СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ N-(4-(6,7-ДИМЕТОКСИХИНОЛИН-4-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ)-N'-(4-ФТОРФЕНИЛ)ЦИКЛОПРОПАН-1,1-ДИКАРБОКСАМИДА, (2S)-ГИДРОКСИБУТАНДИОАТА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/47 A61K9/20 A61P35/00 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] В данной заявке испрашивается приоритет по заявке США №62/323536, поданной 15 апреля 2016 г., заявке США №62/323548, поданной 15 апреля 2016 г., заявке США №62/323556, поданной 15 апреля 2016 г., заявке США №62/324157, поданной 18 апреля 2016 г., заявке США №62/324158, поданной 18 апреля 2016 г., заявке США №62/324176, поданной 18 апреля 2016 г., заявке США №62/338154, поданной 18 мая 2016 г., заявке США №62/338195, поданной 18 мая 2016 г., заявке США №62/338240, поданной 18 мая 2016 г., заявке США №62/338267, поданной 18 мая 2016 г., заявке США №62/345652, поданной 3 июня 2016 г., заявке США №62/400481, поданной 27 сентября 2016 г., заявке США №62/457471, поданной 10 февраля 2017 г., заявке США №62/457613, поданной 10 февраля 2017 г., и заявке США №62/457671, поданной 10 февраля 2017 г. Полные содержания указанных заявок включены в данный документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Данное изобретение относится к способам лечения почечно-клеточного рака (ПКР) у пациентов-людей, ранее получавших антиангиогенную терапию. В этом способе используется кабозантиниб, ингибитор киназы.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Прогресс в понимании молекулярной патологии почечно-клеточного рака (ПКР) привел к разработке агентов, нацеленных на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и сигнальные пути mTOR. Обычно применяемые терапии первой линии у пациентов с распространенным ПКР представляют собой ингибиторы тирозинкиназы (TKI) VEGFR сунитиниб и пазопаниб. Терапии второй линии включают в себя TKI VEGFR акситиниб и сорафениб, ингибитор mTOR эверолимус и ингибитор контрольной точки рецептора программируемой гибели клеток 1 (PD-1) ниволумаб. Motzer RJ, Jonasch E, Agarwal N, et al. Kidney cancer, version 3. 2015. J Natl Compr Canc Netw 2015; 13:151-9. Powles T, Staehler M, Ljungberg B, et al. Updated EAU Guidelines for Clear Cell Renal Cancer Patients Who Fail VEGF Targeted Therapy. Eur Urol 2016; 69:4-6. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. NEnglJMed 2015; 373:1803-13. Несмотря на ряд доступных способов лечения, лишь немногие из них продемонстрировали благоприятное воздействие на выживаемость, и ни один агент не продемонстрировал улучшения всех трех конечных точек эффективности: выживаемости без прогрессирования (ВБП), частоты объективных ответов и общей выживаемости в рандомизированном исследовании 3 фазы по сравнению со стандартной терапии у пациентов с ПКР, ранее получавших лечение.

[0004] Вследствие этого остается необходимость в улучшенных способах лечения почечно-клеточного рака, а в частности, способах лечения, в которых достигнуто улучшение трех конечных точек эффективности: выживаемости без прогрессирования (ВБП), частоты объективных ответов и общей выживаемости при лечении почечно-клеточного рака.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Эта и другие потребности удовлетворены в соответствии с данным изобретением, которое относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у пациентов-людей, получавших антиангиогенную терапию. В этом способе используется кабозантиниб. Изобретение также относится к применению кабозантиниба для лечения распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у пациентов-людей, ранее получавших антиангиогенную терапию. Изобретение также относится к применению кабозантиниба при изготовлении лекарственного препарата для лечения распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у пациентов-людей, ранее получавших антиангиогенную терапию.

[0006] В способах и связанных с ними применениях, описанных в данном документе, используется кабозантиниб, который представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназ, включая MET, рецепторы VEGF и AXL. Кабозантиниб имеет структуру, изображенную ниже.

[0007] В предпочтительных вариантах реализации изобретения вводят (S)-малатную соль кабозантиниба. Кабозантиниба (S)-малат химически описывается как N-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, (2S)-гидроксибутандиоат. Молекулярная формула представляет собой C₂₈H₂₄FN₃O₅·C₄H₆O₅, а молекулярная масса составляет 635,6 дальтон в виде малатной соли. Химическая структура (S)-малатной соли кабозантиниба показана ниже.

Кабозантиниб в качестве препарата в форме капсул (COMETRIQ®) был одобрен для лечения медуллярного рака щитовидной железы.

[0008] В предпочтительных вариантах реализации изобретения кабозантиниб вводят в виде CABOMETYX®, который представляет собой таблетированный препарат (S)-малатной соли кабозантиниба. Для таблетированного препарата (CABOMETYX®) достигнуто увеличение C_max на 19% по сравнению с препаратом в форме капсул (COMETRIQ®) после однократной дозы 140 мг. Различие в AUC менее чем на 10% наблюдалось между препаратами кабозантиниба в форме таблеток (CABOMETYX®) и в форме капсул (COMETRIQ®). Важно отметить, что CABOMETYX® является первым агентом, демонстрирующим улучшение всех трех конечных точек эффективности: выживаемости без прогрессирования (ВБП), частоты объективных ответов и общей выживаемости, в клиническом исследовании последних фаз для лечения распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у пациентов, ранее получавших антиангиогенную терапию, как описано в USSN 62/323536, поданной 15 апреля 2016 г., полное содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

[0009] Таким образом, в одном аспекте изобретение относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака с метастазами в кости или без них у пациента-человека, который ранее получал антиангиогенную терапию, включающему в себя введение пациенту количества кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию. В предпочтительных вариантах реализации этого и других аспектов изобретения кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.

[0010] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения почечно-клеточного рака, который метастазировал в кости пациента-человека, ранее получавшего антиангиогенную терапию, включающему в себя введение пациенту количества кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, которые ранее получали антиангиогенную терапию. В предпочтительных вариантах реализации этого и других аспектов изобретения кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.

[0011] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациента-человека, который ранее получал антиангиогенную терапию, включающему в себя введение пациенту количества кабозантиниба (S)-малата, достаточного для обеспечения одного или большего количества эффектов, выбранных из группы, состоящей из медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от приблизительно 3,2 до 3,8 ч после введения дозы; и Cmax в интервале от 310 до 350 нг/мл, при этом медианная общая выживаемость пациентов увеличивается по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, ранее получавших антиангиогенную терапию.

[0012] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов-людей, нуждающихся в таком лечении, которые ранее получали терапию с использованием эверолимуса, включающему в себя введение пациентам количества кабозантиниба (S)-малата, эквивалентного количеству свободного основания (FBE), достаточному для обеспечения одного, двух, трех, четырех или пяти эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

Cmax в интервале от 30 до 500 нг/мл;

AUC_0-24в интервале от 500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 4500 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 5000 до 45000 нг*ч/мл;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 165 ч;

причем кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа; и при этом:

медианная общая выживаемость пациентов увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом

одна или обе из выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов также увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[0013] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов-людей, нуждающихся в таком лечении, которые ранее получали терапию с использованием эверолимуса, включающему в себя введение пациентам количества кабозантиниба (S)-малата, эквивалентного 20 мг, 40 мг или 60 мг свободного основания (FBE), что достаточно для обеспечения одного, двух, трех, четырех или пяти эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

Cmax в интервале от 30 до 500 нг/мл;

AUC_0-24в интервале от 500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 4500 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 5000 до 45000 нг*ч/мл;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 165 ч;

причем кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа; и при этом:

медианная общая выживаемость пациентов увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом

одна или обе из выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов также увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[0014] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов-людей, нуждающихся в таком лечении, которые ранее получали терапию с использованием эверолимуса, включающему в себя введение пациентам количества кабозантиниба (S)-малата, эквивалентного количеству свободного основания (FBE), достаточному для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч; причем:

кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа; и при этом:

медианная общая выживаемость пациентов увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом

одна или обе из выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов также увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[0015] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения почечно-клеточного рака у пациентов-людей, нуждающихся в таком лечении, которые ранее получали терапию с использованием эверолимуса, включающему в себя введение пациентам количества кабозантиниба (S)-малата, эквивалентного 60 мг свободного основания (FBE), что достаточно для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч; причем:

кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа; и при этом:

медианная общая выживаемость пациентов увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом

одна или обе из выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов также увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[0016] В другом аспекте изобретение относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов, нуждающихся в таком лечении, которые ранее получали антиангиогенную терапию, выбранную из группы, состоящей из терапии с помощью сунитиниба, терапии с помощью пазопаниба и терапии с помощью ингибитора иммунной контрольной точки анти-PD-1/PD- L1, включающему в себя введение кабозантиниба

Соединение 1

или его фармацевтически приемлемой соли, причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, получавшими эверолимус или другую антиангиогенную терапию. В этом и других аспектах изобретения кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.

[0017] В дополнительном аспекте изобретение относится к способу оптимизации лечения пациента с раком почки с помощью ингибитора тирозинкиназы (TKI), включающему в себя стадии, в которых: количественно определяют ответ пациента на один или более режимов дозирования указанного ингибитора TKI с помощью модели, использующей Уравнение 1:

Уравнение 1:

где:

dY/dt представляет собой изменение диаметра опухоли в единицу времени

k_grow представляет собой константу скорости роста первого порядка

k_dmax представляет собой максимальную неослабленную скорость уменьшения опухоли, вызванную лекарственным средством

k_{dmax_tol} представляет собой максимальное снижение скорости уменьшения вследствие резистентности

k_tol представляет собой константу скорости, которая регулирует скорость ослабления

ЕС₅₀ представляет собой концентрацию кабозантиниба, которая обеспечивает половину данной скорости уменьшения опухоли

Cavg представляет собой индивидуальную прогнозируемую среднесуточную концентрацию кабозантиниба.

[0018] В этом и других аспектах TKI представляет собой кабозантиниб в виде S-малатной соли.

[0019] Дополнительный аспект данного изобретения заключается в обеспечении применения кабозантиниба в виде S-малатной соли для лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациента-человека, как описано в данном документе. Дополнительный аспект данного изобретения заключается в обеспечении применения кабозантиниба в виде S-малатной соли при производстве лекарственного препарата для лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациента-человека, как описано в данном документе.

[0020] Дополнительные варианты реализации и преимущества изобретения будут частично изложены в следующем далее описании и станут понятными из описания или могут быть изучены при практическом осуществлении изобретения. Варианты реализации и преимущества изобретения будут осуществлены и достигнуты при помощи элементов и комбинаций, специально указанных в прилагаемой формуле изобретения.

[0021] Следует понимать, что как изложенное выше краткое описание сущности изобретения, так и следующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными, а не ограничивающими заявленное изобретение.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0022] На Фиг. 1. 1 изображены показатели выживаемости без прогрессирования в исследовании 1 (первые 375 рандомизированных).

[0023] На Фиг. 1. 2 изображена общая выживаемость в исследовании 1 (выборка «все пациенты, начавшие получать лечение», ITT).

[0024] На Фиг. 1. 3 изображена блок-схема распределения пациентов до 31 декабря 2015 г.

[0025] На Фиг. 1. 4 изображен график Каплана-Мейера для общей выживаемости до 31 декабря 2015 г. Все 658 рандомизированных пациентов были включены в анализ.

[0026] На Фиг. 1. 5A и Фиг. 1. 5B изображены лесовидные графики для общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.

[0027] На Фиг. 1. 6A и Фиг. 1. 6B изображены графики Каплана-Мейера для общей выживаемости в подгруппах экспрессии MET в опухоли.

[0028] На Фиг. 1. 7 изображен график Каплана-Майера для выживаемости без прогрессирования по состоянию на 22 мая 2015 г.

[0029] На Фиг. 1. 8 изображен схематический вид дизайна исследования METEOR.

[0030] На Фиг. 1. 9 изображен статистический расчет исследования METEOR.

[0031] На Фиг. 1. 10 изображено распределение пациентов для исследования METEOR.

[0032] На Фиг. 1. 11 изображена общая выживаемость пациентов в соответствии с группой риска MSKCC: с благоприятным прогнозом, промежуточным прогнозом и плохим прогнозом.

[0033] На Фиг. 1. 12 изображена общая выживаемость пациентов в соответствии с предшествующим лечением с помощью VEGFR TKI: сунитиниб в качестве единственного предшествующего VEGFR TKI и пазопаниб в качестве единственного предшествующего VEGFR TKI.

[0034] На Фиг. 1. 13 изображена общая выживаемость пациентов в соответствии с наличием метастазов в кости: метастазы в кости и метастазы в кости и внутренние органы.

[0035] На Фиг. 1. 14 изображено распределение пациентов (выборка ITT).

[0036] На Фиг. 1. 15A и Фиг. 1. 15B изображен график абсолютных показателей FKSI с течением времени (выборка ITT).

[0037] На Фиг. 1.16 изображено влияние показателя FKSI-DRS на исходном уровне на ОВ (выборка ITT). ДИ, доверительный интервал; DRS, связанные с заболеванием симптомы; FKSI, индекс почечных симптомов FACT; ОР, отношение рисков; мес., месяц; ОВ, общая выживаемость; КЖ, качество жизни.

[0038] На Фиг. 2.1 изображены средства для оценки качества жизни и график оценки качества жизни.

[0039] На Фиг. 2.2A и Фиг. 2.2B изображены общие показатели FKSI-19 с течением времени.

[0040] На Фиг. 2.3 изображено время до ухудшения (TTD) в общей популяции.

[0041] На Фиг. 2.4A и Фиг. 2.4B изображено влияние метастазов в кости в начальный момент на TTD.

[0042] На Фиг. 3.1 изображена выживаемость без прогрессирования, исходя из области метастазирования и опухолевой массы.

[0043] На Фиг. 3.2 изображена общая выживаемость, исходя из области метастазирования и опухолевой массы.

[0044] На Фиг. 3.3 изображен анализ общей выживаемости по методу Каплана-Мейера.

[0045] На Фиг. 4.1 изображен статистический расчет «исследования в исследовании» METEOR.

[0046] На Фиг. 4.2A и Фиг. 4.2B изображены выборочные графики из статистических исследований. В Примере 1 показана потенциальная неспособность оценить медианы. В примере 2 показана возможность для маскирования непропорциональных рисков.

[0047] На Фиг. 4.3 изображен анализ Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования.

[0048] На Фиг. 4.4 изображена оценка предположения о пропорциональных рисках для выживаемости без прогрессирования с помощью графиков в двойном логарифмическом масштабе.

[0049] На Фиг. 5.1 изображено включение в METEOR по странам в виде процентной доли от общего числа включенных пациентов.

[0050] На Фиг. 5.2 изображены лесовидные диаграммы для выживаемости без прогрессирования в соответствии с IRC по регионам.

[0051] На Фиг. 5.3 изображены лесовидные диаграммы для общей выживаемости в соответствии с IRC по регионам.

[0052] На Фиг. 8.1 изображена выживаемость без прогрессирования в соответствии с независимым радиологическим комитетом (IRC) у всех 658 рандомизированных пациентов.

[0053] На Фиг. 8.2 изображена общая выживаемость в течение 30 месяцев.

[0054] На Фиг. 8.3 изображен дизайн исследования.

[0055] На Фиг. 8.4 изображены анализы по методу Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования у пациентов с метастазами в кости, пациентов с метастазами в кости и внутренние органы и пациентов без метастазов в кости.

[0056] На Фиг. 8.5 изображен анализ общей выживаемости по методу Каплана-Мейера у пациентов с метастазами в кости, пациентов с метастазами в кости и внутренние органы и пациентов без метастазов в кости.

[0057] На Фиг. 8.6 изображено влияние кабозантиниба на костные маркеры для пациентов с метастазами в кости на исходном уровне.

[0058] На Фиг. 8.7 изображено влияние кабозантиниба на костные маркеры для пациентов без метастазов в кости на исходном уровне.

[0059] На Фиг. 9.1 изображена выживаемость без прогрессирования для подгрупп на основе предшествующей терапии (сунитиниб, пазопаниб или анти-PD-1/PD-L1).

[0060] На Фиг. 9.2 изображен анализ, представленный в виде лесовидного графика, для общей выживаемости.

[0061] На Фиг. 9.3 изображена общая выживаемость для подгрупп на основе предшествующей терапии (сунитиниб, пазопаниб или анти-PD-1/PD-L1).

[0062] На Фиг. 9.4 изображен анализ выживаемости без прогрессирования.

[0063] На Фиг. 9.5 изображена выживаемость без прогрессирования и ответ в подгруппе, получавшей анти-PD-1/PD-L1.

[0064] На Фиг. 10.1 изображена модель PopPK для кабозантиниба.

[0065] На Фиг. 10.2A, Фиг. 10.2B, Фиг. 10.2C и Фиг. 10.2D изображены графики проверки адекватности PopPk для исследования и дозы.

[0066] На Фиг. 10.3 изображено влияние ковариатов пол и монголоидная раса на воздействие кабозантиниба в стационарном состоянии.

[0067] На Фиг. 10.4 изображены предсказанные кривые выживаемости без прогрессирования для некоторых средних концентраций кабозантиниба.

[0068] На Фиг. 10.5 изображено предсказанное медианное изменение в процентах исходного диаметра опухоли для некоторых моделируемых начальных доз кабозантиниба.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0069] В предпочтительных вариантах реализации изобретения CABOMETYX® показан для лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), которые ранее получали антиангиогенную терапию. Предшествующая антиангиогенная терапия включает в себя, например, терапию, выбранную из группы, состоящей из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, интерлейкинов, интерферона-α, пегинтерферона, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба. Доступна информация о дозировках для предшествующей антиангиогенной терапии. Например:

акситиниб (Inlyta®) применяется для лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, если одна предшествующая системная терапия оказалась неэффективной. Его вводят в начальной дозе 5 мг перорально один раз в сутки с интервалом приблизительно 12 часов вместе с пищей или без нее. См.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202324lbl.pdf (последнее посещение 14 апреля 2017 г.);

пазопаниб (Votrient®) применяется для лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком и распространенной саркомой мягких тканей, которые получали предшествующую терапию. Его вводят в дозе 800 мг перорально один раз в сутки без пищи. См.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022465s020lbledt.pdf (последнее посещение 14 апреля 2017 г.);

сорафениб (Nexavar®) применяется для лечения пациентов с нерезектабельной метастатической карциномой и распространенным почечно-клеточным раком. Его вводят в дозе 400 мг (2 таблетки) перорально два раза в сутки без пищи. См.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021923s008s009lbl.pdf (последнее посещение 14 апреля 2017 г.);

сунитиниб (Sutent®) применяется для лечения пациентов с желудочно-кишечной стромальной опухолью, распространенным почечно-клеточным раком и прогрессирующими хорошо дифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы у пациентов с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим заболеванием. Его вводят в дозе 50 мг перорально один раз в сутки вместе с пищей или без нее в течение четырех недель с последующим двухнедельным перерывом. См.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/021938s13s17s18lbl.pdf (последнее посещение 14 апреля 2017 г.);

эверолимус (Afinitor®) применяется для лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком и субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (SEGA), связанной с туберозным склерозом (TS), которые нуждаются в терапевтическом вмешательстве, но не являются претендентами на хирургическое удаление. Его вводят перорально в дозе 10 мг один раз в сутки вместе с пищей или без нее. См.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/022334s6lbl.pdf (последнее посещение 14 апреля 2017 г.);

темсиролимус (Torisel®) (25 мг) применяется для лечения пациентов с распространенным почечно-клеточным раком. Его вводят в виде инфузии в течение 30-60 минут один раз в неделю. Лечение продолжается до прогрессирования или неприемлемой токсичности. См.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022088s002s004s005s007s010s012lbl.pdf (последнеепосещение 14 апреля 2017 г.);

бевацизумаб (Avastin®) применяется для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с внутривенной химиотерапией на основе 5-фторурацила в качестве лечения первой или второй линии; метастатическим колоректальным раком с химиотерапией на основе фторпиримидиниринотекана или фторпиримидиноксалиплатина в качестве лечения второй линии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование в схеме первой линии с использованием авастина; несквамозным немелкоклеточным раком легких с карбоплатином и паклитакселом в качестве лечения первой линии неоперабельного местнораспространенного, рецидивирующего или метастатического заболевания; глиобластомой в качестве единственного агента для взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием после предшествующей терапии; и с раком шейки матки в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом заболевании. Его вводят в рекомендуемой дозе 10 мг/кг каждые 2 недели в сочетании с интерфероном альфа для лечения метастатического почечно-клеточного рака. Бевацизумаб имеется в продаже в одноразовых флаконах по 100 мг/4 мл или 400 мг/16 мл. См.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125085s301lbl.pdf (последнее посещение 14 апреля 2017 г.);

ниволумаб (Opdivo®) применяется для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с диким типом BRAF V600, в качестве единственного агента; неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, в качестве единственного агента. Это показание одобрено при ускоренном утверждении на основании выживаемости без прогрессирования. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях; с неоперабельной или метастатической меланомой в комбинации с ипилимумабом. Это показание одобрено при ускоренном утверждении на основании выживаемости без прогрессирования. Дальнейшее утверждение этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях; с метастатическим немелкоклеточным раком легкого и прогрессированием при или после химиотерапии на основе платины. У пациентов с геномными аберрациями EGFR или ALK в опухоли должно наблюдаться прогрессирование заболевания при одобренной FDA терапии для таких аберраций до получения OPDIVO; с распространенным почечно-клеточным раком, ранее получавших антиангиогенную терапию; с классической лимфомой Ходжкина, которая рецидивировала или прогрессировала после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и применения брентуксимаба ведотина после трансплантации. Это показание одобрено при ускоренном утверждении на основе общей частоты ответов. Дальнейшее утверждение этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях. Его вводят следующим образом:(i) неоперабельная или метастатическая меланома - OPDIVO 3 мг/кг каждые 2 недели; OPDIVO с ипилимумабом:OPDIVO 1 мг/кг, затем ипилимумаб; в тот же день, каждые 3 недели 4 дозы, затем OPDIVO 3 мг/кг каждые 2 недели; (ii) метастатический немелкоклеточный рак легкого - OPDIVO 3 мг/кг каждые 2 недели; (iii) распространенный почечно-клеточный рак - OPDIVO 3 мг/кг каждые 2 недели; (iv) классическая лимфома Ходжкина - OPDIVO 3 мг/кг каждые 2 недели.См.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdf (последнее посещение 14 апреля 2017 г.); и

атезолизумаб (Tecentriq®) применяется для лечения пациентов с (i) местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая характеризуется прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей в себя платину; или характеризуется прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантного или адъювантного лечения с помощью химиотерапии, включающей в себя платину. Это показание одобрено при ускоренном утверждении на основе частоты ответов опухоли и продолжительности ответа. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях; (ii) с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, который характеризуется прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей в себя платину. У пациентов с геномными аберрациями EGFR или ALK в опухоли должно наблюдаться прогрессирование заболевания при одобренной FDA терапии для этих аберраций до получения TECENTRIQ. Его вводят в виде внутривенной инфузии (1200 мг) в течение 60 минут каждые 3 недели. Его разбавляют до внутривенной инфузии. См.www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761041lbl.pdf (последнее посещение 14 апреля 2017 г.).

[0070] В предпочтительных вариантах реализации изобретения таблетки CABOMETYX® не следует заменять капсулами кабозантиниба. Рекомендуемая суточная доза CABOMETYX® составляет 60 мг. CABOMETYX® нельзя вводить вместе с пищей. Пациенты не должны есть, по меньшей мере, 2 часа до и, по меньшей мере, 1 час после приема CABOMETYX®. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока пациент не перестанет ощущать клиническую пользу или не почувствует неприемлемую токсичность. Таблетку CABOMETYX® следует проглатывать целиком. Таблетку CABOMETYX® не следует раздавливать. Пропущенную дозу не следует принимать в течение 12 часов до следующей дозы. Продукты питания (например, грейпфрут, грейпфрутовый сок) или пищевые добавки, которые, как известно, ингибируют цитохром P450, не следует принимать во время лечения с помощью CABOMETYX®.

[0071] В предпочтительных вариантах реализации изобретения лечение с помощью CABOMETYX® следует прекратить, по меньшей мере, за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую операцию. CABOMETYX® следует отменять при побочных реакциях 4 степени по критериям NCI CTCAE, а также при побочных реакциях 3 степени или неприемлемых побочных реакциях 2 степени, которые невозможно контролировать с помощью снижения дозы или поддерживающего лечения. При ослаблении/улучшении (т.е. возврате к исходному уровню или возврате к 1 степени) побочной реакции доза должна быть снижена следующим образом.

Если ранее принимали суточную дозу 60 мг, возобновляйте лечение при 40 мг в сутки.

Если ранее принимали суточную дозу 40 мг, возобновляйте лечение при 20 мг в сутки.

Если ранее принимали суточную дозу 20 мг, возобновляйте при 20 мг, при переносимости, в противном случае, прекратите применение CABOMETYX®.

[0072] В предпочтительных вариантах реализации изобретения навсегда следует прекратить применение CABOMETYX® при любом симптоме из следующих:

развитие неконтролируемой фистулы или перфорации ЖКТ;

тяжелое кровотечение;

артериальное тромбоэмболическое осложнение (например, инфаркт миокарда, ишемический инсульт);

гипертонический криз или тяжелая гипертония, несмотря на оптимальное лечение;

нефротический синдром;

синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

[0073] В предпочтительных вариантах реализации изобретения у пациентов, одновременно принимающих сильный ингибитор CYP3A4, суточная доза CABOMETYX® должна быть снижена на 20 мг (например, от 60 мг до 40 мг в сутки или от 40 мг до 20 мг в сутки). Дозу, которая использовалась до начала введения ингибитора CYP3A4, следует возобновить через 2-3 дня после прекращения применения сильного ингибитора.

[0074] В предпочтительных вариантах реализации изобретения для пациентов, одновременно принимающих сильный индуктор CYP3A4, суточную дозу CABOMETYX® следует увеличить на 20 мг (например, от 60 мг до 80 мг в сутки или от 40 мг до 60 мг в сутки), если переносится. Дозу, которая использовалась до начала применения индуктора CYP3A4, следует возобновить через 2-3 дня после прекращения применения сильного индуктора. Суточная доза CABOMETYX® не должна превышать 80 мг.

[0075] В предпочтительных вариантах реализации изобретения для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью начальная доза CABOMETYX® должна быть снижена до 40 мг один раз в сутки. CABOMETYX® не рекомендуется для применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

[0076] Противопоказаний для CABOMETYX® не существует.

Составы кабозантиниба в виде таблеток

[0077] Как указано ранее, изобретение относится, в частности, к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у пациентов-людей, ранее получавших антиангиогенную терапию, причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответа (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию.

[0078] Изобретение также относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациента-человека, который ранее получал антиангиогенную терапию, включающему в себя введение пациенту количества кабозантиниба (S)-малата, достаточного для обеспечения одного или большего количества эффектов, выбранных из группы, состоящей из медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от приблизительно 3,2 до 3,8 ч после введения дозы; и Cmax в интервале от 310 до 350 нг/мл, при этом выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию.

[0079] Изобретение также относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов-людей, нуждающихся в таком лечении, которые ранее получали терапию с использованием эверолимуса, включающему в себя введение пациентам количества кабозантиниба (S)-малата, эквивалентного количеству свободного основания (FBE), достаточному для обеспечения одного, двух, трех, четырех или пяти эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

Cmax в интервале от 30 до 500 нг/мл;

AUC_0-24в интервале от 500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 4500 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 5000 до 45000 нг*ч/мл;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 165 ч;

причем кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа; и при этом:

медианная общая выживаемость пациентов увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом

одна или обе из выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов также увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[0080] Изобретение также относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов-людей, нуждающихся в таком лечении, которые ранее получали терапию с использованием эверолимуса, включающему в себя введение пациентам количества кабозантиниба (S)-малата, эквивалентного 20 мг, 40 мг или 60 мг свободного основания (FBE), что достаточно для обеспечения одного, двух, трех, четырех или пяти эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

Cmax в интервале от 30 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 4500 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 5000 до 45000 нг*ч/мл;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 165 ч;

причем кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа; и при этом:

медианная общая выживаемость пациентов увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом

одна или обе из выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов также увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[0081] Изобретение также относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов-людей, которые ранее получали антиангиогенную терапию, включающему в себя введение пациентам количества FBE в виде кабозантиниба (S)-малата, достаточного для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч;

причем кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

3,9-4,1 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащий:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа;

причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию.

[0082] Изобретение также относится к способу лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов-людей, которые ранее получали антиагиогенную терапию, включающему в себя введение пациентам 60 мг FBE в виде кабозантиниба (S)-малата, что достаточно для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч;

причем кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа;

причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию.

[0083] Кабозантиниб вводят в виде таблетки, содержащей кабозантиниба (S)-малат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и пленочное покрытие, содержащее гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[0084] В частности, CABOMETYX® вводят в виде таблетки, содержащей кабозантиниба (S)-малат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и пленочное покрытие, содержащее гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[0085] В варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно:

30-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

18-22 массовых процентов лактозы;

2-4 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,2-0,6 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,5-1 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[0086] В другом варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно:

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[0087] В другом варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:

Ингредиент Теоретическое количество
(мг/разовая доза) Таблетка с дозировкой 20 мг* Таблетка с дозировкой 40 мг* Таблетка с дозировкой 60 мг* Кабозантиниба (S)-малат 25,34 50,69 76,03 Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102 31,08 62,16 93,24 Лактоза безводная, 60М 15,54 31,07 46,61 Гидроксипропилцеллюлоза, EXF 2,400 4,800 7,200 Кроскармеллоза натрия 4,800 9,600 14,40 Коллоидный диоксид кремния 0,2400 0,4800 0,7200 Стеарат магния (не бычий) 0,6000 1,200 1,800 Opadry® желтый (03K92254) 3,200 6,400 9,600 Общая масса таблетки 83,20 166,4 249,6

* эквивалент в виде свободного основания

[0088] В другом варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего 20, 40 или 60 мг кабозантиниба. Таблетки с дозировкой 60 мг покрыты желтой пленочной оболочкой, имеют овальную форму без бороздок, с гравировкой «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки, имеются в продаже во флаконах по 30 таблеток: NDC 42388-023-26. Таблетки с дозировкой 40 мг покрыты желтой пленочной оболочкой, имеют треугольную форму без бороздок, с гравировкой «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки; имеются в продаже во флаконах по 30 таблеток:NDC 42388-025-26.Таблетки с дозировкой 20 мг покрыты желтой пленочной оболочкой, имеют круглую форму без бороздок, с гравировкой «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки; имеются в продаже во флаконах по 30 таблеток: NDC 42388-024-26.

[0089] В другом варианте реализации изобретения CABOMETYX® следует хранить при температуре от 20°C до 25°C (от 68°F до 77°F); отклонения допускаются от 15°C до 30°C (от 59°F до 86°F) [см.USP Controlled Room Temperature].

[0090] В дополнительном варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят один раз в сутки.

[0091] В дополнительном варианте реализации изобретения 60 мг кабозантиниба вводят один раз в сутки в виде таблетированного препарата CABOMETYX®, как описано в данном документе.

[0092] В дополнительном аспекте изобретение, описанное в данном документе, относится к способу лечения почечно-клеточного рака у пациента-человека, который ранее получал антиангиогенную терапию, включающему в себя введение пациенту 60 мг кабозантиниба (S)-малата (эквивалент в виде свободного основания), что достаточно для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч;

причем кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа;

причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию.

[0093] В другом варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего 20, 40 или 60 мг кабозантиниба.

[0094] В дополнительном варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч.

[0095] В дополнительном варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2,5 до 4,5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 250 до 450 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 3000 до 4700 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 23000 до 37000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 24000 до 40000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 150 до 550 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 100 до 125 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 1,2 до 3,2 л/ч.

[0096] В дополнительном варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3 до 4 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 300 до 400 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 3500 до 4200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 28000 до 32000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 29000 до 35000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 200 до 500 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 110 до 115 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 1,2 до 3,2.

[0097] В дополнительном варианте реализации изобретения кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3,2 до 3,8 часа после введения дозы;

Cmax в интервале от 310 до 350 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 3700 до 4000 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 29000 до 30000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 30000 до 33000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 300 до 400 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 110 до 114 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 2 до 3.

Противопоказания и меры предосторожности

[0098] При применении CABOMETYX® наблюдалось тяжелое кровотечение. Частота геморрагических проявлений степени≥3 составила 2,1% у пациентов, получавших CABOMETYX, и 1,6% у пациентов, получавших эверолимус. Также при клиническом исследовании кабозатиниба наблюдались кровотечения со смертельным исходом. CABOMETYX® не следует вводить пациентам, имеющим или подверженным риску тяжелого кровотечения.

[0099] В рандомизированном исследовании почечно-клеточного рака сообщалось о возникновении фистул у 1,2% (включая 0,6% анальных фистул) пациентов, которых лечили CABOMETYX, и 0% пациентов, которых лечили эверолимусом. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были зарегистрированы у 0,9% пациентов, которых лечили CABOMETYX, и 0,6% пациентов, которых лечили эверолимусом. При клиническом исследовании кабозатиниба наблюдались перфорации со смертельным исходом. За пациентами следует наблюдать на наличие симптомов фистул и перфораций. Применение CABOMETYX® следует прекратить у пациентов, у которых наблюдается фистула, которую невозможно должным образом вылечить, или перфорация ЖКТ.

[00100] Лечение с помощью CABOMETYX® приводит к увеличению частоты возникновения тромбозных осложнений. Венозная тромбоэмболия отмечалась у 7,3% пациентов, которых лечили CABOMETYX, и у 2,5% пациентов, которых лечили эверолимусом. Легочная эмболия наблюдалась у 3,9% пациентов, которых лечили CABOMETYX, и 0,3% пациентов, которых лечили эверолимусом. Случаи артериальной тромбоэмболии отмечались у 0,9% пациентов, которых лечили CABOMETYX, и 0,3% пациентов, которых лечили эверолимусом. При клиническом исследовании кабозатиниба наблюдались тромбозные осложнения со смертельным исходом. Применение CABOMETYX® следует прекратить у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любые другие артериальные тромбоэмболические осложнения.

[00101] Лечение с помощью CABOMETYX® приводит к увеличению частоты возникновения гипертонии за время лечения. Гипертония отмечалась у 37% (15% степени≥3) пациентов, которых лечили CABOMETYX, и 7,1% (3,1% степени≥3) пациентов, которых лечили эверолимусом. Артериальное давление пациентов следует контролировать до начала и регулярно во время лечения с помощью CABOMETYX®. CABOMETYX® следует отменять при гипертонии, которая не регулируется в достаточной мере лечением; при успешном регулировании CABOMETYX® следует возобновить в сниженной дозе. Применение CABOMETYX® следует прекратить при тяжелой гипертонии, которую нельзя контролировать с помощью гипотензивной терапии. Применение CABOMETYX® следует прекратить, если наблюдается гипертонический криз или тяжелая гипертония, несмотря на оптимальное лечение.

[00102] Диарея наблюдалась у 74% пациентов, которых лечили CABOMETYX®, и была у 3 степени у 11% пациентов. CABOMETYX® следует отменить у пациентов, у которых развивается неприемлемая диарея 2 степени или диарея 3-4 степени, которую нельзя контролировать стандартными противодиарейными способами лечения, до улучшения до 1 степени; при улучшении до 1 степени CABOMETYX® следует возобновить в сниженной дозе. Модификация дозы из-за диареи произошла у 26% пациентов.

[00103] Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (PPES) наблюдался у 42% пациентов, которых лечили CABOMETYX®, и был 3 степени у 8,2% пациентов. CABOMETYX® следует отменять у пациентов, у которых развивается неприемлемая PPES 2 степени или PPES 3 степени, до улучшения до 1 степени; при улучшении до 1 степени CABOMETYX® следует возобновить в сниженной дозе. Изменение дозы из-за PPES наблюдалась у 16% пациентов.

[00104] При клиническом изучении кабозантиниба наблюдался синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS), синдром подкоркового вазогенного отека, диагностированный по характерным признакам на МРТ. Оценка RPLS должна проводиться у любого пациента с судорогами, головной болью, зрительными нарушениями, спутанностью сознания или измененным состоянием сознания. CABOMETYX® следует отменить у пациентов, у которые развивается RPLS.

[00105] Основываясь на данных исследований на животных и его механизмах действия, CABOMETYX® может оказывать вредное воздействие на плод при введении беременной женщине. Введение кабозантиниба беременным животным во время органогенеза приводило к эмбриолетальности при воздействиях ниже тех, которые наблюдались клинически при рекомендуемой дозе, а также к увеличению случаев изменений скелета у крыс и изменений внутренних органов и врожденных пороков у кроликов. Беременным женщинам следует сообщать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения с помощью CABOMETYX® и в течение 4 месяцев после последней дозы.

Побочные реакции

[00106] Побочные реакции обобщены в Таблицах А и В. Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других местах в заявке: кровотечение; перфорации ЖКТ и фистулы; тромботические осложнения; гипертония и гипертонический криз; диарея; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Проведение клинических испытаний

[00107] Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, побочные реакции, наблюдаемые при клинических исследованиях лекарственного средства, не могут быть напрямую сопоставлены с показателями клинических исследований другого лекарственного средства и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

[00108] Безопасность CABOMETYX® оценивали в исследовании 1, рандомизированном немаскированном исследовании, в котором 331 пациент с распространенным почечно-клеточным раком получал 60 мг CABOMETYX®, и 322 пациента получали 10 мг эверолимуса, которые вводили раз в сутки до тех пор, пока пациент больше не ощущал клиническую пользу или ощущал неприемлемую токсичность. Медианная продолжительность лечения составила 7,6 месяца (диапазон 0,3-20,5) для пациентов, получавших CABOMETYX®, и 4,4 месяца (диапазон 0,21-18,9) для пациентов, получавших эверолимус.

[00109] Побочные реакции, которые наблюдались у≥25% пациентов, которых лечили CABOMETYX®, включали в себя в порядке убывания частоты возникновения: диарею, утомляемость, тошноту, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (PPES), гипертонию, рвоту, снижение массы и запор. Побочные реакции 3-4 степени, которые наблюдались у ≥5% пациентов, представляли собой утомляемость, диарею, гипертонию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и анемию.

[00110] Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей от нормы у пациентов, которых лечили CABOMETYX® (≥25%), были: гипофосфатемия, гипомагниемия, повышение уровня липазы, гипонатриемия, повышение уровня АСТ (AST) и повышение уровня АЛТ (ALT).

[00111] Доза была снижена у 60% пациентов, получавших CABOMETYX®, и у 24% пациентов, получавших эверолимус. Двадцать процентов (20%) пациентов получали 20 мг CABOMETYX® в качестве своей самой низкой дозы. Наиболее частые побочные реакции, приводящие к снижению дозы у пациентов, которых лечили CABOMETYX®, представляли собой: диарею, PPES, утомляемость и гипертонию. Побочные реакции привели к тому, что исследуемое лечение проводили у 70% пациентов, получавших CABOMETYX®, и у 59% пациентов, получавших эверолимус. Побочные реакции привели к прекращению исследуемого лечения у 10% пациентов, получавших CABOMETYX®, и у 10% пациентов, получавших эверолимус. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к долговременному прекращению лечения у пациентов, которых лечили CABOMETYX®, были снижение аппетита (2%) и утомляемость (1%).

Таблица А. Побочные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, которые получали CABOMETYX

Побочная реакция CABOMETYX (n=331) ¹ Эверолимус (n=322) Все степени² Степень
3-4 Все степени² Степень
3-4 Доля пациентов в процентах (%) Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея 74 11 28 2 Тошнота 50 4 28 <1 Рвота 32 2 14 <1 Стоматит 22 2 24 2 Запор 25 <1 19 <1 Боль в области живота ³ 23 4 13 2 Расстройство пищеварения 12 <1 5 0 Общие расстройства и состояние места введения препарата Утомляемость 56 9 47 7 Воспаление слизистой оболочки 19 <1 23 3 Астения 19 4 16 2 Нарушения обмена веществ и питания Снижение аппетита 46 3 34 <1 Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани Ладонно-подошвенная эритродизестезия 42 8 6 <1 Высыпание ⁴ 23 <1 43 <1 Сухость кожи 11 0 10 0 Нарушения со стороны сосудов Гипертония ⁵ 39 16 8 3 Исследования Уменьшение массы 31 2 12 0 Нарушения со стороны нервной системы Дисгевзия 24 0 9 0 Головная боль 11 <1 12 <1 Головокружение 11 0 7 0 Эндокринные нарушения Гипотиреоз 21 0 <1 <1 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Дисфония 20 <1 4 0 Одышка 19 3 29 4 Кашель 18 <1 33 <1 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия 17 5 38 16 Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Боль в конечностях 14 1 8 <1 Мышечные спазмы 13 0 5 0 Боль в суставах 11 <1 14 1 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Протеинурия 12 2 9 <1 ¹ Один субъект, рандомизированный для получения эверолимуса, получал кабозантиниб.
² Общая терминология критериев побочных эффектов Национального института рака версии 4.0
³Включает в себя боль в области живота PT, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота
⁴Включает в себя сыпь РТ, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулярную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, генитальную сыпь, прерывистую сыпь на ноге, сыпь на мошонке и пенисе, макулопапулезную сыпь, зудящую сыпь, контактный дерматит, угревидный дерматит
⁵Включает в себя гипертонию РТ, повышенное артериальное давление, гипертонический криз, колебания артериального давления

[00112] Другие клинически значимые побочные реакции (все степени), о которых сообщалось у менее чем у 10% пациентов, которых лечили CABOMETYX®, включали в себя: раневые осложнения (2%), судороги (<1%), панкреатит (<1%), остеонекроз челюсти ( <1%) и холестатический гепатит (<1%).

Таблица В. Отклонения лабораторных показателей от нормы, возникающие у≥25% пациентов,

которые получали CABOMETYX

Исследование CABOMETYX
(n=331) Эверолимус
(n=322) Все степени Степень 3-4 Все степени Степень 3-4 Химический показатель Повышенный уровень АСТ (AST) 74 3 40 <1 Повышенный уровень АЛТ (ALT) 68 3 32 <1 Повышенный уровень креатинина 58 <1 71 0 Повышенный уровень триглицеридов 53 4 73 13 Гипофосфатемия 48 8 36 5 Гипергликемия 37 2 59 8 Гипоальбуминемия 36 2 28 <1 Повышение уровня ЩФ (ALP) 35 2 29 1 Гипомагниемия 31 7 4 <1 Гипонатриемия 30 8 26 6 Повышение уровня ГГТ (GGT) 27 5 43 9 Гематология Понижение уровня лейкоцитов 35 <1 31 <1 Снижение абсолютного числа нейтрофилов 31 2 17 <1 Снижение уровня гемоглобина 31 4 71 17 Снижение уровня лимфоцитов 25 7 39 12 Снижение числа тромбоцитов 25 <1 27 <1 ЩФ, щелочная фосфатаза; АЛТ, аланинаминотрансфераза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; ГГТ гамма-глутамилтрансфераза. Общая терминология критериев побочных эффектов Национального института рака, версия 4.0

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

[00113] Взаимодействие с лекарственными средствами обобщено в Таблице С.

Таблица C. Клинически значимые взаимодействия с лекарственными средствами, включая лекарственные средства, которые влияют на кабозантиниб

Сильные ингибиторы CYP3A4 Клинические проявления: Одновременное использование CABOMETYX® с сильным ингибитором CYP3A4 увеличивало воздействие кабозантиниба по сравнению с использованием CABOMETYX® отдельно,
Усиление воздействия кабозантиниба может увеличить риск токсичности, связанной с воздействием. Предупреждение или регулирование: Уменьшите дозировку CABOMETYX®, если нельзя избежать одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4. Примеры: Боцепревир, кларитромицин, кониваптан, грейпфрутовый сок^a, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол Сильные индукторы CYP3A4 Клинические проявления: Одновременное использование CABOMETYX® с сильным индуктором CYP3A4 уменьшало воздействие кабозантиниба по сравнению с использованием CABOMETYX® отдельно.
Снижение воздействия кабозантиниба может привести к снижению эффективности, Предупреждение или регулирование: Увеличьте дозировку CABOMETYX®, если нельзя избежать одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4. Примеры: Рифампин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифабутин, рифапентин и зверобой^b

^a Влияние грейпфрутового сока значительно изменяется в зависимости от марки и зависит от концентрации, дозировки и подготовки. Исследования показали, что он может быть классифицирован как «сильный ингибитор CYP3A», когда использовалась определенная подготовка (например, высокая дозировка, двойная крепость) или как «средний ингибитор CYP3A», когда использовалась другая подготовка (например, низкая дозировка, одинарная крепость).

^b Влияние зверобоя варьируется в широких пределах и зависит от подготовки

Использование для конкретных групп населения

Беременность

[00114] На основании данных исследований на животных и его механизмов действия CABOMETYX® может оказывать вредное воздействие на плод при введении беременной женщине.

[00115] Нет данных о беременных женщинах, чтобы информировать о связанных с лекарственным средством рисках. В исследованиях развития и репродуктивной токсикологии на животных введение кабозантиниба беременным крысам и кроликам во время органогенеза приводило к эмбриофетальной летальности и структурным аномалиям при воздействиях, которые были ниже наблюдаемых клинически при рекомендуемой дозе. Беременным женщинам или женщинам детородного возраста следует сообщать о потенциальной опасности для плода.

[00116] Оценочный исходный риск возникновения основных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестен. В общей популяции в США оценочный исходный риск основных врожденных дефектов и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2-4% и 15-20%, соответственно.

[00117] В исследовании эмбриофетального развития у беременных крыс ежедневное пероральное введение кабозантиниба в дозе 0,03 мг/кг (приблизительно 0,12 от AUC человека при рекомендуемой дозе) в течение всего органогенеза приводило к увеличению эмбриофетальной летальности по сравнению с контрольной группой. Результаты включали в себя задержку в образовании костного вещества и изменения скелета при дозе 0,1 мг/кг/сутки (приблизительно 0,04 от AUC человека в рекомендуемой дозе).

[00118] У беременных кроликов ежедневное пероральное введение кабозантиниба в дозе 3 мг/кг (приблизительно 1,1 от AUC человека в рекомендуемой дозе) в течение всего органогенеза приводило к неправильному развитию и изменению внутренних органов, включая уменьшение размера селезенки и отсутствие легочной доли.

[00119] В до- и послеродовом исследование на крысах кабозантиниб вводили перорально с 10-го дня наступления беременности до 20-го дня после родов. Кабозантиниб не вызывал нежелательной токсичности для матери или не влиял на беременность, роды или лактацию самок крыс, а также не влиял на выживаемость, рост или постнатальное развитие потомства при дозах до 0,3 мг/кг/сутки (0,05 от максимальной рекомендуемой клинической дозы).

Лактация

[00120] Отсутствует информация о наличии кабозантиниба или его метаболитов в грудном молоке женщины или об их влиянии на грудного ребенка или производство молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудного ребенка от CABOMETYX, кормящей женщине следует рекомендовать не кормить грудью во время лечения CABOMETYX® и в течение 4 месяцев после последней дозы.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

[00121] CABOMETYX® может оказывать вредное воздействие на плод при введении беременной женщине. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения с помощью CABOMETYX® и в течение 4 месяцев после последней дозы.

Бесплодие

[00122] На основании результатов, полученных на животных, CABOMETYX® может ухудшать репродуктивную функцию у женщин и мужчин репродуктивного возраста.

Применение у детей

[00123] Безопасность и эффективность CABOMETYX® у детей не изучались.

Данные, полученные на молодых животных

[00124] Молодым особям крыс ежедневно вводили кабозантиниб в дозах 1 или 2 мг/кг/сутки от 12-го дня после рождения (сопоставимо с менее чем 2 годами у людей) до 35-го или 70-го дня после рождения. Смертность наблюдалась при дозах, равных и превышающих 1 мг/кг/сутки (приблизительно 0,16 от клинической дозы 60 мг/сутки на основании площади поверхности тела). Пониженная активность наблюдалась при обеих дозах, исследуемых в 22-й день после рождения. Места поражения были в целом аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых животных, наблюдались при обеих дозах и включали в себя почки (нефропатия, гломерулонефрит), репродуктивные органы, желудочно-кишечный тракт (кистозное расширение, и гиперплазия бруннеровой железы, и воспаление двенадцатиперстной кишки; и эпителиальная гиперплазия толстой и слепой кишки), костный мозг (бедность ткани клетками и истощение лимфоидной ткани) и печень. Наблюдались поражения и побеление зубов, а также воздействие на кости, включая снижение содержания и плотности минералов в костях, гипертрофию эпифизарной пластинки и уменьшение кортикального слоя кости при всех уровнях доз. Восстановление не оценивалось на уровне дозы 2 мг/кг (приблизительно 0,32 от клинической дозы 60 мг на основе площади поверхности тела) из-за высоких уровней смертности. На уровне низких доз влияние на характеристики костей были частично устранены, но воздействие на почки и придаток семенника/семенник сохранялось после прекращения лечения.

Применение у пациентов пожилого возраста

[00125] В исследовании фазы 3 41% пациентов с ПКР, которых лечили CABOMETYX®, имели возраст 65 лет и старше, а 8% имели возраст 75 лет и старше. Никаких различий в безопасности и эффективности не наблюдалось между пациентами старшего и младшего возраста.

Печеночная недостаточность

[00126] Усиленное воздействие кабозантиниба наблюдалось у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени. Дозу CABOMETYX® следует уменьшить у пациентов с легкой (класс по классификации Чайлда-Пью (C-P) A) или умеренной (C-P B) печеночной недостаточностью. CABOMETYX®не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

[00127] Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется регулирование дозировки. Нет никаких данных о CABOMETYX® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Передозировка

[00128] При клиническом изучении кабозантиниба сообщался один случай передозировки; пациент по неосмотрительности принимал в два раза больше, чем предполагаемая доза (200 мг в сутки) другого препарата кабозантиниба в течение девяти дней. Пациент страдал от нарушения памяти 3 степени, изменения психического состояния 3 степени, когнитивных нарушений 3 степени, потери массы 2 степени и повышения BUN 1 степени. Степень выздоровления не была задокументирована.

Описание

[00129] CABOMETYX® содержит (S)-малатную соль кабозантиниба, ингибитора киназы. Кабозантиниба (S)-малат химически описывается как N-(4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, (2S)-гидроксибутандиоат. Молекулярная формула представляет собой C₂₈H₂₄FN₃O₅·C₄H₆O₅, а молекулярная масса составляет 635,6 дальтон в виде малатной соли. Химическая структура (S)-малатной соли кабозантиниба представляет собой:

(S)-Малатная соль кабозантиниба представляет собой белое или желтовато-белое твердое вещество, которое практически нерастворимо в водных средах.

[00130] Таблетки CABOMETYX® (кабозантиниб) поставляются в виде таблеток с пленочным покрытием, содержащих 20 мг, 40 мг или 60 мг кабозантиниба, что эквивалентно 25 мг, 51 мг или 76 мг кабозантиниба (S)-малата, соответственно. CABOMETYX® также содержит следующие неактивные ингредиенты: микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.

[00131] Пленочное покрытие содержит гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

Клиническая фармакология

Механизм действия

[00132] In vitro биохимические и/или клеточные анализы показали, что кабозантиниб ингибирует активность тирозинкиназы MET, VEGFR-1, -2 и -3, AXL, RET, ROS1, TYRO3, MER, KIT, TRKB, FLT-3 и TIE-2. Эти рецепторные тирозинкиназы вовлечены как в нормальную функцию клеток, так и в патологические процессы, такие как онкогенез, метастазирование, ангиогенез опухоли, устойчивость к лекарственному средству и поддержание микроокружения опухоли.

Фармакодинамика

[00133] Взаимосвязь воздействие-ответ или -безопасность для кабозантиниба неизвестна.

Кардиоэлектрофизиология

[00134] Влияние перорального введения кабозантиниба на корригированный интервал QT оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, которым вводили дозу 140 мг. Среднее увеличение интервала QT с корректировкой Фридериция, составляющее 10-15 мс, наблюдалось через 4 недели после начала лечения с помощью кабозантиниба. Взаимосвязь концентрация-корригированный QT не может быть окончательно установлена. Не наблюдались изменения морфологии формы волны сердца или появления новых ритмов. Ни у одного из пациентов, получавших лечение кабозантинибом в этом исследовании, не наблюдалось подтвержденных QT с корректировкой Фридериция > 500 мс, как и у пациентов, которых лечили кабозантинибом, в исследовании ПКР (в дозе 60 мг).

Фармакокинетика

[00135] Повторное ежедневное введение кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней приводило к 4-5-кратному среднему накоплению кабозантиниба (на основе AUC) по сравнению с однократным введением дозы; стационарное состояние было достигнуто к 15-му дню.

Абсорбция

[00136] После перорального введения кабозантиниба медиана времени достижения максимальной концентрации кабозантиниба в плазме (T_max) изменялась от 2 до 3 часов после введения дозы.

[00137] Увеличение C_max на 19% для препарата в форме таблеток (CABOMETYX) по сравнению с препаратом в форме капсул (COMETRIQ®) наблюдали после однократной дозы 140 мг. Наблюдалось различие AUC менее чем на 10% между препаратами кабозантиниба в форме таблеток (CABOMETYX) и в форме капсул (COMETRIQ).

[00138] Значения C_max и AUC кабозантиниба увеличились на 41% и 57% соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров по сравнению с введением натощак у здоровых субъектов, которым перорально вводили однократную дозу 140 мг исследуемого препарата кабозантиниба в форме капсул.

Распределение

[00139] Объем распределения при пероральном введении (V_Z/ F) кабозантиниба составляет приблизительно 319 л. Кабозантиниб сильно связывается с белками в плазме человека (≥99,7%).

Выведение

[00140] Предполагаемый конечный период полувыведения составляет приблизительно 99 часов, а клиренс (CL/F) в стационарном состоянии оценивается равным 2,2 л/ч.

Метаболизм

[00141] Кабозантиниб является субстратом CYP3A4 in vitro.

Экскреция

[00142] Приблизительно 81% от общего количества введеной радиоактивности была извлечена в течение 48-дневного периода сбора после однократной дозы 140 мг исследуемого состава на основе ¹⁴C-кабозантиниба у здоровых субъектов. Приблизительно 54% было извлечено вместе с калом и 27% - с мочой. Неизмененный кабозантиниб составлял 43% общей радиоактивности в кале и не обнаруживался в моче после сбора в течение 72 часов.

Особые группы пациентов

[00143] Следующие особенности пациентов не привели к клинически значимой разнице в фармакокинетике кабозантиниба: возраст (32-86 лет), пол, раса (европеоидная или другая) или почечная недостаточность от легкой до умеренной степени (расчетная СКФ (eGFR) более или равна 30 мл/мин/1,73 м² по оценкам MDRD (уравнение модификации диеты при почечной болезни)). Фармакокинетика кабозантиниба неизвестна у пациентов с почечной недостаточностью более тяжелой степени, чем умеренная (расчетная СКФ менее 29 мл/мин /1,73 м²), что оценено по уравнению MDRD, или почечной недостаточностью, требующей диализа.

Печеночная недостаточность

[00144] Воздействие кабозантиниба (AUC_0-inf) увеличивалось на 81% и 63%, соответственно, у пациентов с легкой (C-P A) и умеренной (C-P B) печеночной недостаточностью. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не были изучены.

Дети

[00145] Фармакокинетика кабозантиниба не была изучена группе детей.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

[00146] Ингибирование CYP3A4 на кабозантиниб. Введение сильного ингибитора CYP3A4, кетоконазола (400 мг в сутки в течение 27 дней) здоровым субъектам повышало содержание кабозантиниба в плазме после однократной дозы (AUC_0-inf) на 38%.

[00147] Индукция CYP3A4 на кабозантиниб. Введение сильного индуктора CYP3A4, рифампина (600 мг в сутки в течение 31 дня) здоровым субъектам уменьшало содержание кабозантиниба в плазме (AUC_0-inf) на 77%.

[00148] Кабозантиниб на субстраты CYP2C8. Никакого клинически значимого влияния на содержание росиглитазона (субстрат CYP2C8) в плазме (C_max и AUC) после однократного введения не наблюдалось при совместном введении с кабозантинибом при концентрациях в плазме в стационарном состоянии (≥100 мг/сутки один раз в сутки в течение как минимум 21 дня) у пациентов с солидными опухолями.

[00149] Средства, изменяющие рН в желудке, на кабозантиниб. Не наблюдалось клинически значимого влияния на содержание кабозантиниба в плазме (AUC) после совместного введения ингибитора протонового насоса (PPI) эзомепразола (40 мг в день в сутки в течение 6 дней) и кабозантиниба в однократной дозе 100 мг здоровым добровольцам.

In vitro исследования

Пути метаболизма

[00150] Ингибирование CYP3A4 уменьшало образование окислительного метаболита на > 80%. Ингибирование CYP2C9 оказывало минимальное влияние на образование метаболитов кабозантиниба (т. е. снижение на < 20%). Ингибирование CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияло на образование метаболитов кабозантиниба.

[00151] Хотя кабозантиниб является ингибитором CYP2C8 in vitro, клиническое исследование этого возможного взаимодействия показало, что одновременное использование не привело к клинически значимому влиянию на воздействие на субстрат CYP2C8. Учитывая этот факт, другие менее чувствительные субстраты путей, затронутых кабозантинибом in vitro (т.е. CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4), не оценивались в клиническом исследовании, потому что, хотя клинически значимый эффект воздействия не может быть исключен, это маловероятно. Кабозантиниб не ингибирует изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 in vitro.

[00152] Кабозантиниб является индуктором мРНК CYP1A1; однако клиническая значимость этого факта не известна. Кабозантиниб не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4.

Системы транспортеров лекарственных средств

[00153] Кабозантиниб является ингибитором, но не субстратом, транспортной активности P-gp и может увеличивать концентрации в плазме совместно вводимых субстратов P-gp. Клиническая значимость этого факта неизвестна. Кабозантиниб является субстратом MRP2 in vitro, а ингибиторы MRP2 могут увеличивать концентрации кабозантиниба в плазме. Клиническая значимость этого факта неизвестна.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение репродуктивной функции

[00154] Кабозантиниб не проявлял канцерогенных свойств при 26-недельном исследовании канцерогенности у трансгенных мышей rasH2. Кабозантиниб не проявлял мутагенных свойств in vitro в тесте на обратную мутацию у бактерий (Эймса) и не проявлял кластогенных свойств как в in vitro цитогенетическом анализе с использованием лимфоцитов человека, так и в in vivo микроядерном тесте у мышей. Исходя из доклинических результатов, мужская и женская репродуктивная функция может быть нарушена при лечении CABOMETYX®.В исследовании репродуктивной функции, в котором кабозантиниб вводили самцам и самкам крыс в дозах 1, 2,5 и 5 мг/кг/сутки, репродуктивная функция самцов была значительно нарушена при дозах, равных или превышающих 2,5 мг/кг/сутки (приблизительно в 13 раз выше, чем AUC человека в рекомендуемой дозе), при этом наблюдалось уменьшение количества сперматозоидов и массы репродуктивных органов. У самок репродуктивная функция была значительно снижена при дозах, равных или превышающих 1 мг/кг/сутки (в 5 раз выше, чем AUC человека в рекомендуемой дозе) со значительным снижением количества живых эмбрионов и значительным увеличением до- и постимплантационных потерь.

[00155] Наблюдения о влиянии на ткани половых путей в общих токсикологических исследованиях подтверждали эффекты, отмеченные в специальном исследовании репродуктивной функции, и включающие в себя гипоспермию и отсутствие желтых тел у самцов и самок собак в 6-месячном исследовании повторных доз при содержании в плазме (AUC), кратных приблизительно 0,5 (самцы) и <0,1 (самки) от тех, которые ожидаются у людей при рекомендуемой дозе. Дополнительно, у самок крыс, которым вводили 5 мг/кг/сутки в течение 14 дней (приблизительно в 9 раз выше, чем AUC человека в рекомендуемой дозе), наблюдался некроз яичников.

Варианты реализации изобретения

[00156] В изобретение включены следующие варианты реализации изобретения.

[00157] Вариант реализации изобретения 1. Способ лечения распространенного почечно-клеточного рака с метастазами в кости или без них у пациента-человека, который ранее получал антиангиогенную терапию, включающий в себя введение пациенту количества кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию, причем предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из группы, состоящей из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, интерлейкинов, интерферона-α, пегинтерферона, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.

[00158] Вариант реализации изобретения 2. Способ по варианту реализации 1, отличающийся тем, что кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.

[00159] Вариант реализации изобретения 3. Способ по любому из вариантов реализации 1-2, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале приблизительно от 2 до 5 часов после введения дозы; и Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл.

[00160] Вариант реализации изобретения 4. Способ по любому из вариантов реализации 1-3, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из группы, состоящей из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.

[00161] Вариант реализации изобретения 5. Способ по любому из вариантов реализации 1-4, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой эверолимус.

[00162] Вариант реализации изобретения 6. Способ по любому из вариантов реализации 1-5, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей кабозантиниба (S)-малат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и пленочное покрытие, содержащее гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00163] Вариант реализации изобретения 7. Способ по любому из вариантов реализации 1-6, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно:

30-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

18-22 массовых процентов лактозы;

2-4 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,2-0,6 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,5-1 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00164] Вариант реализации изобретения 8. Способ по любому из вариантов реализации 1-7, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00165] Вариант реализации изобретения 9. Способ по любому из вариантов реализации 1-8, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего 20, 40 или 60 мг кабозантиниба (FBE).

[00166] Вариант реализации изобретения 10. Способ по любому из вариантов реализации 1-9, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:

Ингредиент Теоретическое количество (мг/разовая доза) Таблетка с дозировкой
20 мг* Таблетка с дозировкой 40 мг* Таблетка с дозировкой 60 мг* Кабозантиниба (S)-малат 25,34 50,69 76,03 Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102 31,08 62,16 93,24 Лактоза безводная, 60М 15,54 31,07 46,61 Гидроксипропилцеллюлоза, EXF 2,400 4,800 7,200 Кроскармеллоза натрия 4,800 9,600 14,40 Коллоидный диоксид кремния 0,2400 0,4800 0,7200 Стеарат магния (не бычий) 0,6000 1,200 1,800 Opadry® желтый (03K92254) 3,200 6,400 9,600 Общая масса таблетки 83,20 166,4 249,6

* Эквивалент в виде свободного основания (FBE)

[00167] Вариант реализации изобретения 11. Способ по любому из вариантов реализации 1-10, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят один раз в сутки.

[00168] Вариант реализации изобретения 12. Способ по любому из вариантов реализации 1-11, отличающийся тем, что количество кабозантиниба, которое вводят один раз в сутки, составляет 60 мг FBE.

[00169] Вариант реализации изобретения 13. Способ по любому из вариантов реализации 1-12, отличающийся тем, что количество кабозантиниба (S)-малата является достаточным для обеспечения медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3,2 до 3,8 ч после введения дозы; и средней Cmax в интервале от 310 до 350 нг/мл.

[00170] Вариант реализации изобретения 14. Способ по любому из вариантов реализации 1-13, отличающийся тем, что общая выживаемость пациента увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[00171] Вариант реализации изобретения 15. Способ по любому из вариантов реализации 1-14, отличающийся тем, что частота объективных ответов пациента увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[00172] Вариант реализации изобретения 16. Способ по любому из вариантов реализации 1-15, отличающийся тем, что как общая выживаемость, так и частота объективных ответов пациента увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[00173] Вариант реализации изобретения 17. Способ по любому из вариантов реализации 1-15, отличающийся тем, что количество кабозантиниба (S)-малата является достаточным для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч;

причем кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00174] Вариант реализации изобретения 18. Способ по варианту реализации 17, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего 20, 40 или 60 мг кабозантиниба.

[00175] Вариант реализации изобретения 19. Способ по любому из вариантов реализации 17-18, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:

Ингредиент Теоретическое количество (мг/разовая доза) Таблетка с дозировкой
20 мг* Таблетка с дозировкой 40 мг* Таблетка с дозировкой 60 мг* Кабозантиниба (S)-малат 25,34 50,69 76,03 Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102 31,08 62,16 93,24 Лактоза безводная, 60М 15,54 31,07 46,61 Гидроксипропилцеллюлоза, EXF 2,400 4,800 7,200 Кроскармеллоза натрия 4,800 9,600 14,40 Коллоидный диоксид кремния 0,2400 0,4800 0,7200 Стеарат магния (не бычий) 0,6000 1,200 1,800 Opadry® желтый (03K92254) 3,200 6,400 9,600 Общая масса таблетки 83,20 166,4 249,6

* Эквивалент в виде свободного основания (FBE)

[00176] Вариант реализации изобретения 20. Способ по любому из вариантов реализации 1-19, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч.

[00177] Вариант реализации изобретения 21. Способ по любому из вариантов реализации 1-20, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2,5 до 4,5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 250 до 450 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 3000 до 4700 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 23000 до 37000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 24000 до 40000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 150 до 550 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 100 до 125 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 1,2 до 3,2 л/ч.

[00178] Вариант реализации изобретения 22. Способ по любому из вариантов реализации 1-21, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3 до 4 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 300 до 400 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 3500 до 4200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 28000 до 32000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 29000 до 35000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 200 до 500 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 110 до 115 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 1,2 до 3,2.

[00179] Вариант реализации изобретения 23. Способ по любому из вариантов реализации 1-19, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3,2 до 3,8 часа после введения дозы;

Cmax в интервале от 310 до 350 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 3700 до 4000 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 29000 до 30000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 30000 до 33000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 300 до 400 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 110 до 114 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 2 до 3.

[00180] Вариант реализации изобретения 24. Способ лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов-людей, которые ранее получали антиангиогенную терапию, включающий в себя введение пациенту кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли, причем общая выживаемость пациентов увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, ранее получавших антиангиогенную терапию, при этом предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из группы, состоящей из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, интерлейкинов, интерферона-α, пегинтерферона, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.

[00181] Вариант реализации изобретения 25. Способ по варианту реализации 24, отличающийся тем, что кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.

[00182] Вариант реализации изобретения 26. Способ по любому из вариантов реализации 24-25, отличающийся тем, что общая выживаемость увеличена для пациентов, принимающих кабозантиниба (S)-малат, по сравнению с пациентами, получавшими акситиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, эверолимус, темсиролимус, бевацизумаб, ниволумаб, AMP- 514 и атезолизумаб в качестве предшествующей антиангиогенной терапии.

[00183] Вариант реализации изобретения 27. Способ по любому из вариантов реализации 24-26, отличающийся тем, что общая выживаемость увеличена для пациентов, принимающих кабозантиниба (S)-малат, по сравнению с пациентами, получавшими терапию с помощью ниволумаба.

[00184] Вариант реализации изобретения 28. Способ по любому из вариантов реализации 24-27, отличающийся тем, что пациенты выбраны из группы, состоящей из пациентов с благоприятными, промежуточным и плохим прогнозом в группе риска Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга (MSKCC), пациентов с метастазами в кости, пациентов с метастазами во внутренние органы и пациентов с метастазами во внутренние органы и кости.

[00185] Вариант реализации изобретения 29. Способ по любому из вариантов реализации 24-28, отличающийся тем, что одна или обе из выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов также увеличены по сравнению с пациентами, которые ранее получали антиангиогенную терапию.

[00186] Вариант реализации изобретения 30. Способ по любому из вариантов реализации 24-29, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале 2-5 часов после введения дозы; и средней Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл; причем: общая выживаемость пациента увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, ранее получавших антиангиогенную терапию; и при этом одна или обе из выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов также увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию.

[00187] Вариант реализации изобретения 31. Способ по любому из вариантов реализации 24-30, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из группы, состоящей из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба и эверолимуса.

[00188] Вариант реализации изобретения 32. Способ по любому из вариантов реализации 24-31, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой эверолимус.

[00189] Вариант реализации изобретения 33. Способ по любому из вариантов реализации 24-32, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей кабозантиниба (S)-малат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и пленочное покрытие, содержащее гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00190] Вариант реализации изобретения 34. Способ по любому из вариантов реализации 24-33, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно:

30-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

18-22 массовых процентов лактозы;

2-4 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,2-0,6 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,5-1 процент по массе стеарата магния; и дополнительно содержащего:

материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00191] Вариант реализации изобретения 35. Способ по любому из вариантов реализации 24-34, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00192] Вариант реализации изобретения 36. Способ по любому из вариантов реализации 24-35, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего 20, 40 или 60 мг кабозантиниба.

[00193] Вариант реализации изобретения 37. Способ по любому из вариантов реализации 24-36, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:

Ингредиент Теоретическое количество (мг/разовая доза) Таблетка с дозировкой
20 мг* Таблетка с дозировкой 40 мг* Таблетка с дозировкой 60 мг* Кабозантиниба (S)-малат 25,34 50,69 76,03 Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102 31,08 62,16 93,24 Лактоза безводная, 60М 15,54 31,07 46,61 Гидроксипропилцеллюлоза, EXF 2,400 4,800 7,200 Кроскармеллоза натрия 4,800 9,600 14,40 Коллоидный диоксид кремния 0,2400 0,4800 0,7200 Стеарат магния (не бычий) 0,6000 1,200 1,800 Opadry® желтый (03K92254) 3,200 6,400 9,600 Общая масса таблетки 83,20 166,4 249,6

* Эквивалент в виде свободного основания (FBE)

[00194] Вариант реализации изобретения 38. Способ по любому из вариантов реализации 24-37, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят один раз в сутки.

[00195] Вариант реализации изобретения 39. Способ по любому из вариантов реализации 24-38, отличающийся тем, что количество кабозантиниба, которое вводят один раз в сутки, составляет 60 мг FBE.

[00196] Вариант реализации изобретения 40. Способ по любому из вариантов реализации 24-39, отличающийся тем, что количество кабозантиниба (S)-малата является достаточным для обеспечения медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от приблизительно 2 до 5 часов после введения дозы; и Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл.

[00197] Вариант реализации изобретения 41. Способ по любому из вариантов реализации 24-40, отличающийся тем, что общая выживаемость пациента увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и причем выживаемость без прогрессирования пациента увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[00198] Вариант реализации изобретения 42. Способ по любому из вариантов реализации 24-41, отличающийся тем, что общая выживаемость пациентов увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом частота объективных ответов увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[00199] Вариант реализации изобретения 43. Способ по любому из вариантов реализации 24-42, отличающийся тем, что общая выживаемость пациентов увеличена по сравнению с пациентами, принимавшими эверолимус, и как выживаемость без прогрессирования (ВБП), так и частота объективных ответов также увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[00200] Вариант реализации изобретения 44. Способ лечения почечно-клеточного рака у пациента-человека, который ранее получал антиагиогенную терапию, включающий в себя введение пациенту количества кабозантиниба (S)-малата, достаточного для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч; причем:

кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00201] Вариант реализации изобретения 45. Способ по варианту реализации 44, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего 20, 40 или 60 мг FBE кабозантиниба.

[00202] Вариант реализации изобретения 46. Способ по любому из вариантов реализации 44-45, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:

Ингредиент Теоретическое количество (мг/разовая доза) Таблетка с дозировкой
20 мг* Таблетка с дозировкой 40 мг* Таблетка с дозировкой 60 мг* Кабозантиниба (S)-малат 25,34 50,69 76,03 Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102 31,08 62,16 93,24 Лактоза безводная, 60М 15,54 31,07 46,61 Гидроксипропилцеллюлоза, EXF 2,400 4,800 7,200 Кроскармеллоза натрия 4,800 9,600 14,40 Коллоидный диоксид кремния 0,2400 0,4800 0,7200 Стеарат магния (не бычий) 0,6000 1,200 1,800 Opadry® желтый (03K92254) 3,200 6,400 9,600 Общая масса таблетки 83,20 166,4 249,6

* Эквивалент в виде свободного основания (FBE)

[00203] Вариант реализации изобретения 47. Способ по любому из вариантов реализации 44-46, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для достижения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 2500 до 5200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 18000 до 42000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 19000 до 45000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 100 до 600 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 90 до 135 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 0,7 до 3,9 л/ч.

[00204] Вариант реализации изобретения 48. Способ по любому из вариантов реализации 44-47, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2,5 до 4,5 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 250 до 450 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 3000 до 4700 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 23000 до 37000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 24000 до 40000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 150 до 550 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 100 до 125 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 1,2 до 3,2 л/ч.

[00205] Вариант реализации изобретения 49. Способ по любому из вариантов реализации 44-48, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3 до 4 часов после введения дозы;

Cmax в интервале от 300 до 400 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 3500 до 4200 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 28000 до 32000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 29000 до 35000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 200 до 500 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 110 до 115 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 1,2 до 3,2.

[00206] Вариант реализации изобретения 50. Способ по любому из вариантов реализации 44-49, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или восьми эффектов, выбранных из группы, состоящей из:

медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3,2 до 3,8 часа после введения дозы;

Cmax в интервале от 310 до 350 нг/мл;

AUC_0-24 в интервале от 3700 до 4000 нг*ч/мл;

AUC_0-t в интервале от 29000 до 30000 нг*ч/мл;

AUC_0-∞ в интервале от 30000 до 33000 нг*ч/мл;

объемного распределения после перорального введения (Vz/F) в интервале от 300 до 400 л;

конечного периода полувыведения в интервале от 110 до 114 ч; и

клиренса в стационарном состоянии (CL/F) в интервале от 2 до 3.

[00207] Вариант реализации изобретения 51. Способ по любому из вариантов реализации 44-50, отличающийся тем, что общая выживаемость пациента увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом выживаемость без прогрессирования пациента увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[00208] Вариант реализации изобретения 52. Способ по любому из вариантов реализации 44-51, отличающийся тем, что общая выживаемость пациента увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом частота объективных ответов увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[00209] Вариант реализации изобретения 53. Способ по любому из вариантов реализации 44-52, отличающийся тем, что общая выживаемость пациента увеличена по сравнению с медианной общей выживаемостью пациентов, принимающих эверолимус; и при этом выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частота объективных ответов также увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

[00210] Вариант реализации изобретения54. Способ лечения распространенного почечно-клеточного рака у пациентов, нуждающихся в таком лечении, которые ранее получали антиангиогенную терапию, выбранную из группы, состоящей из терапии с помощью сунитиниба, терапии с помощью пазопаниба и терапии с помощью ингибитора иммунной контрольной точки анти-PD-1/PD- L1, включающий в себя введение кабозантиниба

Соединение 1

или его фармацевтически приемлемой соли.

[00211] Вариант реализации изобретения 55. Способ по варианту реализации 55, отличающийся тем, что кабозантиниб вводят в виде (S)-малатной соли кабозантиниба.

[00212] Вариант реализации изобретения 56. Способ по варианту реализации 54, отличающийся тем, что медианная выживаемость без прогрессирования составляет по меньшей мере 9,1 месяца, если предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой терапию только с помощью сунитиниба, и по меньшей мере 7,4 месяца, если предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой только пазопаниб.

[00213] Вариант реализации изобретения 57. Способ по любому из вариантов реализации 54-56, отличающийся тем, что медианная общая выживаемость составляет по меньшей мере 21,4 месяца, если предшествующая антиангиогенная терапия представляла собой только сунитиниб, и, по меньшей мере, 22,0 месяца, если предшествующая антиангиогенная терапия представляла собой только пазопаниб.

[00214] Вариант реализации изобретения 58. Способ по любому из вариантов реализации 54-57, отличающийся тем, что медианная выживаемость без прогрессирования составляет, по меньшей мере, 9,1 месяца, если предшествующая антиангиогенная терапия представляла собой терапию с помощью только сунитиниба, и по меньшей мере 7,4 месяца, если предшествующая антиангиогенная терапия представляла собой только пазопаниб, а медианная общая выживаемость составляет по меньшей мере 21,4 месяца, если предшествующая антиангиогенная терапия представляла собой только сунитиниб, и, по меньшей мере, 22,0 месяца, если предшествующая антиангиогенная терапия представляла собой только пазопаниб.

[00215] Вариант реализации изобретения 59. Способ оптимизации лечения пациента с раком почки с помощью ингибитора тирозинкиназы (TKI), включающий в себя стадию, в которой количественно определяют ответ пациента на один или большее количество режимов дозирования указанного ингибитора TKI с помощью модели, использующей Уравнение 1:

Уравнение 1:

где:

dY/dt представляет собой изменение диаметра опухоли в единицу времени

k_grow представляет собой константу скорости роста первого порядка

k_dmax представляет собой максимальную неослабленную скорость уменьшения опухоли, вызванную лекарственным средством

k_{dmax_tol} представляет собой максимальное снижение скорости уменьшения вследствие резистентности

k_tol представляет собой константу скорости, которая регулирует скорость ослабления

ЕС₅₀ представляет собой концентрацию кабозантиниба, которая обеспечивает половину данной скорости уменьшения опухоли

Cavg представляет собой индивидуальную прогнозируемую среднесуточную концентрацию кабозантиниба.

[00216] Вариант реализации изобретения 60. Способ по варианту реализации 59, отличающийся тем, что мишень TKI выбрана из группы, состоящей из рецепторов VEGF, MET и AXL.

[00217] Вариант реализации изобретения 61. Способ по любому из вариантов реализации 59-60, отличающийся тем, что ингибитор TKI представляет собой кабозантиниб.

[00218] Вариант реализации изобретения 62. Способ регулирования уровня дозировки композиции, содержащей ингибитор тирозинкиназы (TKI), для введения пациенту, причем способ включает в себя:

измерение клиренса плазмы (CL/F) и кажущегося объема распределения центральной камеры (V_c/F) у пациента;

применение измеренного клиренса плазмы (CL/F) и кажущегося объема распределения центральной камеры (V_c/F) для расчета восприимчивости пациента к вводимой композиции, содержащей указанный ингибитор TKI; и

сравнение вычисленной восприимчивости с заранее определенной восприимчивостью к композициям, содержащим указанный ингибитор TKI.

[00219] Вариант реализации изобретения 63. Способ по варианту реализации 62, отличающийся тем, что ингибитор TKI представляет собой кабозантиниб.

[00220] Вариант реализации изобретения 64. Способ лечения почечно-клеточного рака, включающий в себя введение в качестве начальной дозы количества, эквивалентного 60 мг кабозантиниба в виде свободного основания, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем выживаемость без прогрессирования увеличена, рост опухоли снижен, а общая частота ответов увеличена по сравнению с начальными дозами, эквивалентными 40 мг или 20 мг кабозантиниба в виде свободного основания.

[00221] Вариант реализации изобретения 65. Способ по п.64, отличающийся тем, что кабозантиниб вводят в виде соли кабозантиниба (S)-малата.

[00222] Вариант реализации изобретения 66. Способ лечения почечно-клеточного рака у пациента-человека, отличающийся тем, что способ включает в себя введение кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли ежедневно в количестве, эквивалентном 60 мг кабозантиниба в виде свободного основания.

[00223] Вариант реализации изобретения 67. Способ по п.66, отличающийся тем, что почечно-клеточный рак представляет собой распространенный почечно-клеточный рак.

[00224] Вариант реализации изобретения 68. Способ по любому из пп.66-67, отличающийся тем, что пациент представляет собой взрослого пациента.

[00225] Вариант реализации изобретения 69. Способ по любому из вариантов реализации 66-68, отличающийся тем, что указанное количество вводят пациенту один раз в сутки.

[00226] Вариант реализации изобретения 70. Способ по любому из вариантов реализации 66-69, отличающийся тем, что кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.

[00227] Вариант реализации изобретения 71. Способ по любому из вариантов реализации 66-70, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей кабозантиниба (S)-малат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и пленочное покрытие, содержащее гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00228] Вариант реализации изобретения 72. Способ по любому из вариантов реализации 66-71, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно:

30-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

18-22 массовых процентов лактозы;

2-4 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,2-0,6 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,5-1 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00229] Вариант реализации изобретения 73. Способ по любому из вариантов реализации 66-72, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00230] Вариант реализации изобретения 74. Способ по любому из вариантов реализации 66-73, отличающийся тем, что начальная доза, эквивалентная 60 мг кабозантиниба в виде свободного основания, может быть уменьшена до 40 или 20 мг кабозантиниба в виде свободного основания, чтобы свести к минимуму неблагоприятные побочные эффекты.

[00231] Вариант реализации изобретения 75. Способ по любому из вариантов реализации 66-74, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:

Ингредиент Теоретическое количество (мг/разовая доза) Таблетка с дозировкой
20 мг* Таблетка с дозировкой 40 мг* Таблетка с дозировкой 60 мг* Кабозантиниба (S)-малат 25,34 50,69 76,03 Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102 31,08 62,16 93,24 Лактоза безводная, 60М 15,54 31,07 46,61 Гидроксипропилцеллюлоза, EXF 2,400 4,800 7,200 Кроскармеллоза натрия 4,800 9,600 14,40 Коллоидный диоксид кремния 0,2400 0,4800 0,7200 Стеарат магния (не бычий) 0,6000 1,200 1,800 Opadry® желтый (03K92254) 3,200 6,400 9,600 Общая масса таблетки 83,20 166,4 249,6

[00232] * Эквивалент в виде свободного основания (FBE)

[00233] Вариант реализации изобретения 76. Способ по любому из вариантов реализации 66-75, отличающийся тем, что пациент ранее получал антиангиогенную терапию.

[00234] Вариант реализации изобретения 77. Способ по варианту реализации 66-76, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, интерлейкинов, интерферона-α, пегинтерферона, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.

[00235] Вариант реализации изобретения 78. Способ по вариантам реализации 66-77, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой терапию с помощью эверолимуса.

[00236] Вариант реализации изобретения 79. Способ лечения почечно-клеточного рака у пациента-человека, отличающийся тем, что способ включает в себя введение кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли ежедневно в количестве, эквивалентном 40 мг кабозантиниба в виде свободного основания.

[00237] Вариант реализации изобретения 80. Способ по варианту реализации 79, отличающийся тем, что почечно-клеточный рак представляет собой распространенный почечно-клеточный рак.

[00238] Вариант реализации изобретения 81. Способ по любому из вариантов реализации 79-80, отличающийся тем, что пациент является взрослым пациентом.

[00239] Вариант реализации изобретения 82. Способ по любому из вариантов реализации 79-81, отличающийся тем, что указанное количество вводят пациенту один раз в сутки.

[00240] Вариант реализации изобретения 83. Способ по любому из вариантов реализации 79-82, отличающийся тем, что кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.

[00241] Вариант реализации изобретения 84. Способ по любому из вариантов реализации 79-83, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей кабозантиниба (S)-малат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и пленочное покрытие, содержащее гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00242] Вариант реализации изобретения 85. Способ по любому из вариантов реализации 79-84, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащей приблизительно:

30-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

18-22 массовых процентов лактозы;

2-4 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,2-0,6 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,5-1 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00243] Вариант реализации изобретения 86. Способ по любому из вариантов реализации 79-85, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00244] Вариант реализации изобретения 87. Способ по любому из вариантов реализации 79-86, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:

Ингредиент Теоретическое количество (мг/разовая доза) Таблетка с дозировкой
20 мг* Таблетка с дозировкой 40 мг* Таблетка с дозировкой 60 мг* Кабозантиниба (S)-малат 25,34 50,69 76,03 Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102 31,08 62,16 93,24 Лактоза безводная, 60М 15,54 31,07 46,61 Гидроксипропилцеллюлоза, EXF 2,400 4,800 7,200 Кроскармеллоза натрия 4,800 9,600 14,40 Коллоидный диоксид кремния 0,2400 0,4800 0,7200 Стеарат магния (не бычий) 0,6000 1,200 1,800 Opadry® желтый (03K92254) 3,200 6,400 9,600 Общая масса таблетки 83,20 166,4 249,6

* Эквивалент в виде свободного основания (FBE)

[00245] Вариант реализации изобретения 88. Способ по любому из вариантов реализации 79-87, отличающийся тем, что пациент ранее получал антиангиогенную терапию.

[00246] Вариант реализации изобретения 89. Способ по вариантам реализации 79-88, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, интерлейкинов, интерферона-α, пегинтерферона, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.

[00247] Вариант реализации изобретения 90. Способ по вариантам реализации 79-89, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой терапию с помощью эверолимуса.

[00248] Вариант реализации изобретения 91. Способ лечения почечно-клеточного рака у пациента-человека, отличающийся тем, что способ включает в себя введение кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли ежедневно в количестве, эквивалентном 20 мг кабозантиниба в виде свободного основания.

[00249] Вариант реализации изобретения 92. Способ по варианту реализации 91, отличающийся тем, что почечно-клеточный рак представляет собой распространенный почечно-клеточный рак.

[00250] Вариант реализации изобретения 93. Способ по любому из вариантов реализации 91-92, отличающийся тем, что пациент является взрослым пациентом.

[00251] Вариант реализации изобретения 94. Способ по любому из вариантов реализации 91-93, отличающийся тем, что указанное количество вводят пациенту один раз в сутки.

[00252] Вариант реализации изобретения 95. Способ по любому из вариантов реализации 91-94, отличающийся тем, что кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.

[00253] Вариант реализации изобретения 96. Способ по любому из вариантов реализации 91-95, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей кабозантиниба (S)-малат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и пленочное покрытие, содержащее гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00254] Вариант реализации изобретения 97. Способ по любому из вариантов реализации 91-96, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно:

30-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

18-22 массовых процентов лактозы;

2-4 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,2-0,6 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,5-1 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00255] Вариант реализации изобретения 98. Способ по любому из вариантов реализации 91-97, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего приблизительно (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

[00256] Вариант реализации изобретения 99. Способ по любому из вариантов реализации 91-98, отличающийся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:

Ингредиент Теоретическое количество (мг/разовая доза) Таблетка с дозировкой
20 мг* Таблетка с дозировкой 40 мг* Таблетка с дозировкой 60 мг* Кабозантиниба (S)-малат 25,34 50,69 76,03 Микрокристаллическая целлюлоза, PH-102 31,08 62,16 93,24 Лактоза безводная, 60М 15,54 31,07 46,61 Гидроксипропилцеллюлоза, EXF 2,400 4,800 7,200 Кроскармеллоза натрия 4,800 9,600 14,40 Коллоидный диоксид кремния 0,2400 0,4800 0,7200 Стеарат магния (не бычий) 0,6000 1,200 1,800 Opadry® желтый (03K92254) 3,200 6,400 9,600 Общая масса таблетки 83,20 166,4 249,6

* Эквивалент в виде свободного основания (FBE)

[00257] Вариант реализации изобретения 100. Способ по любому из вариантов реализации 91-99, отличающийся тем, что пациент ранее получал антиангиогенную терапию.

[00258] Вариант реализации изобретения 101. Способ по вариантам реализации 91-100, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, интерлейкинов, интерферона-α, пегинтерферона, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.

[00259] 102. Способ по вариантам реализации 91-101, отличающийся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой терапию с помощью эверолимуса.

[00260] Изобретение будет теперь проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

Пример 1

Результаты общей выживаемости, полученные в рандомизированном исследовании 3 фазы, сравнивающем кабозантиниб и эверолимус при распространенном почечно-клеточном раке

[00261] Это исследование являлось рандомизированным (1:1) немаскированным многоцентровым исследованием CABOMETYX® в сравнении с эверолимусом, которое проводили у пациентов с распространенным ПКР, ранее получавших, по меньшей мере, 1 антиангиогенную терапию. Пациенты должны были иметь индекс общего состояния по шкале Карновского (KPS) ≥70%. Пациенты были стратифицированы в соответствии с количеством предшествующих ингибиторов тирозинкиназы VEGFR и группой риска Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга (MSKCC).

[00262] Пациенты (N=658) были рандомизированы так, что они получали CABOMETYX® (N=330), вводимый перорально в дозе 60 мг в сутки, или эверолимус (N=328), вводимый перорально в дозе 10 мг в сутки. Большинство пациентов были мужчинами (75%), медианный возраст которых составлял 62 года. Шестьдесят девять процентов (69%) получили только одну предшествующую антиангиогенную терапию. Распределение пациентов в соответствии с группами риска MSKCC было следующим: 46% с благоприятным прогнозом (0 факторов риска), 42% с промежуточным прогнозом (1 фактор риска) и 13% с плохим прогнозом (2 или 3 фактора риска). У пятидесяти четырех процентов (54%) пациентов было 3 или большее количество органов с метастатическим заболеванием, включая легкие (63%), лимфатические узлы (62%), печень (29%) и кости (22%).

[00263] Основным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), оцененная маскированным способом независимым радиологическим наблюдательным комитетом среди первых 375 рандомизированных субъектов. Другими конечными точками эффективности являлись частота объективных ответов (ЧОО) и общая выживаемость (ОВ) среди всех включенных в исследование пациентов, начавших получать лечение (ITT). Оценки опухолей проводились каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев, затем каждые 12 недель. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или до того, как начинали ощущать неприемлемую токсичность. Пациенты в обеих группах, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, могли продолжить лечение по усмотрению исследователя.

[00264] Статистически значимые улучшения ВБП, ОВ и ЧОО были продемонстрированы для CABOMETYX® по сравнению с эверолимусом (Фиг. 1.1, Фиг. 1.2 и Таблицы 1.1 и 1.2).

Таблица 1.1. Выживаемость без прогрессирования в Исследовании 1 (первые 375 рандомизированных)

Конечная точка Карбометикс Эверолимус N=187 N=188 Медианная ВБП (95% ДИ), месяцы 7,4 (5,6, 9,1) 3,8 (3,7, 5,4) ОР (95% ДИ), p-значение¹ 0,58 (0,45, 0,74), р<0,0001

¹ стратифицированный лог-ранговый критерий с предшествующей терапией с помощью TKI, нацеленной на VEGFR (1 в сравнении с 2 или большим количеством) и прогностическим критерием MSKCC для пациентов с ПКР, ранее получавших лечение (0 в сравнении с 1 в сравнении с 2 или 3) в качестве факторов стратификации (в соответствии с данными IVRS)

Таблица 1.2. Общая выживаемость и частота объективных ответов в Исследовании 1 (ITT)

Конечная точка Карбометикс Эверолимус N=330 N=328 Медианная ОВ (95% ДИ), месяцы 21,4 (18,7, НО) 16,5 (14,7, 18,8) ОР (95% ДИ), p-значение¹ 0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003 Подтвержденная ЧОО (только частичные ответы) (95% ДИ) 17% (13%, 22%) 3% (2%, 6%) р-значение² p<0,0001

¹ стратифицированный лог-ранговый критерий с предшествующей терапией с помощью TKI, нацеленной на VEGFR (1 в сравнении с 2 или большим количеством) и прогностическим критерием MSKCC для пациентов с ПКР, ранее получавших лечение (0 в сравнении с 1 в сравнении с 2 или 3) в качестве факторов стратификации (в соответствии с данными IVRS)² критерий хи-квадрат

[00265] Прогресс в понимании молекулярной патологии почечно-клеточного рака (ПКР) привел к разработке агентов, нацеленных на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и сигнальные пути mTOR. Обычно применяемые терапии первой линии у пациентов с распространенным ПКР представляют собой ингибиторы тирозинкиназы (TKI) VEGFR сунитиниб и пазопаниб. Терапии второй линии включают в себя TKI VEGFR акситиниб и сорафениб, ингибитор mTOR эверолимус и ингибитор контрольной точки рецептора программируемой гибели клеток 1 (PD-1) ниволумаб. Motzer RJ, Jonasch E, Agarwal N, et al. Kidney cancer, version 3. 2015. J Natl Compr Canc Netw 2015; 13:151-9; Powles T, Staehler M, Ljungberg B, et al. Updated EAU Guidelines for Clear Cell Renal Cancer Patients Who Fail VEGF Targeted Therapy. Eur Urol 2016; 69:4-6; Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. NEnglJMed 2015; 373:1803-13. Несмотря на ряд доступных способов лечения, лишь немногие из них продемонстрировали благоприятное воздействие на выживаемость, и ни один агент не продемонстрировал улучшения всех трех конечных точек эффективности: выживаемости без прогрессирования (ВБП), частоты объективных ответов и общей выживаемости в рандомизированном исследовании 3 фазы по сравнению со стандартной терапии у пациентов с ПКР, ранее получавших лечение.

[00266] Кабозантиниб представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназ, в том числе MET, рецепторов VEGF и AXL. Yakes FM, Chen J, Tan J, et al. Cabozantinib (XL184), a novel MET and VEGFR2 inhibitor, simultaneously suppresses metastasis, angiogenesis, and tumor growth. Mol Cancer Ther 2011; 10:2298-308. Стимулирующая регуляция MET и AXL при светлоклеточном ПКР возникает вследствие дисфункции белка Гиппеля-Линдау, она вовлечена в прогрессирование опухоли и устойчивость к VEGFR-TKI в доклинических исследованиях, а также связана с плохим прогнозом у пациентов с ПКР. Gibney GT, Aziz SA, Camp RL, et al. c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target in clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol 2013; 24:343-9; Gustafsson A, Martuszewska D, Johansson M, et al. Differential expression of Axl and Gas6 in renal cell carcinoma reflecting tumor advancement and survival. Clin Cancer Res 2009; 15:4742-9; Rankin EB, Fuh KC, Castellini L, et al. Direct regulation of GAS6/AXL signaling by HIF promotes renal metastasis through SRC and MET. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:13373-8; Zhou L, Liu XD, Sun M, et al. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene 2015 Sep 14.doi:10.1038/onc.2015.343; Harshman LC, Choueiri TK. Targeting the hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathway in renal cell carcinoma. Cancer J 2013; 19:316-23; Pinato DJ, Chowdhury S, Stebbing J.TAMing resistance to multi-targeted kinase inhibitors through Axl and Met inhibition. Oncogene 2015 Oct 5: doi:10.1038/onc.2015.374. Врандомизированномисследовании 3 фазы METEOR сравнивали эффективность и безопасность кабозантинибасингибитором mTORэверолимусому пациентов с распространенным ПКР, у которых наблюдалось прогрессирование после предшествующей терапии с помощью VEGFR-TKI. Выживаемость без прогрессирования (ВБП), главная конечная точка, была значительно улучшена при использовании кабозантиниба по сравнению с лечением эверолимусом с медианной ВБП, составляющей 7,4 месяца в сравнении с 3,8 месяца (ОР 0,58, 95% ДИ 0,45-0,75; p <0,001), что оценивалось независимым радиологическим наблюдательным комитетом. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1814-23. Предварительно было задано, что анализ главной конечной точки проводили для первых 375 рандомизированных пациентов, чтобы обеспечить более длительное последующее наблюдение в меньшей популяции для событийно-управляемого анализа. Плановый промежуточный анализ второстепенной конечной точки, представляющей собой общую выживаемость, у всех 658 рандомизированных пациентов был проведен во время главного анализа ВБП и продемонстрировал тенденцию к улучшению выживаемости (доля данных 49%:ОР 0,67, 95% ДИ 0,51-0,89; p=0,005), но не достиг границы значимости (p≤0,0019) для этой доли данных.

[00267] Мы сообщаем в данном документе окончательные результаты об общей выживаемости из исследования METEOR на основе второго промежуточного анализа. Приведен анализ ВБП и частоты объективных ответов у всех рандомизированных пациентов, а также анализы подгрупп для оценки влияния демографических показателей и исходных характеристик на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Также представлены самые последние данные о безопасности.

[00268] Методы. 658 пациентов со светлоклеточным ПКР, с измеряемыми проявлениями заболевания и с предшествующей терапией с помощью ≥1 ингибитора тирозинкиназы (TKI) VEGFR были рандомизированы 1:1 с помощью интерактивной системы, предоставляющей доступ путем телефонного звонка и через интернет, так, что они получали кабозантиниб в дозе 60 мг в сутки или эверолимус в дозе 10 мг в сутки. Факторами стратификации являлись группа риска MSKCC и количество предшествующих TKI VEGFR. Главная конечная точка представляла собой ВБП, оцененную независимым радиологическим наблюдательным комитетом у первых 375 рандомизированных пациентов. Второстепенные конечные точки представляли собой общую выживаемость и частоту объективных ответов у всех рандомизированных пациентов. Исследование закрыто для набора, но лечение и последующее наблюдение за пациентами продолжаются для оценки долгосрочной безопасности. Это исследование зарегистрировано в ClinicalTrials. gov, NCT01865747.

[00269] Полученные данные. Медианная общая выживаемость составила 21,4 месяца (95% доверительный интервал [ДИ] от 18,7 до не поддающегося оценке значения) для кабозантиниба и 16,5 месяца (95% ДИ 14,7-18,8) для эверолимуса. Отношение рисков (ОР) для смерти составило 0,66 (95% ДИ 0,53-0,83, p=0,0003). Лечение с помощью кабозантиниба также приводило к улучшению ВБП (ОР 0,51, 95% ДИ 0,41-0,62, p <0,0001) и частоты объективных ответов (17% [95% ДИ 13-2] для кабозантиниба по сравнению с 3% [95% ДИ 2-6 ] для эверолимуса, p <0,0001) в соответствии с независимым радиологическим наблюдательным комитетом среди всех рандомизированных пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами (всех степеней) являлись диарея 249 (75%), утомляемость 195 (59%) и тошнота 173 (52%) для кабозантиниба и утомляемость 154 (48%), анемия 126 (39%) и снижение аппетита 114 (35%) для эверолимуса. Серьезные побочные эффекты ≥3 степени наблюдались у 130 (40%) пациентов, которых лечили кабозантинибом, и у 129 (40%) пациентов, которых лечили эверолимусом.

[00270] Интерпретация. Кабозантиниб продлил общую выживаемость, замедлил прогрессирование заболевания и увеличил частоту ответов по сравнению со стандартным лечением с помощью эверолимуса в ходе крупного исследования 3 фазы у пациентов с ПКР, ранее получавших лечение. Пациентов следует наблюдать на наличие побочных эффектов, что может потребовать изменений дозы.

[00271] План исследования и участники исследования. METEOR представляет собой рандомизированное немаскированное международное исследование 3 фазы с пациентами, зарегистрированными в 173 центрах в 26 странах. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1814-23. На Фиг. 1.8 изображен план исследования METEOR, а на Фиг. 1.10 изображено распределение пациентов на основании 922 пациентов, подвергшихся отбору. Пациенты в возрасте 18 лет и старше с распространенным или метастатическим ПКР и гистологией со светлыми клетками имели право на включение при условии, что у них наблюдались измеряемые проявления заболевания в соответствии с RECIST версии 1.1 (см.Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45:228-47), они получили, по меньшей мере, один предшествующий TKI VEGFR (предела количеству предшествующих терапий не было), и у них наблюдалось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после самого последнего лечения VEGFR-TKI и в течение 6 месяцев до рандомизации. Пациенты должны были иметь индекс общего состояния по шкале Карновского не менее 70% и адекватное функционирование органов, определенное на основе стандартных лабораторных исследований, включающих в себя общий анализ крови, биохимический анализ сыворотки, анализ липидов, коагуляции, функции щитовидной железы и общий анализ мочи. Пациенты с метастазами в мозг имели право на участие при условии, что они были стабильны, и у них не проявлялось симптомов. Пациенты с предшествующей терапией с помощью ингибиторов mTOR, включая эверолимус, не имели права участвовать в исследовании, как и пациенты с неконтролируемой гипертонией или клинически значимыми сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, ранозаживляющими или инфекционными сопутствующими заболеваниями. В исследовании придерживались руководств по надлежащей клинической практике и Хельсинкской декларации. Институциональный наблюдательный совет или комитет по этике участвующих центров утвердили протокол исследования. Все пациенты дали письменное информированное согласие.

[00272] Рандомизация и маскирование. Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения либо кабозантиниба, либо эверолимуса. Рандомизация была проведена со стратификацией по количеству предшествующих терапий VEGFR-TKI (1 или ≥2) и в соответствии с группой риска Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) (благоприятный, промежуточный или плохой прогноз) для пациентов, ранее получавших лечение (Таблица 1.3). Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22:454-63.

Таблица 1.3. Прогностические критерии Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) для пациентов с почечно-клеточным раком, ранее получавших лечение

Количество факторов риска* Ожидаемый исход 0 Благоприятный прогноз 1 Промежуточный прогноз 2 или 3 Плохой прогноз

См. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22:454-63. *Эти три фактора риска представляют собой: общее состояние по шкале Карновского < 80%; гемоглобин < 13 г/дл для мужчин или < 11,5 г/дл для женщин; скорректированный кальций > верхнего предела нормы.

[00273] В исследовании использовались стратифицированные перегруппированные блоки в качестве схемы рандомизации. Лечение в исследовании назначалось централизованно с использованием интерактивной системы, предоставляющей доступ путем телефонного звонка и через интернет. У персонала, задействованного в исследовании, не было доступа к основному списку блоков или размеру блоков. Пациенты и исследователи не были замаскированы для лечения в программе исследования, чтобы обеспечить надлежащий контроль побочных эффектов. Совокупное обобщение данных об эффективности по лечебным группам не выполнялось до момента главного анализа ВБП.

[00274] Порядок действий. Кабозантиниб принимали перорально один раз в сутки в дозе 60 мг, а эверолимус принимали перорально один раз в сутки в дозе 10 мг. Модификации лечения, включая перерывы и снижение доз, были разрешены для контроля побочных эффектов. Доза кабозантиниба может быть снижена до 40 мг, а затем 20 мг, а доза эверолимуса может быть снижена до 5 мг, а затем 2,5 мг. Пациентам было разрешено продолжать лечение по программе исследования, несмотря на рентгенографическое прогрессирование, по усмотрению исследователя. В период исследования не допускался перекрестный переход между лечебными группами. Оценки безопасности, включая медицинский осмотр, показатели жизненно важных функций и лабораторные исследования, проводили каждые 2 недели в течение первых 8 недель, а затем каждые 4 недели. Оценку с помощью ЭКГ проводили каждые 4 недели в течение первых 8 недель, а затем каждые 12 недель. Последующее посещение по поводу безопасности было запланировано через 30 дней после прекращения лечения. Исследователи оценивали побочные эффекты и классифицировали в соответствии с CTCAE версии 4.0. Национальный институт по изучению рака. Общая терминология критериев побочных эффектов (CTCAE) версии 4. Опубликовано в evs. nci. nih. gov/ftp1/CTCAE/About. html (доступ осуществлен 28 января 2015 г.; последнее посещение 14 апреля 2017 г.).

[00275] Рентгенографические оценки с помощью КТ или МРТ проводили при отборе и каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев, а затем каждые 12 недель. Ответ и прогрессирование опухоли были оценены в соответствии с критериями оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST) версии 1.1 (Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). EurJCancer 2009; 45:228-47) маскированным способом централизованным независимым радиологическим наблюдательным комитетом. Общую выживаемость пациентов оценивали каждые восемь недель.

[00276] Опухолевая ткань (архивная или недавняя биопсия) была получена при регистрации, если это было возможно, для иммуногистохимического (IHC) анализа MET. Опухолевые блоки, зафиксированные в формалине и залитые парафином (FFPE), или свежесрезанные препараты FFPE были проанализированы в LabCorp с использованием антитела SP44 (Spring Biosciences, Плезантон, Калифорния). Экспрессия MET определялась как высокая в сравнении с низкой на основании граничного значения ≥50% опухолевой ткани, окрашенной с интенсивностью 2+ или 3+ с использованием IHC, согласно опубликованным методикам. Spigel DR, Ervin TJ, Ramlau RA, et al. Randomized phase II trial of Onartuzumab in combination with erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31:4105-14; Santoro A, Rimassa L, Borbath I, et al. Tivantinib for second-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma: a randomized, placebo-controlled phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14:55-63.

[00277] Результаты. Главная конечная точка представляла собой ВБП, оцененную по независимой радиологической экспертизе, у первых 375 рандомизированных пациентов. ВБП определяли как время от рандомизации до рентгенографического прогрессирования в соответствии с RECIST версии 1.1 или смерти. Для всех рандомизированных пациентов проводили анализы второстепенных конечных точек, представляющих собой общую выживаемость и частоту объективных ответов (как определено с помощью независимой радиологической экспертизы). Общую выживаемость определяли как время от рандомизации до смерти по любой причине, а частоту объективных ответов определяли как долю пациентов, с подтвержденным полным или частичным ответом в соответствии с RECIST 1.1. Также оценивали безопасность и переносимость.

[00278] Статистический анализ. Исследование было разработано так, чтобы обеспечить надлежащую мощность как для ВБП, так и для общей выживаемости. Статистический дизайн исследования изображен на Фиг. 1.9. Для главной конечной точки ВБП событийно-управляемый анализ (при 2-стороннем 5% уровне значимости) требовал 259 событий ВБП. Второстепенные конечные точки, представляющие собой общую выживаемость (при 2-стороннем 4% уровне значимости) и частоту объективных ответов (при 2-стороннем 1% уровне значимости), должны быть проанализированы среди всех рандомизированных пациентов (выборка, состоящая из всех пациентов, начавших получать лечение (ITT)), только если главная конечная точка ВБП достигла статистической значимости. Для общей выживаемости, предполагая единственный промежуточный анализ во время анализа главной конечной точки и последующий окончательный анализ, было необходимо 408 смертей, чтобы обеспечить 80% мощность обнаружения предполагаемого ОР 0,75, соответствующего улучшению медианной выживаемости с 15 месяцев (Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116:4256-65) до 20 месяцев. При запланированной средней скорости зачисления 32 пациента в месяц и с использованием коэффициента распределения в соответствии с лечением 1:1 потребовалось всего 650 пациентов, чтобы наблюдать 408 смертей в течение запланированного периода исследования, составляющего 36 месяцев. Поскольку общий размер выборки, составляющий 650, необходимый для оценки общей выживаемости, был намного больше, чем необходимо для оценки главной конечной точки ВБП, существовала вероятность того, что пациенты с более ранними интервалами прогрессирования будут излишне представлены (и те, у которых более поздние интервалы прогрессирования, недостаточно представлены) среди запланированных 259 событий ВБП. Чтобы уменьшить эту возможность, предварительно было задано проводить главный анализ ВБП, когда требуемые 259 событий наблюдались у первых 375 рандомизированных пациентов, причем размер исследования был бы без конечной точки общей выживаемости. Также были запланированы вспомогательные анализы ВБП среди всех рандомизированных пациентов.

[00279] Запланированный промежуточный анализ общей выживаемости (проведенный во время главного анализа ВБП, окончание сбора данных 22 мая 2015 г. ; минимальное последующее наблюдение в течение 6 месяцев) продемонстрировал тенденцию к более длительному выживанию, которое в то время не соответствовало границе для значимости (доля данных 49%: p≤0,0019), определяемой затратной альфа-функцией Лан-ДеМетс О'Брайена-Флеминга. Результаты запланированного промежуточного анализа общей выживаемости были обнародованы в июле 2015 года и были опубликованы в сентябре 2015 года. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1814-23. Решение о проведении незапланированного второго промежуточного анализа было принято спонсором после консультации с контролирующими органами. В результате план анализа был пересмотрен в октябре 2015 г.с включением незапланированного второго промежуточного анализа общей выживаемости с предполагаемой датой окончания сбора данных 31 декабря 2015 г., чтобы обеспечить как минимум 13 месяцев последующего наблюдения за последним включенным пациентом.

[00280] Проверка гипотезы продолжительности общей выживаемости и ВБП была выполнена с использованием стратифицированного лог-рангового критерия с теми же факторами стратификации, что и для рандомизации. Медианная продолжительность ВБП и общей выживаемости, соответствующие 95%-ым доверительным интервалам, и соотношения в определенные моменты времени были оценены методом Каплана-Мейера. Соотношение рисков оценивали с помощью модели регрессии Кокса. Проверка гипотезы для частоты объективных ответов была выполнена с использованием двухстороннего критерия хи-квадрат, а доверительные интервалы для соотношений были рассчитаны с использованием точных методов. Все анализы подгрупп были предварительно заданы, за исключением подгрупп, которые ранее получали сунитиниб и пазопаниб в качестве единственного предшествующего TKI VEGFR. P-значения и доверительные интервалы для анализов подгрупп считаются описательными. Анализы безопасности были ограничены пациентами, которые получали какую-либо часть лечения по программе исследования.

[00281] Все анализы были проведены с использованием программного обеспечения SAS® версии 9.1 или выше (SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина).

[00282] Это исследование зарегистрировано в ClinicalTrials. gov, NCT01865747.

Результаты

[00283] С 8 августа 2013 г.по 24 ноября 2014 г.было рандомизировано 658 пациентов, которые получали кабозантиниб (n=330) или эверолимус (n=328) (Фиг. 1.3). По состоянию на 31 декабря 2015 г., дату окончания сбора данных для второго промежуточного анализа общей выживаемости 74 из 330 пациентов (22%) в группе, получавшей кабозантиниб, и 25 из 328 пациентов (8%) в группе, получавшей эверолимус, продолжали лечение по программе исследования. Демографические показатели и исходные характеристики были типичными для пациентов с распространенным ПКР и равномерно распределены между лечебными группами (Таблица 1.4). Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1814-23.

Таблица 1.4. Демографические показатели и исходные характеристики

Кабозантиниб
(N=330) Эверолимус
(N=328) Возраст, средний (диапазон), лет 63 (32-86) 62 (31-84) Пол, n (%) Мужской 253 (77) 241 (73) Женский 77 (23) 86 (26) Сведения отсутствуют 0 1 (<1) Географический регион, n (%) Европа 167 (51) 153 (47) Северная Америка 118 (36) 122 (37) Страны Азиатско-тихоокеанского региона 39 (12) 47 (14) Латинская Америка 6 (2) 6 (2) Раса, n (%) Европеоидная 269 (82) 263 (80) Монголоидная 21 (6) 26 (8) Негроидная 6 (2) 3 (<1) Другая 19 (6) 13 (4) Сведения отсутствуют 15 (5) 22 (7) Недостающие данные 0 1 (<1) Оценка общего состояния по шкале ECOG, n (%) 0 226 (68) 217 (66) 1 104 (32) 111 (34) Прогностическая категория риска в соответствии с MSKCC, n (%)* Благоприятный прогноз 150 (45) 150 (46) Промежуточный прогноз 139 (42) 135 (41) Плохой прогноз 41 (12) 43 (13) Место метастазирования, n (%) Легкое 204 (62) 212 (65) Печень 88 (27) 103 (31) Кости 77 (23) 65 (20) Лимфатический узел 206 (62) 199 (61) Головной мозг 2 (<1) 1 (<1) Другая 23 (7) 21 (6) Сумма диаметров участков повреждений, медиана (диапазон), мм 65 (0-291) 65 (0-258) Предшествующие ингибиторы тирозинкиназы VEGFR, n (%) 1 235 (71) 229 (70) ≥2 95 (29) 99 (30) Предшествующая системная терапия, n (%) Сунитиниб 210 (64) 205 (62) Пазопаниб 144 (44) 136 (41) Акситиниб 52 (16) 55 (17) Сорафениб 21 (6) 31 (9) Бевацизумаб 5 (2) 11 (3) Интерлейкин-2 20 (6) 29 (9) Интерферон-альфа 19 (6) 24 (7) Ниволумаб 17 (5) 14 (4) Лучевая терапия, n (%) 110 (33) 108 (33) Нефректомия, n (%) 282 (85) 279 (85)

[00284] В общей сложности 464 пациента (71%) получали только один предшествующий TKI VEGFR, а наиболее распространенными предшествующими TKI VEGFR были сунитиниб (415 [63%]) и пазопаниб (280 [43%]). Тридцать два (5%) получали предшествующую иммунотерапию с использованием ингибитора контрольной точки PD-1, главным образом ниволумаба. Наиболее частая причина прекращения лечения в обеих группах представляла собой прогрессирование заболевания. Медианная продолжительность последующего наблюдения для оценки общей выживаемости и безопасности составила 18,7 месяца (ИКШ (IQR) 16,1-21,1) в группе, получавшей кабозантиниб, и 18,8 месяца (ИКШ 16,0-21,2) в группе, получавшей эверолимус. Дата окончания сбора данных для анализов ВБП и частоты объективных ответов среди всех включенных пациентов была такой же, как и для анализа главной конечной точки ВБП (22 мая 2015 г.) с медианной продолжительностью последующего наблюдения 11,4 месяца (ИКШ 8,8-13,7) в группе, получавшей кабозантиниб, и 11,5 месяца (ИКШ 8,6-13,9) в группе, получавшей эверолимус.Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1814-23.

[00285] Второй промежуточный анализ общей выживаемости включал в себя 320 случаев смерти, что составило 78% от 408 смертей, запланированных для заранее заданного окончательного анализа общей выживаемости. В группе, получавшей кабозантиниб, было 140 смертей из 330 пациентов (42%), а в группе, получавшей эверолимус, было 180 смертей из 328 пациентов (55%). Показатели выживаемости к дате окончания сбора данных были определены для большинства (98%) из 658 рандомизированных пациентов.

[00286] Лечение с помощью кабозантиниба значительно улучшило общую выживаемость по сравнению с эверолимусом во втором промежуточном анализе. На Фиг. 1.4 изображен график Каплана-Мейера для общей выживаемости до 31 декабря 2015 г. Все 658 рандомизированных пациентов были включены в анализ. Число пациентов с утраченными данными обобщается с помощью интервала. ДИ указывает на доверительный интервал, а НО означает не поддающуюся оценке величину. Медианная общая выживаемость составила 21,4 месяца (95% ДИ 18,7 - не поддающаяся оценке величина [НО]) в группе, получавшей кабозантиниб, в сравнении с 16,5 месяцами (95% ДИ 14,7-18,8) в группе, получавшей эверолимус. Отношение рисков составило 0,66 (95% ДИ 0,53-0,83; р=0,0003), что соответствовало критерию значимости (р<0,0163) из предварительно заданной затратной альфа-функции.

[00287] Оценки Каплана-Мейера в определенные моменты времени до 24 месяцев показали, что в каждый момент времени доля пациентов, которые, по оценкам, были живы, была выше среди пациентов в группе, получавшей кабозантиниб, по сравнению с пациентами в группе, получавшей эверолимус (Таблица 1.5).

Таблица 1.5. Оценки по методу Каплана-Мейера процентной доли живых пациентов в выбранные моменты времени

Момент времени Оценка % живых пациентов с 95% ДИ Кабозантиниб
N=330 Эверолимус
N=328 6 месяцев 91% (87%, 93%) 81% (76%, 85%) 12 месяцев 73% (68%, 79%) 63% (58%, 78%) 18 месяцев 58% (53%, 64%) 47% (41%, 52%) 24 месяца 48% (39%, 55%) 31% (23%, 39%)

[00288] На Фиг. 1.5A и Фиг. 1.5B изображены лесовидные графики для общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования. Все 658 рандомизированных пациентов были включены в анализы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, которые были проведены с окончанием сбора данных 31 декабря 2015 г.и 22 мая 2015 г., соответственно. Прогрессирование заболевания оценивал независимый радиологический наблюдательный комитет. Отношение рисков оценивают из модели пропорциональных рисков Кокса и не стратифицируют, за исключением тех, которые относятся к общей популяции, для которых используют факторы стратификации для рандомизации. Анализ ВБП включал в себя 48, 138 и 144 пациента с высоким, низким и неизвестным статусом МЕТ, соответственно, в группе, получавшей кабозантиниб, и 48, 151 и 129 пациентов в группе, получавшей эверолимус, соответственно, что являлось известным статусом МЕТ пациентов к дате окончания сбора данных 22 мая 2015 г. ДИ, доверительный интервал; ОР, отношение рисков; IMDC, Международный консорциум по лечению метастатического почечно-клеточного рака; MSKCC, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга; PD-1, белок запрограммированной гибели клеток-1; PD-L1, лиганд запрограммированной гибели клеток-1; SoD, сумма диаметров участков повреждений; TKI, ингибитор тирозинкиназы; VEGFR, рецептор фактора роста эндотелия сосудов.

[00289] К 12 месяцу оценки выживаемости составляли 73% (95% ДИ 68%, 78%) в группе, получавшей кабозантиниб, в сравнении с 63% (58%, 78%) в группе, получавшей эверолимус. К 18 месяцу оценки составляли 58% (53%, 64%) в группе, получавшей кабозантиниб, по сравнению с 47% (41%, 52%) в группе, получавшей эверолимус.

[00290] Результаты анализов общей выживаемости в подгруппах соответствовали результатам для общей популяции с отношением рисков <1 для всех проанализированных подгрупп (Фиг. 1.3). Подгруппы, определенные группами риска в соответствии с MSKCC с благоприятным, промежуточным и плохим прогнозом, имеют подобные отношения рисков для общей выживаемости в интервале от 0,65 до 0,67. Эти результаты изображены на Фиг. 1.11. Для пациентов, получавших сунитиниб или пазопаниб в качестве своей единственной предшествующей терапии VEGFR-TKI, также наблюдалось аналогичное благоприятное воздействие на общую выживаемость при лечении кабозантинибом (отношение рисков 0,66 для обеих подгрупп). Эти результаты изображены на Фиг. 1.12. Заметное благоприятное воздействие наблюдалось у пациентов с метастазами в кости; отношение рисков составляло 0,54 (95% ДИ 0,34-0,84) для пациентов с метастазами в кости и 0,45 (95% ДИ 0,28-0,72) для тех пациентов с метастазами в кости, у которых также были метастазы во внутренние органы. Эти результаты изображены на Фиг. 1.13.

[00291] На Фиг. 1.14 изображено распределение пациентов (выборка ITT). FKSI, индекс почечных симптомов FACT; EQ-5D, шкала оценки общего состояния здоровья EuroQoL 5D. Исходные данные FKSI-19 (EQ-5D-5L) были доступны для 324 (323) пациентов в группе, получавшей кабозантиниб, и 313 (314) в группе, получавшей эверолимус, из которых 319 (317) и 303 (304), соответственно, имели по меньшей мере одну оценку после исходной оценки. (a) Пять пациентов, рандомизированных в группу, получавшую эверолимус, не получали лечение по программе исследования. Дополнительно, один пациент, рандомизированный для получения эверолимуса, получал кабозантиниб в качестве лечения по программе исследования. (b) Включает в себя отмены, отклонения от протокола, отсутствие эффективности, решение исследователя.

[00292] На Фиг. 1.15A и Фиг. 1.5B изображен график абсолютных показателей FKSI в зависимости от времени (выборка ITT). A. Общий FKSI-19. B. FKSI-DRS из 9 пунктов. DRS, связанные с заболеванием симптомы; FKSI, индекс почечных симптомов FACT; PD, прогрессирующее заболевание; rPD, рентгенографически прогрессирующее заболевание; TRT, лечение; КЖ, качество жизни; нед., неделя. Более высокие показатели указывали на улучшенное состояние КЖ. Около последней дозы представляет собой ближайшую оценку КЖ от 2 недель перед до 4 недель после последней дозы. Около rPD согласно исследователю представляет собой ближайшую оценку КЖ от 2 недели перед до 4 недель после первой даты PD в соответствии с заключением исследователя.

[00293] На Фиг. 1.16 изображено влияние показателя FKSI-DRS на исходном уровне на ОВ (выборка ITT). ДИ, доверительный интервал; DRS, связанные с заболеванием симптомы; FKSI, индекс почечных симптомов FACT; ОР, отношение рисков; мес., месяц; ОВ, общая выживаемость; КЖ, качество жизни.

[00294] Графики Каплана-Мейера общей выживаемости для пациентов с высоким и низким статусом MET опухоли изображены на Фиг. 1.6A и Фиг. 1.6B. Для пациентов с высокой экспрессией МЕТ в опухоли отношение рисков составило 0,55 (95% ДИ от 0,31 до 0,99), а медианная общая выживаемость составила 22,0 месяца (95% ДИ 15,4-НО) в случае кабозантиниба и 15,2 месяца (95% ДИ 8,7-НО) в случае эверолимуса. Для пациентов с низкой экспрессией МЕТ в опухоли отношение рисков составило 0,72 (95% ДИ, 0,52-1,00), а медианная общая выживаемость составила 20,8 месяца (95% ДИ 18,1-НО) в случае кабозантиниба и 18,4 месяца (95% ДИ 15,9-19,6) в случае эверолимуса.

[00295] Доли пациентов, продолжающих лечение по программе исследования в течение, по меньшей мере двух недель после рентгенографического прогрессирования были подобными для групп (74 [38%] в случае кабозантиниба и 71 [31%] в случае эверолимуса). Также сообщалось, что подобные доли пациентов в группе, получавшей эверолимус, и в группе, получавшей кабозантиниб, получали последующую системную противораковую терапию после прекращения лечения по программе исследования (181 [55%] в сравнении с 165% [50%] (Таблица 1.6).

Таблица 1.6. Последующая противораковая терапия

Кабозантиниб
N=330
n (%) Эверолимус
N=328
n (%) Системная терапия 165 (50) 181 (55) Терапия с помощью VEGFR-TKI 79 (24) 155 (47) Акситиниб 57 (17) 90 (27) Кабозантиниб^a 0 7 (2) Пазопаниб 5 (2) 22 (7) Сорафениб 9 (3) 31 (9) Сунитиниб 17 (5) 33 (10) Другие выбранные системные способы лечения Эверолимусa 96 (29) 15 (5) Темсиролимус 6 (2) 4 (1) Бевацизумаб 8 (2) 11 (3) Интерлейкины (Интерлейкин 2) 0 4 (1) Интерферон-α/Пегинтерферон 5 (2) 7 (2) Агенты, нацеленные на PD-1/PD-L1 b 15 (5) 19 (6) Химиотерапия 11 (3) 13 (4) Дистанционная лучевая терапия 61 (18) 77 (23) Хирургическое вмешательство (опухолевые поражения) 13 (4) 9 (3) Примечание: пациенты, возможно, получили более одного типа противоопухолевой терапии.
^a Относится к коммерческому применению.
^b14 пациентов получили ниволумаб и один получил пембролизумаб. В группе, получавшей эверолимус, 16 пациентов получали ниволумаб, два получали AMP-514, и один получал MPDL3280A (атезолизумаб).
PD-1, белок запрограммированной гибели клеток-1; PD-L1, лиганд запрограммированной гибели клеток-1; TKI, ингибитор тирозинкиназы; VEGFR, рецептор фактора роста эндотелия сосудов

[00296] Пациенты в группе, получавшей эверолимус, чаще получали последующую терапию с помощью VEGFR-TKI (155 [47%] в сравнении с 79 [24%]), чаще всего акситиниб (90 [27%] в сравнении с 57 [17%]), тогда как пациенты в группе, получавшей кабозантиниб, чаще получали эверолимус (96 [29%] в группе, получавшей кабозантиниб, в сравнении с 15 [5%] в группе, получавшей эверолимус). Доля пациентов, получавших последующие терапии, нацеленные на PD-1/PD-L1, была низкой (около 5%) и соразмерной в обеих лечебных группах.

[00297] На Фиг. 1.7 изображен график Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования по состоянию на 22 мая 2015 г. Прогрессирование заболевания оценивал независимый радиологический наблюдательный комитет у всех 658 рандомизированных пациентов. Число пациентов с утраченными данными обобщается с помощью интервала. ДИ, доверительный интервал; No, количество, ВБП, выживаемость без прогрессирования. Анализ ВБП с помощью независимой радиологической экспертизы, проведенный у всех 658 рандомизированных пациентов, продемонстрировал улучшение ВБП в случае кабозантиниба: отношение рисков составило 0,51 (95% ДИ, 0,41-62; р<0,0001). Оценки по методу Каплана-Мейера для медианной продолжительности ВБП составили 7,4 месяца (95% ДИ 6,6-9,1) в группе, получавшей кабозантиниб, в сравнении с 3,9 месяца (95% ДИ 3,7-5,1) в группе, получавшей эверолимус. Результаты ВБП по оценке исследователей (ОР 0,54, 95% ДИ 0,45-0,66) были аналогичны результатам, определенным независимым радиологическим наблюдательным комитетом (Таблица 1.7).

Таблица 1.7. Выживаемость без прогрессирования по состоянию на дату окончания сбора данных 22 мая 2015 г.

IRC Исследователь Кабозантиниб
N=330 Эверолимус
N=328 Кабозантиниб
N=330 Эверолимус
N=328 Событие, n (%) 180 (55) 214 (66) 196 (59) 233 (71) Медианная продолжительность выживаемости без прогрессирования (95% доверительный интервал) (месяцы) 7,4 (6,6-9,1) 3,9 (3,7-5,1) 7,4 (7,3-7,8) 5,1 (3,9-5,5) Стратифицированное p-значение <0,0001 <0,0001 Отношение рисков (95% доверительный интервал) 0,52 (0,42-0,64) 0,54 (0,45-0,66)

Медиана основана на оценках выживаемости по методу Каплана-Мейера.

Стратификационными факторами были те, которые использовались для рандомизации. Отношение рисков оценивали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной с учетом стратификационных факторов. Отношение рисков <1 указывает на выживаемость без прогрессирования (ВБП) в пользу кабозантиниба.

IRC, независимый радиологический наблюдательный комитет

[00298] Анализ ВБП по подгруппам в соответствии с независимой радиологической экспертизой для оценки влияния демографических показателей и исходных характеристик соответствовал результатам для общей популяции со всеми отношениями рисков <1 (Фиг. 1.5A и Фиг. 1.5B), демонстрируя улучшение ВБП при лечении с помощью кабозантиниба для всех анализируемых подгрупп.

[00299] Частота объективных ответов в соответствии с независимой радиологической экспертизой у всех 658 рандомизированных пациентов составляла 17% (95% ДИ 13-22) (57 частичных ответов) для группы, получавшей кабозантиниб, и 3% (95% ДИ 2-6) (11 частичных ответов) для группы, получавшей эверолимус (p <0,0001) (Таблица 1.8).

Таблица 1.8. Ответ опухоли по состоянию на дату окончания сбора данных 22 мая 2015 г.

Кабозантиниб
N=330 Эверолимус
N=328 IRC Исследователь IRC Исследователь Частота объективных ответов (95% доверительный интервал)^a 17
(13-22)^b 24
(19-29)^b 3
(2-6) 4 (2-7) Лучший общий ответ, n (%) Подтвержденный полный ответ 0 0 0 0 Подтвержденный частичный ответ 57 (17) 78 (24) 11 (3) 14 (4) Стабильное заболевание 216 (65) 209 (63) 203 (62) 205 (63) Прогрессирующее заболевание 41 (12) 29 (9) 88 (27) 87 (27) Не поддается оценке или отсутствует^с 16 (5) 14 (4) 26 (8) 22 (7) ^a Доля пациентов, получивших общий ответ: подтвержденный полный ответ или частичный ответ в соответствии с RECIST версии 1.1.
^b Значение p из критерия Кохрана-Мантеля-Хенселя со стратификационными коэффициентами, используемыми для рандомизации, составляло <0,0001 для ответов, полученных как IRC, так и исследователями, по сравнению с эверолимусом.
^c Для общего ответа отсутствует уточняющая оценка после определения исходного уровня.
IRC, независимый радиологический наблюдательный комитет

[00300] Наилучший ответ, представляющий собой стабильное заболевание, наблюдался у 216 пациентов (65%) в группе, получавшей кабозантиниб, и 203 (62%) в группе, получавшей эверолимус. Частота прогрессирования заболевания как наилучшего ответа была низкой для кабозантиниба (41/330 [12%]) по сравнению с эверолимусом (88/328 [27%]). Результаты ответа опухоли по оценке исследователей были аналогичны результатам, определенным независимым радиологическим наблюдательным комитетом (Таблица 1.8); частота объективных ответов по оценке исследователей составляла 24% (95% ДИ 19-29) и 4% (95% ДИ 2-7) для пациентов в группах, получавших кабозантиниб и эверолимус, соответственно.

[00301] По состоянию на 31 декабря 2015 г., дату окончания сбора данных для анализа общей выживаемости, медианная продолжительность воздействия составила 8,3 месяца (ИКШ 4,2-14,6) у пациентов, получавших лечение с помощью кабозантиниба (n=331), и 4,2 месяца (ИКШ 1,9-8,6) у пациентов, получавших лечение с помощью эверолимуса (n=322). Снижение дозы произошло у 206 пациентов (62%), которых лечили кабозантинибом, и 80 пациентов (25%), которых лечили эверолимусом. Медианная суточная доза составляла 43 мг кабозантиниба (ИКШ 36-56) и 9 мг эверолимуса (ИКШ 7-10). Прекращение лечения вследствие побочного действия, не связанного с прогрессированием заболевания, составляло 12% (41/330) в группе, получавшей кабозантиниб, и 10% (34/328) в группе, получавшей эверолимус.

[00302] Общая частота побочных эффектов независимо от причин составила 100% (331/331) для группы, получавшей кабозантиниб, и >99% (321/322) для группы, получавшей эверолимус. Побочные эффекты 3 или 4 степени наблюдались у 235 (71%) и 193 (60%) пациентов, которых лечили кабозантинибом и эверолимусом, соответственно (Таблица 1.9).

Таблица 1.9. Побочные эффекты

Событие Кабозантиниб (N=331)
n (%) Эверолимус (N=322)
n (%) 1-2 степень 3 степень 4 степень 1-2 сте
пень 3 сте
пень 4 сте
пень Любой ПЭ 70 (21) 210 (63) 25 (8) 103 (32) 167 (52) 26 (8) Диарея 206 (62) 43 (13) 0 85 (26) 7 (2) 0 Утомляемость 159 (48) 36 (11) 0 130 (40) 24 (8) 0 Тошнота 158 (48) 15 (5) 0 92 (29) 1 (<1) 0 Снижение аппетита 146 (44) 10 (3) 0 111 (35) 3 (<1) 0 Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии 115 (35) 27 (8) 0 16 (5) 3 (<1) 0 Рвота 106 (32) 7 (2) 0 44 (14) 3 (<1) 0 Уменьшение массы 105 (32) 9 (3) 0 42 (13) 0 0 Запор 89 (27) 1 (<1) 0 64 (20) 1 (<1) 0 Дисгевзия 80 (24) 0 0 30 (9) 0 0 Гипотиреоз 76 (23) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 0 Гипертония 73 (22) 49 (15) 0 14 (4) 12 (4) 0 Дисфония 68 (21) 2 (<1) 0 16 (5) 0 0 Кашель 67 (20) 1 (<1) 0 107 (33) 3 (<1) 0 Стоматит 65 (20) 8 (2) 0 71 (22) 7 (2) 0 Воспаление слизистой оболочки 60 (18) 5 (2) 0 64 (20) 10 (3) 1 (<1) Затруднение дыхания 56 (17) 10 (3) 0 82 (26) 11 (3) 3 (<1) Повышение уровня аспартатаминотрансферазы 55 (17) 5 (2) 0 19 (6) 1 (<1) 0 Боль в спине 54 (16) 8 (2) 0 41 (13) 7 (2) 0 Сыпь 52 (16) 2 (<1) 0 92 (29) 2 (<1) 0 Астения 49 (15) 15 (5) 0 46 (14) 8 (3) 0 Боль в области живота 48 (15) 12 (4) 0 27 (8) 5 (2) 0 Повышение уровня аланинаминотрансферазы 47 (14) 7 (2) 1 (<1) 20 (6) 1 (<1) 0 Боль в конечностях 46 (14) 5 (2) 0 31 (10) 1 (<1) 0 Мышечные спазмы 45 (14) 0 0 17 (5) 0 0 Боль в суставах 43 (13) 1 (<1) 0 46 (14) 4 (1) 0 Головная боль 43 (13) 1 (<1) 0 42 (13) 1 (<1) 0 Анемия 42 (13) 19 (6) 0 73 (23) 53 (17) 0 Головокружение 41 (12) 1 (<1) 0 21 (7) 0 0 Расстройство пищеварения 40 (12) 1 (<1) 0 15 (5) 0 0 Периферический отек 39 (12) 0 0 70 (22) 6 (2) 0 Гипомагниемия 38 (12) 6 (2) 10 (3) 5 (2) 0 0 Сухость кожи 37 (11) 0 0 35 (11) 0 0 Протеинурия 37 (11) 8 (2) 0 28 (9) 2 (<1) 0 Метеоризм 33 (10) 0 0 7 (2) 0 0 Бессонница 32 (10) 0 0 33 (10) 1 (<1) 0 Повышенная температура 31 (9) 3 (<1) 0 57 (18) 2 (<1) 0 Зуд 27 (8) 0 0 48 (15) 1 (<1) 0 Повышение уровня креатинина в крови 17 (5) 1 (<1) 0 39 (12) 0 0 Гипертриглицеридемия 17 (5) 4 (1) 0 31 (10) 7 (2) 3 (<1) Гипергликемия 15 (5) 2 (<1) 1 (<1) 46 (14) 16 (5) 0 Носовое кровотечение 14 (4) 0 0 46 (14) 0 0

[00303] Наиболее распространенными побочными эффектами 3 или 4 степени в случае кабозантиниба были гипертония (49 [15%]), диарея (43 [13%]) и утомляемость (36 [11%]), а в случае эверолимуса - анемия (53 [17%]), утомляемость (24 [7%]) и гипергликемия (16 [5%]). Среди них не было отмечено побочных эффектов 4 степени в обеих лечебных группах.

[00304] Серьезные побочные эффекты ≥3 степени наблюдались у 130 (40%) пациентов, которых лечили кабозантинибом, и у 129 (40%) пациентов, которых лечили эверолимусом. Сообщалось о побочных эффектах 5 степени независимо от причинности для 26 пациентов (7,9%) в группе, получавшей кабозантиниб, и 25 (7,8%) в группе, получавшей эверолимус; большинство из них были связаны с прогрессированием заболевания. Один побочный эффект 5 степени был оценен как связанный с лечением в группе, получавшей кабозантиниб (смерть; без дополнительных уточнений), и два в группе, получавшей эверолимус (аспергиллез, ингаляционная пневмония).

Обсуждение

[00305] Это рандомизированное исследование 3 фазы продемонстрировало весьма значительное благоприятное воздействие на общую выживаемость при лечении кабозантинибом по сравнению с эверолимусом у пациентов с распространенным ПКР, ранее получавших лечение. Медианная общая выживаемость составила 21,4 месяца в случае кабозантиниба по сравнению с 16,5 месяца в случае эверолимуса (ОР 0,66, p=0,0003). ВБП значительно улучшилась, и более высокая частота объективных ответов наблюдалась в случае кабозантиниба по сравнению с эверолимусом. Медианная ВБП составила 7,4 месяца в группе, получавшей кабозантиниб, в сравнении с 3,9 месяца в группе, получавшей эверолимус, у всех рандомизированных пациентов, что согласуется с результатами, ранее представленными для первых 375 рандомизированных пациентов (главная конечная точка исследования). Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1814-23. Объективные ответы опухоли в соответствии с независимым радиологическим наблюдательным комитетом наблюдались у 17% пациентов, получавших кабозантиниб, и 3% пациентов, получавших эверолимус, что также согласуется с ранее представленными результатами для первых 375 рандомизированных пациентов.

[00306] Уточненный профиль безопасности кабозантиниба был аналогичен ранее описанному при более ранней дате окончания сбора данных в этом исследовании. Наиболее распространенные побочные эффекты были типичны среди тех, которые наблюдались для других TKI VEGFRу пациентов с ПКР, и включали в себя диарею, утомляемость, тошноту, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и гипертонию. Eisen T, Sternberg CN, Robert C, et al. Targeted therapies for renal cell carcinoma: review of adverse event management strategies. J Natl Cancer Inst 2012; 104:93-113. Профиль побочных эффектов для эверолимуса был аналогичен наблюдаемому в других клинических исследованиях. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116:4256-65. Побочные эффекты контролировали изменениями дозы и поддерживающей терапией в обеих лечебных группах. Хотя частота снижений дозы была выше в группе, которую лечили кабозантинибом, частота прекращения лечения из-за побочных эффектов была одинаковой в обеих группах (12% в группе, получавшей кабозанитиб, в сравнении с 10% в группе, получавшей эверолимус), что указывает на то, что изменения дозы были эффективными для сведения к минимуму или предотвращения прекращения лечения.

[00307] Благоприятное влияние как на общую выживаемость, так и на ВБП неизменно наблюдалось во всех анализируемых подгруппах, включая те, которые были определены заранее заданными стратификационными факторами (группа риска MSKCC и число предшествующих TKI VEGFR), группой риска Международного консорциума по лечению метастатического почечно-клеточного рака (IMDC) (Ko JJ, Xie W, Kroeger N, et al. The International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium model as a prognostic tool in patients with metastatic renal cell carcinoma previously treated with first-line targeted therapy: a population-based study. Lancet Oncol 2015; 16:293-300), длительностью предшествующей терапии VEGFR-TKI и предшествующим лечением агентами, нацеленными на PD-1/PD-L1, местоположением и степенью распространения метастазов опухоли. Наиболее распространенными предшествующими терапиями были сунитиниб и пазопаниб, как предусмотрено стандартной клинической практикой. Motzer RJ, Jonasch E, Agarwal N, et al. Kidney cancer, version 3. 2015. J Natl Compr Canc Netw 2015; 13:151-9. У пациентов, получавших либо сунитиниб, либо пазопаниб в качестве своего единственного предшествующего TKI VEGFR, наблюдалось благоприятное влияние на общую выживаемость при лечении кабозантинибом, которое было подобно таковому для общей популяции. Значительное благоприятное воздействие на общую выживаемость у пациентов с метастазами в кости, которые связаны с плохим прогнозом (McKay RR, Kroeger N, Xie W, et al. Impact of bone and liver metastases on patients with renal cell carcinoma treated with targeted therapy. Eur Urol 2014; 65:577-84), согласуется с опубликованными эффектами кабозантиниба на метастазы в кости как в клинических, так и в доклинических исследованиях (Choueiri TK, Pal SK, McDermott DF, et al. A phase I study of cabozantinib (XL184) in patients with renal cell cancer. Ann Oncol 2014; 25:1603-8; Graham TJ, Box G, Tunariu N, et al. Preclinical evaluation of imaging biomarkers for prostate cancer bone metastasis and response to cabozantinib. JNatlCancerInst 2014; 106: dju033), и заслуживает дополнительного изучения механизмов, лежащих в основе активности кабозантинибавкости.

[00308] Доли пациентов, продолжающих лечение по программе исследования в течение по меньшей мере двух недель после рентгенографического прогрессирования, были сходными между группами. Последующая противораковая терапия также была равномерно распределена между лечебными группами после прекращения лечения. Таким образом, считается маловероятными, что эти факторы приведут к искажению результатов общей выживаемости в отношении одной лечебной группы. Дополнительно, изменение лечения не было разрешено после определения главной конечной точки ВБП, что обеспечивает надежную оценку общей выживаемости.

[00309] Хотя в исследовании использовался немаскированный дизайн, смещение было сведено к минимуму для главной конечной точки ВБП и второстепенной конечной точки частоты объективных ответов путем рентгенографической оценки маскированным способом центральным независимым радиологическим наблюдательным комитетом. Дополнительно, рентгенографические оценки были продолжены после установленного исследователем прогрессирования, чтобы сократить количество недостающих данных, возникающих в результате несоответствия даты прогрессирования между исследователем и независимым радиологическим наблюдательным комитетом. Преимуществом немаскированного дизайна является надлежащий контроль побочных эффектов в обеих группах наблюдения.

[00310] Высокая экспрессия MET у пациентов с распространенным ПКР связана как с плохим прогнозом, так и с предшествующим воздействием TKI VEGFR, а в доклинических моделях связана с резистентностью к лечению с помощью TKI VEGFR.Gibney GT, Aziz SA, Camp RL, et al. c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target in clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol 2013; 24:343-9; Zhou L, Liu XD, Sun M, et al. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene 2015 Sep 14.doi:10.1038/onc.2015.343; Harshman LC, Choueiri TK. Targeting the hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathway in renal cell carcinoma. Cancer J 2013; 19:316-23; Ciamporcero E, Miles KM, Adelaiye R, et al. Combination strategy targeting VEGF and HGF/c-met in human renal cell carcinoma models. Mol Cancer Ther 2015; 14:101-10. Следовательно, поскольку кабозантиниб нацелен на рецепторные тирозинкиназы, в том числе MET, экспрессия MET в соответствии с IHC была исследована как потенциальный прогностический биомаркер для кабозантиниба в этой исследуемой популяции. Однако отношения рисков для ВБП и общей выживаемости позволяют предположить, что пациенты ощущают клиническую пользу при лечении кабозантинибом независимо от уровня экспрессии MET, что может отражать более широкий профиль воздействия кабозантиниба. Ограничение этого анализа состояло в том, что в большинстве случаев использовалась архивная опухолевая ткань, а не свежая биопсия, полученная до начала лечения по программе исследования, что могло приводить к получению значений экспрессии MET, которые не совпадали во времени с состоянием болезни во время лечения по программе исследования. Дополнительно, приблизительно треть рандомизированных пациентов имела неизвестный статус MET из-за того, что архивная опухолевая ткань отсутствовала.

[00311] Результаты исследования подтверждают гипотезу о том, что профиль нацеливания кабозантиниба, который ингибирует MET и AXL в дополнение к рецепторам VEGF, может помочь преодолеть устойчивость к ингибированию VEGFR. Gibney GT, Aziz SA, Camp RL, et al. c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target in clear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol 2013; 24:343-9; Gustafsson A, Martuszewska D, Johansson M, et al. Differential expression of Axl and Gas6 in renal cell carcinoma reflecting tumor advancement and survival. Clin Cancer Res 2009; 15:4742-9; Rankin EB, Fuh KC, Castellini L, et al. Direct regulation of GAS6/AXL signaling by HIF promotes renal metastasis through SRC and MET. Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111:13373-8; Zhou L, Liu XD, Sun M, et al. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene 2015 Sep 14.doi:10.1038/onc.2015.343; Harshman LC, Choueiri TK. Targeting the hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathway in renal cell carcinoma. Cancer J 2013; 19:316-23; Pinato DJ, Chowdhury S, Stebbing J.TAMing resistance to multi-targeted kinase inhibitors through Axl and Met inhibition. Oncogene 2015 Oct 5: doi:10.1038/onc.2015.374. Это подтверждается наблюдаемой низкой частотой рефрактерного заболевания, причем всего лишь только у 12% пациентов наблюдается прогрессирующее заболевание в качестве лучшего ответа при лечении кабозантинибом. Кроме того, пациенты, получавшие лечение с помощью кабозантиниба, получали пользу независимо от продолжительности первой предшествующей терапии VEGFR-TKI. Результаты также свидетельствуют о том, что последовательное ингибирование VEGFR может быть полезным при лечении распространенного ПКР, что также было предложено в докладе об исследовании 2 фазы левантиниба. Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomized, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015; 16:1473-82. Для четкого определения роли MET, AXL и других мишеней помимо VEGFR в клинической активности, наблюдаемой для кабозантиниба у пациентов с распространенным ПКР, необходимы дополнительные исследования. Будущие исследования могут также включать в себя более подробную оценку ответа на терапию первой линии и биопсии опухолей во время прогрессирования, чтобы лучше определить механизмы устойчивости и преимущества последовательного ингибирования VEGFR.

[00312] Несколько TKI VEGFR ранее были одобрены для лечения метастатического ПКР, и они составляют основу сегодняшнего лечения. Разрешение регуляторных органов для каждого из них (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб и акситиниб) было основано на улучшении ВБП по сравнению с контрольными группами, получающими цитокин (интерферон), плацебо или другой ТКИ (сорафениб) в рандомизированном исследовании 3 фазы. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:115-24; Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma:Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009; 27:3312-8; Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28:1061-8; Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet 2011; 378:1931-9. Ингибитор mTORэверолимус, который использовался в группе сравнения вэтом исследовании, также был одобрен на основании улучшения ВБП по сравнению с плацебо. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372:449-56. Ни в одном из базовых исследований 3 фазы для этих ранее одобренных агентов не продемонстрировано статистически значимого улучшения общей выживаемости. Улучшение общей выживаемости остается золотым стандартом в качестве конечной точки достижения клинической пользы у пациентов. Следовательно, очень примечательно, что в этом исследовании лечение кабозантинином привело к благоприятному воздействию на общую выживаемость в дополнение к улучшению ВБП и частоты объективных ответов по сравнению с эверолимусом у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при этих стандартных терапиях с использованием VEGFR-TKI. Значение увеличения общей выживаемости по сравнению с эверолимусом иллюстрирует высокий уровень клинической активности кабозантиниба при распространенном ПКР.

[00313] Недавно ингибитор иммунной контрольной точки ниволумаб продемонстрировал благоприятное влияние на общую выживаемость и увеличение частоты ответов по сравнению с эверолимусом после предшествующей антиангиогенной терапии, но благоприятное влияние на ВБП не наблюдалось. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803-13. Отношение рисков для смерти в исследовании ниволумаба (ОР 0,73) было сопоставимо с отношением рисков в случае кабозантиниба в этом исследовании (ОР 0,66); однако медиана общей выживаемости группы сравнения, получавшей эверолимус, отличалась (19,6 месяца в исследовании ниволумаба и 16,5 месяца в этом исследовании), что отражает проблемы сопоставления между исследованиями. В данном исследовании наблюдаемая медиана общей выживаемости для эверолимуса согласовалась с представленной в базовом исследовании RECORD-1. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116:4256-65. Медианная ВБП для соответствующих контрольных групп была подобной в обоих исследованиях (4,4 месяца в исследовании ниволумаба и 3,9 месяца в этом исследовании). Ограничения публично доступных данных затрудняют выявление каких-либо факторов, объясняющих различия в общей выживаемости в контрольных группах двух исследований.

[00314] В этом рандомизированном исследовании 3 фазы лечение с помощью кабозантиниба, ингибитора тирозинкиназ, включая MET, рецепторы VEGF и AXL, было связано с клинически значимым улучшением общей выживаемости, ВБП и частоты объективных ответов по сравнению с эверолимусом, стандартом лечения второй линии при распространенном ПКР. Наблюдаемая благоприятная клиническая активность кабозантиниба применима к пациентам всех категорий риска, независимо от предшествующей терапии и размера опухолевой массы. Исходя из этих результатов кабозантиниб следует рассматривать как важный вариант лечения пациентов с распространенным ПКР, ранее получавших лечение.

Исследование в контексте

[00315] Данные до этого исследования. В рандомизированном исследовании 3 фазы METEOR кабозантиниб, ингибитор тирозинкиназ, включая МЕТ, рецепторы VEGF и AXL, значительно улучшал выживаемость без прогрессирования у пациентов с распространенным ПКР, ранее получавших лечение, по сравнению с эверолимусом. В обзоре литературы до 10 марта 2016 г. ни одна из одобренных в настоящее время терапий не продемонстрировала значимого улучшения всех трех конечных точек эффективности: общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования и частоты объективных ответов в базовом исследовании 3 фазы у пациентов с распространенным ПКР, ранее прошедших лечение. Исследования навели на мысль, что повышение экспрессии MET и AXL связано с плохим прогнозом у пациентов с ПКР, и что ингибирование этих мишеней может помочь преодолеть резистентность к ингибированию путей VEGF.

[00316] Дополнительные преимущества этого исследования. В исследовании 3 фазы METEOR лечение с помощью кабозантиниба было связано со значительным снижением риска смерти в дополнение к улучшению выживаемости без прогрессирования и частоты объективных ответов по сравнению с эверолимусом, стандартом лечения второй линии при распространенном ПКР. У всех пациентов была зарегистрировано рентгенографическое прогрессирование во время или после предшествующей терапии с помощью VEGFR-TKI. Наблюдаемая клиническая польза были сопоставима для различных подгрупп, включая группы риска MSKCC, количество предшествующих терапий с помощью VEGFR-TKI, предшествующую терапию ингибитором иммунной контрольной точки, местоположение и степень распространения метастазов опухоли и уровень экспрессии MET в опухоли. Профиль безопасности кабозантиниба был сопоставим с ранее представленным.

[00317] Значение всех имеющихся данных. Наблюдаемые улучшения выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и частоты объективных ответов указывают на то, что кабозантиниб следует рассматривать как важную новую терапию для пациентов с распространенным ПКР, ранее получавших лечение. Недавно ингибитор иммунной контрольной точки ниволумаб также продемонстрировал улучшение общей выживаемости по сравнению с эверолимусом в этой популяции, но без улучшения выживаемости без прогрессирования. Будущие исследования по оптимальному использованию кабозантиниба и других доступных способов лечения могут помочь обеспечить максимальную пользу пациентам с распространенным ПКР.

Пример 2

Качество жизни по результатам лечения кабозантинибом в сравнении с эверолимусом у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком: рандомизированное исследование III фазы METEOR

[00318] Цель. В исследовании 3 фазы METEOR 658 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), ранее получавших лечение, были рандомизированы 1:1 так, что получали кабозантиниб или эверолимус. В группе, получавшей кабозантиниб, наблюдалось улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) по сравнению с эверолимусом. В данном документе сообщаются результаты о качестве жизни (КЖ), дополнительной конечной точке.

[00319] Пациенты и методы. Пациенты заполняли опросные листы: индекс почечных симптомов при функциональной оценке противоопухолевой терапии из 19 пунктов (FKSI-19) и 5-уровневый EuroQoL из 5 компонентов (EQ-5D-5L) в начале и на протяжении всего исследования. FKSI-Симптомы, связанные с заболеванием, из 9 пунктов (FKSI-DRS) представляет собой сокращенный вариант FKSI-19. Данные были обобщены описательно и по модели смешанных эффектов для повторных измерений (клинически значимая разница представляла собой величину эффекта ≥0,3). Время до ухудшения (TTD) определяли как более раннее из смерти, рентгенографического прогрессирования заболевания или снижения на ≥4 пункта от исходного уровня в FKSI-DRS.

[00320] Результаты. Темпы завершения анкетирования оставались на уровне ≥75% к 48-й неделе в каждой группе для обоих инструментов. Не было разницы в лечении с течением времени для данных, полученных с помощью общего FKSI-19, FKSI-DRS или EQ. Среди отдельных пунктов FKSI-19 единственными отличиями были более низкие показатели кабозантиниба для диареи, тошноты; более низкие показатели эверолимуса для затрудненного дыхания. Эти различия отражают профиль ПЭ каждого лекарственного средства. Кабозантиниб увеличил TTD в целом с заметным улучшением у пациентов с метастазами в кости на исходном уровне.

[00321] Заключение. Кабозантиниб поддерживает КЖ (общий FKSI-19, FKSI-DRS и EQ-5D) с течением времени у пациентов с распространенным ПКР в той же степени, что и эверолимус. По сравнению с эверолимусом кабозантиниб в целом удлинил TTD с заметным улучшением у пациентов с метастазами в кости.

Введение

[00322] Почечно-клеточный рак (ПКР) диагностирован приблизительно у 330000 индивидов во всем мире (Северная Америка - 64000; Европа - 115000) (Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136(5):E359-86) и в последние годы в целом распространение увеличивается. См. Znaor A, Lortet-Tieulent J, Laversanne M, Jemal A, Bray F. International Variations and Trends in Renal Cell Carcinoma Incidence and Mortality. Eur Urol. 2015; 67(3):519-530. Cella D. Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma: the importance of patient-reported outcomes. Cancer Treat Rev. 2009; 35(8):733-7. Он затрагивает больше мужчин, чем женщин; максимальная частота возникновения наблюдается в возрасте 60-70 лет. У многих пациентов при первоначальной постановке диагноза наблюдается распространенное или неоперабельное заболевание. На КЖ пациентов с распространенным ПКР влияют часто встречающиеся симптомы, связанные с заболеванием (такие как утомляемость, слабость, боль в костях, гематурия, потеря массы и затруднение дыхания), и связанные с лечением побочные эффекты (Cella D.Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma: the importance of patient-reported outcomes. Cancer Treat Rev. 2009; 35(8):733-7; Palapattu GS, Kristo B, Rajfer J.Paraneoplastic syndromes in urologic malignancy: the many faces of renal cell carcinoma. Rev Urol. 2002; 4(4):163-70).

[00323] Системные стандартные способы лечения первой линии для пациентов с распространенным светлоклеточным ПКР представляют собой ингибиторы тирозинкиназы рецептора VEGF (VEGFR-TKI) сунитиниб и пазопаниб. Стандартные способы лечения второй линии включают в себя VEGFR-TKI кабозантиниб, акситиниб и сорафениб; ингибитор mTOR эверолимус; и ингибитор контрольной точки PD-1 ниволумаб (NCCN.National Comprehensive Cancer Network Guidelines in Oncology. Kidney Cancer. Version 2 2016. November 24, 2015; Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S, Dabestani S, Hofmann F, Hora M, et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma:2014 update. Eur Urol. 2015; 67(5):913-24; Powles T, Staehler M, Ljungberg B, Bensalah K, Canfield SE, Dabestani S, et al. Updated EAU Guidelines for Clear Cell Renal Cancer Patients Who Fail VEGF Targeted Therapy. Eur Urol. 2016; 69(1):4-6; Signorovitch JE, Vogelzang NJ, Pal SK, Lin PL, George DJ, Wong MK et al. Comparative effectiveness of second-line targeted therapies for metastatic renal cell carcinoma: synthesis of findings from two multi-practice chart reviews in the United States. Curr Med Res Opin. 2014; 30(11):2343-53).

[00324] Кабозантиниб представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназ, включая MET, VEGFR и AXL (Yakes FM, Chen J, Tan J, Yamaguchi K, Shi Y, Yu P, et al. Cabozantinib (XL184), a Novel MET and VEGFR2 Inhibitor, Simultaneously Suppresses Metastasis, Angiogenesis, and Tumor Growth. MolCancerTher.2011; 10:2298-308). Стимулирующая регуляция MET и AXL при светлоклеточном ПКР возникает вследствие дисфункции белка Гиппеля-Линдау, она вовлечена в прогрессирование опухоли и устойчивость к VEGFR-TKI в доклинических исследованиях, а также связана с плохим прогнозом у пациентов с распространенным ПКР (GibneyGT, AzizSA, CampRL, ConradP, SchwartzBE, ChenCR, etal.c-Met is a prognostic marker and potential therapeutic target inclear cell renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2013;24(2):343-9; Gustafsson A, Martuszewska D, Johansson M, Ekman C, Hafizi S, Ljungberg B, et al. Differential expression of Axl and Gas6 in renal cell carcinoma reflecting tumor advancement and survival. Clin Cancer Res. 2009; 15(14):4742-9; Rankin EB, Fuh KC, Castellini L, Viswanathan K, Finger EC, Diep AN, et al. Direct regulation of GAS6/AXL signaling by HIF promotes renal metastasis through SRC and MET. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(37):13373-8; Zhou L, Liu XD, Sun M, Zhang X, German P, Bai S, et al. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene. 2016; 35(21):2687-97; Harshman LC, Choueiri TK. Targeting the hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathway in renal cell carcinoma. Cancer J.2013; 19(4):316-23; Pinato DJ, Chowdhury S, Stebbing J.TAMing resistance to multi-targeted kinase inhibitors through Axl and Met inhibition. Oncogene. 2016;35(21):2684-6). Кабозантиниб получил одобрение регуляторных органов в США и Европе как лечение второй линии для пациентов с распространенным ПКР после предшествующей терапии антиангиогенным лекарственным средством на основе улучшений в рандомизированном исследовании 3 фазы METEOR в сравнении с эверолимусом относительно выживаемости без прогрессирования (ВБП; главная конечная точка) и двух второстепенных конечных точек: общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) (Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med.2015;373(19):1814-23; Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-27). Медианная ВБП составила 7,4 месяца в группе, получавшей кабозантиниб, в сравнении с 3,8 месяца в группе, получавшей эверолимус (отношение рисков [ОР] 0,58 [95% доверительные интервалы {ДИ}:0,45, 0,74]; p<0,0001), а ЧОО составила 17% в сравнении с 3% (p <0,0001), обе конечные точки были определены с помощью независимой радиологической экспертизы. Медианная ОВ составила 21,4 месяца (95% ДИ: 18,7, не поддается оценке) в сравнении с 16,5 месяца (95% ДИ:14,7, 18,8) (ОР 0,66 [95% ДИ:0,53, 0,83]; р=0,0003). Качество жизни представляло собой дополнительную конечную точку в этом исследовании, и эти результаты представлены ниже.

Пациенты и методы

[00325] Критерии отбора и исследуемые виды лечения. METEOR представляет собой рандомизированное немаскированное исследование 3 фазы с пациентами, зарегистрированными в 173 больницах и амбулаторных клиниках в 26 странах. Пациенты в возрасте 18 лет и старше с распространенным или метастатическим ПКР и гистологией со светлыми клетками имели право на включение при условии, что у них наблюдались измеряемые проявления заболевания в соответствии с критериямиоценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST версии 1.1) (Eisenhauer et al 2011), они получили, по меньшей мере, один предшествующий TKI VEGFR (предела количеству предшествующих способов лечения не было), и у них наблюдалось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после самого последнего лечения с помощью VEGFR-TKI и в течение 6 месяцев до рандомизации. Пациенты должны были иметь общее состояние по шкале Карновского ≥70% и адекватное функционирование органов, определенное на основе стандартных лабораторных исследований, включающих общий анализ крови, биохимический анализ сыворотки, анализ липидов, коагуляции, функции щитовидной железы и общий анализ мочи. Пациенты, не проявляющие симптомов заболевания, со стабильными метастазами в мозг имели право на участие. Пациенты с предшествующей терапией с помощью ингибиторов mTOR, включая эверолимус, не имели права участвовать в исследовании, как и пациенты с неконтролируемой гипертонией или клинически значимыми сердечно-сосудистыми, желудочно-кишечными, ранозаживляющими или инфекционными сопутствующими заболеваниями. В исследовании придерживались руководств по надлежащей клинической практике и Хельсинкской декларации. Институциональный наблюдательный совет или комитет по этике участвующих центров утвердили протокол исследования. Все пациенты дали письменное информированное согласие.

[00326] Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения либо кабозантиниба, либо эверолимуса. Рандомизацию проводили со стратификацией по количеству предшествующих способов лечения с использованием VEGFR-TKI (1 или ≥2) и по группе риска Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) (благоприятный, промежуточный или плохой прогноз) для пациентов с ПКР, ранее получавших лечение (Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, Reuter V, Russo P, Marion S, et al. Prognostic Factors for Survival in Previously Treated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 2004;22:454-463).Лечение по программе исследования назначалось централизованно с использованием интерактивной системы, предоставляющей доступ путем телефонного звонка и через интернет. Пациенты и исследователи не были замаскированы для лечения по программе исследования, чтобы обеспечить надлежащий контроль побочных эффектов (ПЭ).

[00327] Кабозантиниб вводили перорально в дозе 60 мг один раз в сутки (qd), а эверолимус вводили перорально в дозе 10 мг qd. Перерывы в лечении и снижения доз были разрешены для контроля ПЭ. Доза кабозантиниба может быть снижена до 40 мг, а затем 20 мг; доза эверолимуса может быть снижена до 5 мг, а затем 2,5 мг. Пациенты с клинической пользой могли продолжать лечение по программе исследования, несмотря на рентгенографическое прогрессирование, по усмотрению исследователя. В период исследования не допускался перекрестный переход между лечебными группами.

[00328] Оценки опухоли с использованием рентгенографической визуализации проводились регулярно каждые 8-12 недель на протяжении всего исследования. Оценка ПЭ проводилась на протяжении всего исследования. Пациенты проходили осмотр через 30 дней после лечения с последующим наблюдением за выживаемостью каждые 8 недель. Оценки эффективности и безопасности в этом исследовании были описаны ранее (Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med.2015; 373(19):1814-23; Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-27).

[00329] Оценки КЖ. КЖ определяли, используя два утвержденных самозаполняемых пациентом инструмента: опросники индекса почечных симптомов при функциональной оценке противоопухолевой терапии из 19 пунктов (FKSI-19) и EQ-5D-5L EuroQol Group. Пациенты должны были заполнить опросники КЖ перед какими-либо оценками при каждом посещении клиники до первой дозы, каждые 4 недели до 25 недели, каждые 8 недель после этого в течение первого года, затем каждые 12 недель. Оценки КЖ проводили в соответствии с протоколом до того, как пациент узнавал результаты своего следующего обследования опухоли. Эти оценки проводили независимо от того, было ли проведено лечение по программе исследования, уменьшена доза, прервано или прекращено до даты последней визуализации опухоли. Опросники были представлены на бумаге на языке пациента.

[00330] FKSI-19. Инструмент FKSI-19 представляет собой самозаполняемый опросник из 19 пунктов с общим показателем и четырьмя подшкалами, которые оценивают связанные с заболеванием симптомы (DRS), побочные эффекты лечения и функционирование/самочувствие, связанные с распространенным раком почки. В нем выясняется тяжесть симптомов и мешающее воздействие на жизнедеятельность и восприятие общего состояния здоровья (Rao D, Butt Z, Rosenbloom S, Robinson D Jr, Von Roenn J, Kuzel TM, Cella D. A Comparison of the Renal Cell Carcinoma-Symptom Index (RCC-SI) and the Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index (FKSI). J Pain Symptom Manage. 2009; 38(2):291-8; Rothrock NE, Jensen SE, Beaumont JL, Abernethy AP, Jacobsen PB, Syrjala K, Cella D. Development and initial validation of the NCCN/FACT symptom index for advanced kidney cancer. Value Health. 2013; 16(5):789-96). FKSI-19 состоит из четырех подшкал (DRS-физические, DRS-эмоциональные, побочные эффекты лечения и функцинирование/самочувствие; Таблица 2.1). Каждый из пунктов оценивается по 5-балльной шкале от 0 (совсем нет) до 4 (очень). Более высокие показатели FKSI-19 свидетельствуют об улучшении. FKSI-19 гарантирует содержательную валидность, согласующуюся с руководством FDA (FDA.Guidance for Industry. Patient-Reported Outcome Measures:Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims. December 2009) и был разработан из предыдущей версии DRS из 9 пунктов (FKSI-DRS; упадок сил, боль, потеря массы, утомляемость, затруднение дыхания, повышение температуры, боль в костях, кашель, кровь в моче).FKSI-19 включает в себя некоторые побочные эффекты лечения, которые важны для пациента и врача.

Таблица 2.1. Различия в лечении по FKSI-19 и четырем подшкалам, FKSI-DRS, EQ-5D-VAS и EQ-Index, изменения при повторных измерениях относительно исходного анализа (выборка ITT)

LS среднее Величина эффекта^a Кабозантиниб Эверолимус DRS-физические -1,093 -1,386 0,046 Упадок сил -0,244 -0,207 -0,033 Боль 0,125 0,067 0,052 Потеря массы -0,533 -0,301 -0,21 Утомляемость -0,325 -0,305 -0,017 Затруднение дыхания 0,029 -0,271 0,30 Повышение температуры 0,056 -0,021 0,13 Боль в костях 0,049 0,057 -0,008 Кашель 0,237 -0,059 0,28 Слабость во всем теле -0,281 -0,265 -0,015 Кровь в моче 0,005 -0. 001 0,023 Хороший аппетит -0,166 0,181 -0,23 Хороший сон 0,018 -0,152 0,12 DRS-Эмоциональные 0,398 0,393 0,004 Беспокойство, что состояние ухудшается 0,398 0,393 0,004 Побочные эффекты лечения -2,416 -0,814 -0,62 Тошнота -0,236 0,069 -0,34 Диарея -1,280 -0,326 -0,77 Побочные эффекты от лечения -0,850 -0,523 -0,24 Функционирование/Самочувствие -0,230 -0. 169 -0,019 Способность работать -0,151 -0,101 -0,037 Наслаждение жизнью -0,017 -0,014 -0,002 Довольный качеством жизни -0,035 -0,017 -0,014 Общий показатель FKSI-19 (19 пунктов) -3,483 -2,214 -0,13 FKSI-DRS (9 пунктов) -0,52 -0,93 0,087 EQ-VAS -1,32 -1,27 -0,003 Показатель EQ -0,02 -0,02 -0,009 DRS, связанные с заболеванием симптомы; EQ-VAS, визуальная аналоговая шкала EuroQol; FKSI, индекс почечных симптомов при функциональной оценке противоопухолевой терапии; ITT, все пациенты, начавшие получать лечение; LS среднее, взвешенное среднее.
Положительное среднее изменение (более высокий показатель) указывает на улучшение качества жизни.
^a Величина эффекта=различие при лечении в среднем изменении относительно исходных показателей/объединенное СО для обеих групп для исходных значений. Величина эффекта ≥ 0,3 при сравнении лечебных групп рассматривалась как, вероятно, клинически значимая. Положительные значения величины эффекта говорят в пользу кабозантиниба.

[00331] На Фиг. 2.1 изображены средства для оценки качества жизни и график оценки качества жизни. Пункты из более ранней версии FKSI-DRS (9 пунктов) включены в индекс почечных симптомов FACT (FKSI-19). FKSI-19 оценивает качество жизни избирательно к раку почки. В общем 19 пунктов сгруппированы в четыре подкласса, и каждый пункт оценивается по четырехбалльной шкале от 0 (совсем нет) до 4 (очень). Более высокие показатели указывают на лучшее качество жизни.

[00332] График оценки качества жизни представляет собой опросник, заполненный пациентом до оценки.

[00333] Были рассчитаны нормы FKSI-19 для общей популяции США (Butt Z, Peipert J, Webster K, Chen C, Cella D.General population norms for the Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index (FKSI). Cancer. 2013; 119(2):429-37). Инструмент FKSI был использован в других базовых исследованиях ПКР (Cella D, Grünwald V, Nathan P, Doan J, Dastani H, Taylor F, et al. Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma given nivolumab versus everolimus in CheckMate 025: a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7):994-1003; Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, Reeves J, Hawkins R, Guo J, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med.2013;369(8):722-31; Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, et al Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14:552-562; Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372(9637):449-56; Cella D, Michaelson MD, Bushmakin AG, Cappelleri JC, Charbonneau C, Kim ST, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib vs interferon-alpha in a phase III trial: final results and geographical analysis. Br J Cancer. 2010; 102(4):658-64).

[00334] EQ-5D-5L. Стандартизированный критерий состояния здоровья EQ-5D-5L, разработанная EuroQol, также использовали в этом исследовании для определения общего состояния здоровья (Herdman M, Gudex C, Lloyd A, Janssen M, Kind P, Parkin D, et al. Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L). Qual Life Res. 2011; 20(10):1727-36).Он включает в себя пять функциональных и симптоматических компонентов: подвижность, самообслуживание, повседневные действия, боль/дискомфорт и тревога/депрессия. Уровни указывают на увеличение степени тяжести от уровня 1 (без проблем) до уровней 2-5 (от легкой проблемы до критической проблемы). Цифры из 5 компонентов преобразовывали в одну величину показателя для популяции, нормированную по девяти странам в исследовании, для которых наборы значений показателя были доступны (van Hout B, Janssen MF, Feng YS, Kohlmann T, Busschbach J, Golicki D, et al. Interim scoring for the EQ-5D-5L: mapping the EQ-5D-5L to EQ-5D-3L value sets. Value Health. 2012; 15(5):708-15). Значения показателя варьируются от 0 до 1, и более высокое значение показателя указывает на лучшее состояние здоровья. Пациенты также заполняли 20-сантиметровую вертикальную визуальную оценочную шкалу (VAS), размеченную от 0 («наихудшее здоровье, которое вы можете себе представить») до 100 («лучшее здоровье, которое вы можете себе представить»). Предварительная (трехуровневая) версия инструмента EQ-5D была оценена при исследовании пазопаниба в сравнении с плацебо (Cella D, Pickard AS, Duh MS, Guerin A, Mishagina N, Antràs L, et al. Health-related quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma receiving pazopanib or placebo in a randomized phase III trial. Eur J Cancer. 2012; 48(3):311-23) и в исследовании NCT83889 сунитиниба в сравнении с интерфероном (Cella D. Quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma: the importance of patient-reported outcomes. Cancer Treat Rev. 2009;35(8):733-7).

[00335] Статистический анализ. Анализы КЖ проводили на выборке, состоящей из всех пациентов, начавших получать лечение, (ITT) с той же датой окончания сбора данных (22 мая 2015 г.), что и для главной конечной точки ВБП (Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med.2015; 373(19):1814-23; Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7):917-27). В анализах ОВ использовали дату окончания сбора данных 31 декабря 2015 г. Все имеющиеся данные были включены в анализ, данные не были импутированы. Степень заполнения опросников рассчитывали как количество заполненных/количество ожидаемых на данный момент времени.

[00336] Использовали описательную статистику для суммирования показателей КЖ с течением времени для каждой лечебной группы. Дополнительно, для сравнения изменений относительно исходного уровня между двумя лечебными группами использовали предварительно заданную модель смешанных эффектов для повторных измерений Модель включала в себя переменную результата: изменение показателя КЖ относительно исходного уровня. Предикторами (фиксированные эффекты) были исходные показатели, лечебные группы и посещение. Отдельный субъект, помещенный в запланированную группу лечения, представлял собой случайный эффект. Никакой корректировки не было сделано на множественность. Величины эффекта в диапазоне от 0,2 до < 0,5 обычно считаются малыми, для этого исследования величина эффекта для сравнения лечебных групп ≥0,3 рассматривалась как, вероятно, клинически значимая (Sloan JA, Cella D, Hays RD.Clinical significance of patient-reported questionnaire data: another step toward consensus. J Clin Epidemiol. 2005; 58(12):1217-9; Yost KJ, Eton DT. Combining distribution- and anchor-based approaches to determine minimally important differences: the FACIT experience. Eval Health Prof. 2005; 28(2):172-91).

[00337] Для оценки влияния выбывания пациентов проводились апостериорные кусочно-линейные анализы чувствительности кривых роста с использованием регрессионной модели со смешанными эффектами. Фиксированные эффекты включали в себя исходный показатель, факторы стратификации рандомизации, лечебную группу, время (непрерывную переменную) и взаимодействие между лечебной группой и временем. Случайные эффекты включали в себя свободный член и наклон. Была оценена средняя траектория каждой группы для тертилей раннего (до 25-й недели), промежуточного (недели 25-33) и позднего (неделя 41 и позже) выбывания. Выбывание было определено как последний доступный анализируемый показатель.

[00338] Время до ухудшения (TTD; более раннее из смерти, рентгенографического прогрессирования заболевания (rPD) или снижения на ≥4 балла от исходного уровня в FKSI-DRS из 9 пунктов) представляло собой апостериорный анализ. TTD повторяли как анализ чувствительности с использованием уменьшения на ≥3 балла.

[00339] Наконец, апостериорный анализ влияния показателей FKSI-DRS на ОВ выполняли в двух группах пациентов (≥, <медианы FKSI-DRS на исходном уровне). Использовали тот же метод Каплана-Мейера, что и в предыдущем анализе ОВ (Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-27).

Результаты

[00340] Исходные характеристики. Всего 658 пациентов были случайным образом распределены и включены в анализ выборки, состоящей из всех пациентов, начавших получать лечение(ITT) (Фиг. 1.14). На момент окончания сбора данных для анализа КЖ 40% пациентов в группе, получавшей кабозантиниб, и 21% в группе, получавшей эверолимус, все еще получали лечение по программе. Частота прекращения лечения из-за главной причины ПЭ (исключая прогрессирование заболевания) была одинаковой (10%) в каждой группе.

[00341] Исходные характеристики были подобными в каждой группе (Таблица 2.2). Средний возраст составлял 62 года в группе, получавшей кабозантиниб, и 61 в группе, получавшей эверолимус; приблизительно 75% пациентов были мужчинами. Средние показатели FKSI-19 и FKSI-DRS (9 пунктов) в каждой группе были аналогичны значениям для взрослого населения США 59,8 и 29,5 соответственно (Butt Z, Peipert J, Webster K, Chen C, Cella D.General population norms for the Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index (FKSI). Cancer. 2013;119(2):429-37).

Таблица 2.2. Демографические данные пациентов и исходные характеристики (выборка ITT)

Характеристика пациентов Кабозантиниб
N=330 Эверолимус
N=328 Возраст, средний (диапазон), лет 61,7 (32, 86) 61,1 (31, 84) Пол, n (%)^a Мужской 253 (77) 241 (73) Женский 77 (23) 86 (26) Раса, n (%)^a Европеоидная 269 (82) 263 (80) Монголоидная 21 (6,4) 26 (7,9) Негроидная или афро-американцы 6 (1,8) 3 (0,9) Другая 19 (5,8) 13 (4,0) Cведения отсутствуют 15 (4,5) 22 (6,7) Включение на географический регион, n (%) Европа 167 (51) 153 (47) Северная Америка 118 (36) 122 (37) Азиатско-тихоокеанский регион 39 (12) 47 (14) Латинская Америка 6 (1,8) 6 (1,8) Общее состояние по шкале Карновского, n (%) ≥ 80 301 (91) 306 (93) 70 29 (8,8) 22 (6,7) Факторы стратификации при рандомизации, n (%) Предыдущий VEGFR-TKI 1 233 (71) 231 (70) ≥ 2 97 (29) 97 (30) Группа риска MSKCC^{Motzer et al 2004} Благоприятный прогноз 150 (45) 150 (46) Промежуточный прогноз 137 (42) 136 (41) Плохой прогноз 42 (13) 42 (13) Метастазы в кости в соответствии с IRC 77 (23) 65 (20) Общий показатель FKSI-19, среднее (СО) n=324
56,7 (10,51) n=313
57,1 (10,17) Показатель FKSI-DRS (9 пунктов), среднее (СО) n=324
29,1 (5,08) n=313
29,3 (4,92) Показатель EQ (в странах, в которых показатель был утвержден), среднее (СО) n=188
0,77 (0,240) n=181
0,80 (0,184) EQ-VAS, среднее (СО) n=323
73,6 (18,62) n=314
74,1 (17,50)

Сокращения: DRS, связанные с заболеванием симптомы; EQ-VAS, визуальная аналоговая шкала EuroQol; FKSI-19, индекс почечных симптомов при функциональной оценке противоопухолевой терапии; IRC, независимый наблюдательный комитет; MSKCC, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга; СО, стандартное отклонение; VEGFR, рецептор фактора роста эндотелия сосудов; TKI, ингибитор тирозинкиназы

^a Пол и раса были утрачены для одного пациента. Пациенты могли сообщать о более чем одной расе.

[00342] Результаты эффективности исследования показаны в Таблице 2.3.

Таблица 2.3

Результат Кабозантиниб
(N=30) Эверолимус
(N=328) Отношение рисков^a Р-значение^b ВБП в соответствии с IRC,^c мес.
Медиана (95% ДИ) 7,4
(6,6, 9,1) 3,9
(3,7, 5,1) 0,51
(0,41, 0,62) <0,0001 ОВ,^d мес.
Медиана (95% ДИ) 21,4
(18,7, НО) 16,5
(14,7, 18,8) 0,66
(0,53, 0,83) <0,00026 ЧОО в соответствии с IRC,^с мес.
Медиана (95% ДИ) 17
(13, 22) 3
(2,6) НД <0,0001

ДИ, доверительный интервал; IRC, независимый радиологический комитет; ITT, все пациенты, начавшие получать лечение; мес., месяцы; НД, нет данных; НО, не поддается оценке; ЧОО, частота объективных ответов; ОВ, общая выживаемость; ВБП, выживаемость без прогрессирования

^aОценено с использованием модели пропорциональных рисков Кокса с учетом факторов стратификации; ^bP-значение определено с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия (ВБП и ОВ) и критерия хи-квадрат (ЧОО); ^cдата окончания сбора данных 22 мая 2015 г.; ^dдата окончания сбора данных 31 декабря 2015 г.

[00343] Темп заполнения опросника. Темпы заполнения опросника (количество заполненных/ожидаемых в каждый момент времени) были высокими и подобными в каждой лечебной группе для обоих инструментов. На исходном уровне степени заполнения FKSI-19 (EQ-5D) составляли 98% (96%) и 95% (95%) для групп, получавших кабозантиниб и эверолимус, соответственно, и оставались≥75% к 49 неделе в каждой группе для обоих инструментов.

[00344] Оценки FKSI. Общие показатели FKSI-19 с течением времени изображены на Фиг. 2.2A и Фиг. 2.2B. Не было выявлено никаких явных различий с течением времени между двумя лечебными группами на основе описательного обобщения для общего FKSI-19 или FKSI-DRS из 9 пунктов или для инструмента EQ (данные не показаны). Также не было никакой разницы в лечении (т.е. величина эффекта < 0,3) на основе изменений с использованием модели смешанных эффектов для повторных измерений относительно исходного анализа для общего FKSI-19 или FKSI-DRS из 9 пунктов (Таблица 2.3). Среди 19 отдельных пунктов единственными различиями, основанными на величине эффекта, были более низкие показатели в группе, получавшей кабозантиниб, для диареи и тошноты и более низкие показатели в группе, получавшей эверолимус, для затрудненного дыхания.

[00345] Оценки EQ-5D-5L. Не было выявлено никаких явных различий с течением времени между двумя лечебными группами (т.е. величина эффекта < 0,3) на основании изменений при повторных измерениях относительно исходного анализа для EQ-Index или EQ-VAS (Таблица 2.3). Не было явного различия в лечении на основании описательного обобщения с течением времени для EQ-Index или EQ-VAS (данные не показаны).

[00346] Анализы чувствительности. Апостериорные анализы чувствительности кривых роста в Таблице 2.4 показывают, что наблюдался несогласующийся эффект главным образом для свободного члена (который представляет начальное различие в лечении на 4-й неделе) для трех тертилей (раннее, промежуточное и позднее выбывание). Запланированы дополнительные анализы, чтобы дополнительно изучить это наблюдение.

Таблица 2.4. Анализ кривой роста: Оцененное различие в лечении по изменению относительно исходного уровня в зависимости от тертилей выбывания (выборка ITT)

Параметр Раннее выбывание(до 24-й недели) Промежуточное выбывание(недели 25-33) Позднее выбывание(41-ая неделя или позже) Общий FKSI-19 Наклон для кабо. в сравнении с эверо. 0,131 0,141 0,082 Свободный член для кабо.в сравнении с эверо. ^a 0,241 -2,003 -5,141 Свободный член для эверо. ^a -3,643 -1,838 1,105 FKSI-DRS (9 пунктов) Наклон для кабо. в сравнении с эверо. 0,037 0,094 0,046 Свободный член для кабо. в сравнении с эверо. ^a 1,445 -0,313 -1,307 Свободный член для эверо. ^a -2,002 -0,843 0,453 Показатель EQ Наклон для кабо.в сравнении с эверо. 0,005 0,003 0,003 Свободный член для кабо. в сравнении с эверо. ^a 0,020 -0,033 -0,090 Свободный член для эверо. ^a -0,046 -0,018 0,033 EQ-VAS Наклон для кабо. в сравнении с эверо. 0,498 0,146 0,134 Свободный член для кабо. в сравнении с эверо. ^a -1,933 -0,352 -4,749 Свободный член для эверо. ^a -2,474 -1,181 1,012

Кабо., кабозантиниб; эверо., эверолимус. Положительные различия в лечении говорят в пользу кабозантиниба.

^a Изменение к 4-ой неделе (первый момент времени после определения исходного уровня). Для данных о свободном члене для эверолимуса положительные значения указывают на улучшение качества жизни, а отрицательные значения указывают на ухудшение качества жизни.

[00347] Таблица 2.5 обобщает изменения относительно исходного уровня в результатах КЖ путем анализа при повторных измерениях.

Таблица 2.5. Изменения относительно исходного уровня в результатах КЖ, анализ при повторных измерениях

Шкала (диапазон)
Подшкала
Пункты, которые удовлетворяют критерию величины эффекта Взвешенное среднее Величина эффекта* Кабозантиниб Эверолимус Общий показатель FKSI-19 (0-76) -3,483 -2,214 -0,13 DRS-физические (0-48) -1,093 -1,386 0,046 Затруднение дыхания (0-4) 0,029 -0,271 0,30^b DRS-эмоциональные (0-4) 0,398 0,393 0,004 Побочные эффекты лечения (0-12) -2,416 -0,814 -0,62^b Тошнота (0-4) -0,236 0,069 -0,34^b Диарея (0-4) -1,28 -0,326 -0,77^b Функционирование/
Самочувствие (0-12) -0,230 -0. 169 -0,019 FKSI-DRS (9 пунктов)
(0-36) -0,52 -0,93 0,087 EQ VAS (0-100) -1,32 -1,27 -0,003 Показатель EQ (0-1) -0,02 -0,02 -0,009 DRS, связанные с заболеванием симптомы; EQ, EuroQol; FKSI, индекс почечных симптомов FACT; КЖ, качество жизни; СО, стандартное отклонение; VAS, визуальная аналоговая шкала. Более высокие показатели указывали на улучшение КЖ.
^aВеличина эффекта=различие в лечении в среднем изменении относительно исходных показателей/объединенное СО для обеих групп для исходных значений. Положительные значения величины эффекта говорят в пользу кабозантиниба. ^bВеличины эффекта >0,3 при сравнении лечебных групп рассматривались как, вероятно, клинически значимые.

[00348] Время до ухудшения (TTD). Наблюдалось заметное снижение показателей КЖ по сравнению с исходным показателем в момент rPD в соответствии с исследователем. Прогрессирующее заболевание было наиболее частой причиной прекращения лечения по программе исследования. Лечение с помощью кабозантиниба улучшало TTD (раннее из смерти, rPD, снижения относительно исходного уровня на ≥4 балла в FKSI-DRS) по сравнению с эверолимусом: медиана TTD составила 5,5 в сравнении с 3,7 мес.(p<0,0001; Фиг. 2.3 и Таблица 2.6). При анализе подгрупп наблюдалось значительное улучшение TTD при лечении кабозантинибом у пациентов с метастазами в кости: медиана TTD 5,6 в сравнении с 1,9 мес.(p=0,0003; Фиг. 2.4 и Таблица 2.6).

Таблица 2.6. Время до ухудшения (выборка ITT)

Кабозантиниб
Медиана (мес.) Эверолимус
Медиана (мес.) ОР (95% ДИ)^a p-значение^b Общее (раннее из смерти, rPD, снижения на ≥ 4 балла FKSI-DRS относительно BL) 5,5 3,7 0,65 (0,54, 0,78) <0,0001 Метастазы в кости в соответствии с IRC на BL Да 5,6 1,9 0,49 (0,33, 0,72) 0,0003 Нет 5,5 3,8 0,69 (0,56, 0,85) 0,0004

BL, исходный уровень; ДИ, доверительный интервал; ОР, отношение рисков; IRC, независимый наблюдательный комитет; rPD, рентгенографически прогрессирующее заболевание

^a Нестратифицированные ОР получены из модели пропорциональных рисков Кокса

^b Нестратифицированный логарифмический ранговый критерий

[00349] КЖ как прогностический фактор для ОВ. Исходные показатели FKSI-DRS (9 пунктов), превышающие медианные значения популяции, были связаны с улучшением ОВ в обеих лечебных группах, как изображено на Фиг. 1.16).ОР для ОВ говорили в пользу группы, получавшей кабозантиниб, независимо от исходного КЖ.

Обсуждение

[00350] Как сообщалось ранее (Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med.2015;373(19):1814-23; Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016, 17 (7): 917-27), исследование 3 фазы METEOR продемонстрировало, что кабозантиниб, пероральный ингибитор тирозинкиназ, включая MET, VEGFR и AXL, улучшил ключевые клинические конечные точки ВБП, ОВ и ЧОО по сравнению с эверолимусом у пациентов с распространенным ПКР, которые ранее получали VEGFR-TKI. Улучшение эффективности в случае кабозантиниба было продемонстрировано во всех заранее определенных подгруппах. Теперь мы сообщаем о КЖ, дополнительной конечной точке в этом исследовании, которая была оценена с использованием стандартизованных инструментов (FKSI-19 и EQ-5D-5L). Это первая прямая оценка КЖ в сравнении с ингибитором mTOR в 3 фазе для пациентов с распространенным ПКР, допущенных к лечению второй линии.

[00351] Инструмент FKSI-19 был разработан, чтобы можно было оценить влияние конкретных побочных эффектов, связанных с лечением. Не наблюдалось клинически значимой разницы между лечебными группами в общих показателях FKSI-19. Среди 19 отдельных пунктов наблюдаемые различия в лечении (ухудшение по показателю диарея и тошнота для кабозантиниба, ухудшение по показателю затруднение дыхания для эверолимуса) отражают различные профили безопасности каждого агента. Регулирование связанных с лечением ПЭ в этом исследовании может рассматриваться как отражающее реальные условия в том, что это было немаскированное исследование. Врачи должны стремиться к упреждающему регулированию побочных эффектов, например, путем введения антидиарейных агентов при первом признаке диареи. Переносимость лечения по программе исследования, основанная на низкой доле пациентов, прекративших лечение по программе исследования из-за ПЭ (~ 10% пациентов в каждой группе), была подобной для каждого лечения по программе исследования и подтверждала значение раннего регулирования ПЭ. Следует отметить, что наблюдалась низкая степень прекращения лечения по программе исследования вследствие диареи (0,9% пациентов в каждой группе).

[00352] Ранее разработанный (из 9 пунктов) инструмент FKSI-DRS был предназначен для изучения влияния исследуемого лечения на связанные с заболеванием симптомы, а не на связанные с лечением побочные эффекты. В соответствии со шкалой из 19 пунктов не наблюдалось клинически значимой разницы в лечении для КЖ в случае кабозантиниба по сравнению с эверолимусом. Следует отметить, что предыдущее плацебо-контролируемое исследование для эверолимуса не продемонстрировало различий в FKSI-DRS с течением времени (Beaumont JL, Butt Z, Baladi J, Motzer RJ, Haas T, Hollaender N, et al. Patient-reported outcomes in a phase iii study of everolimus versus placebo in patients with metastatic carcinoma of the kidney that has progressed on vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy. Oncologist. 2011;16(5):632-40).

[00353] КЖ заметно снизилось в обеих лечебных группах в момент rPD, определяемого исследователем, подчеркивая отрицательное влияние прогрессирования заболевания на КЖ и преимущество удлинения ВБП. Увеличение TTD дополнительно подтверждает общую клиническую пользу от лечения кабозантинибом в дополнение к увеличению ВБП, ЧОО и ОВ. У большинства пациентов в группе, получавшей кабозантиниб, (75% по сравнению с 48% в группе, получавшей эверолимус) наблюдалось уменьшение измеряемого размера опухолевого поражения, что может быть отражено в улучшении TTD при лечении кабозантинибом. Результаты типичного теста EQ-5D (показатель здоровья и VAS для пациентов) подтверждают данные, полученные из общей шкалы FKSI-19 и шкалы FKSI-DRS, об отсутствии клинически значимой разницы в лечении между двумя исследуемыми группами. Наконец, в этом исследовании продемонстрировано влияние исходного КЖ на ОВ: более высокое исходное КЖ было связано с улучшением ОВ в обеих лечебных группах. Аналогичная корреляция наблюдалась в другом исследовании ПКР (Cella D, Grünwald V, Nathan P, Doan J, Dastani H, Taylor F, et al. Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma given nivolumab versus everolimus in CheckMate 025: a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):994-1003).

[00354] В исследовании использовался немаскированный дизайн, поэтому пациенты и лица, осуществляющие уход, знали об их распределении в исследуемые лечебные группы, что потенциально могло бы повлиять на оценки КЖ. Однако, возможно, это больше касается неравноценной рандомизации, тогда как в этом исследовании была проведена равномерная рандомизация между активными способами лечения. Дополнительно, оценки КЖ были запланированы в соответствии с протоколом до того, как пациент узнавал результаты своей последней рентгенографической оценки опухоли. Это было также многонациональное исследование без корректировки различий между странами. Однако маловероятно, что это будет иметь важное значение в рандомизированном исследовании, а ключевые результаты эффективности (ВБП, ОВ), как было показано, подобны по регионам (Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med.2015;373(19):1814-23; Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):917-27).

[00355] Использование модели смешанных эффектов для повторных измерений уменьшает вероятность смещения в результате выбываний, т.е. используются все имеющиеся данные: если показатель отсутствует, он не влияет на другие показатели того же пациента. С точки зрения достоверности результатов исследования отсутствие разницы в лечении было продемонстрировано на данных, полученных с помощью как нескорректированной, так и заранее заданной модели смешанных эффектов для повторных измерений. Однако апостериорные анализы чувствительности кривых роста указывают на неоднородность разницы в лечении (главным образом свободного члена, который представляет первоначальную разницу в лечении на 4-й неделе) среди тертилей раннего, промежуточного и позднего выбывания. Следует отметить, что корректировка результатов на неслучайные выбывания с использованием такого способа, как моделирование со смешанными схемами выбывания, который определяет средневзвешенный эффект для групп выбывания, может быть сложной для интерпретации из-за таких различий во времени. На основе этих результатов запланированы дальнейшие анализы для дополнительного изучения этого наблюдения.

[00356] В заключение, исследование METEOR показало, что КЖ поддерживается с течением времени в аналогичной степени как в группе, получавшей кабозантиниб, так и в группе, получавшей эверолимус. Совокупность результатов для ВБП, ОВ и ЧОО показывает, что кабозантиниб обладает предпочтительной клинической пользой по сравнению с эверолимусом и считается новым стандартом лечения пациентов с распространенным ПКР, ранее получавших лечение.

Пример 3

Эффективность кабозантиниба (cabo) в сравнении с эверолимусом (eve) в зависимости от области метастазирования и опухолевой массы у пациентов (pts) с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) в исследовании 3 фазы METEOR

[00357] Предпосылки. Большая опухолевая масса (ТБ) у пациентов с ПКР связана с плохим прогнозом (Iacovelli BJU Int 2012). В исследовании 3 фазы METEOR (NCT01865747) при распространенном ПКР после предшествующей терапии с помощью ингибитора тирозинкиназы (TKI) рецептора фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR) (Choueiri NEJM 2015/ASCO 2016 abstr 4506), кабозантиниб значительно улучшал выживаемость без прогрессирования (ВБП; ОР 0,58, 95% ДИ 0,45-0,74, P <0,0001), общую выживаемость (ОВ, ОР 0,66, 95% ДИ 0,53-0,83, Р=0,0003) и частоту объективных ответов (ЧОО, 17% в сравнении с 3%, Р <0,0001) по сравнению с эверолимусом.

[00358] Методы. 658 пациентов были рандомизированы 1:1 для получения кабозантиниба (60 мг qd) или эверолимуса (10 мг qd). Факторами стратификации являлись группа риска MSKCC и количество предшествующих TKI VEGFR. Конечные точки включали в себя ВБП, ОВ и ЧОО. Представлены анализы подгрупп в зависимости от области метастазирования и небольшой и большой ТБ (< медианы и ≥медианы суммы диаметров целевых поражений [SoD] на исходном уровне).

[00359] Результаты. Исходные характеристики обобщены в Таблице 3.1. В общей популяции, представленной в Таблице 3.1, медианная SoD целевых поражений на исходном уровне составляла 65 мм (диапазон 0-291) в группе, получавшей кабозантиниб, и 65 мм (диапазон 0-258) в группе, получавшей эверолимус.

Таблица 3.1

Исходные характеристики Пациенты с небольшой опухолевой массой Пациенты с большой опухолевой массой Кабозантиниб
(N=165) Эверолимус
(N=163) Кабозантиниб
(N=165) Эверолимус
(N=164) Медианный возраст, лет (диапазон) 62 (32-81) 62 (33-81) 63 (36-86) 61 (31-84) Мужчины, % 72 69 82 77 Регион включения, % Европа 47 45 54 49 Северная Америка 39 40 33 34 Азиатско-тихоокеанский регион+Латинская Америка 14 15 13 17 Медианное время от постановки диагноза до рандомизации, лет (диапазон) 2,7 (0-23) 2,6 (0-33) 2,8 (0-30) 2,4 (0-23) Общее состояние по шкале ECOG, % 0 73 70 64 62 1 27 30 36 38 Группа риска MSKCC,^4% Благоприятный прогноз 59 56 32 36 Промежуточный прогноз 37 35 47 47 Плохой прогноз 4 9 21 17 опухолевой массой Медианная SoD целевых поражений, мм (диапазон) 37 (0-65) 41 (0-65) 105 (66-291) 111 (65-258) Количество органов с метастазированием в соответствии с IRC, % 1 30 29 5 5 2 30 29 31 18 > 3 38 39 64 77 Области метастазирования в соответствии с IRC, % Внутренние органы (легкое или печень) 70 67 76 82 Легкое 59 58 64 71 Печень 21 25 33 38 Лимфатический узел 55 53 70 69 Кости 21 15 26 24 Почка 14 13 28 27 ECOG, Восточная объединенная онкологическая группа; IRC, независимый радиологический комитет; MSKCC, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга; SoD, сумма диаметров

[00360] Предшествующие терапии обобщены в Таблице 3.2.

Таблица 3.2

Предшествующие терапии Пациенты с небольшой опухолевой массой Пациенты с большой опухолевой массой Кабозантиниб
(N=165) Эверолимус
(N=163) Кабозантиниб
(N=165) Эверолимус
(N=164) Количество TKI VEGFR, % 1 73 77 69 62 2 или большее количество 27 23 31 38 TKI VEGFR, % Сунитиниб 63 61 64 64 Пазопаниб 42 41 45 42 Акситиниб 15 10 17 23 Сорафениб 8 8 5 11 Другая терапия, % Интерлейкины 5 7 7 10 Интерфероны 4 4 7 10 Ниволумаб 2 4 8 5 Бевацизумаб 1 4 2 2 Радиотерапия 32 33 35 32 Нефректомия 90 92 82 78 TKI, ингибитор тирозинкиназы

[00361] На Фиг. 3.1 изображена выживаемость без прогрессирования, исходя из области метастазирования и опухолевой массы.

[00362] На Фиг. 3.2 изображена общая выживаемость,исходя из области метастазирования и опухолевой массы.

[00363] На Фиг. 3.3 изображен анализ общей выживаемости по методу Каплана-Мейера.

[00364] Таблица 3.3 обобщает последующую противораковую терапию.

Таблица 3.3

Последующая противораковая терапия Пациенты с небольшой
опухолевой массой Пациенты с большой
опухолевой массой Кабозантиниб
(N=165) Эверолимус
(N=163) Кабозантиниб
(N=165) Эверолимус
(N=164) Системная терапия, % 46 59 54 51 Терапия с помощью TKI VEGFR 19 49 28 46 Акситиниб 13 33 20 23 Кабозантиниб 0 1 0 4 Пазопаниб 1 6 2 8 Сорафениб 3 10 2 9 Сунитиниб 4 10 7 10 Эверолимус 27 6 30 1 Бевацизумаб 3 4 2 3 Агенты, нацеленные на PD-1/PD-L1* 3 8 6 3 PD-1, запрограммированная гибель клеток-1; PD-L1, лиганд запрограммированной гибели клеток-1; TKI, ингибитор тирозинкиназы
*Большинство (29 из 33 пациентов) получали ниволумаб

[00365] Таблица 3.4 обобщает наилучший общий ответ опухоли по RECIST версии 1.1.

Таблица 3.4

Наилучший общий ответ опухоли по RECIST версии 1.1 Пациенты с небольшой
опухолевой массой Пациенты с большой
опухолевой массой Кабозантиниб
(N=165) Эверолимус
(N=163) Кабозантиниб
(N=165) Эверолимус
(N=164) IRC, % Подтвержденная ЧОО^a (95% ДИ) 17 (12-24) 7 (3-12) 18 (12-24) 0 Стабильное заболевание 62 60 68 64 Прогрессирующее заболевание 16 28 8 26 Оценено исследователем, % Подтвержденная ЧОО^a, % (95% ДИ)² 27 (20-34) 7 (4-13) 21 (15-28) 1 (0-4) Стабильное заболевание 59 64 67 62 Прогрессирующее заболевание 10 27 7 27 ДИ, доверительный интервал, IRC, независимый радиологический комитет, ЧОО, частота объективных ответов, RECIST, критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию
^aВсе ответы являлись частичными ответами.

[00366] Таблица 3.5 обобщает все побочные эффекты 3 или 4 степени вне зависимости от причины.

Таблица 3.5.

Все побочные эффекты 3 или 4 степени вне зависимости от причины^a Пациенты с небольшой
опухолевой массой Пациенты с большой
опухолевой массой Кабозантиниб
(N=166) Эверолимус
(N=161) Кабозантиниб
(N=165) Эверолимус
(N=160) Любой, % 73 58 69 62 Гипертония 17 4 12 4 Диарея 13 2 13 2 Утомляемость 11 7 10 8 PPES 7 1 9 1 Анемия 5 11 7 23 Гипергликемия 2 4 0 5 PPES, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
*Обобщены события, которые произошли с частотой 50% в любой лечебной группе в общей популяции при изучении безопасности.
Наиболее частые побочные эффекты у пациентов с большой или небольшой опухолевой массой соответствовали профилю безопасности в общей популяции.

[00367] На исходном уровне 74% пациентов имели метастазы (mets) во внутренние органы (легкое или печень); 63% имели метастазы в легкие, а 29% имели метастазы в печень. Медиана SoD на исходном уровне составляла 65 мм (диапазон 0-291) в группе, получавшей кабозантиниб, и 65 мм (0-258) в группе, получавшей эверолимус. Подгруппы по области метастазирования и TB обычно имели подобные исходные характеристики в обеих группах. Большая по сравнению с небольшой TB была связана с меньшим количеством пациентов в группе риска с благоприятным прогнозом (34% в сравнении с 57%) и большим количеством пациентов в группе с промежуточным (47% в сравнении с 36%) и плохим прогнозом (19% в сравнении с 7%) по критериям MSKCC. Для пациентов с метастазами во внутренние органы ОР говорили в пользу кабозантиниба (ВБП ОР 0,48, 95% ДИ 0,38-0,60, ОВ ОР 0,66, 95% ДИ 0,52-0,85). Эти преимущества кабозантиниба были сходны для анализируемых областей метастазирования (печень и легкие). Для пациентов с небольшой ТБ, ОР для кабозантиниба в сравнении с эверолимусом составляли 0,63 (95% ДИ 0,47-0,84) для ВБП и 0,76 (95% ДИ 0,54-1,08) для ОВ в сравнении с 0,41 (95% ДИ 0,31-0,54) для ВБП и 0,60 (95% ДИ 0,45 -0,80) для ОВ для пациентов с большой ТБ. Медианная ОВ в случае кабозантиниба составляла 22,0 мес. для пациентов с небольшой ТБ и 18,1 мес. для пациентов с большой TB в сравнении 19,3 мес. и 12,2 мес. в случае эверолимуса, соответственно. Наиболее распространенные побочные эффекты 3 или 4 степени в этих подгруппах соответствовали профилю безопасности в общей исследуемой популяции.

[00368] Заключение. Лечение кабозантинибом связано с улучшением ВБП и ОВ по сравнению с эверолимусом у пациентов независимо от опухолевой массы или области метастазирования. У пациентов с большой опухолевой массой, по-видимому, наблюдалась большая относительная польза в случае кабозантиниба по сравнению с эверолимусом как для ОВ, так и для ВБП.

Пример 4

Оценка нового дизайна «исследование в исследовании» METEOR, рандомизированного исследования 3 фазы кабозантиниба в сравнении с эверолимусом у пациентов (pts) с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР)

[00369] Предпосылки. Сравнительные исследования конечных точек, определяемых временем до наступления события, должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить широкий диапазон времен наступления событий, чтобы точно охарактеризовать взаимосвязь с функцией рисков (HF) и обеспечить достоверные оценки отношения рисков (ОР). Общий размер выборки (N) в идеале мал относительно необходимого количества событий. Главная конечная точка выживаемость без прогрессирования (ВБП) в METEOR (NCT01865747) требовала 259 событий; второстепенная конечная точка общая выживаемость (ОВ) требовала 408. В результате запланированное общее N (650) было намного больше, чем требуется для оценки ВБП. Меньшие продолжительности ВБП были бы чрезмерно представлены, если бы событийно-управляемый анализ проводился среди всех 650 пациентов, что потенциально отрицательно сказывается на способности оценивать допущение о пропорциональных рисках. Чтобы решить эту проблему, в METEOR применили новый дизайн «исследование в исследовании»: ВБП анализировали у первых 375 рандомизированных пациентов (выборка ВБП); ОВ была проанализирована у всех 658 рандомизированных пациентов (выборка ITT). Обе популяции включали в себя всех пациентов, начавших получать лечение.

[00370] Методы. Чтобы оценить влияние дизайна, ВБП повторно проанализировали к дате 247-го события в выборке ITT (минимальное последующее наблюдение [мин.f/up] 2 дня) и сравнили как с результатами для главной конечной точки для 247 событий в выборке ВБП (мин.f/up 11 мес.), так и со вспомогательными результатами для 394 событий в выборке ITT (мин.f/up 6 мес.).

[00371] Результаты. На Фиг. 4.1-4.4 обобщены результаты, полученные в Примере 4.

[00372] На Фиг. 4.1 изображен статистический расчет «исследования в исследовании» METEOR.

[00373] На Фиг. 4.2 изображены типовые графики из статистических исследований. Фиг. 4. 2A представляет собой моделируемое исследование 260 событий среди в общем 660 пациентов, которое демонстрирует потенциальную неспособность оценивать медианы. Пример иллюстрирует риск того, что медианы не могут быть оценены с использованием традиционного статистического расчета, когда общий размер выборки больше по сравнению с количеством событий, необходимых для конечной точки. Статистический расчет «исследования в исследовании» с ограничением анализа главной конечной точки для первых 375 пациентов уменьшает этот риск.

[00374] На Фиг. 4.2B продемонстрирована возможность маскировать непропорциональные риски. Непропорциональные риски возникают, когда относительный лечебный эффект не согласован во времени. В этих условиях единственное ОР не является оптимальным представлением эффекта лечения. Непропорциональные риски обнаруживаются по непараллельным линиям на графике в двойном логарифмическом масштабе. Этот пример моделируемого исследования 260 событий среди всего 660 пациентов иллюстрирует риск того, что состояние непропорциональных опасностей может быть замаскировано традиционным статистическим расчетом, когда общий размер выборки является большим по сравнению с количеством событий, необходимых для конечной точки. Статистический расчет «исследования в исследовании» с ограничением анализа главной конечной точки для первых 375 пациентов уменьшает этот риск.

[00375] Влияние расчета «исследование в исследовании» на фактические данные METOR, результаты главного анализа выживаемости без прогрессирования были сопоставлены с результатами двух альтернативных анализов. Результаты обобщены в Таблице 4.1.

Таблица 4.1

Главный и альтернативный анализы выживаемости без прогрессирования Главный анализ ВБП Альтернативные анализы Вспомогательный анализ Традиционный анализ TWT
событийно-управляемый анализ Все события для всех пациентов
в момент 1⁰ анализа Традиционный событийно-управляемый анализ Количество событий, популяция Первые 247^a событий
среди первых 375 рандомизированных Все 394 события
среди всех 658^b рандомизированных Первые 247 событий
среди всех 658 рандомизированных Дата окончания сбора данных Май 2015 г. Май 2015 г. Ноябрь 2014 г. Минимальное последующее наблюдение 11 месяцев 6 месяцев 2 дня ВБП, выживаемость без прогрессирования; TWT, исследование в исследовании
^a259 запланированных событий 247 событий, включенных в главный анализ; ^b650 запланированных пациентов, 658 рандомизированных • Для всех анализов:
-Допущение о пропорциональных рисках оценивали с использованием графиков в двойном логарифмическом масштабе
-Медианы оценивали с использованием метода Каплана-Мейера (КМ)
- ОР оценивали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса

[00376] Таблица 4.2 обобщает отношения рисков и медианные оценки в главном и альтернативном анализе выживаемости без прогрессирования.

Таблица 4.2

Отношения рисков и медианные оценки в главном и альтернативном анализах выживаемости без прогрессирования Анализ (популяция) Дата окончания сбора данных N Мин.
последующее наблюдение Медианное последующее наблюдение Количество событий ВБП ОР Медиана, кабозантиниб Медиана, эверолимус Главное TWT (первые 375) Май 2015 г. 375 11 мес. 13 мес. 247 0,58 7,4 мес. 3,8 мес. Вспомогательный, все события (все 658) Май 2015 г. 658 6 мес. 11 мес. 394 0,51 7,4 мес. 3,9 мес. Традиционный (все 658) Ноябрь 2014 г. 656^a 2 дня 5 мес. 247 0,48 6 мес. 3,7 мес. ОР, отношение рисков; мес., месяцы; ВБП, выживаемость без прогрессирования; TWT, исследование в исследовании
^aОкончание сбора данных до рандомизации всех субъектов.

[00377] На Фиг. 4.3 изображен анализ Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования.

[00378] На Фиг. 4.4 изображена оценка предположения о пропорциональных рисках для выживаемости без прогрессирования с помощью графиков в двойном логарифмическом масштабе. Линии параллельны, если допущение о пропорциональных рисках выполняется. Для METOER предположение PH обычно выполняется после первой запланированной оценки опухоли приблизительно 0,68 по оси x, со «ступенчатым характером», возникающим из-за периодического характера оценок опухолей. Во всех анализах наблюдается несколько большее расхождение в начале, чем в конце параллельных участков, что свидетельствует о несколько большем различии между группами среди пациентов с ранним прогрессированием. Это согласуется с наибольшим относительным падением кривой КМ для группы, получавшей эверолимус, при первой оценке опухоли.

[00379] Во всех анализах HF были в достаточной степени пропорциональны между группами. ОР и медианная оценка для группы, получавшей кабозантиниб, в главном анализе 247 событий в выборке ВБП (0,58, 7,4 мес.) близки к оценкам в более крупном анализе 394 событий в выборке ITT (0,52, 7,4 мес.), при использовании той же даты окончания сбора данных. Несмотря на подобную взаимосвязь между HF, анализ с использованием более раннего окончания сбора данных на основе 247 событий в выборке ITT имеет систематическую ошибку, переоценивая преимущества лечения, что представлено ОР, и недооценивая медианную ВБП в группе, получавшей кабозантиниб (0,49, 6 мес.). Традиционный расчет имел бы систематическую ошибку с точки зрения переоценки преимущества лечения, что представлено ОР, и недооценки медианной ВБП в группе, получавшей кабозантиниб (ОР=0,48, медиана 6 месяцев).

[00380] Заключение. Дизайн «исследование в исследовании» предоставил критические данные, необходимые для характеристики взаимосвязи HF в METEOR и демонстрации надежных результатов. Этот дизайн следует учитывать, когда взаимосвязь HF неизвестна, а общее N велико по сравнению с количеством событий, необходимых для конечной точки, определяемой временем до наступления события.

Пример 5

Анализ региональных различий в исследовании 3 фазы METEOR кабозантиниба (cabo) в сравнении с эверолимусом (eve) при распространенном почечно-клеточном раке (ПКР)

[00381] Предпосылки. В исследовании METEOR (NCT01865747) пациенты (pts) с распространенным ПКР и предшествующим лечением с помощью антиангиогенной терапии были рандомизированы для получения кабозантиниба или эверолимуса. Улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) были продемонстрированы в группе, получавшей кабозантиниб, по сравнению с группой, получавшей эверолимус (Choueiri 2016 JCO suppl abstr 4506). Исходные характеристики и клинические результаты оценивали у пациентов, зарегистрированных в трех регионах: Европа (EU(ЕС); 19 стран), Северная Америка (NA; США, Канада) и Азиатско-тихоокеанский регион (AP; Австралия, Южная Корея, Тайвань).

[00382] Методы. 658 пациентов были рандомизированы 1:1 для получения кабозантиниба (60 мг qd) или эверолимуса (10 мг qd). Факторы стратификации представляли собой группу риска MSKCC и количество предшествующих ингибиторов тирозинкиназы (TKI) рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR).

[00383] Результаты. Таблица 5.1 обобщает исходные характеристики включенных пациентов.

Таблица 5.1

Исходные характеристики Европа Северная Америка Азиатско-тихоокеанский регион Кабозантиниб
(N=167) Эверолимус
(N=153) Кабозантиниб
(N=118) Эверолимус
(N=122) Кабозантиниб
(N=39) Эверолимус
(N=47) Медианный возраст, лет (диапазон) 63,0
(32-86) 63,0
(33-84) 63,0
(36-83) 61,5
(37-84) 59,0
(38-78) 60,0
(31-81) Мужчины, % 73 75 81 79 82 55 Медианное время от постановки диагноза до рандомизации, лет (диапазон) 3,0
(0-30) 2,6
(0-19) 2,8
(0-20) 2,7
(0-33) 2,1
(0-23) 2,3
(0-16) Общее состояние по шкале ECOG, % 0 66 68 68 62 77 64 1 34 32 32 38 23 36 Группа риска MSKCC, % Благоприятный прогноз 47 48 42 40 41 51 Промежуточный прогноз 38 37 47 49 49 36 Плохой прогноз 15 15 10 11 10 13 Раса, % Европеоидная 83 80 89 91 49 51 Монголоидная 1 1 2 3 46 45 Негроидная 0 0 5 2 0 0 Другая 8 7 3 2 5 2 Cведения отсутствуют 8 13 1 2 0 2 Области метастазирования в соответствии с IRC, % Легкое 62 65 56 61 74 72 Печень 25 37 31 26 26 30 Кости 22 22 27 19 21 15 ECOG, Восточная объединенная онкологическая группа; IRC, независимый радиологический комитет; MSKCC, Мемориальный онкологический центр имени Слоуна-Кеттеринга

[00384] На Фиг. 5.1 изображено включение в METEOR по странам в виде процентной доли от общего числа включенных пациентов.

[00385] Таблица 5.2обобщает предшествующие терапии.

Таблица 5.2

Исходные предшествующие терапии Европа Северная Америка Азиатско-тихоокеанский регион Кабозантиниб
(N=167) Эверолимус
(N=153) Кабозантиниб
(N=118) Эверолимус
(N=122) Кабозантиниб
(N=39) Эверолимус
(N=47) Количество TKI VEGFR, % 1 68 71 70 64 85 81 2 29 28 25 31 15 19 3 или более 2 1 6 5 0 0 TKI VEGFR, % Сунитиниб 71 66 58 60 62 64 Пазопаниб 35 35 51 47 49 43 Акситиниб 16 18 22 21 0 2 Сорафениб 8 8 4 11 5 11 Другая терапия, % Интерлейкины 5 6 9 16 0 2 Интерфероны 10 14 2 2 0 2 Анти-PD-1/
PD-L1 4 4 9 6 3 2 Бевацизумаб 1 5 3 3 0 2 Радиотерапия 31 29 39 40 31 26 Нефректомия 84 86 88 86 85 81 PD-1, запрограммированная гибель клеток-1; PD-L1, лиганд запрограммированной гибели клеток-1; TKI, ингибитор тирозинкиназы

[00386] На Фиг. 5.2 представлены лесовидные графики для выживаемости без прогрессирования в соответствии с IRC по регионам.

[00387] На Фиг. 5.3 представлены лесовидные графики для общей выживаемости в соответствии с IRC по регионам.

[00388] Таблица 5.3 обобщает наилучший общий ответ опухоли по RECIST версии 1.1 по регионам.

Таблица 5.3

Наилучший общий ответ опухоли по RECIST версии 1.1 по регионам^a Европа Северная Америка Азиатско-тихоокеанский регион Кабозантиниб
(N=167) Эверолимус
(N=153) Кабозантиниб
(N=118) Эверолимус
(N=122) Кабозантиниб
(N=39) Эверолимус
(N=47) IRC, % ЧОО^b
(95% ДИ) 15
(10-21) 4
(1-8) 16
(10-24) 2
(1-7) 28
(15-45) 2
(0-11) Стабильное заболевание 69 65 62 59 62 60 Прогрессирующее заболевание 10 24 17 30 10 28 Оценено исследователем, % ЧОО^b
(95% ДИ) 22
(16-29) 4
(1-8) 20
(13-29) 3
(1-8) 36
(21-53) 4
(1-15) Стабильное заболевание 65 66 62 62 64 60 Прогрессирующее заболевание 8 25 13 29 0 26 ДИ, доверительный интервал, IRC, независимый радиологический комитет, ЧОО, частота объективных ответов, RECIST, критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию
^a Сумма ответов составляет менее 100%, потому что в обеих группах были пациенты с не поддающимися вычислению или утраченными оценками.
^b Все ответы представляли собой подтвержденные частичные ответы.

[00389] Таблица 5.4 обобщает последующую противораковую терапию.

Таблица 5.4

Последующая противораковая терапия Последующая терапия Европа Северная Америка Азиатско-тихоокеанский регион Кабозантиниб
(N=167) Эверолимус
(N=153) Кабозантиниб
(N=118) Эверолимус
(N=122) Кабозантиниб
(N=39) Эверолимус
(N=47) Любая системная противораковая терапия, % 50 55 53 66 44 34 Любой TKI VEGFR 25 50 29 57 5 21 Акситиниб 17 28 22 38 3 2 Сорафениб 4 14 3 6 0 6 Сунитиниб 4 11 8 9 3 11 Пазопаниб 2 8 2 7 0 4 Кабозантиниб 0 1 0 6 0 0 Эверолимус 30 4 28 4 33 9 Анти-PD-1/PD-L1 2 2 9 13 3 0 PD-1, запрограммированная гибель клеток-1; PD-L1, лиганд запрограммированной гибели клеток-1; TKI, ингибитор тирозинкиназы

[00390] Таблица 5.5 обобщает воздействие исследуемого лечения и снижения дозы.

Таблица 5.5

Воздействие исследуемого лечения и снижения дозы Европа Северная Америка Азиатско-тихоокеанский регион Кабозантиниб
(N=167) Эверолимус
(N=153) Кабозантиниб
(N=118) Эверолимус
(N=122) Кабозантиниб
(N=39) Эверолимус
(N=47) Медиана продолжительности воздействия, нед. 33 21 39 16 56 24 Пациенты со снижениями дозы, % 62 27 58 26 72 13 Медианная среднесуточная доза, мг 43,6 9,1 43,3 8,7 41,0 9,4 Медианное время до первого снижения дозы, дни 55 64 59 64 57 51 Нед., недели

[00391] Таблица 5.6 обобщает все побочные эффекты 3 или 4 степени вне зависимости от причины.

Таблица 5.6

Все побочные эффекты 3 или 4 степени вне зависимости от причины^a Европа Северная Америка Азиатско-тихоокеанский регион Кабозантиниб
(N=167) Эверолимус
(N=153) Кабозантиниб
(N=118) Эверолимус
(N=122) Кабозантиниб
(N=39) Эверолимус
(N=47) Любой, % Гипертония 17 7 14 1 5 2 Диарея 13 2 14 2 10 4 Утомляемость 11 6 13 10 5 4 PPES 9 1 7 1 8 0 Анемия 5 17 7 13 5 26 Гипергликемия 1 1 2 10 0 4 ПЭ, побочный эффект; PPES, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
^a Обобщены ПЭ, которые наблюдались с частотой >5,0% в любой лечебной группе общей популяции при изучении безопасности.

[00392] Из пациентов, включенных в METEOR, 320, 240 и 86 поступили из EU, NA и AP, соответственно. Исходные демографические характеристики, отличные от расы, были подобными между регионами. Пациенты с 2 или большим количеством предшествующих TKI чаще проживали в EU и NA (31% и 33%), чем AP (17%). Предшествующее использование акситиниба редко встречалось в AP (1%) по сравнению с EU и NA (17% и 22%). ВБП и ОВ в группе, получавшей кабозантиниб, были увеличены по сравнению с эверолимусом во всех регионах с отношениями рисков (ОР) для ВБП 0,54, 0,50 и 0,43 и ОР для ОВ 0,67, 0,79 и 0,49 в EU, NA и AP, соответственно. ЧОО в группе, получавшей кабозантиниб, (% [95% ДИ]) для регионов EU, NA и AP составляли 15% (10-21), 16% (10-24) и 28% (15-45). Показатели побочных эффектов (ПЭ) в целом были подобными по регионам. Последующее лечение VEGFR-TKI и агентамианти-PD-1/L1 наиболее часто встречалась в NA, а наименее часто в AP, и с большей частотой в группе, получавшей эверолимус, по сравнению с группой, получавшей кабозантиниб. Использование эверолимуса после исследования в группе, получавшей кабозантиниб, было сходным по регионам.

[00393] Заключение. Улучшения ВБП, ОВ и ЧОО для кабозантиниба в сравнении с эверолимусом были установлены во всех регионах в исследовании METEOR, несмотря на различия в последующем лечении. Не сообщалось никаких различий в безопасности.

Пример 6

Клинические результаты для пациентов из Канады в исследовании 3 фазы METEOR кабозантиниба (cabo) в сравнении с эверолимусом (eve) при распространенном почечно-клеточном раке (ПКР)

[00394] Предпосылки. В исследовании METEOR (NCT01865747) пациенты (pts) с распространенным ПКР и предшествующим лечением с использованием терапии ингибитором тирозинкиназы (TKI) рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) были рандомизированы для получения кабозантиниба или эверолимуса. Кабозантиниб продемонстрировал улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) (медиана 7,4 в сравнении с 3,8 мес., ОВ 0,58, 95% ДИ 0,45-0,74, P <0,0001), общей выживаемости (ОВ) (медиана 21,4 в сравнении 16,5 мес., ОР 0,66, 95% ДИ 0,53-0,83, P=0,0003) и частоты объективных ответов (ЧОО) (17% в сравнении с 3%, P <0,0001) в сравнении с эверолимусом (Choueiri NEJM 2015, Lancet Oncol 2016). В данном примере мы оцениваем клинические результаты для пациентов, зарегистрированных в Канаде.

[00395] Методы.658 пациентов были рандомизированы 1:1 для получения кабозантиниба (60 мг qd) или эверолимуса (10 мг qd) со стратификацией по группе риска MSKCC и количеству предшествующих терапий с помощью TKI VEGFR.

[00396] Результаты. Сорок пациентов были включены на 11 участках в Канаде, 23 пациента в группу, получавшую кабозантиниб, и 17 пациентов в группу, получавшую эверолимус. Медианная ВБП составила 7,4 мес.(95% ДИ, 4,3-НО) в случае кабозантиниба и 3,7 мес.(95% ДИ, 1,7-4,7) в случае эверолимуса (ОР 0,40, 95% ДИ, 0,17-0,89). Медианная ОВ составила 20,8 мес.(95% ДИ, 13,1-НО) в случае кабозантиниба и 12,8 мес.(95% ДИ, 5,5-15,9) в случае эверолимуса (ОР 0,33, 95% ДИ, 0,14-0,75). ЧОО для группы, получавшей кабозантиниб, составила 17% (95% ДИ, 0,14-0,75) в сравнении с 0% для группы, получавшей эверолимус. Медианная продолжительность воздействия составила 9,2 мес. в случае кабозантиниба и 3,7 мес. в случае эверолимуса. Доля пациентов, получивших последующую системную противораковую терапию, составляла 39% в группе, получавшей кабозантиниб, в сравнении с 59% в группе, получавшей эверолимус.

[00397] Заключение. Эти результаты у пациентов из Канады с распространенным ПКР, включенных в METEOR, согласуются с общей популяцией исследования, при этом наблюдаются улучшения в случае кабозантиниба по сравнению с эверолимусом трех ключевых конечных точек эффективности ВБП, ОВ и ЧОО.

Пример 7

Результаты анализа общей выживаемости (ОВ) и анализа подгрупп, полученные из исследования ALLIANCE A031203: Кабозантиниб в сравнении с сунитинибом (CABOSUN) в качестве исходной таргетной терапии для пациентов (pts) с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР).

[00398] Предпосылки. Кабозантиниб (Cabo) представляет собой пероральный сильный ингибитор MET, AXL и VEGFR2, который увеличивает выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую частоту ответов (ОЧО) по сравнению с сунитинибом (Sun) в качестве таргетной терапии первой линии у пациентов (pts) с мПКР в группе риска с плохим или промежуточным прогнозом (Choueiri et al. , JCO 2016). Будут представлены результаты общей выживаемости (ОВ).

[00399] Методы. У пригодных пациентов наблюдался светлоклеточный мПКР, общее состояние по ECOG 0-2 и заболевание с промежуточным или плохим прогнозом в соответствии с критериями Международного консорциума по лечению мПКР (IMDC, Heng JCO 2009). Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения кабозантиниба (60 мг QD) или сунитиниба (50 мг QD, 4 недели лечение/2 недели перерыв). Пациенты были стратифицированы по группам риска IMDC (группы риска с промежуточным в сравнении с плохим прогнозом) и метастазами в кости (да, нет). Главная конечная точка представляла собой ВБП. При 123 событиях логарифмическая ранговая статистика характеризуется мощностью 85% для обнаружения отношения рисков 0,67 для ВБП, предполагая одностороннюю ошибку I типа, составляющую 0,12. Второстепенные конечные точки включали в себя ОВ, оцениваемую исследователем частоту объективных ответов (ЧОО) и токсичность. Для оценки ОВ между лечебными группами использовали множительный алгоритм оценки Каплана-Мейера.

[00400] Результаты. См. предыдущие примеры, включая Примеры 1, 3 и 5 и Пример 9. По сравнению с сунитинибом лечение кабозантинибом значительно увеличивало медианную ВБП (8,2 в сравнении с 5,6 месяца) и было связано со снижением на 34% скорости прогрессирования или смертности (скорректированное отношение рисков, 0,66; 95% ДИ, от 0,46 до 0,95, одностороннее P=0,012). ЧОО составляла 46% (95% ДИ, от 34 до 57) для кабозантиниба в сравнении с 18% (95% ДИ, от 10 до 28) для сунитиниба. Побочные эффекты 3 или 4 степени вне зависимости от причины составляли 67% для кабозантиниба и 68% для сунитиниба и включали в себя диарею (кабозантиниб, 10% в сравнении с сунитинибом, 11%), утомляемость (6% в сравнении с 15%), гипертонию (28% в сравнении с 22%), ладонно-подошвенную эритродизестезию (8% в сравнении с 4%) и гематологические побочные эффекты (3% в сравнении с 22%).Медиана ОВ в случае кабозантиниба составляла 30,3 месяца (95% ДИ, от 14,6 до 35,0 месяцев) по сравнению с 21,8 месяца (95% ДИ, от 16,3 до 27,0 месяцев) в случае сунитиниба (скорректированное ОР, 0,80; 95% ДИ, от 0,50 до 1,26).

Пример 8

Эффективность кабозантиниба (C) в сравнении с эверолимусом (E) у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) и метастазами в кости из исследования 3 фазы METEOR

[00401] У пациентов с метастатическим ПКР метастазы в кости являются прогностическим признаком неблагоприятного исхода и представляют собой нереализованную потребность в области медицины. В исследовании 3 фазы METEOR (NCT01865747) оценивали эффективность и безопасность кабозантиниба в сравнении с эверолимусом у пациентов с ПКР и ≥1 предшествующим TKI VEGFR. В исследовании была достигнута главная конечная точка: улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП; ОР 0,58, 95% ДИ 0,45-0,75, P <0,001) (Choueiri NEJM 2015). Поскольку кабозантиниб показал клиническую активность при метастазах в кости у пациентов с раком предстательной железы (Smith JCO 33 2015 abs 139), в METEOR мы оценили клинические результаты у пациентов с ПКР с метастазами в кости.

[00402] В исследовании 3 фазы METEOR лечение с помощью кабозантиниба приводило к статистически значимым улучшениям выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) по сравнению с эверолимусом у пациентов с распространенным ПКР. На Фиг. 8.1 изображена выживаемость без прогрессирования в соответствии с независимым радиологическим комитетом (IRC) у всех 658 рандомизированных пациентов. На Фиг. 8.2 изображена общая выживаемость в течение 30 месяцев.

[00403] Методы. 658 пациентов были рандомизированы (стратифицированы по группе риска MSKCC и числу предшествующих TKI VEGFR) 1:1 для получения кабозантиниба (60 мг qd) или эверолимуса (10 мг qd). Дизайн исследования изображен на Фиг. 8.3. Критерии клинических результатов включали в себя ВБП, ЧОО, общую выживаемость (ОВ) и безопасность. Поисковые конечные точки включали в себя ответ при сцинтиграфии костей (BSR) у пациентов с поражением костей на исходном уровне, определяемым при сцинтиграфии (Brown Nucl Med Commun 2012 33: 384), частоту возникновения костных осложнений (SRE) и изменения маркеров костного ремоделирования. Таблица 8.1 демонстрирует исходные характеристики пациентов. Подгруппу пациентов с метастазами в кости (N=142) определяли по наличию метастазов в кости в начале исследования с помощью КТ или МРТ в соответствии с IRC. Ответ при сцинтиграфии костей (BSR) оценивали для пациентов, у которых наблюдались костные повреждения, обнаруженные при сцинтиграфии костей с технецием, на исходном уровне (N=178).

Таблица 8.1. Исходные характеристики

Пациенты с метастазами в кости¹ Пациенты без метастазов в кости Кабозантиниб
(N=77) Эверолимус
(N=65) Кабозантиниб
(N=253) Эверолимус
(N=263) Медианный возраст, лет (диапазон) 61,0 (32-84) 64,0 (34-84) 63,0 (35-86) 61,0 (31-81) Мужчины, % 83 82 75 71 Регион включения, % Европа 47 52 52 45 Северная Америка 42 35 34 38 Азиатско-тихоокеанский регион+Латинская Америка 11 13 14 17 Общее состояние по шкале ECOG, % 0 83 92 94 94 1 17 8 6 6 Группа риска MSKCC,^2% Благоприятный прогноз 36 45 48 46 Промежуточный прогноз 45 42 41 41 Плохой прогноз 18 14 11 13 Метастазы во внутренние органы в соответствии с IRC, % 78 80 72 73

¹ У 22% (142/658) рандомизированных пациентов наблюдались метастазы в кости, определенные при КТ или МРТ, на исходном уровне

² Mother R. et al. , J Clin Oncol, 2004

[00404] Предшествующие терапии для пациентов как с метастазами в кости, так и без метастазов в кости показаны в Таблице 8.2. Сопутствующее применение нацеленной на лечение костей терапии у пациентов с метастазами в кости на исходном уровне показано в Таблице 8.3. Таблица 8.3 включает в себя пациентов, которые начали нацеленную на лечение костей терапию до рандомизации.

Таблица 8.2. Предшествующие терапии

Пациенты с метастазами в кости Пациенты без метастазов в кости Кабозантиниб
(N=77) Эверолимус
(N=65) Кабозантиниб
(N=253) Эверолимус
(N=263) Количество TKI VEGFR, % 1 65 66 73 71 2 или более 35 34 27 29 TKI VEGFR, % Сунитиниб 61 59 64 64 Пазопаниб 46 48 43 40 Акситиниб 22 23 14 15 Сорафениб 7 11 6 9 Другая системная терапия, % Интерлейкины 8 5 8 10 Интерферон альфа 4 9 6 6 Ниволумаб 5 6 5 4 Бевацизумаб 3 6 1 3 Радиотерапия, % 56 62 27 26 Нефректомия, % 87 72 85 88

Таблица 8.3. Сопутствующее использование нацеленной на лечение костей терапии у пациентов с метастазами в кости на исходном уровне

Кабозантиниб (n=77) Эверолимус (n=65) Нацеленная на лечение костей терапия на исходном уровне, n (%) Бисфосфонат 18 11 Денозумаб 12 9 Нацеленная на лечение костей терапия после рандомизации, *n (%) Бисфосфонат 23 20 Денозумаб 13 12

[00405] Оценки. Участников обследовали с помощью КТ или МРТ каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев после рандомизации, а затем каждые 12 недель. Проводили сцинтиграфию костей с использованием технеция при обследовании (все пациенты), каждые 16 недель в течение первых 12 месяцев после рандомизации (только у пациентов с поражением костей на исходном уровне), а затем каждые 23 недели. Оценивали костные осложнения (SRE), которые состояли из патологических переломов, сдавления спинного мозга, хирургического вмешательства на кости и наружную лучевую терапию кости. Анализ маркеров костного ремоделирования в сыворотке состоял из N-концевого пропептида коллагена 1 типа (P1NP) и маркера костной резорбции С-концевых поперечно-связанных телопептидов коллагена 1 типа (CTx), которые были забраны до первой дозы на 1-й неделе, на 5-й неделе и на 9-й неделе.

[00406] Результаты. У 142 пациентов были метастазы в кости на исходном уровне; из них 112 также имели метастазы во внутренние органы. Группы риска MSKCC у пациентов с метастазами в кости соответствовали общей исследуемой популяции. ОР для ВБП в случае кабозантиниба в сравнении с эверолимусом составляли 0,33 (кость, 95% ДИ 0,21-0,51) и 0,26 (кость+внутренние органы, 95% ДИ 0,16-0,43). Медианная ВБП в случае кабозантиниба составляла 7,4 мес. у пациентов с метастазами в кости и 5,6 мес. у пациентов с метастазами в кости и внутренние органы по сравнению с 2,7 мес. и 1,9 мес. в случае эверолимуса, соответственно. ЧОО в случае кабозантиниба составляла 17% и 20%, соответственно. BSR в соответствии с IRC составлял 18% (кабозантиниб) в сравнении с 10% (эверолимус). У 12% (кабозантиниб) и 14% (эверолимус) рандомизированных пациентов наблюдалось, по меньшей мере, одно SRE, в том числе 4 (кабозантиниб) и 8 (эверолимус) случаев сдавления спинного мозга. Для пациентов с SRE до рандомизации частота возникновения SRE после рандомизации составляла 16% (кабозантиниб) и 34% (эверолимус), и они включали в себя 0 (кабозантиниб) и 5 (эверолимус) случаев сдавления спинного мозга (Таблицы8.4 и 8.6). Снижение уровней костных маркеров было выше при применении кабозантиниба в сравнении с эверолимусом (Таблица 8.9). Наиболее распространенные побочные эффекты (ПЭ) у пациентов с метастазами в кости соответствовали профилю безопасности в общей исследуемой популяции (Таблица8.6).

Таблица 8. 4. Костные осложнения (SRE) после рандомизации

Пациенты с метастазами в кости Пациенты без метастазов в кости Кабозантиниб
N=77 Эверолимус
N=65 Кабозантиниб
N=253 Эверолимус
N=263 SRE после рандомизации, n (%) 16 (21) 19 (29) 22 (9) 27 (10) Патологические переломы 9 (12) 3 (5) 7 (3) 8 (3) Сдавление спинного мозга 2 (3) 4 (6) 2 (1) 4 (2) Хирургическое вмешательство на кости 8 (8) 5 (8) 5 (2) 5 (2) Наружная лучевая терапия кости 7 (9) 16 (25) 18 (7) 19 (7) Время до первого SRE, медиана (95% ДИ), месяцы 3,45 (0,4-10,5) 2,53 (0,3-7,3) 3,93 (0,5-11,3) 4,27 (0,7-13,4)

Таблица 8.5. Костные осложнения (SRE) после рандомизации у пациентов с SRE в анамнезе

Пациенты с SRE в анамнезе Пациенты с метастазами в кости Пациенты без метастазов в кости Кабозантиниб
N=43 Эверолимус
N=43 Кабозантиниб
N=48 Эверолимус
N=47 SRE у пациентов с SRE в анамнезе, n (%) 10 (23) 14 (33) 5 (10) 17 (36) Патологические переломы 6 (14) 2 (5) 3 (6) 6 (13) Сдавление спинного мозга 0 2 (5) 0 3 (6) Хирургическое вмешательство на кости 4 (9) 3 (7) 2 (4) 4 (9) Наружная лучевая терапия кости 4 (9) 12 (28) 4 (8) 11 (23) Время до первого SRE, медиана (95% ДИ), месяцы 3,25 (0,4-10,5) 2,41 (0,3-7,3) 2,76 (0,7-7,6) 4,27 (0,7-11,5)

Таблица 8.6. Побочные эффекты 3 или 4 степени вне зависимости от причины

Пациенты с метастазами в кости Пациенты без метастазов в кости Кабозантиниб
N=77 Эверолимус
N=65 Кабозантиниб
N=254 Эверолимус
N=257 Любой, n (%) 52 (68) 32 (49) 174 (69) 154 (60) Утомляемость 10 (13) 3 (5) 20 (8) 19 (7) Диарея 9 (12) 0 29 (11) 7 (3) PPES 6 (8) 0 21 (8) 3 (1) Гипертония 5 (6) 1 (2) 44 (17) 9 (4) Анемия 4 (5) 9 (14) 14 (6) 41 (16) Гипомагниемия 3 (4) 0 12 (5) 0 Гипергликемия 0 5 (8) 2 (1) 11 (4) Гипокалиемия 4 (5) 1 (2) 11 (4) 5 (2) Представляющий интерес побочный эффект Гиперкальцемия 0 2 (3) 2 (1) 4 (2)

* Обобщены события, которые произошли с частотой ≥5% в любой лечебной группе в общей популяции при изучении безопасности, и частота возникновения гиперкальцемии 3 или 4 степени.

Наиболее распространенными ПЭ у пациентов с метастазами в кости и без них были сопоставимы с профилем безопасности в общей популяции.

ПЭ 5 степени (сопутствующие) у пациентов с метастазами в кости: эверолимус (n=1; ингаляционная пневмония).

ПЭ 5 степени (сопутствующие) у пациентов без метастазов в кости: кабозантиниб (n=1; смерть; без дополнительных уточнений); эверолимус (n=1; аспергиллез).

[00407] Частоты объективных ответов указаны в Таблице8.7.

Таблица 8. 7. Частота объективных ответов по RECIST версии 1.1

Пациенты с метастазами в кости Пациенты с метастазами в кости и внутренние органы¹ Пациенты без метастазов в кости Кабозантиниб
n=77 Эверолимус
n=65 Кабозантиниб
n=60 Эверолимус
n=52 Кабозантиниб
n=253 Эверолимус
n=263 IRC Подтвержденные ответы, %
(95% ДИ)³ 17 (9-27) 0 20 (11-32) 0 17 (13-23) 4 (2-7) Стабильное заболевание, (%) 70 54 65 44 64 64 Прогрессирующее заболевание, (%) 13 37 15 44 12 24 Оценка исследователя Подтвержденные ответы, %
(95% ДИ)³ 27 (18-39) 0 30 (19-43) 0 23 (18-28) 5 (3-9) Стабильное заболевание, (%) 84 63 60 59 63 63 Прогрессирующее заболевание, (%) 9 28 10 29 9 26

1. Метастазы во внутренние органы определяли как метастазы в легкие или печень. 3. Все ответы представляли собой частичные ответы.

[00408] На Фиг. 8.4 изображены анализы по методу Каплана-Мейера для выживаемости без прогрессирования у пациентов с метастазами в кости, пациентов с метастазами в кости и внутренние органы и пациентов без метастазов в кости. На Фиг. 8.5 изображен анализ общей выживаемости по методу Каплана-Мейера у пациентов с метастазами в кости, пациентов с метастазами в кости и внутренние органы и пациентов без метастазов в кости.

[00409] Ответы при сцинтиграфии костей в соответствии с IRC у пациентов с повреждениями костей оценивали с помощью компьютеризированного обнаружения повреждений костей при сцинтиграфии. IRC провел количественный анализ опухолевой массы при сцинтиграфии костей с помощью компьютеризированного обнаружения (CAD) для измерения повреждений и определения критериев ответа. Также была рассчитана площадь поражения кости при проведении сцинтиграфии (BSLA), которая представляет количество пикселей с поглощением радиоактивной метки выше порогового значения для нормальной кости. BSR определяли как снижение BSLA на 30% или более. Ответ при сцинтиграфии кости показан в Таблице 8.8.

Таблица 8.8. Ответ при сцинтиграфии костей в соответствии с IRC у пациентов с повреждениями костей, обнаруживаемыми при сцинтиграфии

Пациенты с поражениями костей на исходном уровне, определяемыми при сцинтиграфии костей Кабозантиниб
N=105 Эверолимус
N=73 Ответ при сцинтиграфии костей, % (95% ДИ) 18 (11, 27) 10 (4, 19)

[00410] На Фиг. 8.6 и в Таблице 8.9 показано влияние кабозантиниба на костные маркеры для пациентов с метастазами в кости на исходном уровне. На Фиг. 8.7 изображено влияние кабозантиниба на костные маркеры для пациентов без метастазов в кости на исходном уровне.

Таблица 8.9

Кабозантиниб Эверолимус Исходный уровень* Неделя 5* Исходный уровень* Неделя 5* N-концевой пропептид коллагена 1 типа (P1NP) 48,5 38,9 49,9 44,1 С-концевые поперечно-сшитые телопептиды коллагена 1 типа (CTx) 0,40 0,19 0,43 0,43 *Медиана, мкг/л

[00411] Заключение. Лечение кабозантинибом связано с улучшением ВБП, ОВ и ЧОО у пациентов с метастазами в кости или без них по сравнению с эверолимусом. Эта клиническая польза была подтверждена результатами для конечных точек, связанных с метастазами в кости.

Пример 9

Результаты, основанные на предшествующей терапии TKI VEGF и ингибитором контрольной точки PD-1 в METEOR, рандомизированном исследовании 3 фазы кабозантиниба в сравнении с эверолимусом при распространенном почечно-клеточном раке

[00412] Предпосылки. Оптимизация последовательности системной терапии для улучшения исходов у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР) остается клинической проблемой. Кабозантиниб, ингибитор тирозинкиназы (TKI), недавно был оценен у пациентов с ПКР и ≥1 предшествующими терапиями с помощью TKI рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) в исследовании 3 фазы METEOR (NCT01865747) (Фиг. 4). 658 пациентов были рандомизированы 1:1 для получения кабозантиниба (60 мг один раз в сутки [qd]) или эверолимуса (10 мг qd).Стратификация проводилась по группе риска Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) (благоприятный, промежуточный, плохой прогноз) и количеству предшествующих TKI VEGFR (1, ≥2)

[00413] Критерии отбора включали в себя: ПКР со светлоклеточным компонентом; предшествующее лечение с помощью по меньшей мере 1 TKI VEGFR; рентгенографическое прогрессирование во время лечения или в течение 6 месяцев после последней схемы лечения с помощью TKI; разрешено предшествующее лечение с помощью анти-PD-1/PD-L1 агентов.

[00414] Значительно улучшилась выживаемость без прогрессирования (ВБП), что определено независимым радиологическим комитетом (IRC), общая выживаемость (ОВ) и частота объективных ответов (ЧОО) в соответствии с IRC по сравнению с эверолимусом (Фиг. 3 и 4), давая медианную ВБП, составляющую 7,4 в сравнении с 3,9 месяца, ОР=0,51, 95% ДИ:0,41-0,62; P <0,0001; медианную ОВ 21,4 в сравнении с 16,5 месяца, ОР=0,66, 95% ДИ:0,53-0,83; Р=0,0003; и ЧОО 17% для кабозантиниба в сравнении с 3% для эверолимуса (P <0,0001).

[00415] Цель этого исследования состояла в том, чтобы лучше понять эффективность предшествующего TKI VEGFR.

[00416] Методы. Демографические характеристики, эффективность и конечные точки безопасности оценивались в подгруппах, определенных предшествующей противораковой терапией.

Только сунитиниб: пациенты, получавшие сунитиниб как единственную предшествующую терапию с помощью TKI VEGFR

Только пазопаниб: пациенты, получавшие пазопаниб как единственную предшествующую терапию с помощью TKI VEGFR

Анти-PD-1/PD-L1: пациенты с предшествующим воздействием ингибиторов иммунной контрольной точки, нацеленных на PD-1 или PD-L1

[00417] Критерии клинического результата включали в себя ВБП (главная конечная точка), ОВ, ЧОО и безопасность. Оценка опухоли проводилась IRC и использовали критерии оценки ответа солидных опухолей на терапию (RECIST) версии 1.1. Побочные эффекты были описаны в соответствии с общей терминологией критериев побочных эффектов Национального института рака, версии 4.0

[00418] Окончание сбора данных: все данные приведены по состоянию на 22 мая 2015 г., за исключением анализов ОВ, которые приведены по состоянию на 31 декабря 2015 г.

[00419] Подгруппы, разделенные по предшествующей терапии, и исходные характеристики обобщены в Таблицах 9.1 и 9.2.

Таблица 9.1.Подгруппы на основе предшествующей терапии

Предшествующие противораковые схемы лечения, n (%) Кабозантиниб (N=330) Эверолимус (N=328) 1 предшествующий TKI VEGFR 235 (71) 229 (70) Только сунитиниб 135 (41) 132 (440) Только пазопаниб 88 (27) 83 (25) >2 предшествующих TKI VEGFR 95 (29) 99 (30) Анти-PD-1/PD-L1* 18 (5) 14 (4) *31 пациент получал ниволумаб, 1 пациент получал атезолизумаб

Таблица 9.2 - Исходные характеристики

Только сунитиниб Только пазопаниб Анти-PD-1/PD-L1 Кабозантиниб
N=135 Эверолимус
N=132 Кабозантиниб
N=88 Эверолимус
N=83 Кабозантиниб
N=18 Эверолимус
N=14 Медианный возраст, лет
(диапазон) 62,0
(37-79) 62,0
(31-81) 63,0
(38-86) 61,0
(36-84) 63,5
(47-81) 61,0
(37-84) Мужчины, % 79 72 77 77 72 79 Регион включения, % Европа 53 50 39 41 33 43 Северная Америка 33 33 40 39 61 50 Азиатско-тихоокеанский регион 13 17 15 16 6 7 Латинская Америка 0 1 7 5 0 0 Общее состояние по шкале ECOG*, % 0 70 66 75 59 67 64 1 30 34 25 41 33 36 Группа риска MSKCC⁴, % Благоприятный прогноз 41 45 45 42 28 43 Промежуточный прогноз 47 44 44 45 50 50 Плохой прогноз 13 11 10 13 22 7 Области метастазирования в соответствии с IRC, % Легкое 59 67 70 65 56 79 Печень 32 42 25 19 33 29 Кости 20 17 23 22 28 29 Предшествующая терапия TKI VEGFR, % Сунитиниб 100 100 -- -- 67 64 Пазопаниб -- -- 100 100 61 43 Акситиниб -- -- -- -- 28 21 Сорафениб -- -- -- -- 6 14 Другая терапия, % Интерлейкины 5 5 5 8 11 0 Интерферон-альфа 3 5 7 6 6 0 Ниволумаб 4 4 1 4 94 100 Бевацизумаб 0 2 1 4 6 7 Радиотерапия 29 31 40 31 33 36 Нефректомия 86 85 86 78 89 79 *На основании оценки общего состояния по шкале Карновского

[00420] Результаты. Результаты обобщены на Фиг. 9.1-9.5 и в Таблицах9.3 и 9.4.

[00421] На Фиг. 9.1 изображена выживаемость без прогрессирования для подгрупп на основе предшествующей терапии (сунитиниб, пазопаниб или анти-PD-1/PD-L1).

[00422] На Фиг. 9.2 изображен анализ, представленный в виде лесовидного графика, для общей выживаемости.

[00423] На Фиг. 9.3 изображена общая выживаемость подгрупп на основе предшествующей терапии (сунитиниб, пазопаниб или анти-PD-1/PD-L1).

[00424] На Фиг. 9.4 изображен анализ выживаемости без прогрессирования.

[00425] Таблица 9.3 обобщает частоту объективных ответов среди подгрупп на основе предшествующей терапии.

Таблица 9.3

Только сунитиниб Только пазопаниб Анти-PD-1/PD-L1 Кабозантиниб
N=135 Эверолимус
N=132 Кабозантиниб
N=88 Эверолимус
N=83 Кабозантиниб
N=18 Эверолимус
N=14 Ответ опухоли в соответствии с IRC (%) Подтвержденная ЧОО*
(95% ДИ) 16
(11-24) 3
(1-8) 19
(12-29) 4
(1-10) 22
(6-48) 0 Стабильное заболевание 66 57 65 66 50 64 Прогрессирующее заболевание 12 35 14 22 11 29 Ответ опухоли в соответствии с исследователем (%) Подтвержденная ЧОО*
(95% ДИ) 23
(16-31) 4
(1-9) 31
(21-41) 4
(1-10) 22
(6-48) 0 Стабильное заболевание 60 63 64 64 56 86 Прогрессирующее заболевание 11 29 3 27 11 14 *Все частичные ответы

[00426] На Фиг. 9.5 изображена выживаемость без прогрессирования и ответ в подгруппе, получавшей анти-PD-1/PD-L1.

[00427] Таблица 9.4 обобщает побочные эффекты 3 и 4 степени в соответствии с предшествующей терапией.

Таблица 9.4

Только сунитиниб Только пазопаниб Анти-PD-1/PD-L1 Кабозантиниб N=135 ЭверолимусN=132 Кабозантиниб
N=88 Эверолимус
N=83 Кабозантиниб N=18 ЭверолимусN=14 Любой, n (%) 86 (64) 77 (59) 62 (70) 50 (62) 15 (83) 8 (57) Гипертония 22 (16) 5 (4) 14 (16) 1 (1) 4 (22) 0 Диарея 19 (14) 4 (3) 8 (9) 0 2 (11) 0 Утомляемость 14 (10) 8 (6) 3 (3) 8 (10) 5 (28) 2 (14) Ладонно-подошвенная эритродизестезия 11 (8) 0 9 (10) 2 (2) 3 (17) 1 (7) Анемия 11 (8) 22 (17) 2 (2) 7 (9) 2 (11) 2 (14) Гипомагниемия 8 (6) 0 3 (3) 0 0 0 Гипокалиемия 7 (5) 2 (2) 2 (2) 3 (4) 1 (6) 0 Гипергликемия 0 6 (5) 1 (1) 3 (4) 0 0 * События, которые произошли с частотой > 5% в любой лечебной группе в общей популяции при изучении безопасности

[00428] Заключение. Результаты эффективности в зависимости предшествующей терапии с помощью TKI VEGFR постоянно говорят в пользу кабозантиниба в сравнении с эверолимусом. Медианная ВБП в группе, получавшей кабозантиниб, составляла 9,1 месяца для сунитиниба в качестве единственного агента и 7,4 месяца для пазопаниба в качестве единственного агента. Медианная ОВ в группе, получавшей кабозантиниб, составляла 21,4 месяца для сунитиниба в качестве единственного агента и 22,0 месяца для пазопаниба в качестве единственного агента. Подгруппа, получавшая предшествующий анти-PD-1/PD-L1, была небольшой. Однако предварительные данные свидетельствуют о том, что клиническая польза кабозантиниба сохраняется и у этих пациентов. Побочные эффекты в подгруппах были сходны с общей исследуемой популяцией.

[00429] Поэтому мы пришли к выводу, что кабозантиниб является новым стандартом лечения пациентов с распространенным ПКР после предшествующей антиангиогенной терапии.

Пример 10

Моделирование фармакокинетики в популяции (PopPK) и моделирование воздействие-отклик (ER) для кабозантиниба (C) у пациентов (pts) с почечно-клеточным раком (ПКР) в исследовании 3 фазы METEOR

[00430] Моделирование фармакокинетики в популяции (PopPK) и моделирование воздействие-ответ (ER) для кабозантиниба (C) у пациентов (pts) с почечно-клеточным раком (ПКР) в исследовании 3 фазы METEOR

[00431] Краткое изложение. Модели PopPK и ER были разработаны, чтобы охарактеризовать профиль концентрация-время для C и взаимосвязь между воздействием C и конечными точками эффективности у пациентов с ПКР.

[00432] Предпосылки. Кабозантиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы (TKI), который нацелен на рецепторы VEGF, MET и AXL. В исследовании 3 фазы METEOR лечение кабозантинином значительно улучшило выживаемость без прогрессирования (ВБП), общую частоту ответов (ОЧО) и общую выживаемость (ОВ) по сравнению с эверолимусом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР), которые ранее получали терапию с помощью ингибитора VEGFR. Из-за изменчивости фармакокинетики (ФК) таких TKI, как кабозантиниб, концентрации/воздействие лекарственного средства может варьироваться от пациента к пациенту, несмотря на лечение в той же дозе. В исследовании METEOR все пациенты начинали с ежедневной дозы кабозантиниба в форме таблеток 60 мг, но доза могла быть снижена до 40 мг или 20 мг для достижения переносимого воздействия, как указано в протоколе. Снижения/изменения дозы часто применяются для TKI для регулирования побочных эффектов (ПЭ) и индивидуализации лечения.

[00433] Для лучшего понимания факторов, влияющих на изменчивость ФК кабозантиниба у пациентов с ПКР, была разработана популяционная фармакокинетическая модель (PopPK) для характеристики зависимости концентрация кабозантиниба-время и определения статистически значимых ковариатов для клиренса кабозантиниба.

[00434] Чтобы лучше понять влияние воздействия кабозантиниба на эффективность у пациентов с ПКР, были разработаны модели воздействие-отклик (ER), чтобы охарактеризовать взаимосвязь между воздействием кабозантиниба и конечными точками эффективности (ВБП, регресс опухоли) при концентрациях в плазме, связанных с дозами кабозантиниба, которые получали пациенты в исследовании METEOR (60 мг, 40 мг, 20 мг qd).

[00435] Методы. Модель PopPK была разработана с использованием методологии нелинейного моделирования со смешанными эффектами (NONMEM версии 7.3), которая включала в себя 1650 измеряемых ФК концентраций от 345 субъектов (Таблица 10.1).

Таблица 10.1

Номер исследования Фаза Описание Лечение с помощью кабозантиниба^a Популяция ФК образцы Измерения диаметра опухоли^b XL184-020 1 Фармакокинетическое исследование у здоровых взрослых субъектов Одна доза п/о
(20, 40 или 60 мг) Здоровые субъекты
(63 субъекта) До введения дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14, 24, 48, 72, 120, 168, 240, 288, 336, 408 и 504 часа после введения дозы НД XL184-308
(METEOR) 3 Кабозантиниб в сравнении с эверолимусом у пациентов с распространенным ПКР, у которых наблюдается прогрессирование после терапии с использованием ингибитора VEGFR 60 мг п/о qd
(разрешены снижения дозы до 40 или 20 мг qd) Пациенты с ПКР
(приблизительно 325 пациентов в группе, получавшей кабозантиниб, с ФК образцами, полученными при лечении) Один образец через ~ 8 или более часов после предшествующей вечерней дозы при осмотре в день 29 и день 57 Обследование каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев и каждые 12 недель после этого ФК, фармакокинетический; п/о, перорально; qd, один раз в сутки; ПКР, почечно-клеточный рак; НД, нет данных
^aдозировка таблеток кабозантиниба в эквивалентах в виде свободного основания; ^b определяемый независимым радиологическим комитетом

[00436] Двести восемьдесят два (282) пациента с ПКР получали 60 мг кабозантиниба qd (один образец в стационарном состоянии в дни 29 и 57). Шестьдесят три (63) здоровых добровольца получали одну дозу кабозантиниба 20, 40 или 60 мг (21 образец в течение 21 дня после введения дозы).

[00437] Ковариаты оценивали относительно воздействия на кажущийся плазменный клиренс (CL/F) и кажущийся объем распределения центральной камеры (V_c/ F) (Таблица 10.2).

Таблица 10.2

Исследование XL184-020 XL184-308 Объединенный показатель Количество субъектов 63 318^a,b 381^a,b Возраст(лет) Медиана 38 62,5 60 Диапазон (мин-макс) (19-54) (32-86) (19-86) Исходный ИМТ(кг/м²)^a Медиана 27,7 26,5 26,7 Диапазон (мин-макс) (20,6-32,9) (17,1-57,7) (17,1-57,7) Исходный уровень альбумина (г/л) Медиана 47 38 39 Диапазон (мин-макс) (41-53) (17-48) (17-53) Исходный уровень АЛТ(ед. /л) Медиана 23 17 18 Диапазон (мин-макс) (9-59) (5-115) (5-115) Исходный уровень гемоглобина (г/л) Медиана 149 122,5 127 Диапазон (мин-макс) (119-174) (84-181) (84-181) Исходный клиренс креатинина (мл/мин) Медиана 135,5 72,6 78,3 Диапазон (мин-макс) (86,4-246,7) (20,8-183,6) (20,8-246,7) Исходный общий уровень билирубина (мкмоль/л)^b Медиана 10,3 7 7 Диапазон (мин-макс) (3,4-30,8) (3-21) (3-30,8) Пол Количество мужчин (%) 33 (52,4) 247 (77,7) 280 (73,5) Количество женщин (%) 30 (47,6) 71 (22,3) 101 (26,5) Раса Количество субъектов европеоидной расы (%) 62 (98,4) 257 (80,8) 319 (83,7) Количество субъектов негроидной расы (%) 1 (1,6) 6 (1,9) 7 (1,8) Количество субъектов монголоидной расы (%) 0 (0) 21 (6,6) 21 (5,5) Количество субъектов другой расы (%) 0 (0) 19 (6,0) 19 (5,0) Количество субъектов неизвестной расы (%) 0 (0) 15 (4,7) 15 (3,9) a: У 18 субъектов из исследования XL184-308 отсутствовал исходный ИМТ
b: У 14 субъектов из исследования XL184-308 отсутствовал исходный общий уровень билирубина
N=количество субъектов; ИМТ=индекс массы тела; АЛТ=аланинаминотрансфераза

[00438] Модели ER (пропорциональные риски Кокса, характеризуемые временем до наступления события) были разработаны, чтобы охарактеризовать взаимосвязь между различными прогнозируемыми показателями воздействия кабозантиниба и относительным риском для выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе 172 событий у 315 пациентов с ПКР из исследования METEOR с по меньшей мере одной измеряемой концентрацией кабозантиниба. ВБП была смоделирована для концентраций кабозантиниба 375, 750 и 1125 нг/мл, которые соответствуют прогнозируемым средним концентрациям в стационарном состоянии при дозах 20 мг, 40 мг и 60 мг, соответственно. Была разработана модель роста опухоли для моделирования медианного продольного изменения в процентах от исходного диаметра опухоли при концентрациях в плазме, связанных с лечением с использованием моделируемых исходных доз 20 мг, 40 мг и 60 мг.

[00439] Результаты. Как изображено на Фиг. 10.1, двухкамерная модель с выведением первого порядка и двумя параллельными (быстрым и медленным) процессами абсорбции первого порядка с задержкой по времени адекватно описывала данные о концентрации кабозантиниба. На Фиг. 10.1:

F1=доля дозы в первом депо;

F2=доля дозы во втором депо;

Ka=константа скорости абсорбции депо 1

Ka2=константа скорости абсорбции депо 2;

ALAG1=время запаздывания абсорбции депо 1;

ALAG2=время запаздывания абсорбции депо 2

Vc/F=кажущийся объем распределения (центральная камера);

Vp/F=кажущийся объем распределения (периферическая камера);

Q/F=кажущийся поток между плазмой (центральной) и периферической камерами;

CL/F=кажущийся плазменный клиренс

[00440] На Фиг. 10.2A, Фиг. 10.2B, Фиг. 10.2C и Фиг. 10.2D изображены графики проверки адекватности PopPk для исследования и дозы. Модель предсказала, что она хорошо подходит для данных о воздействии. Окончательные оценки параметров модели обобщены в Таблице 10.3. Установлено, что значения CL/F, V_c/ F и конечного периода полувыведения для мужчин европеоидной расы составляли 2,23 л/ч, 81,5 л и 99 часов, соответственно. Оцененная вариабельность между пациентами CL/F (%CV)=46%.

Таблица 10.3

Параметр Оценка (90% ДИ) Ka (ч^-1) 0,568 (0,471, 0,684) Ka2 (ч^-1) 0,102 (0,068, 0,154) CL/F (л/ч) 2,23 (2,12, 2,34) Vc/F (л) 81,5 (66,0, 101) Q/F (л/ч) 14,2 (12,4, 16,2) Vp/F (л) 213 (200, 226) ALAG1 (ч) 0,459 (0,443, 0,476) ALAG2 (ч) 16,8 (15,3, 18,4)

[00441] Ковариаты, перечисленные в Таблице 10.3, оценивали относительно влияния на кажущийся плазменный клиренс (CL/F) и кажущийся объем распределения центральной камеры (V_c/ F), и результаты изображены на Фиг. 10.3. На Фиг. 10.3, женский пол и монголоидная раса были статистически значимыми ковариатами на CL/F. У женщин CL/F был на 21% ниже по сравнению с мужчинами. У субъектов монголоидной расы CL/F был на 27% ниже по сравнению с субъектами европеоидной расы. Никакая другая оцениваемая ковариата не оказала существенного влияния на CL/F кабозантиниба (Таблица 10.3).

[00442] Анализ воздействие-ответ для выживаемости без прогрессирования проводился на основе 172 событий у 315 пациентов с ПКР из исследования METEOR с по меньшей мере одной измеряемой концентрацией кабозантиниба. ВБП была смоделирована для концентраций кабозантиниба 375, 750 и 1125 нг/мл, которые соответствуют прогнозируемым средним концентрациям в стационарном состоянии при дозах 20 мг, 40 мг и 60 мг, соответственно. Результаты изображены на Фиг. 10.4. На Фиг. 10.4 значения воздействия для расчета ВБП представляли собой изменяющиеся во времени средние концентрации в течение предыдущих 3 недель (обновляется ежедневно). Сплошная линия представляет долю субъектов на каждом моделируемом уровне дозы без PD или не умерших в зависимости от времени. Пунктирные линии представляют доверительные интервалы с вероятностью 95%. Была идентифицирована статистически значимая взаимосвязь между степенью ВБП (PD или смертность) и изменяющейся во времени среднесуточной концентрацией кабозантиниба. Было предсказано, что увеличение концентрации кабозантиниба уменьшает степень PD или смертность нелинейным образом. Лучшая модель E_max (максимальная эффективность) была нелинейной (p <0,001) с EC₅₀ (полумаксимальная эффективная концентрация), составляющей 100 нг/мл. Все прогнозируемые средние концентрации кабозантиниба в стационарном состоянии для моделируемых уровней дозы 20 мг, 40 мг и 60 мг были выше ЕС₅₀. Доверительные интервалы перекрываются для прогнозируемых концентраций в стационарном состоянии на всех трех уровнях дозы, хотя наблюдалась дозозависимая динамика.

[00443] Была разработана модель роста опухоли для моделирования медианного продольного изменения в процентах от исходного диаметра опухоли при концентрациях в плазме, связанных с лечением с использованием моделируемых исходных доз 20 мг, 40 мг и 60 мг. Объективные ответы (по RECIST версии 1.1) рассчитывали в начале и каждые 8 недель в течение 1 года для 1000 моделируемых субъектов с использованием суммы прогнозируемых оценок продольных диаметров опухолей. Наиболее подходящая модель среди исследуемых для изменения диаметра опухоли во времени определена Уравнением 1. Исходным условием для этой системы является оцениваемый параметр для исходного диаметра опухоли. Моделирование предполагает, что ни один пациент не выбыл из исследования.

Уравнение 1:

где:

dY/dt=изменение диаметра опухоли в единицу времени

k_grow=константа скорости роста первого порядка

k_dmax=максимальная неослабленная скорость уменьшения опухоли, вызванная лекарственным средством

k_{dmax_tol}=максимальное снижение скорости уменьшения вследствие резистентности

k_tol=константа скорости, которая регулирует скорость ослабления

ЕС₅₀=концентрация кабозантиниба, которая обеспечивает половину данной скорости уменьшения опухоли

Cavg=индивидуальная прогнозируемая среднесуточная концентрация кабозантиниба.

[00444] На Фиг. 10.4 изображены предсказанные кривые выживаемости без прогрессирования для некоторых средних концентраций кабозантиниба.

[00445] На Фиг. 10.5 изображено медианное изменение в процентах от исходного диаметра опухоли для некоторых моделируемых начальных доз кабозантиниба. Максимальное медианное уменьшение размера опухоли увеличивалось с увеличением моделируемых начальных доз 20 мг (-4,45%), 40 мг (-9,1%) и 60 мг (-11,9%).

[00446] Таблица 10.4 обобщает лучшие показатели общей частоты ответов для отдельных моделируемых доз кабозантиниба. Ответы (по RECIST версии 1.1) рассчитывали в начале и каждые 8 недель в течение 1 года для 1000 моделируемых субъектов с использованием суммы прогнозируемых оценок продольных диаметров опухолей. У более высокого процента субъектов наблюдался объективный ответ, а у более низкого процента субъектов наблюдалось прогрессирующее заболевание в группе с моделируемой дозой 60 мг по сравнению с группами с моделируемыми дозами 40 мг и 20 мг.

Таблица 10.4

Лучший показатель общей частоты ответов Моделируемая исходная доза 20 мг 40 мг 60 мг Объективный ответ (%) 8,7 15,6 19,1 Полный ответ (%) 0,10 0,0 0,0 Частичный ответ (%) 8,6 15,6 19,1 Стабильное заболевание (%) 81,1 76,3 73,4 Прогрессирование заболевания (%) 10,2 8,1 7,5

[00447] Заключение. Установлено, что клиренс при пероральном введении, конечный фазовый объем распределения и конечный период полувыведения составляли 2,23 л/ч, 319 л и 99 часов, соответственно, для мужчин европеоидной расы. Установлено, что вариабельность между пациентами для CL/F составляла 46% CV. Была идентифицирована статистически значимая взаимосвязь между степенью прогрессирования заболевания (PD) или смертностью и изменяющейся во времени среднесуточной концентрацией C. Было предсказано, что увеличение концентрации C уменьшает степень PD или смертность нелинейным образом. Лучшая модель E_max (p <0,001) была получена при ЕС₅₀=100 нг/мл, значении, которое ниже типичной индивидуальной прогнозируемой средней концентрации в стационарном состоянии при 60 (1125 нг/мл) или 20 (375 нг/мл) мг/сутки. Дополнительно, женский пол и монголоидная раса были статистически значимыми ковариатами на CL/F, но малая величина эффекта не рассматривалась как клинически значимая.

[00448] В моделях ER моделируемая начальная доза 60 мг приводила к улучшению ВБП, уменьшению роста опухоли и увеличению ЧОО по сравнению с моделируемыми начальными дозами 40 мг или 20 мг. Анализ ER указывает на то, что кабозантиниб был бы эффективен при начальной дозе 60 мг, оцененной в METEOR, а также в дозах 40 мг и 20 мг, обусловленных снижением дозы. Таким образом, на основе анализа ER, C был эффективным во всех дозах, оцененных в METEOR, в том числе в тех, которые обусловлены снижением дозы, причем предсказано, что более высокие уровни воздействия коррелируют с улучшением ВБП.

Пример 11

Моделирование типа воздействие-отклик (ER) конечных точек безопасности для кабозантиниба (C) у пациентов (pts) с почечно-клеточным раком (ПКР) в исследовании 3 фазы METEOR

[00449] Предпосылки. Модели ER были ранее разработаны для характеристики взаимосвязи между воздействием C и конечными точками эффективности у пациентов с ПКР в исследовании 3 фазы METEOR (J Clin Oncol 34, 2016 [suppl; abstr 2565]). Более сильное воздействие С коррелировало с уменьшением размера опухоли и улучшением выживаемости без прогрессирования и частоты объективных ответов. Прогнозы на основе моделей продемонстрировали, что C будет эффективен при начальной дозе 60 мг, оцененной в METEOR, а также в дозах 40 и 20 мг, обусловленных снижением дозы. В данном исследовании были разработаны модели ER, чтобы охарактеризовать взаимосвязь между воздействием C и конечными точками безопасности у пациентов с ПКР.

[00450] Методы. Анализ ER включал в себя 318 пациентов с ПКР, которые получали по меньшей мере одну дозу C и имели по меньшей мере одну поддающуюся измерению концентрацию С. Для определения взаимосвязи между различными индивидуальными прогнозируемыми показателями воздействия С и вероятностью изменения дозы и 6 специфичными побочными эффектами (ПЭ): утомляемость/астения, ладонно-подошвенная эритродизестезия (PPE), тошнота/рвота, диарея, гипертония и стоматит, были разработаны модели ER пропорциональных рисков Кокса, характеризуемые временем до наступления события.

[00451] Результаты. Статистически значимая взаимосвязь была идентифицирована между индивидуальным предсказанным клиренсом C (CL/F) и степенью изменения дозы (p <0,0001), при этом риск изменения дозы снижался с увеличением CL/F. Увеличение средней концентрации С было связано с повышенным риском утомляемости/астении (степень ≥3), PPE (степень ≥1), гипертонии (систолическое артериальное давление [АД] > 160 мм рт.ст. или диастолическое АД > 100 мм рт.ст.) и диареи (степень ≥3). Предсказываемые отношения рисков для этих ПЭ составляли 2,01, 2,21, 1,85 и 1,78 соответственно, исходя из прогнозируемой средней концентрации С в стационарном состоянии для дозы 60 мг по сравнению с дозой 20 мг. Статистически значимые взаимосвязи ER не были выявлены для тошноты/рвоты (степень ≥3) или стоматита (степень ≥3).

[00452] Заключение. На основании анализа ER предсказано, что более сильное воздействие C, возникающее вследствие более низкого CL/F для C, увеличивает степень изменения дозы. Предсказано, что снижение воздействия C, возникающего вследствие снижения дозы, уменьшает риск возникновения усталости/ астении, PPE, гипертонии и диареи, при этом сохраняется клиническая польза.

Другие варианты реализации изобретения

Представленное выше описание было описано более подробно с помощью иллюстрации и примера с целью обеспечения ясности и понимания. Изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты реализации и способы. Однако следует понимать, что могут быть осуществлены многие изменения и модификации, оставаясь в пределах сущности и объема изобретения. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что изменения и модификации могут быть практически осуществлены в рамках прилагаемой формулы изобретения. Соответственно, следует понимать, что представленное выше описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим. Следовательно, объем изобретения следует определять опираясь не на представленное выше описание, а на нижеследующую прилагаемую формулу изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, на которые распространяется такая формула изобретения.

Данное изобретение относится к применению кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли для лечения распространенного почечно-клеточного рака с метастазами в кости или во внутренних органах у пациента-человека, который ранее получал антиангиогенную терапию. 15 з.п. ф-лы, 56 ил., 56 табл.

1. Применение кабозантиниба или его фармацевтически приемлемой соли для лечения распространенного почечно-клеточного рака с метастазами в кости или во внутренних органах у пациента-человека, который ранее получал антиангиогенную терапию, причем выживаемость без прогрессирования (ВБП) и одна или обе из общей выживаемости (ОВ) и частоты объективных ответов (ЧОО) увеличены по сравнению с пациентами, ранее получавшими антиангиогенную терапию, причем предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из группы, состоящей из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, интерлейкинов, интерферона-α, пегинтерферона, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что кабозантиниб вводят в виде кабозантиниба (S)-малата.

3. Применение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в количестве, достаточном для обеспечения медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 2 до 5 часов после введения дозы и Cmax в интервале от 200 до 500 нг/мл.

4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия выбрана из группы, состоящей из акситиниба, пазопаниба, сорафениба, сунитиниба, эверолимуса, темсиролимуса, бевацизумаба, ниволумаба, AMP-514 и атезолизумаба.

5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что предшествующая антиангиогенная терапия представляет собой эверолимус.

6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетки, содержащей кабозантиниба (S)-малат, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, гидроксипропилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и пленочное покрытие, содержащее гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

7. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего:

30-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

38-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

18-22 массовых процентов лактозы;

2-4 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

4-8 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,2-0,6 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,5-1 массовый процент стеарата магния; и дополнительно содержащего:

материал пленочного покрытия, содержащий гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

8. Применение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего (% масса/масса):

31-32 массовых процентов кабозантиниба, (S)-малатной соли;

39-40 массовых процентов микрокристаллической целлюлозы;

19-20 массовых процентов лактозы;

2,5-3,5 массовых процентов гидроксипропилцеллюлозы;

5,5-6,5 массовых процентов кроскармеллозы натрия;

0,25-0,35 массовых процентов коллоидного диоксида кремния;

0,7-0,8 массовых процентов стеарата магния; и дополнительно содержащего:

3,9-4,1 массовых процентов материала пленочного покрытия, содержащего гипромеллозу, диоксид титана, триацетин и желтый оксид железа.

9. Применение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, содержащего 20, 40 или 60 мг кабозантиниба.

10. Применение по любому из пп.1-9, отличающееся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят в виде таблетированного состава, выбранного из группы, состоящей из:

- таблетки 20 мг (эквивалент свободного основания):

25,34 мг кабозантиниба (S)-малата;

31,08 мг микрокристаллической целлюлозы, PH-102;

15,54 мг безводной лактозы, 60М;

2,400 мг гидроксипропилцеллюлозы, EXF;

4,800 мг кроскармеллозы натрия;

0,2400 мг коллоидного диоксида кремния;

0,6000 мг стеарата магния (не бычий); и

3,200 мг Opadry® Yellow (03K92254);

- таблетки 40 мг (эквивалент свободного основания):

50,69 мг кабозантиниба (S)-малата;

62,16 мг микрокристаллической целлюлозы, PH-102;

31,07 мг безводной лактозы, 60M;

4,800 мг гидроксипропилцеллюлозы, EXF;

9,600 мг кроскармеллозы натрия;

0,4800 мг коллоидного диоксида кремния;

1,200 мг стеарата магния (не бычий); и

6,400 мг Opadry® Yellow (03K92254); и

- таблетки 60 мг (эквивалент свободного основания):

76,03 мг кабозантиниба (S)-малата;

93,24 мг микрокристаллической целлюлозы, PH-102;

46,61 мг безводной лактозы, 60 М;

7,200 мг гидроксипропилцеллюлозы, EXF;

14,400 мг кроскармеллозы натрия;

0,7200 мг коллоидного диоксида кремния;

1,800 мг стеарата магния (не бычий); и

9,600 мг Opadry® Yellow (03K92254).

11. Применение по любому из пп.1-10, отличающееся тем, что кабозантиниба (S)-малат вводят один раз в сутки.

12. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что количество кабозантиниба, которое вводят один раз в сутки, составляет 60 мг.

13. Применение по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что количество кабозантиниба (S)-малата является достаточным для обеспечения медианы времени достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) в интервале от 3,2 до 3,8 часов после введения дозы и средней Cmax в интервале от 310 до 350 нг/мл.

14. Применение по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что общая выживаемость пациента увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

15. Применение по любому из пп.1-14, отличающееся тем, что частота объективных ответов пациента увеличена по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.

16. Применение по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что как общая выживаемость, так и частота объективных ответов пациента увеличены по сравнению с пациентами, принимающими эверолимус.