Способ прогнозирования выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости при проведении терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей сунитинибом Российский патент 2024 года по МПК G01N33/68 G01N33/574 C12Q1/6827 C12Q1/6886 A61K31/404 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при проведении терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) ингибиторами тирозинкиназ, в частности, сунитинибом.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) - редкие мезенхимальные новообразования с частотой встречаемости 10-15 случаев на 1 млн. населения. Наиболее часто опухоли локализуются в желудке (60 %) и тонкой кишке (30 %), а также в двенадцатиперстной и прямой кишке. Редкие локализации - пищевод, ободочная кишка, большой сальник, брыжейка, забрюшинное пространство.

Ключевым механизмом развития опухоли является мутация в гене KIT (экзоны 9, 11, 13, 17) - 80 % или в гене PDGFRA (экзоны 12, 14, 18) - 10 %, в 10–15 % случаев не выявляются мутации в генах KIT и PDGFRA – дикий тип (WT). Мутации в генах KIT и PDGFRA являются взаимоисключающими.

Прогрессирование проявляется метастазами в печени и / или по брюшине.

При лечении пациентов с метастатическими ГИСО рекомендована таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназ (ТКИ) для увеличения выживаемости пациентов.

ГИСО резистентны к традиционной химио- и лучевой терапии. ТКИ высоко эффективны у пациентов с диссеминированной болезнью. Показатели выживаемости достоверно улучшались с 12–18 месяцев с применением различных режимов химиотерапии до 76 месяцев с применением ТКИ.

В настоящее время зарегистрированы 3 линии лечения ТКИ: иматиниб, сунитиниб и регорафениб в соответствии с зарегистрированными показаниями.

Хирургическое лечение у пациентов с диссеминированными ГИСО рассматривается как дополнительный метод на фоне эффективной терапии иматинибом и последующих линий лечения.

Терапия первой линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО: иматиниб 400 мг ежедневно (кроме ГИСО дикого типа с дефицитом SDH) или иматиниб 800 мг ежедневно при ГИСО с мутациями гена KIT в 9 экзоне - до прогрессирования или неприемлемой токсичности. При первом прогрессировании опухоли возможно продолжение терапии иматинибом в дозе 800 мг ежедневно.

Терапия второй линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО, резистентных к иматинибу: лечение сунитинибом в дозе 50 мг ежедневно в течение 4 недель с 2-недельными интервалами (режим 4 недели/2 недели), либо в режиме 37,5 мг ежедневно без перерыва, для увеличения продолжительности жизни пациентов. Лечение – до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Терапия третьей линии лечения пациентов с метастатическими ГИСО: регорафениб 160 мг/сут. ежедневно в течение 3 недель с перерывами в 1 неделю при прогрессировании болезни на фоне приема иматиниба и сунитиниба, либо их непереносимости. Лечение – до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

При лечении онкологических заболеваний чаще всего рассчитываются:

- Общая выживаемость (ОВ, OS) - период от обнаружения заболевания или начала терапии до смерти от любых причин, включая неонкологические. Под долей ОВ за определенное время подразумевается, например, что при 5-летней общей выживаемости 70% через 5 лет от обнаружения опухоли или начала лечения будут живы 70 из 100 человек с похожей клинической картиной. Медиана общей выживаемости, например, 3 года, отражает временной период, который переживет половина пациентов с похожей опухолью.

- Выживаемость без/до прогрессирования (ВБП / ВДП / DFS) - время от начала терапии до прогрессирования болезни или смерти пациента по любой причине.

 Уровень техники

Известен мета-анализ 20 исследований ГИСО (1682 пациента) который подтвердил то, что более высокий индекс Ki67 является предиктором плохого прогноза при ГИСО (p<0,0003) - Li JI, Wang A-R, Chen X-D, Pan, Li S-Q. Ki67 for evaluating the prognosis of gastrointestinal stromal tumors: A systematic review and meta-analysis. Oncol Lett 2022;23(6):189.138.

В статье Heinrich MC, Maki RG, Corless CL et al. Primary and secondary kinase geno-types correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2008;26(33): 5352–5359.98 показана большая эффективность сунитиниба у больных ГИСО с первичными мутациями в экзоне 9 гена KIT чем у больных с мутациями в экзоне 11 гена.

В статье Tan S, Chen P, Ji J et al. Genomic Sub-types of GISTs for Stratifying Patient Response to Sunitinib following Imatinib Resistance: A Pooled Analysis and Systematic Review. Dis Markers 2018;2018:1368617 раскрыт мета-анализ 7 клинических исследований (531 пациент), который продемонстрировал, что при терапии сунитинибом выигрыш в ВБП и OВ был получен у пациентов с мутацией в экзоне 9 гена KIT по сравнению с мутацией в экзоне 11 гена KIT, в то время как у пациентов с диким типом не было выявлено различий ВБП и ОВ с больными ГИСО с мутациями в экзоне 9 или экзоне 11 гена KIT.

Наиболее близким к заявленному изобретению считаем (КОРОЛЕВА А.М. и др. Вторая линия терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей: ожидает ли нас выбор? Медицинский совет №10, 2019, стр.28-36) из которой известно, что первым этапом определяют генетический статус ГИСО, что позволяют оценить прогноз и влияет на выбор оптимального лечения, при этом определяют статус гена KIT и гена PDGFRA. Выявление мутации гена KIT имеет прогностическое значение для определения чувствительности к сунитинибу. Сунитиниб более эффективен при «диком типе» гена KIT или мутации в экзоне 9 и менее эффективен при мутации гена KIT в экзоне 11. Сунитиниб эффективен при мутации KIT в экзоне 13 (V654A) или экзоне 14 (T670I), но не влияет на опухоли с мутацией гена KIT в экзоне 17. Лучший ответ на терапию сунитинибом отмечен у больных с мутацией в экзоне 9 и при «диком типе» гена KIT (медиана выживаемости 65,5 и 50,5 нед.) по сравнению с мутацией гена KIT в экзоне 11 или мутацией гена PDGFRA (36,8 и 9,0 нед. соответственно).

Для прогнозирования эффективности сунитиниба при терапии диссеминированных ГИСО ранее были изучены ряд факторов, такие как локализация первичной опухоли, статус мутации гена KIT, митотический индекс, индекс пролиферации Ki67. Для каждого предикторного маркера были выделены группы наилучшего и наихудшего прогноза, при этом опухоль могла иметь неблагоприятный прогноз по одному маркеру и благоприятный по-другому. Поэтому, все известные способы прогнозирования в данному случае не являются наиболее точными. Для достижения наиболее точной предикторной оценки необходимо использование именно комбинированного предикторного маркера.

Технической проблемой, решаемой данным изобретением, является разработка способа наиболее точного прогнозирования выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) при проведении терапии диссеминированных (ГИСО) сунитинибом.

Раскрытие изобретения

Технический результат изобретения заключается в обеспечении наиболее точного прогнозирования выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) при проведении терапии диссеминированных (ГИСО) сунитинибом за счет использования комбинированного предикторного маркера, что позволит на этапе планирования терапии выделить группу наилучшего и наихудшего прогноза по достижению ВБП и ОВ, при этом для группы наихудшего прогноза появляется возможность изменить план обследования, выполнив первую оценку ответа через 12 недель терапии (на 6 недель раньше группы благоприятного прогноза), что обеспечит своевременный перевод пациента при прогрессировании процесса по результатам прогнозирования на третью линию терапии.

Технический результат обеспечивается за счет предлагаемого способа прогнозирования выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ), при проведении терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) сунитинибом, включающий выявление перед началом второй линии терапии ГИСО сунитинибом предикторов, отличающийся тем, что в качестве предикторов выявляют:

- индекс пролиферации опухоли Ki67 - «Ki67<10%» или «Ki67≥10%»,

- статус гена KIT - «Мутация гена KIT в экзоне 11» или «Мутация гена KIT в экзоне 9», или «Отсутствие мутации гена KIT»;

на основании указанных предикторов определяют комбинированные предикторные маркеры «Статуc гена KIT + Индекс пролиферации опухоли Ki67», и при:

- «Мутации гена KIT в экзоне 9 или Отсутствии мутации гена KIT» + индекс пролиферации опухоли Ki67<10%» - прогноз ВБП и ОВ благоприятный,

- «Мутации гена KIT в экзоне 11 + индекс пролиферации опухоли Ki67≥10%» - прогноз ВБП и ОВ неблагоприятный.

Осуществление изобретения

Ниже представлено более детальное описание заявленного способа, которое не ограничивает объем притязаний изобретения, а демонстрирует возможность его осуществления с достижением заявляемого технического результата.

Перед началом второй линии терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) лекарственным препаратом сунитиниб оценивают следующие параметры: индекс пролиферации опухоли (Ki67) и молекулярно-генетический статус опухоли.

Причем за основу при оценке индекса пролиферации опухоли (Ki67) берут условия - «Ki67<10%» или «Ki67≥10%».

При оценке молекулярно-генетического статуса опухоли определяют статус генов KIT, а именно, определяют мутацию гена KIT в экзоне 11 или в экзоне 9, либо выявляют отсутствие мутаций, то есть, так называемый «дикий тип» гена KIT.

На основании выбранных предикторов определяют комбинированные предикторные маркеры в которые входят «Статуc гена KIT + индекс пролиферации опухоли Ki67».

При выявлении мутации гена KIT в экзоне 9 или отсутствии мутации гена KIT, а индекс пролиферации опухоли Ki67<10% - показатель ВБП и ОВ является наибольшим, то есть прогноз наиболее благоприятный.

При выявлении мутации гена KIT в экзоне 11, а индекс пролиферации опухоли Ki67≥10% - показатель ВБП и ОВ наименьший, то есть прогноз наиболее неблагоприятный и следует выполнить первую оценку ответа через 12 недель терапии (на 6 недель раньше группы благоприятного прогноза), что обеспечит своевременный перевод пациента при прогрессировании процесса по результатам прогнозирования на третью линию терапии.

Примеры

Пример 1.

Пациентка С. считает себя больной с мая 2013 г., когда отметила увеличение объема живота. При ультразвуковом исследовании была выявлена опухоль брюшной полости, метастазы в печень. При компьютерной томографии выявлены новообразования печени (размеры контрольных очагов составляли - 37 х 30 мм, 30 х 26 мм; перигастрально было выявлено несколько новообразований, наибольшее из которых размерами 74 х 50 мм, в правом надпочечнике выявлено новообразование размерами 49 х 17 мм, в левом надпочечнике - 31 х 24 мм). Была произведена эзофагогастродуоденоскопия, при которой, в нижней трети тела желудка, на большой кривизне, выявлены два подслизистых новообразования округлой формы 20 х 15 мм и 12 х 15 мм, плотной консистенции, несмещаемые, с изъязвлением в центре.

31 октября 2013 г пациентке выполнена лапаротомия, биопсия метастатического очага брюшины. Гистоморфологическое заключение: мезенхимальная веретеноклеточная опухоль с низкой митотической активностью (МИ - 5) – гастроинтестинальная стромальная опухоль (CD 117 +++, CD34+, Ki67 – 6 %).

11.02.2014 была начата 1 линия таргетной терапии иматинибом в дозе 400 мг в день. Через 4 месяца от начала лекарственной терапии была выполнена контрольная компьютерная томография: сохраняются без динамики новообразования печени, желудка, надпочечников, появились множественные новообразования париетальной брюшины с четкими контурами, что было расценено как прогрессирование основного заболевания.

С 03.07.2014 была продолжена терапия иматинибом с увеличением дозы до 800 мг в сутки с удовлетворительной переносимостью. В последующем контрольные КТ исследования проводились каждые 12-15 недель. Лучший ответ на терапию иматинибом в дозе 400 мг в сутки - стабилизация.

В июле 2016 г., через 24 месяца от момента увеличения дозы иматиниба, пациентка отметила увеличение живота, появление чувства дискомфорта в животе. При компьютерной томографии сохранялись новообразования печени (размер контрольных новообразований печени 40 х 30 мм, 77 х 65 мм, в теле желудка сохраняются несколько образований, наибольшее из них размерами 79 х 50 мм, в правом надпочечнике образование 50 х 20 мм, в левом надпочечнике - 35 х 30 мм), увеличилось число образований париетальной брюшины с четкими контурами, появился выпот в брюшной полости, что было расценено как прогрессирование основного заболевания. Сумма максимальных диаметров целевых очагов по критериям RECIST1.1 -281 мм.

С 15.07.2016 была начата 2-я линия терапии сунитинибом 50 мг в сутки 4 недели, 2 недели перерыв. Пациентка отметила субъективное улучшение, ее перестал беспокоить дискомфорт в животе. На фоне терапии сунитинибом развились следующие нежелательные явления: астения 1 степени, ладонно-подошвенный синдром 1 степени. Данные нежелательные явления не потребовали коррекции дозы сунитиниба или прерывания терапии. Пациентке выполнялась КТ брюшной полости с контрастированием каждые 12 -15 недель. Лучшим ответом на терапию была стабилизация.

Через 56 месяцев от начала приема сунитиниба 27.03.2020 выполнена контрольная компьютерная томография: сохраняются новообразования печени (размер контрольных новообразовании печени 30 х 30 мм, 91 х 87 мм, в теле желудка сохраняются несколько новообразований, наибольшее из них размерами 76 х 54 мм, в правом надпочечнике сохраняется новообразование 47 х 16 мм, в левом надпочечнике - 26 х 26 мм). Сохраняются множественные новообразования париетальной брюшины с четкими контурами. Выпот в брюшной полости не определяется. Новых очагов не выявлено. Сумма диаметров целевых очагов по критериям RECIST1.1 - 270 мм (увеличение суммы на 0,4 %), оценка ответа на терапию - стабилизация.

Через 82 месяца от начала терапии сунитинибом 12.05.2022 выполнена контрольная компьютерная томография: сохраняются очаговые новообразования печени (размер контрольных новообразований печени 30 х 30 мм, 92 х 86 мм, в теле желудка сохраняются несколько новообразовании, наибольшее из них размерами 80 х 54 мм, в правом надпочечнике образование 48 х 18 мм, в левом надпочечнике - 29 х 26 мм). Сохраняются множественные новообразования париетальной брюшины с четкими контурами. Выпот в брюшной полости не определяется. Новых очагов не выявлено. Сумма диаметров целевых очагов по критериям RECIST1.1 - 249 мм (уменьшение суммы диаметров на 7,4 %), что соответствует стабилизации.

При генетическом исследовании было выявлено отсутствие мутации гена KIT. Подтвержден комбинированный предиктивный маркер «Отсутствие мутации гена KIT + Ki67<10%», прогнозирующий длительный ответ на вторую линию терапии сунитинибом, при этом наибольший показатель ВБП и ОВ, то есть благоприятный прогноз. Продолжительность первой линии терапии иматинибом составила 29 месяцев (в дозе 400 мг в сутки – 4,5 мес., в дозе 800 мг – 24,5 мес.), лучший ответ на терапию иматинибом – стабилизация. Продолжительность второй линии терапии сунитинибом – 71,5 месяца, лучший ответ на терапию сутининибом - стабилизация. Пациентка продолжает терапию сунитинибом.

Пример 2.

Пациент А. конца сентября 2017 г. отметил увеличение живота, периодическую тошноту при приеме пищи и потерю массы тела. При амбулаторном обследовании выявлена гигантская опухоль брюшной полости, занимающая практически все пространство от эпигастрия до полости малого таза. При гистологическом исследовании выявлена «нейрофиброма». Госпитализирован для хирургического лечения.

При компьютерной томографии выявлено, что значительная часть брюшной полости и полость малого таза выполнены образованием большого размера. Верхний полюс опухоли определяется на уровне диска Th_XI-Th_XII, нижний край - на уровне копчика.

20 декабря 2017 г. пациенту выполнено удаление забрюшинной опухоли с резекцией подвздошной кишки. При лапаротомии брюшная полость была выполнена многоузловой, обильно васкуляризированной опухолью максимальным размером 45 см. Опухоль расположена кпереди от кишечника, исходит из подвздошной кишки и ее брыжейки, распространяется из полости малого таза до печени справа и диафрагмы слева. Кровоснабжение опухоли обеспечивается, кроме того, из сосудов большого сальника, множественных шнуровидных спаек с передней брюшной стенкой, брюшиной латеральных каналов, брыжейкой тонкой и толстой кишки, жировых подвесков толстой кишки. Все эти спайки содержат крупные артериальные и венозные сосуды. Опухоль мобилизована и удалена с фрагментом брыжейки и участком подвздошной кишки 50 см длиной.

Гистоморфологическое заключение: мезенхимальная веретеноклеточная опухоль с низкой митотической активностью (МИ - 5) – гастроинтестинальная стромальная опухоль (CD 117 +++, CD34+, Ki67 – 8 %).

Послеоперационный период протекал без особенностей. Выписан с рекомендацией таргетной терапии иматинибом.

10.01.2018 была начата 1 линия таргетной терапии иматинибом в дозе 400 мг в день. Через 4 месяца от начала лекарственной терапии была выполнена контрольная компьютерная томография: появились единичные новообразования париетальной брюшины с четкими контурами, что было расценено как прогрессирование основного заболевания.

Была продолжена терапия иматинибом с увеличением дозы до 800 мг в сутки с удовлетворительной переносимостью. В последующем контрольные КТ исследования проводились каждые 12-15 недель. Лучший ответ на терапию иматинибом в дозе 400 мг в сутки - стабилизация.

Через 20 месяцев от момента увеличения дозы иматиниба, пациент отметила увеличение живота, появление чувства дискомфорта в животе. При компьютерной томографии отмечено увеличение числа образований париетальной брюшины с четкими контурами, появился выпот в брюшной полости, что было расценено как прогрессирование основного заболевания (размер контрольных новообразований брюшины 50 х 20 мм, 44 х 36 мм). Сумма максимальных диаметров целевых очагов по критериям RECIST1.1 - 94 мм.

Была начата 2-я линия терапии сунитинибом 50 мг в сутки 4 недели, 2 недели перерыв. Пациент отметила субъективное улучшение. На фоне терапии сунитинибом развились следующие нежелательные явления: астения 1 степени, артериальная гипертензия 2 степени, ладонно-подошвенный синдром 1 степени. Выполнялась КТ брюшной полости с контрастированием каждые 12 -15 недель. Лучшим ответом на терапию была стабилизация.

Через 24 месяца от начала приема сунитиниба выполнена контрольная компьютерная томография: сохраняются множественные новообразования париетальной брюшины с четкими контурами (размер контрольных новообразований брюшины 50 х 21 мм, 42 х 35 мм). Выпот в брюшной полости не определяется. Новых очагов не выявлено. Сумма диаметров целевых очагов по критериям RECIST1.1 - 92 мм, оценка ответа на терапию - стабилизация.

Через 36 месяцев от начала терапии сунитинибом выполнена контрольная компьютерная томография: сохраняются множественные новообразования париетальной брюшины с четкими контурами (размер контрольных новообразований брюшины 49 х 22 мм, 40 х 37 мм). Выпот в брюшной полости не определяется. Новых очагов не выявлено. Сумма диаметров целевых очагов по критериям RECIST1.1 - 89 мм, что соответствует стабилизации.

При генетическом исследовании была выявлена мутация в экзоне 9 гена KIT. Подтвержден комбинированный предиктивный маркер «Мутации гена KIT в экзоне 9 + Ki67<10%», прогнозирующий длительный ответ на вторую линию терапии сунитинибом, при этом наибольший показатель ВБП и ОВ, то есть благоприятный прогноз. Продолжительность первой линии терапии иматинибом составила 24,5 месяца (в дозе 400 мг в сутки – 4 мес., в дозе 800 мг – 20,5 мес.), лучший ответ на терапию иматинибом – стабилизация. Продолжительность второй линии терапии сунитинибом – 36 месяцев, лучший ответ на терапию сутининибом - стабилизация. Пациент продолжает терапию сунитинибом.

Пример 3.

Пациентка Д. считает себя больной с 2016 г., когда появились первые жалобы на боли в эпигастральной области, слабость, утомляемость. При компьютерной томографии была выявлена опухоль брюшной полости размером 10 х 8 см.

11.12.2017 пациентке выполнена лапаротомия, удаление опухоли брюшной полости. Гистоморфологическое исследование: мезенхимальная веретеноклеточная опухоль с высокой митотической активностью (МИ - 5) – гастроинтестинальная стромальная опухоль (CD 117 +, CD34-, Ki67 – 10 %). Послеоперационный период протекал без особенностей. Пациентка адъювантную (профилактическую) лекарственную терапию не получала.

09.07.2019 при плановой компьютерной томографии были выявлены множественные метастатическое очаги брюшины с четкими контурами (размеры контрольных очагов составляли - 75 х 44 мм, 17 х 16 мм).

Была начата 1 линия таргетной терапии иматинибом в дозе 400 мг в день. Через 2 месяца от начала лекарственной терапии была выполнена контрольная компьютерная томография: увеличилось число и размеры множественных метастатических очагов брюшины (размеры контрольных очагов составляли - 116 х 73 мм, 23 х 19 мм). что было расценено как прогрессирование основного заболевания.

Была продолжена терапия иматинибом с увеличением дозы до 800 мг в сутки с удовлетворительной переносимостью. В последующем контрольные КТ исследования проводились каждые 12-15 недель. Лучший ответ на терапию иматинибом в дозе 800 мг в сутки - стабилизация.

Через 13 месяцев от момента увеличения дозы иматиниба, пациентка отметила увеличение живота, появление умеренных болей животе. При компьютерной томографии увеличилось число и размеры множественных метастатических очаги брюшины (размеры контрольных очагов составляли - 121 х 75 мм, 24 х 19 мм), появился выпот в брюшной полости, что было расценено как прогрессирование основного заболевания. Сумма максимальных диаметров целевых очагов по критериям RECIST1.1 -145 мм.

Была начата 2-я линия терапии сунитинибом 50 мг в сутки 4 недели, 2 недели перерыв. На фоне терапии сунитинибом развились следующие нежелательные явления: астения 1 степени, ладонно-подошвенный синдром 2 степени. Данные нежелательные явления не потребовали коррекции дозы сунитиниба или прерывания терапии.

Через 3 месяца от начала приема сунитиниба выполнена контрольная компьютерная томография: увеличилось число и размеры множественных метастатических очаги брюшины (размеры контрольных очагов составляли - 136 х 80 мм, 28 х 21 мм), сохранялся выпот в брюшной полости, что было расценено как прогрессирование основного заболевания. Сумма максимальных диаметров целевых очагов по критериям RECIST1.1 -164 мм.

При генетическом исследовании была выявлена мутация гена KIT в экзоне 11. Подтвержден комбинированный предикторный маркер «Мутация гена KIT в экзоне 11 + индекс пролиферации опухоли Ki67≥10%», прогнозирующий наименьший показатель ВБП и ОВ, то есть прогноз неблагоприятный. Продолжительность первой линии терапии иматинибом составила 15 месяца (в дозе 400 мг в сутки – 2 мес., в дозе 800 мг – 13 мес.), лучший ответ на терапию иматинибом – стабилизация. Продолжительность второй линии терапии сунитинибом – 3 месяца, лучший ответ на терапию сутининибом - прогрессирование.

Было принято решение о переводе пациентки на третью линию терапии регорафенибом 160 мг/сут. т. ежедневно в течение 3 недель, перерыв — 1 неделя.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) при проведении терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) сунитинибом. Перед началом второй линии терапии ГИСО сунитинибом выявляют индекс пролиферации опухоли Ki67 и статус гена KIT. Определяют комбинированный предикторный маркер «Статуc гена KIT + Индекс пролиферации опухоли Ki67». При «Мутации гена KIT в экзоне 9 или Отсутствии мутации гена KIT + индекс пролиферации опухоли Ki67<10%» определяют благоприятный прогноз ВБП и ОВ. При «Мутации гена KIT в экзоне 11 + индекс пролиферации опухоли Ki67≥10%» определяют неблагоприятный прогноз. Способ обеспечивает наиболее точное прогнозирование ВБП и ОВ при проведении терапии диссеминированных ГИСО сунитинибом за счет использования комбинированного предикторного маркера. 3 пр.

Способ прогнозирования выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости, при проведении терапии диссеминированных гастроинтестинальных стромальных опухолей сунитинибом, включающий выявление, перед началом второй линии терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей сунитинибом, предикторов, отличающийся тем, что в качестве предикторов выявляют:

- индекс пролиферации опухоли Ki67 - «Ki67<10%» или «Ki67≥10%»,

- статус гена KIT - «Мутация гена KIT в экзоне 11», или «Мутация гена KIT в экзоне 9», или «Отсутствие мутации гена KIT»,

- на основании указанных предикторов определяют комбинированные предикторные маркеры «Статуc гена KIT + Индекс пролиферации опухоли Ki67», и при:

- «Мутации гена KIT в экзоне 9 или Отсутствии мутации гена KIT + индекс пролиферации опухоли Ki67<10%» - прогноз выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости благоприятный,

- «Мутации гена KIT в экзоне 11 + индекс пролиферации опухоли Ki67≥10%» - прогноз выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости неблагоприятный.