СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СОБАК, БОЛЬНЫХ ДИЛАТАЦИОННОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/501 A61K31/4172 A61K31/34 A61K31/365 A61P9/00 

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно, к терапии внутренних болезней животных и может быть использован для лечения собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью.

Дилатационная кардиомиопатия у собак это генетически детерминирована болезнь, обусловленная тяжелой дегенерацией миокарда, дилатационным типом ремоделирования камер сердца, ослаблению систолической функции сердца и развитию синдрома застойной сердечной недостаточности. В процессе дилатации полости левого желудочка митральный клапан становится функционально несостоятельным из-за расширения фиброзного кольца, что приводит к регургитации крови в левое предсердие во время систолы желудочков. Болеют преимущественно собаки крупных и гигантских пород обычно старше пятилетнего возраста.

Патогенетическим субстратом болезни является активизация генов, кодирующих структурные белки кардиомиоцитов, дилатация левого предсердия и левого желудочка, активизация симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижение скорости кровотока и снижение артериального давления в большом и повышение давления в малом кругах кровообращения.

На начальных стадиях развития сердечной недостаточности указанные выше патофизиологические механизмы обеспечивают компенсацию развития значительных нарушений системной гемодинамики и довольно длительный латентный период течения болезни. При прогрессировании заболевания эти компенсаторные механизмы быстро истощаются и оказываются малоэффективными. К тому же при развитии прогрессирующей сердечнососудистой недостаточности значимая активизация каллекреин-кининовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатоадреналовой систем приводит к диастолической сердечной дисфункции, более существенному нарушению системной гемодинамики, значительному ремоделированию левых и правых отделов сердца, что в свою очередь ухудшает течение основного заболевания.

Нарушение систолической и диастолической функции сердца вызывает повышение кровяного давления в легочных венах, вплоть до развития кардиогенного отека легких. В терминальной стадии заболевания нарушается также и систолическая и диастолическая функция правого желудочка и правого предсердия, проявляется развитием застойной сердечно-сосудистой недостаточности по правожелудочковому типу.

Таким образом значительная дилатация левых отделов сердца, слабая сократимость миокарда, гипертензия малого круга кровообращения системная гипотензия являются предикторами развития у собак хронической сердечно-сосудистой декомпенсации, а также могут индуцировать опасные для жизни патологические состояния, в том числе острый альвеолярный отек легких, внезапную сердечную смерть и тому подобное.

Исходя из вышеизложенного, терапия собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью должна быть направлена на улучшение качества жизни и улучшение прогноза, то есть снижение риска возникновения отека легких и внезапной кардиальной смерти.

Известен способ лечения больных собак, принят как аналог, который базируется на комбинированном использовании комбинации дигоксина, фуросемида и верошпирона, обладает йонотропным и кардиопротективным действием и снижает симптомы хронической сердечно-сосудистой недостаточности, в частности уменьшает кашель и одышку (Мартин B.C., Кардиореспираторный заболевания собак и кошек/В.С. Мартин, Б. Коркорэн (пер. С англ. С.Л. Черятников). - М.: «Аквариум-Принт», 2004. - С. 200-211).

Недостатком этого способа лечения является то, что длительный прием дигоксина из-за накопления его в тканях организма может вызвать гликозидную интоксикацию и преждевременную гибель животных. К тому же указанная терапия достоверно не увеличивает продолжительность жизни больных дилатационной кардиомиопатией животных.

За ближайший аналог взят способ лечения животных, больных хронической сердечно-сосудистой недостаточностью, при использовании ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (Патент JP №62242626. 23.10.1987 г.). Указанный способ позволяет не только снизить симптомы хронической сердечно-сосудистой недостаточности, а также достоверно увеличить продолжительность жизни больных животных.

Однако, предложенный способ лечения собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью является недостаточно эффективным, поскольку основные представители препаратов класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл) обеспечивают незначительный эффект в отношении коррекции застойных явлений в организме животных. К тому же длительное применение этих препаратов в качестве монотерапии может вызвать тяжелую гиперкалиемию и нарушения азотвыделительной функции почек.

Наиболее близким и избранным в качестве прототипа является способ патогенетического лечения хронической сердечно-сосудистой недостаточности у собак, вызванной дисфункцией митрального клапана (Патент US №20090082282 А1. 26.03.2009 г.).

Указанный способ заключается в применении инодилататорного препарата - пимобендана, который обладает эффектами, как сенситизатор кардиомиоцитов к ионам кальция, так и ингибитор фосфодиэстеразы III-го типа, которые повышают силу сердечных сокращений, сердечный индекс и скорость коронарного кровотока, снижают легочно-капиллярное давление и кровяное давление в правом предсердии. Также к недостаткам известного способа можно отнести то, что указанный выше препарат снижает потребность миокарда собак в кислороде. При этом длительное применение пимобендана является недостаточным для коррекции синдрома застойной сердечной недостаточности у собак при дилатационной форме кардиомиопатии. Следует также заметить, что применение препаратов данной группы на ранних (доклинических) стадиях развития дилатационной кардиомиопатии также является эффективным из-за того, что положительное йонотропное действие последних не является энергозатратным для миокарда левого желудочка. Таким образом, ранее назначение пимобендана позволяет увеличить период продромальной стадии дилатационной кардиомиопатии у собак.

Известно, что манифестация и клиническое течение дилатационной кардиомиопатии у собак существенно зависит от степени активности симпатической, адренореактивной, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Увеличение уровня активности ангиотензинпревращающего фермента вызывает гиперпродукцию ангиотензина II. Последний стимулирует рост миоцитов и фибробластов, способствует гипертрофии миокарда, нарушает функцию эндотелия сосудов. Кроме того, ангиотензин II влияет на симпатоадреналовой систему и поддерживает процессы пролиферации и фиброэластоза в миокарде и створках клапанов сердца.

В основу изобретения положено техническое решение, позволяющее усовершенствовать способ лечения собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью, в котором за счет комбинированного применения пимобендана, телмисартана, фуросемида и спиронолактона достигается положительное влияние на систолическую и диастолическую функцию, повышается сердечный выброс, происходит улучшение расслабления и наполнения левого желудочка, подавление симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, выраженный йонотропный эффект, коррекция системной гипотензии и легочной гипертензии.

Технический результат изобретение заключается в снижении риска возникновения отека легких и внезапной кардиальной смерти у больных дилатационной кардиомиопатией собак.

Способ лечения собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью путем использования патогенетических средств терапии, который отличается тем, что назначают постоянную терапию пимобенданом в дозе 0,25 мг/кг 2 раза в сутки, телмисартаном в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки, фуросемидом в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, спиронолактоном в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки.

Пимобендан назначается с целью йонотропной поддержки и в качестве артериального вазодилататора, телмисартан и спиронолоктон - блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и нефропротективая терапия, фуросемид - коррекция симптомов застойной сердечной недостаточности.

Технический результат достигается за счет того, что в способе лечения собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью путем использования патогенетических средств терапии, назначают постоянную терапию пимобенданом в дозе 0,25 мг/кг 2 раза в сутки, телмисартаном в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки, фуросемидом в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, спиронолактоном в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки.

Предлагаемый способ позволяет за счет комплексного применения средств патогенетической терапии собакам, больным дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью, не только уменьшить симптомы хронической сердечно-сосудистой недостаточности, но и существенно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.

При этом делают следующие назначения:

- пимобендана в стандартной дозе 0,25 мг/кг массы тела перорально за 30 минут до кормления 2 раза в день в течение всей жизни;

- телмисартана в начальной дозе 0,5 мг/кг массы тела, которую через 14 дней увеличивают до 1 мг/кг 1 раз в сутки в течение всей жизни;

- фуросемида в дозе 3 мг/кг массы тела вначале внутривенно 2 раза в день до снижения симптомов застойной сердечно-сосудистой недостаточности с последующим переводом на пероральную форму препарата и снижением дозы под контролем частоты дыхания во сне <30 мин^-1. Под контролем частоты дыхания во сне собаки также подбирается минимальная эффективная доза фуросемида, которая используется, как правило, пожизненно. Таблетированные формы фуросемида больным собакам обязательно применяют натощак;

- спиронолактона перорально в дозе 2 мг/ кг 2 раза в сутки в течение всей жизни.

Телмисартан (Микардис® табл.40 мг №28. "Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ", Германия) - это блокатор рецепторов ангиотензина I-го типа. Этот препарат не только угнетает факторы роста, но и стимулирует синтез рецепторов ангиотензина II типа, тем самым замедляют гиперплазию гладких мышц сосудов и эндотелиальных клеток, подавляет синтез коллагена. При длительном применении уменьшается диастолическое перфузионное давление, снижается конечно-диастолическое давление в левом желудочке, тем самым улучшается его диастолическая функция.

Фуросемид (Лазикс® амп.10 мг/мл по 2 мл, №20; табл.40 мг, №45, "Санофи Индия Лимитед", Индия) - это сильнодействующий диуретик из группы салуретиков. Этот препарат оказывает выраженное диуретическое, натрийуретическое, хлоруретическое действие. Он снижает давление наполнения левого желудочка, давление в легочной артерии, улучшает работу сердца при застойной сердечно-сосудистой недостаточности, при внутривенном введении обладает вазодилатирующим эффектом.

Спиронолактон (Верошпирон табл. 25 мг №20 "Gedeon Richter", Германия) - это конкурентный антагонист альдостерона. Средство препятствует задержке в организме воды и натрия, а также выведению калия. Антагонизм в отношении альдостерона проявляется не только в усилении экскреции ионов натрия и хлора и снижении выведения ионов калия, но и в блокировании выведения ионов водорода с мочой. В результате диуретического действия спиронолактон оказывает мягкое гипотензивное действие.

Пимобендан (Ветмедин капе. 10 мг №100, "Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ", Германия) представляет собой инодилататор с выраженным кардиотоническим и вазодилататорным эффектом. Препарат имеет выраженное положительное инотропное. не обладает положительным дромотропным действием. Уменьшает возбудимость миокарда, снижает риск развития аритмий у собак, больных дилатационной кардиомиопатией, усиливает кровообращение в коронарных сосудах и существенно уменьшает сопротивление периферических сосудов.

Способ поясняется сведениями, приведенными в таблицах 1-4. Оценкой общеклинических показателей (таблица 1) в процессе терапии собак установлено достоверное повышение ректальной температуры тела, снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД) как на приеме в клинике, так и во сне животного, времени обратного наполнения капилляров кровью (ВОНКК). В процессе терапии собак указанным выше способом установлено достоверное повышение конечно-диастолического объема (КДО) левого желудочка, снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка, размера левого предсердия (ЛП) и диаметра легочной вены (ЛВ). Эти изменения свидетельствуют об эффективной коррекции синдрома застойной сердечной недостаточности у собак (таблица 2).

В процессе терапии собак не установили достоверных изменений электрокардиографических параметров (таблица 3). Комбинация лекарственных препаратов, применяемых в указанном способе лечения, не оказывает влияние на предсердную, атриовентрикулярную, внутрижелудочковую проводимость и процессы реполяризации миокарда. В процессе терапии собак указанным выше способом установлено достоверное повышение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина и снижение показателя скорости оседания эритроцитов (СОЭ) (таблица 4). Таким образом, заявляемый способ терпи больных собак оказывает стимулирующие влияние на гемопоэз, что указывает на эффективную коррекцию синдрома застойной сердечной недостаточности.

Приводим примеры клинического наблюдения.

Пример 1. Больной кобель породы доберман, 9 лет, вес 45 кг, поступил в частную клинику ветеринарной медицины с жалобами владельцев на диспноэ, тахипноэ, ортопноэ, приступообразный кашель, цианоз и бледность слизистых оболочек ротовой полости, снижение толерантности к физическим нагрузкам, повышенную жажду, снижение аппетита и диуреза.

Из анамнеза известно, что животное более 6 месяцев, когда заболевание дебютировало признаками сухого кашля на фоне значительных физических и эмоциональных нагрузках. Животное проходила лечение по поводу хронического бронхита на базе сторонних клиник ветеринарной медицины. Последние 7 дней общее состояние собаки существенно ухудшилось, что проявлялось переходом приступообразного кашля в постоянный, неспособностью животного выполнять обычные физические нагрузки и одышкой в спокойном состоянии.

При физическом обследовании выявлен мягкий систолический шум в проекции двустворчатого клапана, наличие усиленного жесткого везикулярного дыхания и застойных разнокалиберных хрипов в задних и вентральных отделах легких. Ректальная температура тела - 37,9°С, частота дыхательных движений - 63 раз в минуту, частота дыхания во время сна животного - 54 раз в минуту, частота сердечных сокращений - 173 ударов в минуту. Слизистые оболочки чистые, умеренно влажные, бледные и цианотичны. Скорость кровенаполнения капилляров составляет 4,5 секунды.

Результаты электрокардиографического обследования. Ритм кардиограммы синусовый регулярный. Частота сердечных сокращений 180 уд/мин. Синусовая нормокардия. Продолжительность зубца Р равен 0,065 с, интервала PQ - 0,12 с, комплекса QRS - 0,07 с, интервала QT - 0,23 с. Вольтаж зубца Р во II отведении достигал 0,4 мВ. Амплитуда зубца R в отведениях II, III, aVF равнялась 1,5; 1,8 и 1,9 мВ, соответственно. Депрессия сегмента в указанных выше электрокардиографических отведениях составляла 0,20; -0,25 и -0,25 мВ, соответственно. Электрическая ось сердца занимала вертикальное положение. Выявлены признаки увеличения электрической активности левого предсердия и желудочка.

Результаты эхокардиографического обследования. Конечно-диастолический размер левого желудочка - 5,8 см, конечно-диастолический размер левого желудочка - 5,3 см, конечно-диастолический объем левого желудочка - 166,6 см³, конечно-систолический объем левого желудочка -135,3 см³, ударный объем левого желудочка - 31,3 см³, фракция выброса -18,8%. Признаки дилатации левого предсердия, отсутствие утолщения и деформации створок митрального и трикуспидального клапана, расширение левого желудочка, дилатацию легочной вены. Снижение систолической функции сердца.

Результаты рентгенографического обследования. В прямой и левой боковой проекциях установлено гипертрофию левых отделов сердца. Коэффициент Бюкенана - 12,7 усл. ед., кардиоторакальной индекс - 0,69 усл. ед., угол наклона трахеи относительно позвоночного столба - 20°. Отмеченные признаки интерстициального отека легких.

Морфологическая картина крови. Гемоглобин - 118 г/л, количество эритроцитов - 5,1 Т/л, скорость оседания эритроцитов - 23 мм/ч, количество лейкоцитов - 8,2 Г/л, в частности палочкоядерные нейтрофилы - 12%, сегментоядерные нейтрофилы - 50%, эозинофилы - 5%, моноциты - 5%, лимфоциты - 28%.

Исследование периферической крови на микрофилярии дало отрицательный результат. Копрологическими исследованиями исключили наличие гельминтов в желудочно-кишечном тракте.

Таким образом, животному был поставлен диагноз - дилатационная кардиомиопатия, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность III-го функционального класса по NYHA (New York Heart Association).

В дальнейшем была назначена комплексная терапия:

- пимобендан в дозе 11,25 мг перорально 2 раза в день за 30 минут до кормления, в течение всей жизни.

- телмисартан в дозе 22,5 мг 1 раз в сутки, через 14 дней дозу увеличили до 45 мг в сутки в течение всей жизни;

- фуросемид вначале вводили внутривенно в дозе 135 мг 2 раза в день, на третий день, после стабилизации состояния, перевели на пероральную форму в дозе 135 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим переводом на поддерживающую дозу по 40 мг 2 раза в сутки, в течение всей жизни;

- спиронолактон в дозе 90 мг перорально 2 раза в сутки в течение всей жизни.

В течение 5 дней значительно уменьшились признаки одышка. В течение 14 дней симптомы хронической сердечно-сосудистой недостаточности уменьшились до II-го функционального класса по NYHA. Частота дыхания во сне составила 26-29 раз в минуту. Значительно улучшились психоэмоциональные реакции, улучшился аппетит и диурез, уменьшилась жажда. Улучшилась толерантность животного к физическим нагрузкам.

Пример 2. Указанным выше способом на базе частных клиник ветеринарной медицины г. Москва было проведено лечение 18-ти собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью. Комбинация фармакологических препаратов хорошо переносилась больными животными и ни в одном случае не установили побочных реакций. Исследованиями было установлено значительная клинической эффективности заявленного способа лечения собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью. Оценкой общеклинических показателей (табл.1) в процессе терапии собак установлено достоверное повышение ректальной температуры тела, снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД) как на приеме в клинике, так и во сне животного, времени обратного наполнения капилляров кровью (ВОНКК).

Пример 3. Проведено изучение влияние заявляемого способа терапии собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью, на эхокардиографические показатели (табл. 2). В процессе терапии собак указанным выше способом установлено достоверное повышение конечно-диастолического объема (КДО) левого желудочка, снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка, размера левого предсердия (ЛП) и диаметра легочной вены (ЛВ). Эти изменения свидетельствуют об эффективной коррекции синдрома застойной сердечной недостаточности у собак.

Пример 4. Проведено изучение влияние заявляемого способа терапии собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью, на электрокардиографические показатели (табл. 3). В процессе терапии собак не установили достоверных изменений электрокардиографических параметров. Комбинация лекарственных препаратов, применяемых в указанном способе лечения, не оказывает влияние на предсердную, атриовентрикулярную, внутрижелудочковую проводимость и процессы реполяризации миокарда.

Пример 5. Проведено изучение влияние заявляемого способа терапии собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью, на морфологические показатели крови (табл. 4). В процессе терапии собак указанным выше способом установлено достоверное повышение количества эритроцитов, концентрации гемоглобина и снижение показателя скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Таким образом, заявляемый способ терпи больных собак оказывает стимулирующие влияние на гемопоэз, что указывает на эффективную коррекцию синдрома застойной сердечной недостаточности.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет за счет комплексного применения пимобендана, телмисартана, фуросемида, спиронолактона в качестве терапии собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью, не только уменьшить симптомы хронической сердечно-сосудистой недостаточности, но и существенно увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к терапии внутренних болезней животных, и может быть использовано для лечения собак, больных недостаточностью митрального клапана. Способ лечения собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью, заключается в том, что назначают пимобендан в дозе 0,25 мг/кг 2 раза в сутки перорально в течение всей жизни, телмисартан в начальной дозе 0,5 мг/кг, которую через 14 дней увеличивают до 1 мг/кг 1 раз в сутки перорально в течение всей жизни, фуросемид в дозе 3 мг/кг внутривенно 2 раза в день до снижения симптомов застойной сердечной недостаточности с последующим переводом на пероральную форму препарата и снижением дозы под контролем частоты дыхания во сне менее 30 мин^-1 в течение всей жизни, спиронолактон в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки перорально в течение всей жизни. Изобретение обеспечивает снижение риска возникновения отека легких и внезапной кардиальной смерти, что существенно увеличивает продолжительность жизни больных животных. 4 табл., 5 пр.

Способ лечения собак, больных дилатационной кардиомиопатией, осложненной застойной сердечной недостаточностью, включающий использование средств патогенетической терапии, отличающийся тем, что назначают пимобендан в дозе 0,25 мг/кг 2 раза в сутки перорально в течение всей жизни, телмисартан в начальной дозе 0,5 мг/кг, которую через 14 дней увеличивают до 1 мг/кг 1 раз в сутки перорально в течение всей жизни, фуросемид в дозе 3 мг/кг внутривенно 2 раза в день до снижения симптомов застойной сердечной недостаточности с последующим переводом на пероральную форму препарата и снижением дозы под контролем частоты дыхания во сне менее 30 мин^-1 в течение всей жизни, спиронолактон в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки перорально в течение всей жизни.