сердца, где была выявлена положительная динамика: нормализация размеров левых отделов сердца: КСР до 3,0 см, КДР до 4,6 см (на 19 и 8% соответственно), ЛП на 13% , увеличение ФВ до 55% , Δ S до 29% , V_cf до 1,0 с^-1.

Однако, хотя отмечено улучшение показателей левожелудочковой гемодинамики, улучшения клинического состояния больного не наступило: одышка оставалась на прежнем уровне, суточный диурез не увеличился. Параллельно был проведен динамический контроль состояния калликреин-кининовой системы почек. Суточная экскреция калликреина с мочой снизилась до 120 мЕд/сутки, т. е. уменьшилась на 49% , что прогностически определено неблагоприятным для общего состояния больного. Капотен был отменен.

Таким образом, в приведенных выше примерах выявлена разнонаправленная динамика суточной экскреции калликреина с мочой под влиянием лечения препаратами каптоприла в зависимости от исходных уровней показателей активности калликреин-кининовой системы почек. В первых двух, где исходно экскреция калликреина с мочой были снижены в 7,5 и 3 раза соответственно по сравнению с нормой, лечение каптоприлом позволило увеличить активность калликреин-кининовой системы почек в 2 и 1,5 раза соответственно, что благоприятно сказалось на клиническом проявлении заболевания. Напротив, в третьем, - исходная суточная экскреция калликреина с мочой была снижена в 2 раза. Лечение каптоприлом в данном случае привело к большему угнетению калликреин-кининовой системы почек, улучшение клинического состояния больного не отмечалось.

Учитывая неблагоприятное влияние на общее состояние больных сниженной активности калликреин-кининовой системы почек, в частности, развитие отечного синдрома, применение препаратов группы каптоприла имеет смысл только с исходно сниженной экскрецией калликреина с мочой в 3 и более раз.

Предложенный способ определения индивидуальной чувствительности больных с сердечно-сосудистой патологией к препаратам группы каптоприла сравнительно не сложен, может быть выполнен в клинических больницах общего и кардиологического профилей, и может найти широкое применение в практической медицине.

Способ позволит как сэкономить расход препарата этой группы, так и в целом повысить эффективность лечения больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Использование: медицина, в частности кардиология. Цель: повышение точности способа за счет индивидуализации лечения. Сущность изобретения: у больных с сердечной недостаточностью собирают суточную пробу мочи, в моче определяют содержание калликреина и при снижении этого показателя в 3 и более раз относительно нормы определяют чувствительность к препаратам группы каптоприла. Предлагаемый метод технически доступен, может быть выполнен в клинических больницах общего и кардиологического профилей, достоверен, позволит увеличить эффективность лечения данной категории больных. Предложенный метод может найти широкое применение в практической медицине.

СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ПРЕПАРАТАМ ГРУППЫ КАПТОПРИЛА ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ, включающий клинико-инструментальное обследование, отличающийся тем, что, с целью повышения точности способа, у пациента в пробе суточной мочи определяют содержание калликреина и при снижении этого показателя в 3 раза и более относительно нормы определяют чувствительность к препаратам группы каптоприла.