МАТЕРИАЛ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ, РАЗДЕЛИТЕЛЬНАЯ МЕМБРАНА МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОЧИСТКИ КРОВИ Российский патент 2021 года по МПК C08F218/04 C08F218/10 C08F226/10 B01D69/02 B01D71/28 B01D71/68 B01D71/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к материалу медицинского назначения, разделительной мембране медицинского назначения и устройству для очистки крови.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Обычные устройства медицинского назначения считают источниками загрязнения биологических компонентов, и они вызывают адгезию тромбоцитов и белков и протекание биологических реакций, приводящих к серьезным проблемам. Например, в обычных устройствах для очистки крови, таких как модульные компоненты аппарата искусственной почки, тромбоциты и белки прилипают к поверхностям материалов в устройстве для очистки крови, что приводит к ухудшению эффективности фракционирования и водонепроницаемости. Кроме того, в случае стентов и искусственных кровеносных сосудов, необходимо их постоянное непрерывное функционирование и, поэтому, они должны обладать такими свойствами, которые бы обеспечивали подавление адгезии тромбоцитов и белков и делали возможным их использование в течение длительного периода времени.

[0003]

В патентном документе 1 раскрыта гидрофильная пленка на основе полисульфона, в которой поливинилпирролидон выполняет роль гидрофильного полимера и статический краевой угол капли воды на поверхности пленки регулируется в диапазоне от 10 градусов или более до 65 градусов или менее для подавления процесса загрязнения.

[0004]

В патентном документе 2 раскрыта полимерная разделительная мембрана на основе полисульфона, в которой слой покрытия, который делают нерастворимым путем радиационной сшивки, формируют после того, как полимер контактируют с раствором гидрофильного полимера, такого как поливинилпирролидон.

[0005]

В патентном документе 3 раскрыта разделительная мембрана, содержащая водорастворимый полимер, типичным примером которого является сополимер поливинилпирролидона и поливинилацетата, при этом водорастворимый полимер имеет температуру стеклования 90°C или выше. В патентном документе 3 показано, что взаимодействие винилацетатного звена с гидрофобным материалом основы повышает эффективность проведения гидрофилизации сополимера.

[0006]

В патентном документе 4 раскрыт материал медицинского назначения, на поверхность которого наносят алкил(мет)акрилат и сополимер метоксиполиэтиленгликоля и (мет)акрилата, и показано, что введение алкил(мет)акрилата и сополимера метоксиполиэтилен-гликоля и (мет)акрилата улучшает совместимость материала с кровью.

ДОКУМЕНТЫ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0007]

Патентный документ 1: Japanese Patent Laid-open Publication No. 2004-59621

Патентный документ 2: Japanese Patent Laid-open Publication No. 6-238139

Патентный документ 3: Japanese Patent Laid-open Publication No. 2011-72987

Патентный документ 4: Japanese Patent No. 4100452

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0008]

Однако, в патентных документах 1 и 2, проводится только гидрофилизация поверхности материала, а текучесть полимера на поверхности материала не принимается во внимание. Авторы настоящего изобретения приготовили пленки и разделительные мембраны в соответствии с патентными документами 1 и 2 и в результате обнаружили, что как пленки, так и разделительные мембраны характеризовались низкой способностью предотвращения адгезии тромбоцитов и белков во время контактирования с кровью.

[0009]

Кроме того, в разделительной мембране в патентном документе 3 используется сополимер винилпирролидон/винилацетат, который является производимым в промышленности полимером, а специфические особенности конструкции мембраны, подходящие для предотвращения адгезии тромбоцитов и белков, вообще не рассматриваются. Авторы настоящего изобретения приготовили разделительную мембрану в соответствии с патентным документом 3 и в результате обнаружили, что белки приклеивались к разделительной мембране, когда разделительная мембрана находилась в контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного периода времени.

[0010]

Кроме того, в материале медицинского назначения в патентном документе 4, температура стеклования сополимера находится в диапазоне от -100°C до 20°C и, поэтому, материал медицинского назначения характеризуется недостаточной стабильностью формы полимера при комнатной температуре и наличием проблемы сохранения свойств материала.

[0011]

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание материала медицинского назначения, который характеризуется способностью предотвращать адгезию тромбоцитов и белков даже в том случае, когда он находится в контакте с биологическим компонентом, таким как кровь.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

[0012]

Белки, содержащиеся в биологическом компоненте, таком как кровь, легко прилипают к гидрофобной поверхности и, поэтому, считается важным, чтобы все поверхность контакта устройства медицинского назначения была гидрофильной. Это требование можно объяснить тем, что, когда белок достигает поверхности материала, изменяется структура белка более высокого порядка, в результате чего подвергается воздействию гидрофобный сайт внутри белка, и гидрофобный сайт взаимодействует гидрофобным образом с поверхностью материала.

[0013]

С другой стороны, известно, что адгезия белков и других подобных молекул не может быть предотвращена, если поверхность контакта устройства медицинского назначения покрыта гидрофильным полимером, таким как полиэтиленгликоль или поливиниловый спирт. Это можно объяснить тем, что, когда поверхность контакта устройства медицинского назначения имеет чрезмерно высокую гидрофильность, нарушается стабильность структуры белка и, поэтому, не может быть в достаточной степени предотвращена адгезия белка.

[0014]

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования с целью поиска решения описанных выше проблем, и в результате обнаружили предотвращающий возникновение адгезии биологического компонента материал, который в значительной степени подавляет адгезию тромбоцитов и белков и может быть использован даже при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного периода времени, предложили разделительную мембрану медицинского назначения, в которой используется этот материал медицинского назначения, и устройство для очистки крови, включающий эту разделительную мембрану медицинского назначения. Материал медицинского назначения, разделительная мембрана медицинского назначения и устройство для очистки крови характеризуются следующим образом:

(1) материал медицинского назначения, который представляет собой сополимер, включающий гидрофобное звено и гидрофильное звено, где гидрофобное звено имеет концевую алкильную группу с числом углеродных атомов от 2 до 20 в боковой цепи, статический краевой угол капли воды на сополимере составляет 30 градусов или более и менее чем 70 градусов, и сополимер имеет только одну температуру стеклования в диапазоне от 45°C или выше и ниже чем 90°C;

(2) материал медицинского назначения по пункту (1), где гидрофобное звено представляет собой звено винилового эфира алкилкарбоновой кислоты;

(3) материал медицинского назначения по пункту (1) или (2), где гидрофильное звено представляет собой звено винилпирролидона;

(4) материал медицинского назначения по любому одному из пунктов (1) - (3), статический краевой угол капли воды на сополимере составляет 34 градуса или более и менее чем 50 градусов, и сополимер имеет только одну температуру стеклования в диапазоне от 70°C или выше и ниже чем 88°C;

(5) разделительная мембрана медицинского назначения, в которой материал медицинского назначения по любому одному из пунктов (1) - (4) связан или соединен с поверхностью мембраны, включающей гидрофобный полимер;

(6) разделительная мембрана медицинского назначения по пункту (5), где статический краевой угол капли воды на гидрофобном полимере составляет 70 градусов или более и менее чем 160 градусов, и температура стеклования гидрофобного полимера составляет 50°C или выше и ниже чем 250°C;

(7) разделительная мембрана медицинского назначения по пункту (5) или (6), где гидрофобный полимер включает полимер, выбранный из группы, состоящей из полимера на основе полисульфона, полимера на основе полиметакрилата, полимера на основе полиакрилата, полимера на основе полиэфира и полимера на основе полистирола; и

(8) устройство для очистки крови, включающее разделительную мембрану медицинского назначения по любому одному из пунктов (5) - (7).

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0015]

Материал медицинского назначения, разделительная мембрана медицинского назначения и устройство для очистки крови по настоящему изобретению способны предотвращать адгезию тромбоцитов и белков даже при контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, в течение длительного периода времени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0016]

На фигуре 1 изображена схема измерения статического краевого угла капли воды.

На фигуре 2 приведена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и температура стеклования.

На фигуре 3 приведено схематическое изображение модуля половолоконной мембраны.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0017]

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

[0018]

Материал медицинского назначения по настоящему изобретению представляет собой сополимер, включающий гидрофобное звено и гидрофильное звено. Гидрофобное звено имеет концевую алкильную группу с числом углеродных атомов от 2 до 20 в боковой цепи. Статический краевой угол капли воды на сополимере составляет 30 градусов или более и менее чем 70 градусов. Сополимер имеет только одну температуру стеклования в диапазоне от 45°C или выше и ниже чем 90°C.

[0019]

"Материал медицинского назначения" обозначает материал, который используют при контакте с биологическим компонентом. Примеры материала медицинского назначения включают порошковые материалы, зернистые материалы и материалы для покрытий, которые связаны или соединены с поверхностью устройства медицинского назначения, и материалы для покрытий являются предпочтительными. В качестве способа использования такого материала как материала для покрытия, в изобретении упоминается, например, способ, в котором поверхность разделительной мембраны, такой как плоская мембрана или половолоконная мембрана, покрывают материалом медицинского назначения. Примеры устройства медицинского назначения, в котором используют материал медицинского назначения, включают устройства для очистки крови, типичными примерами которых являются модули аппаратов искусственной почки или плазмосепараторов, которые включают разделительную мембрану, кровопроводящие контуры, мешки для депонирования крови, катетеры, стенты, контактные линзы и датчики физиологических показателей, и устройства для очистки крови являются предпочтительными. Примеры устройства медицинского назначения, в котором используется материал медицинского назначения, дополнительно включают разделительные мембраны для пищи и напитков, которые применяют при контакте с гликопротеином, и разделительные мембраны, применяемые для очистки лекарственных препаратов антител.

[0020]

"Биологический компонент" обозначает вырабатываемое организмом сложное вещество, такое как сахар, белок, тромбоцит или антитело. Биологический компонент представляет собой, преимущественно, вещество, содержащееся в жидкости организма, такой как кровь, слезы или спинномозговая жидкость, и, в частности, вещество, содержащееся в крови, является предпочтительным в качестве мишени.

[0021]

"Звено" относится к повторяющемуся звену в гомополимере или сополимере, полученном путем полимеризации мономеров. Например, звено винилового эфира карбоновой кислоты относится к повторяющемуся звену в гомополимере, полученном полимеризацией мономера винилового эфира карбоновой кислоты, или к повторяющемуся звену, образованному из мономера винилового эфира карбоновой кислоты, в сополимере, полученном сополимеризацией мономера винилового эфира карбоновой кислоты.

[0022]

"Гидрофобное звено" определяют как повторяющееся звено, которое является таким, что полимер (со среднечисловой молекулярной массой 1000 или более и 50000 или менее), полученный полимеризацией только этого звена, является малорастворимым или нерастворимым в воде. В изобретении, термин "малорастворимый или нерастворимый в воде" означает, что растворимость в 100 граммах воды при 20°C составляет 1 грамм или менее.

[0023]

"Гидрофильное звено" определяют как повторяющееся звено, которое является таким, что полимер (со среднечисловой молекулярной массой 1000 или более и 50000 или менее), полученный полимеризацией только этого звена, является легко растворимым в воде. В изобретении, термин "легкорастворимый в воде" означает, что растворимость в 100 граммах чистой воды при 20°C составляет более чем 1 грамм, предпочтительно, 10 граммов или более.

[0024]

"Боковая цепь" обозначает молекулярную цепь, ответвляющуюся от главной цепи звена рассматриваемого полимера. Например, в случае винилбутиратного звена, боковая цепь представляет собой CH₃CH₂CH₂COO, а в случае метилметакрилатного звена, боковая цепь представляет собой CH₃ и CH₃OCO.

[0025]

"Концевая алкильная группа с числом углеродных атомов от 2 до 20" обозначает линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, которая присутствует на конце молекулярной цепи, ответвляющейся от главной цепи, и которая имеет от 2 до 20 углеродных атомов. Например, в случае винилбутиратного звена, концевая алкильная группа с числом углеродных атомов от 2 до 20 представляет собой CH₃CH₂CH₂, и в случае метилметакрилатного звена, концевая алкильная группа с числом углеродных атомов от 2 до 20 представляет собой CH₃ и CH₃, связанный с (OCO). Кроме того, концевая алкильная группа с числом углеродных атомов от 2 до 20 может быть не только линейной алкильной группой, но также и разветвленной алкильной группой или циклической алкильной группой, но, предпочтительно, чтобы она представляла собой линейную алкильную группу с точки зрения пригодности. Предпочтительно, чтобы концевая алкильная группа представляла собой алкильную группу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, так как такая алкильная группа не характеризуется излишне высокой гидрофобностью, и более предпочтительно, чтобы концевая алкильная группа представляла собой линейную алкильную группу, имеющую от 2 до 9 углеродных атомов, еще более предпочтительно, алкильную группу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов, наиболее предпочтительно, линейную алкильную группу, имеющую от 2 до 5 углеродных атомов, для улучшения текучести сополимера.

[0026]

"Число углеродных атомов" относится к числу углеродных атомов, которые образуют рассматриваемую функциональную группу, которая в этом случае является концевой алкильной группой. Например, звено из винилацетатного эфира имеет концевую алкильную группу, имеющую 1 углеродный атом, звено из винилбутиратного эфира имеет концевую алкильную группу, имеющую 3 углеродных атомов, метилакрилатное звено имеет концевую алкильную группу, имеющую 1 углеродный атом, гексилакрилатное звено имеет концевую алкильную группу, имеющую 6 углеродных атомов, и звено из 1-пентена имеет концевую алкильную группу, имеющую 3 углеродных атома. С другой стороны, звено из 2-гидроксиэтилакрилата не имеет концевой алкильной группы, так как этиленовая группа присутствует в боковой цепи, но не присутствует на конце.

[0027]

Когда множество алкильных групп в боковой цепи присутствует в одном звене, "число углеродных атомов" относится к числу углеродных атомов в каждой алкильной группе. В таком случае, считают, что звено имеет "концевую алкильную группу с числом углеродных атомов от 2 до 20", когда, по меньшей мере, одна из множества алкильных групп боковой цепи имеет от 2 до 20 углеродных атомов. Например, этилметакрилатное звено имеет 1 и 2 углеродных атомов, и, поэтому, имеет концевую алкильную группу с числом углеродных атомов от 2 до 20, но изопропенилацетатное звено имеет 1 и 1 углеродных атомов, и, поэтому, не имеет концевой алкильной группы с числом углеродных атомов от 2 до 20.

[0028]

Примеры гидрофобного звена, имеющего концевую алкильную группу с числом углеродных атомов от 2 до 20 в боковой цепи, включают звенья винилового эфира алкилкарбоновой кислоты, звенья алкилового эфира акриловой кислоты и звенья алкилового эфира метакриловой кислоты.

[0029]

"Статический краевой угол капли воды" означает угол, образованный между поверхностью раздела полимер-капля воды и поверхностью раздела капля воды-воздух, когда полимер, такой как сополимер, наносится в форме пленки, а капли воды наносят путем капанья.

[0030]

Полимер, имеющий высокую гидрофильность, такой как полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, полиакриламид, или сополимер, состоящий из такого полимера, имеет малый угол контакта с водой, который, как правило, составляет меньше чем 30 градусов. С другой стороны, гидрофобный полимер, такой как полистирол, полипропилен, или сополимер, состоящий из такого полимера, имеет большой угол контакта с водой, который, как правило, составляет 70 градусов или более.

[0031]

Важно, чтобы упомянутый выше сополимер характеризовался балансом гидрофильных и гидрофобных свойств. При чрезмерно высокой гидрофильности полимера, дестабилизируются структуры тромбоцитов и белков. С другой стороны, при чрезмерно высокой гидрофобности полимера, возникает взаимодействие с гидрофобными частями тромбоцитов и белков, приводящее к росту адгезии. Статический краевой угол капли воды на сополимере составляет 30 градусов или более и менее чем 70 градусов, предпочтительно, 32 градусов или более и менее чем 60 градусов, более предпочтительно, 34 градусов или более и менее чем 50 градусов. Любое значение из предпочтительных нижних пределов значений может быть объединено с любым значением из предпочтительных верхних пределов значений.

[0032]

"Температура стеклования" указывает температуру, при которой полимер размягчается, переходя из стеклообразного состояния в высокоэластичное состояние, и служит в качестве показателя текучести полимера. Полимер, содержащий линейную алкильную цепь, этиленгликолевую цепь или силоксановую цепь, имеет высокую текучесть, и, поэтому, имеет температуру стеклования 30°C или ниже, или 0°C или ниже, в некоторых случаях. С другой стороны, полимер, содержащий жесткую цепь, такую как нафтильная группа или бифенильная группа, имеет низкую текучесть, и, поэтому, имеет температуру стеклования 90°C или выше, или 100°C или выше, в некоторых случаях.

[0033]

Считают, что, когда упомянутый выше сополимер имеет низкую текучесть, тромбоциты и белки легко прилипают к сополимеру, в связи с тем, что приближающиеся к нему тромбоциты и белки не могут от него отталкиваться. С другой стороны, нежелательно, если сополимер имеет чрезмерно высокую текучесть, то есть чрезмерно низкую температуру стеклования. Когда сополимер имеет высокую текучесть, дестабилизируется не только структура белка, но также происходит деформация или агрегация самого сополимера при комнатной температуре, что не позволяет материалу выполнять его основную функцию. Температура стеклования сополимера составляет 45°C или выше и ниже чем 90°C, предпочтительно, 50°C или выше и ниже чем 89°C, более предпочтительно, 70°C или выше и ниже чем 88°C. Любое значение из предпочтительных нижних пределов значений может быть объединено с любым значением из предпочтительных верхних пределов значений. Предпочтительное значение статического краевого угла капли воды и предпочтительное значение температуры стеклования могут быть объединены произвольным образом.

[0034]

Термин "имеющий только одну температуру стеклования" означает, что переход из высокоэластического состояния в стеклообразное состояние не возникает при температуре, отличающейся от одной температуры стеклования. Важно, чтобы температура стеклования вызывала скоординированную подвижность во всем сополимере. Когда в полимере существует распределение по величине подвижности, место с высокой подвижностью или место с низкой подвижностью может выполнять роль места, в котором происходит первоначальная адгезия тромбоцитов и белков. Поэтому, предпочтительно, чтобы сополимер представлял собой статистический сополимер или чередующийся сополимер, а не привитой сополимер или блок-сополимер.

[0035]

Кроме того, по той же причине, предпочтительно, чтобы соотношение компонентов сополимера при сополимеризации имело минимальное отклонение. А именно, предпочтительно, чтобы мольная доля одного типа звена составляла 5% или более и 95% или менее, более предпочтительно, 10% или более и 90% или менее, еще более предпочтительно, 20% или более и 80% или менее. Любое значение из предпочтительных нижних пределов значений может быть объединено с любым значением из предпочтительных верхних пределов значений.

[0036]

В настоящем изобретении, мольная доля звена относительно всего сополимера в целом может быть рассчитана из данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или данных элементного анализа.

[0037]

В материале медицинского назначения по настоящему изобретению, более предпочтительно, чтобы статический краевой угол капли воды на сополимере составлял 34 градуса или более и менее чем 50 градусов, и сополимер имел только одну температуру стеклования в диапазоне от 70°C или выше и ниже чем 88°C. Когда и статический краевой угол капли воды на сополимере, и температура стеклования сополимера находятся в упомянутых выше пределах, соответственно, сополимер характеризуется балансом гидрофильных и гидрофобных свойств, вследствие чего легко поддерживается умеренная текучесть сополимера.

[0038]

Если среднечисловая молекулярная масса сополимера является слишком низкой, то это позволяет в достаточной степени предотвращать адгезию тромбоцитов и белков, и поэтому, предпочтительно, чтобы среднечисловая молекулярная масса сополимера составляла 1000 или выше, более предпочтительно, 5000 или выше. С другой стороны, верхний предел среднечисловой молекулярной массы сополимера конкретно не ограничивается, но, если среднечисловая молекулярная масса является слишком высокой, то снижается растворимость сополимера, и, поэтому, предпочтительно, чтобы среднечисловая молекулярная масса составляла 1000000 или ниже, более предпочтительно, 500000 или ниже, еще более предпочтительно, 100000 или ниже. Среднечисловая молекулярная масса сополимера может быть определена методом гельпроникающей хроматографии (GPC), описанной далее.

[0039]

Сополимер может быть синтезирован цепной полимеризацией виниловых мономеров или последовательной полимеризацией бифункциональных мономеров. Предпочтительно, чтобы сополимер синтезировали цепной полимеризацией виниловых мономеров, так как в этом случае легко корректировать в процессе сополимеризации соотношение гидрофобного звена и гидрофильного звена. В изобретении, виниловый мономер означает мономер, имеющий виниловую группу.

[0040]

Предпочтительно, чтобы гидрофобное звено представляло собой звено из винилового эфира алкилкарбоновой кислоты. Звено из винилового эфира алкилкарбоновой кислоты относится к повторяющемуся звену в гомополимере или сополимере, полученном полимеризацией мономера винилового эфира карбоновой кислоты, в котором алкильная группа связана с углеродным атомом эфирной группы. В сополимере, содержащем звено винилового эфира алкилкарбоновой кислоты, предотвращается адгезия тромбоцитов и белков и удается легко повысить биологическую безопасность сополимера.

[0041]

Примеры звена винилового эфира алкилкарбоновой кислоты включают звенья винилового эфира пропановой кислоты (имеющего 2 углеродных атомов в концевой алкильной группе в боковой цепи), звенья винилового эфира бутановой кислоты (имеющего 3 углеродных атомов в концевой алкильной группе в боковой цепи), звенья винилового эфира пентановой кислоты (имеющего 4 углеродных атомов в концевой алкильной группе в боковой цепи), звенья винилового эфира пивалиновой кислоты (имеющего 4 углеродных атомов в концевой алкильной группе в боковой цепи), звенья винилового эфира 2-этилгексановой кислоты (имеющего 7 углеродных атомов в концевой алкильной группе в боковой цепи) и звенья винилового эфира пальмитиновой кислоты (имеющего 15 углеродных атомов в концевой алкильной группе в боковой цепи). Среди них, звенья винилового эфира пропановой кислоты, звенья винилового эфира бутановой кислоты, звенья винилового эфира пентановой кислоты, звенья винилового эфира пивалиновой кислоты и звенья винилового эфира 2-этилгексановой кислоты являются предпочтительными, звенья винилового эфира пропановой кислоты, звенья винилового эфира бутановой кислоты, звенья винилового эфира пентановой кислоты и звенья винилового эфира пивалиновой кислоты являются более предпочтительными, и звенья винилового эфира пропановой кислоты и звенья винилового эфира бутановой кислоты являются еще более предпочтительными.

[0042]

На гидрофильное звено не накладывают конкретных ограничений, и его примеры включают звенья метакриловой кислоты, звенья акриловой кислоты, звенья 2-гидроксиэтилметакрилата, звенья 2-гидроксиэтилакрилата, звенья винилпирролидона, звенья винилового спирта, звенья акриламида, звенья алкилакриламида, звенья виниламида и звенья этиленгликоля. Среди них, звенья алкилакриламида, звенья виниламида и звенья винилпирролидона являются предпочтительными, так как они не имеют чрезмерно высокой гидрофильности и легко вступают в реакцию полимеризации со звеньями винилового эфира карбоновой кислоты, и звенья винилпирролидона являются более предпочтительными, так как в этом случае удается легко повысить биологическую безопасность сополимера. В изобретении, звено алкилакриламида относится к звену, в котором атом водорода, связанный с атомом азота акриламида, замещен алкильной группой. Примеры звена алкилакриламида включают звенья N-изопропилакриламида и звенья N,N-диметилакриламида. С другой стороны, примеры звена виниламида включают звенья N-винилацетамида и звенья N-метил-N-винилацетамида.

[0043]

Предпочтительно, чтобы гидрофобное звено и гидрофильное звено не имели анионной группы, такой как группа сульфоновой кислоты, или катионной группы, такой как аминогруппа. Это связано с тем, что анионные группы и катионные группы могут активировать и дегенерировать биологические компоненты через активацию комплемента. С другой стороны, неионные группы, такие как амидные группы, сложноэфирные группы и простые эфирные группы, способны дополнительно уменьшать влияние на живой организм и, поэтому, предпочтительно, чтобы гидрофобное звено и гидрофильное звено имели такие неионные группы. В упомянутом выше сополимере, описанные выше предпочтительное гидрофобное звено и предпочтительное гидрофильное звено могут быть объединены произвольным образом. Например, предпочтительно, чтобы гидрофобное звено представляло собой звено винилового эфира алкилкарбоновой кислоты, а гидрофильное звено представляло собой звено винилпирролидона. Кроме того, гидрофобное звено и гидрофильное звено могут представлять собой звено алкилового эфира акриловой кислоты и звено акриламида или звено алкилакриламида, соответственно.

[0044]

Предпочтительно, чтобы сополимер растворялся в любом из растворителей, таких как вода, этанол и изопропанол, в количестве 10% по массе или более. Это означает, что сополимер не обладает чрезмерно высокой гидрофобностью, адгезия тромбоцитов и белков является низкой, и в тот момент, когда сополимер переводят в раствор и формуют, можно получить раствор, характеризующийся щадящим воздействием на биологические компоненты.

[0045]

Сополимер может быть аморфным или кристаллическим, но, когда сополимер является кристаллическим, эффект предотвращения адгезии тромбоцитов и белков зависит от степени упорядоченности структуры сополимера, в силу чего может возникать необходимость в регулировании структуры. Поэтому, предпочтительно, чтобы сополимер был аморфным. "Кристалличность" означает, что кристаллы формируются при температуре, равной или ниже, чем температура плавления, в тот момент, когда охлаждают сополимер в расплавленном состоянии. Примеры кристаллического полимера включают полиэтилен и полиэтилентерефталат. Термин "aморфный" означает, что кристаллы не образуются. Примеры аморфного полимера включают поливинилацетат, поливинилбутират и поливинилпирролидон.

[0046]

Сополимер может являться небиоразлагаемым или биоразлагаемым, но сополимер может характеризоваться низкой стабильностью при длительном хранении, когда сополимер является биоразлагаемым, и, поэтому, предпочтительно, чтобы сополимер являлся небиоразлагаемым. Термин "биоразлагаемый" означает, что сополимер разлагается под воздействием микроорганизмов. Примеры биоразлагаемого полимера включают полимолочную кислоту. Термин "небиоразлагаемый" означает, что сополимер не разлагается под воздействием микроорганизмов. Примеры небиоразлагаемого полимера включают поливинилгексаноат, поливинилбутират и поливинилпирролидон.

[0047]

Другие мономеры, например, мономеры, содержащие реакционноспособную группу, такую как гидроксильная группа, карбоксильная группа или глицидильная группа, могут быть сополимеризованы, если это только не препятствует действию/функции сополимера.

[0048]

Сополимер может быть синтезирован методом цепной полимеризации, типичным примером которого является метод радикальной полимеризации с использованием инициатора на основе азосоединения, но методы синтеза этим не ограничиваются.

[0049]

Сополимер получают, например, следующим методом, но этот метод не является ограничением.

[0050]

Мономер смешивают с растворителем полимеризации и инициатором полимеризации, и смесь перемешивают в атмосфере азота при заданной температуре в течение заданного периода времени для проведения реакции полимеризации. Реакционную жидкость охлаждают до комнатной температуры для остановки реакции полимеризации, и помещают в растворитель, такой как гексан. Сополимер может быть получен путем извлечения выпавшего осадка и сушки извлеченного осадка при пониженном давлении.

[0051]

Предпочтительно, чтобы температура реакции полимеризации составляла от 30 до 150°C, более предпочтительно, от 50 до 100°C, еще более предпочтительно, от 70 до 80°C.

[0052]

Реакцию полимеризации предпочтительно проводить при атмосферном давлении.

[0053]

Время проведения реакции полимеризации выбирают соответствующим образом в зависимости от условий, таких как температура реакции, но, предпочтительно, чтобы время реакции составляло 1 час или более, более предпочтительно, 3 часа или более, еще более предпочтительно, 5 часов или более. Когда время реакции является коротким, в полимере может оставаться большое количество непрореагировавшего мономера. С другой стороны, предпочтительно, чтобы время реакции составляло 24 часа или менее, более предпочтительно, 12 часов или менее. Когда время реакции является слишком большим, могут легко протекать побочные реакции, такие как образование димеров, что затрудняет осуществлять контроль за молекулярной массой.

[0054]

На растворитель полимеризации, используемый в реакции полимеризации, не накладывают конкретных ограничений при условии, что растворитель совместим с мономером, и, например, используют растворитель на основе эфира, такой как диоксан или тетрагидрофуран, растворитель на основе амида, такой как N,N-диметилформамид, растворитель на основе сульфоксида, такой как диметилсульфоксид, растворитель на основе ароматического углеводорода, такой как бензол или толуол, растворитель на основе спирта, такой как метанол, этанол, изопропиловый спирт, амиловый спирт или гексанол, воду или другие подобные растворители, но с точки зрения токсичности, предпочтительно использовать растворитель на основе спирта или воду.

[0055]

В качестве инициатора реакции полимеризации используют, например, инициатор фотополимеризации или инициатор термической полимеризации. Может быть использован инициатор полимеризации, который генерирует какой-либо радикал, катион или анион, но предпочтительно использовать инициатор радикальной полимеризации, так как он почти не вызывает разложения мономера. В качестве инициатора радикальной полимеризации используют, например, инициатор на основе азосоединения, такой как азобисизобутиронитрил, азобисдиметилвалеронитрил или диметилазобисизобутират, или пероксидный инициатор, такой как пероксид водорода, пероксид бензоила, пероксид дитретбутила или пероксид дикумила.

[0056]

На растворитель, в который помещают реакционную полимеризационную массу после того, как останавливают реакцию полимеризации, не накладывают конкретных ограничений при условии, что этот растворитель вызывает осаждение сополимера, и в качестве такого растворителя используют, например, растворитель на основе углеводорода, такой как пентан, гексан, гептан, октан, нонан или декан, или растворитель на основе эфира, такой как диметиловый эфир, этилметиловый эфир, диэтиловый эфир или дифениловый эфир.

[0057]

В настоящем изобретении, статический краевой угол капли воды на сополимере измеряют методом лежащей капли, описанным далее. Например, когда статический краевой угол капли воды на сополимере измеряют методом лежащей капли, измерение проводят в соответствии со следующей методикой. Сополимер растворяют в хлороформе и приготавливают 1 мас.% раствор сополимера. На покровное стекло размером 2 см × 2 см (символ 11 на фигуре 1) наносят покрытие из сополимера (обозначено символом 12 на фигуре 1) методом центрифугирования при 1000 об/мин в течение 30 секунд. Используя автоматический измеритель краевого угла, измеряют краевой угол с чистой водой через 2 секунды после нанесения воды на изображении, полученном методом подбора кривых, для определения угла θ (17), образованного границей раздела (14) между сополимером (12) и каплей воды (13) на оконечной части капли воды и границей раздела (16) между каплей воды (13) и воздухом (15). Необходимо соблюдать интервал времени перед измерением угла, так как сополимер может растворяться в чистой воде, если увеличивается время после нанесения воды. Один образец измеряют три раза на воздухе при 25°C, и рассчитывают среднюю величину угла θ в качестве статического краевого угла капли воды на сополимере.

[0058]

В настоящем изобретении, температуру стеклования измеряют методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), описанным далее. Например, при измерении температуры стеклования сополимера методом DSC, используют следующую методику. Приблизительно 10 мг сополимера помещают в алюминиевый тигель, и тигель герметически закрывают с получением образца для измерения. Для сравнения используют пустой алюминиевый тигель. Проводят по 2 цикла каждого процесса нагревания и охлаждения. Символом 21 на фигуре 2 обозначена кривая DSC, и на фигуре 2, на оси абсцисс отложена температура тигля с образцом, а на оси ординат отложена разница DSC (мВт) между количеством тепла, подведенного к измеряемому образцу, и количеством тепла, подведенного к тиглю сравнения в единицу времени. Точку перегиба (24), которая представляет собой точку пересечение продолженной исходной линии (22) кривой DSC и касательной линии (23) к измененной исходной кривой в процессе нагревания при втором цикле, определяют в качестве температуры стеклования полимера.

[0059]

Кроме того, в разделительной мембране медицинского назначения по настоящему изобретению, материал медицинского назначения по настоящему изобретению связан или соединен с поверхностью мембраны, включающей гидрофобный полимер.

[0060]

"Разделительная мембрана" обозначает мембрану, которая селективно удаляет конкретное вещество, содержащееся в подвергаемой обработке жидкости, такой как кровь или водный раствор, в результате адсорбции или на основе размера молекул вещества. Что касается типа разделительной мембраны, то можно упомянуть плоскую мембрану, половолоконную мембрану и другие подобные мембраны, но, предпочтительно, с точки зрения эффективности очистки крови, чтобы разделительная мембрана медицинского назначения представляла собой половолоконную мембрану.

[0061]

Известны различные методы использования материала медицинского назначения, но, предпочтительно, чтобы материал медицинского назначения был связан или соединен с поверхностью мембраны, включающей гидрофобный полимер. То есть, когда материал медицинского назначения связан или соединен с поверхностью, которая находится в контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, проявляется эффект предотвращения адгезии тромбоцитов и белки. В изобретении, поверхность, которая находится в контакте с биологическим компонентом, относится к внешней поверхности, которая находится в контакте с биологическим компонентом, таким как кровь, и имеет толщину 10 нанометров (нм).

[0062]

Материал медицинского назначения может быть использован сам по себе в качестве разделительной мембраны медицинского назначения, но когда материал медицинского назначения имеет высокую гидрофильность, материал медицинского назначения может вымываться в кровь или в другую подобную жидкость, и, поэтому, при использовании, предпочтительно, чтобы материал медицинского назначения мог быть совместим или связан или соединен с поверхностью гидрофобного полимера, металла или другого подобного материала. В частности, гидрофобный полимер легко формуется и легко связывается или соединяется с материалом медицинского назначения, в силу чего практически исключается риск вымывания материала медицинского назначения, и поэтому, предпочтительно, чтобы материал медицинского назначения, например, связывали или соединяли с поверхностью мембраны, включающей гидрофобный полимер.

[0063]

Факт наличия связывания или соединения материала медицинского назначения с поверхностью мембраны, включающей гидрофобный полимер, может быть подтвержден методом анализа поверхности, таким как рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (XPS) или времяпролетная масс-спектроскопия вторичных ионов (TOF-SIMS).

[0064]

"Гидрофобный полимер" относится к полимеру, имеющему растворимость 1 грамм или менее в 100 граммах чистой воды при 20°C.

[0065]

Термин "связан или соединен с" означает, что при проведении анализа компонентного состава или другого анализа обнаруживают сигнал, полученный от сополимера в рассматриваемом материале медицинского назначения. Например, когда при проведении анализа поверхности, на которой присутствует содержащий эфирную группу сополимер, обнаруживают методом рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS) пик углерода, полученный от эфирной группы, можно делать вывод о присутствии сополимера. Так как сополимер присутствует на поверхности, которая находится в контакте с биологическим компонентом, предпочтительно обнаруживать присутствие сополимера путем проведения анализа методом рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS) или времяпролетной масс-спектроскопии вторичных ионов (TOF-SIMS). При проведении анализа несколькими методами, доказательством того, что материал медицинского назначения "связан или соединен с" мембраной, является обнаружение сигнала, полученного от сополимера в рассматриваемом материале медицинского назначения, по меньшей мере, одним из упомянутых выше методов.

[0066]

Для уменьшения вымывания гидрофобного полимера в кровь или другую подобную жидкость, предпочтительно, чтобы статический краевой угол капли воды на гидрофобном полимере составлял 70 градусов или более и менее чем 160 градусов, более предпочтительно, 80 градусов или более и менее чем 140 градусов, еще более предпочтительно, 90 градусов или более и менее чем 120 градусов. Любое значение из предпочтительных нижних пределов значений может быть объединено с любым значением из предпочтительных верхних пределов значений. Кроме того, для обеспечения того, чтобы сополимер легко совмещался или связывался, или соединялся с мембраной, предпочтительно, чтобы разница между статическим краевым углом капли воды на сополимере и статическим краевым углом капли воды на гидрофобном полимере была меньше чем 100 градусов, более предпочтительно, меньше чем 90 градусов, еще более предпочтительно, меньше чем 80 градусов.

[0067]

Когда гидрофобный полимер имеет низкую температуру стеклования, то в этом случае невозможно поддерживать достаточную прочность. С другой стороны, когда гидрофобный полимер имеет чрезмерно высокую температуру стеклования, ухудшаются растворимость и пластичность полимера. Предпочтительно, чтобы температура стеклования гидрофобного полимера составляла 50°C или выше и ниже чем 250°C, более предпочтительно, 70°C или выше и ниже чем 200°C, еще более предпочтительно, 90°C или выше и ниже чем 150°C. Любое значение из предпочтительных нижних пределов значений может быть объединено с любым значением из предпочтительных верхних пределов значений.

[0068]

В разделительной мембране медицинского назначения по настоящему изобретению, предпочтительно, чтобы статический краевой угол капли воды на гидрофобном полимере составляла 70 градусов или более и менее чем 160 градусов, и температура стеклования гидрофобного полимера составляла 50°C или выше и ниже чем 250°C. Нахождение значений как статического краевого угла капли воды на гидрофобном полимере, так и температуры стеклования гидрофобного полимера, в упомянутых выше соответствующих диапазонах, позволяет предотвратить вымывание в кровь или другую подобную жидкость и обеспечить достаточную механическую прочность.

[0069]

Предпочтительно, чтобы гидрофобный полимер включал полимер, выбранный из группы, состоящей из полимера на основе полисульфона, полимера на основе полиметакрилата, полимера на основе полиакрилата, полимера на основе полиэфира и полимера на основе полистирола. В изобретении, полимер на основе полисульфона представляет собой полимер, имеющий в основной цепи ароматическое кольцо, сульфонильную группу и эфирную группу, и его примеры включают полисульфон, полиэфирсульфон и полиарилэфирсульфон. Примеры полимера на основе полиметакрилата включают полиметилметакрилат и полигексиметакрилат. Примеры полимера на основе полиакрилата включают полиэтилакрилат и полиоктилакрилат. Примеры полимера на основе полиэфира включают полиэтилентерефталат и полибутилентерефталат. Примеры полимера на основе полистирола включают полистирол, поли-пара-метилстирол и поли-α-метилстирол.

[0070]

В частности, предпочтительно использовать полимер на основе полисульфона, так как он имеет подходящую пластичность при формовании и легко связывается или соединяется с материалом медицинского назначения.

[0071]

В качестве основного материала для мембраны, включающей гидрофобный полимер, предпочтительно использовать, например, полимер на основе полисульфона, представленный химической формулой (1) и/или (2), но выбор основного материала для мембраны не ограничивается этим полимером. В формуле, n представляет собой целое число от 1 или более, предпочтительно, от 30 до 100, более предпочтительно, от 50 до 80. Когда величина n характеризуется некоторым распределением, среднее распределение величины определяют как n. В изобретении, "основной исходный материал" обозначает исходный материал, содержащийся в количестве 90% по массе или более от суммарной массы разделительной мембраны медицинского назначения.

[0072]

[Химическая формула 1]

[0073]

[в формуле, n представляет собой целое число от 1 или более]

Предпочтительно, чтобы полимер на основе полисульфона, который может быть использован в разделительной мембране медицинского назначения, представлял собой полимер, полученный только из повторяющегося звена, представленного формулой (1) и/или (2), но он может представлять собой сополимер, полученный сополимеризацией с мономером, не являющимся мономером, образующим повторяющееся звено, представленное формулой (1) и/или (2), или его модифицированным продуктом. Предпочтительно, чтобы сополимеризационное отношение упомянутого выше другого мономера в сополимере, полученном сополимеризацией с упомянутым выше другим мономером, составляло 10% по массе или менее от суммарной массы полимера на основе полисульфона.

[0074]

Примеры полимера на основе полисульфона, который может быть использован в разделительной мембране медицинского назначения, включают полимеры на основе полисульфона, такие как Udel Polysulfone P-1700 и P-3500 (фирмы Solvay), Ultrason (зарегистрированный товарный знак) S3010 и S6010 (фирмы BASF SE), VICTREX (фирмы Sumitomo Chemical Co., Ltd.), Radel (зарегистрированный товарный знак) A (фирмы Solvay) и Ultrason (зарегистрированный товарный знак) E (фирмы BASF SE).

[0075]

Так как гидрофобный полимер имеет высокую гидрофобность, для получения разделительной мембраны медицинского назначения, в разделительную мембрану помимо сополимера может быть дополнительно введен гидрофильный полимер. Гидрофильный полимер может быть введен в процессе формования разделительной мембраны медицинского назначения или после формования разделительной мембраны медицинского назначения.

[0076]

Предпочтительно, чтобы гидрофильный полимер содержал амидную связь в структуре повторяющегося звена гидрофильного полимера.

[0077]

Примеры гидрофильного полимера, содержащего амидную связь, включают поливинилкапролактам, поливинилпирролидон, поливинилацетамид, полиакриламид и их производные. Среди них, предпочтительно использовать поливинилпирролидон, так как он обладает подходящей пластичностью при формовании и способностью образовывать волокна вместе с полимером на основе полисульфона, а также он служит в качестве порообразующего вещества при формовании половолоконной мембраны.

[0078]

В изобретении, "гидрофильный полимер" представляет собой полимер, имеющий растворимость более чем 1 грамм, предпочтительно, 10 граммов или более, в 100 граммах чистой воды при 20°C.

[0079]

Присутствие гидрофильного полимера, содержащего амидную связь, может быть подтверждено, например, наличием пика в диапазоне от 1617 до 1710 см^-1 в спектре, полученном методом спектроскопии затухающего общего отражения - инфракрасной спектроскопии (ATR-IR).

[0080]

Материал медицинского назначения может быть использован в форме порошкового материала или тонкодисперсного материала, или использован в форме материала для нанесения покрытия, который связывают или соединяют с поверхностью устройства медицинского назначения, такого как разделительная мембрана, такого как плоская мембрана или половолоконная мембрана. Например, плоскую мембрану из полиэтилентерефталата, используемую для искусственного кровеносного сосуда или для другой подобной цели, погружают в водный раствор сополимера, используемого в качестве материала медицинского назначения, подвергают воздействию радиоактивного облучения для сшивания и иммобилизации материала медицинского назначения, и полученный таким образом продукт используют в качестве разделительной мембраны медицинского назначения. С точки зрения предотвращения адгезии тромбоцитов, предпочтительно, чтобы концентрация водного раствора сополимера составляла 0,01 ppm или более, более предпочтительно, 0,1 ppm или более. Предпочтительно, чтобы число приклеившихся тромбоцитов составляло 20 или менее, более предпочтительно, 10 или менее, на площади 4,3 × 10³ мкм². Число приклеившихся тромбоцитов может быть измерено описанным далее методом. Кроме того, в случае кровопроводящего контура, предпочтительно использовать кровопроводящий контур с материалом медицинского назначения, связанным или соединенным с внутренней поверхностью трубки или другого подобного изделия, которое образует контур, при этом внутренняя поверхность в основном и находится в контакте с кровью или другой подобной жидкостью. В катетере, стенте или другом подобном устройстве, материал медицинского назначения может быть связан или соединен с поверхностью (металла) материала, которая в основном и находится в контакте с кровью или другой подобной жидкостью.

[0081]

Кроме того, предпочтительно, чтобы в качестве одного компонента для формирования разделительной мембраны медицинского назначения, материал медицинского назначения связывали или соединяли с поверхностью мембраны (в частности, с внутренней поверхностью, которая часто контактирует с кровью) для предотвращения адгезии компонентов крови.

[0082]

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается устройство медицинского назначения, в частности, устройство для очистки крови, которое включает разделительную мембрану медицинского назначения по настоящему изобретению. А именно, устройство для очистки крови по настоящему изобретению включает разделительную мембрану медицинского назначения по настоящему изобретению.

[0083]

"Устройство для очистки крови" относится к изделию, имеющему разделительную мембрану медицинского назначения, предназначенному для удаления продуктов выделения и вредных для здоровья веществ из крови в результате циркуляции крови вне организма. Примеры устройств для очистки крови включают модули аппарата искусственной почки, который используют для лечения хронической почечной недостаточности, устройства для непрерывной очистки тока крови, используемые для лечения острой почечной недостаточности, и колонки для адсорбции экзотоксина.

[0084]

"Модуль" обозначает устройство, заключенное в корпус. Например, модуль разделительной мембраны медицинского назначения представляет собой устройство, в котором разделительная мембрана медицинского назначения заключена в корпус.

[0085]

Устройство для очистки крови используют в условиях контакта с кровью в течение продолжительного периода времени, например, в течение приблизительно 4 часов в случае модуля аппарата искусственной почки, применяемого для лечения хронической почечной недостаточности, и в течение от 1 дня до нескольких дней в случае устройства для непрерывной очистки тока крови, используемого для лечения острой почечной недостаточности. При этом, возникает адгезия тромбоцитов и белков, приводящая к ухудшению характеристики фракционирования и водопроницаемости. Кроме того, так как в модуле аппарата искусственная почка и устройстве для непрерывной очистки крови происходит фильтрация от внутренней поверхности к внешней поверхности половолоконной мембраны для удаления из крови продуктов выделения и вредных для здоровья веществ, адгезия тромбоцитов и белков возникает особенно легко.

[0086]

В качестве метода связывания или соединения сополимера с разделительной мембраной медицинского назначения, например, предпочтительным является метод, в котором сополимер связывают или соединяют после формования мембраны, и используют также метод, в котором сополимер в форме раствора (водного раствора) контактируют с поверхностью мембраны. Более конкретные примеры включают метод, в котором раствор сополимера пропускают через поры мембраны с заданной скоростью потока, и метод, в котором мембрану погружают в раствор. Кроме того, следует упомянуть метод, при котором создаются такие условия, при которых сополимер целенаправленно связывают на поверхности мембраны в методе, в котором сополимер добавляют в легирующий раствор для формирования мембраны, и смесь подвергают прядению.

[0087]

Известны различные методы изготовления модуля разделительной мембраны медицинского назначения в зависимости от применения модуля разделительной мембраны. В качестве одного его аспекта, метод может быть подразделен на стадию получения разделительной мембраны медицинского назначения и стадию заключения разделительной мембраны медицинского назначения в модуль. При изготовлении модуля разделительной мембраны медицинского назначения, обработка радиационным облучением может быть проведена перед стадией заключения разделительной мембраны медицинского назначения в модуль или может быть проведена после стадии заключения разделительной мембраны медицинского назначения в модуль. Так как модуль разделительной мембраны медицинского назначения в настоящем изобретении предназначен для применения в медицине, предпочтительно проводить обработку γ-облучением в качестве обработки радиационным облучением после стадии заключения разделительной мембраны в модуль, так как наряду с этим происходит и стерилизация.

[0088]

На фигуре 3 представлено схематическое изображение поперечного разреза модуля половолоконной мембраны (47) в качестве одной формы модуля разделительной мембраны медицинского назначения, при этом поперечный разрез сделан горизонтально продольному направлению. Модуль половолоконной мембраны имеет структуру, в которой множество половолоконных мембран (42), обрезанных до заданной длины, находятся в трубчатом корпусе (41), связанные в пучок, и оба конца половолоконных мембран скомпонованы с помощью герметизирующего вещества (46), соответственно. Обе концевые части половолоконной мембраны (42) являются открытыми. На обоих концах модуля половолоконной мембраны, соответственно, размещены коллекторы (43A и 43B), и коллектор имеет штуцер ввода крови (44A) в половолоконную мембрану и штуцер вывода крови (44B) из половолоконной мембраны. Кроме того, трубный корпус (41) имеет штуцер для ввода диализата (45A) в половолоконную мембрану и штуцер вывода диализата (45B) из половолоконной мембраны.

[0089]

В качестве конкретного примера метода изготовления модуля разделительной мембраны медицинского назначения, будет описан один пример метода изготовления модуля половолоконной мембраны, используемого в устройстве для очистки крови.

[0090]

Примеры метода изготовления половолоконной мембраны, которую вводят в устройство для очистки крови, включают следующий метод. А именно, полисульфон и поливинилпирролидон (предпочтительное массовое отношение от 20: 1 до 1: 5, более предпочтительное, от 5: 1 до 1: 1) растворяют в смешанном растворителе, содержащем растворитель, в котором хорошо растворяется полисульфон (предпочтительно, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или другие подобные растворители) и растворитель, в котором плохо растворяется полисульфон (предпочтительно, вода, этанол, метанол, глицерин или другие подобные растворители) с получением легирующего раствора (с концентрацией, предпочтительно, от 10 до 30% по массе, более предпочтительно, от 15 до 25% по массе), и во время вывода легирующего раствора из двойного кольцевого сопла, подают внутрь жидкость для создания полых сердцевин в волокнах, и легирующий раствор пропускают через сухую секцию, а затем направляют в ванну для коагуляции. Здесь, поскольку влажность сухой секции влияет на легирующий раствор, ускоряется протекание процесса разделения фаз вблизи внешней поверхности в результате подачи влаги с внешней поверхности мембраны во время вытекания из сухой секции, в результате чего может быть увеличен диаметр пор, что приводит к снижению сопротивления к проницаемости/диффузии при диализе. Однако, когда относительная влажность является чрезмерно высокой, начинает преобладать коагуляция легирующего раствора на наружной поверхности, в результате чего диаметр пор начинает заметно уменьшаться, что приводит к увеличению сопротивления к проницаемости/диффузии при диализе. Поэтому, предпочтительно, чтобы относительная влажность составляла 60-90%. Кроме того, с точки зрения технологической совместимости, предпочтительно использовать жидкость для создания полых сердцевин в волокнах, имеющую в своем составе растворитель, используемый для легирующего раствора. Например, когда используется N,N-диметилацетамид, предпочтительно использовать водный раствор с концентрацией жидкости для создания полых сердцевин в волокнах, составляющей от 45 до 80 мас.%, более предпочтительно, 60-75 мас.%.

[0091]

В изобретении, растворитель, в котором хорошо растворяется полимер, обозначает растворитель, в котором целевой полимер растворим в количестве 10% по массе или более при 20°C. Растворитель, в котором плохо растворяется полимер, обозначает растворитель, в котором целевой полимер растворим в количестве менее чем 10% по массе при 20°C.

[0092]

На метод заключения половолоконной мембраны в модуль не накладывают конкретных ограничений, и, например, известны следующие методы. Сначала, половолоконную мембрану обрезают до требуемой длины, и необходимое число штук связывают в пучок и помещают в цилиндрический кожух. Оба конца кожуха затем временно закрывают, и на оба конца половолоконной мембраны наносят герметизирующее вещество. В изобретении, предпочтительным методом является метод, в котором герметизирующее вещество наносят при вращении модуля с помощью центрифуги, так как в этом случае герметизирующее вещество равномерно распределяется. После отверждения герметизирующего вещества, половолоконную мембрану обрезают с обоих концов, для того чтобы сделать оба конца открытыми, в результате чего получают половолоконную мембрану.

[0093]

Полимер на основе полисульфона, используемый в качестве основного исходного материала для половолоконной мембраны обычно обладает высокой гидрофобностью, и, поэтому, когда полимер на основе полисульфона сам по себе используют в качестве половолоконной мембраны, легко возникает адгезия органических веществ, таких как белки. В силу этого, предпочтительно использовать половолоконную мембрану, полученную путем введения сополимера в ее внутреннюю поверхность. В частности, с точки зрения повышения гидрофильности внутренней поверхности, предпочтительно использовать сополимер, содержащий звено винилового эфира карбоновой кислоты. Примеры метода связывания или соединения сополимера с внутренней поверхностью включают метод, в котором раствор сополимера контактируют с половолоконной мембраной в модуле, и метод, в котором во время прядения половолоконной мембраны, жидкость для создания полых сердцевин в волокнах, содержащую сополимер, контактируют с внутренней поверхностью половолоконной мембраны.

[0094]

Когда водный раствор сополимера пропускают через половолоконную мембрану в модуле для связывания или соединения с поверхностью, и, если концентрация сополимера в водном растворе слишком низка, то не происходит связывания или соединения соответствующего количества сополимера с поверхностью. Поэтому, предпочтительно, чтобы концентрация сополимера в водном растворе составляла 10 ppm или выше, более предпочтительно, 100 ppm или выше, еще более предпочтительно, 300 ppm или выше. Когда концентрация сополимера в водном растворе слишком высокая, может возрастать количество вымываемого из модуля сополимера, и, поэтому, предпочтительно, чтобы концентрация сополимер в водном растворе составляла 100000 ppm или ниже, более предпочтительно, 10000 ppm или ниже.

[0095]

Когда сополимер не растворяется в воде до заданной концентрации, сополимер может быть растворен в смешанном растворителе из воды и органического растворителя, в котором не растворима половолоконная мембрана, в органическом растворителе, который совместим с водой и в котором не растворима половолоконная мембрана. Примеры органического растворителя, который может быть использован как органический растворитель или в вмешанном растворителе, включают, но этим не ограничивая, растворители на основе спиртов, такие как метанол, этанол и пропанол.

[0096]

Кроме того, когда доля органического растворителя в смешанном растворителе повышается, может происходить набухание половолоконной мембраны, приводящее к снижению прочности. Поэтому, предпочтительно, чтобы массовая доля органического растворителя в смешанном растворителе составляла 60% или ниже, более предпочтительно, 10% или ниже, еще более предпочтительно, 1% или ниже.

[0097]

Кроме того, с точки зрения повышения гидрофильности половолоконной мембраны в целом, предпочтительно, чтобы полимер на основе полисульфона и гидрофильный полимер смешивали, и смесь подвергали прядению.

[0098]

Для предотвращения вымывания связанного или соединенного сополимера в процессе использования, предпочтительно, чтобы, после связывания или соединения сополимера с поверхностью, его растворимость снижали путем радиационного облучения или термической обработки.

[0099]

Для радиационного облучения, может быть использовано α-излучение, β-излучение, γ-излучение, рентгеновское излучение, ультрафиолетовое излучение, электронный луч или другие подобные источники. В изобретении, устройства для очистки крови, такие как аппараты искусственная почка, должны быть подвергнуты стерилизации перед отправкой потребителям, и, в последнее время, интенсивно применяется метод радиационной стерилизации с использованием рентгеновского облучения или электронного луча, так как он удобен и характеризуется низкой остаточной токсичностью. Поэтому, предпочтительно, чтобы метод радиационной стерилизации использовали в тот момент, когда водный раствор, в котором растворен сополимер, находится в контакте с половолоконной мембраной в модуле разделительной мембраны медицинского назначения, так как в этом случае может параллельно осуществляться снижение растворимости сополимера и стерилизация.

[0100]

Когда устройство медицинского назначения в одно и тоже время подвергают стерилизации и улучшают его характеристики, предпочтительно, чтобы доза облучения составляла 15 кГр или выше, более предпочтительно, 25 кГр или выше. Эта доза обуславливается тем, что доза облучения 15 кГр или выше является эффективной в случае стерилизации модуля для очистки крови или другого подобного устройства с помощью γ-излучения. Кроме того, предпочтительно, чтобы доза облучения составляла 100 кГр или ниже. Эта доза обуславливается тем, что при дозе облучения выше чем 100 кГр, сополимер может легко подвергаться трехмерному сшиванию, разложению или другим подобным процессам, приводящим к ухудшению его совместимости с кровью.

[0101]

Для подавления реакции сшивания при радиационном облучении может быть использован антиоксидант. Под антиоксидантом подразумевают вещество, обладающее свойством легко отдавать электроны другим молекулам, и его примеры включают, но этим не ограничивая, водорастворимые витамины, такие как витамин C, полифенолы и растворители на основе спиртов, такие как метанол, этанол и пропанол. Эти антиоксиданты могут использовать по отдельности или в комбинации двух или более из них. Когда антиоксидант используют для модуля разделительной мембраны медицинского назначения, необходимо принимать во внимание вопросы безопасности, и, поэтому, предпочтительно использовать антиоксидант, имеющий низкую токсичность, такой как этанол или пропанол.

[0102]

В устройстве для очистки крови, таком как аппарат искусственная почка, вследствие адгезии тромбоцитов и белков могут ухудшаться не только характеристика фракционирования и проницаемость, но может также стать невозможным осуществление непрерывного экстракорпорального кровообращения, так как кровь не сможет поступать в половолоконную мембрану вследствие коагуляции крови. Что касается адгезии тромбоцитов и белков на внутренней поверхности половолоконной мембраны, то может быть проведена оценка характеристики функционирования половолоконной мембраны путем измерения относительной величины адгезии общих белков на внутренней поверхности половолоконной мембраны после циркуляции через нее крови.

[0103]

Ухудшение характеристики функционирования устройства для очистки крови связано, в частности, с адгезией белков, и чем ниже относительная величина адгезии общих белков, тем в меньшей степени происходит ухудшение характеристики функционирования устройства.

[0104]

В настоящем изобретении, относительная величина адгезии общих белков может быть измерена описанным далее методом. Для того чтобы исключить зависящие от крови вариации величины адгезии общих белков, измерения на половолоконной мембране в аппарате искусственной почки Artificial Kidney Toraylight (зарегистрированный товарный знак) CX фирмы Toray Industries, Inc. проводят параллельно с контрольным образцом, и рассчитывают коэффициент адгезии (%) относительно контроля.

[0105]

Адгезия тромбоцитов и белков в устройстве медицинского назначения, которое используют в течение длительного времени, обнаруживается в значительной степени через 60 минут после того, как устройство медицинского назначения начинает контактировать с кровью, и поэтому, характеристика функционирования устройства медицинского назначения может быть оценена путем измерения относительной величины адгезии общих белков после циркуляции крови в течение 60 минут. С точки зрения предотвращения ухудшения характеристики функционирования устройства, предпочтительно, чтобы относительная величина адгезии общих белков в устройстве медицинского назначения составляла 40% или ниже, более предпочтительно, 30% или ниже, еще более предпочтительно, 20% или ниже.

ПРИМЕРЫ

[0106]

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано с помощью примеров, но эти примеры никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.

<Методы анализа>

(1) Среднечисловая молекулярная масса

Приготавливали 0,1 N раствор LiNO₃ в смеси вода/метанол=50/50 (по объему) и использовали в качестве проявляющего раствора при проведении гельпроникающей хроматографии (GPC). Растворяли 2 мг полимера в 2 мл этого раствора. 100 мкл раствора полимера вводили в хроматограф для гель-проникающей хроматографии, соединенный с колонкой (GMPWXL фирмы TOSOH CORPORATION, внутренний диаметр 7,8 мм × 30 см, размер частиц: 13 мкм). Конфигурация устройства для GPC имеет следующую конфигурацию.

[0107]

Насос: LC-20AD

Автоматический дозатор: SIL-20AHT

Термостат колонки: CTO-20A

Расход составлял 0,5 мл/мин, время измерения составляла 30 минут. Детектирование осуществляли с помощью дифференциального рефрактометрического детектора RID-10A (фирмы Shimadzu Corporation), и среднечисловую молекулярную массу рассчитывали по полученному для полимера пику, который проявлялся при времени элюирования приблизительно 15 минут. Среднечисловую молекулярную массу рассчитывали, округляя до десятичного знака после запятой. Для получения калибровочной кривой использовали стандартный образец полиэтиленоксида (от 0,1 кДа до 1258 кДа) фирмы Agilent Company.

(2) Мольная доля гидрофильного звена

Растворяли 2 мг сополимера в 2 мл хлороформа-D (99,7%) (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 0,05 об.%, с тетраметилсиланом (TMS)), и раствор вводили в ЯМР-ампулу для образца и проводили измерение ЯМР (сверхпроводящий спектрометр FTNMR EX-270 фирмы JEOL Ltd.). Измерение проводили при комнатной температуре, и кумулятивное количество составляло 32. По результату этого измерения рассчитывали величину APVP/(APVP+AVC) × 100 в качестве мольной доли гидрофильного звена, где площадь области, образованной нулевой линией и пиком, наблюдаемым в диапазоне от 2,7 до 4,3 ppm и полученным от протона (3H), связанного с углеродным атомом, расположенным рядом с атомом азота в винилпирролидоне, представляет собой 3APVP, и площадь области, образованной нулевой линией и пиком, наблюдаемым в диапазоне от 4,3 до 5,2 ppm и полученным от протона (1H), связанного с углеродом в α-положении в винилкарбоксилате, представляет собой AVC. Этот метод является примером расчета мольной доли в сополимере винилпирролидона и винилового эфира карбоновой кислоты, и в случае сополимера, включающего комбинацию других мономеров, выбирают соответствующий пик от протона и определяют мольную долю. Мольную долю рассчитывали с округлением до двух значащих цифр.

(3) Статический краевой угол капли воды

Сополимер или гидрофобный полимер (далее совместно называемые полимером) растворяли в хлороформе (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с получением 1 мас.% раствора. На покровное стекло размером 2 см × 2 см (символ 11 на фигуре 1) наносили методом центрифугирования при 1000 об/мин в течение 30 секунд покрытие из полимера, обозначенное символом 12 на фигуре 1. Используя автоматический прибор для измерения краевых углов Drop Master DM 500 (фирмы Kyowa Interface Science Co., LTD.), измеряли краевой угол с чистой водой через 2 секунды после нанесения воды на изображении, полученном методом подбора кривых, для определения угла θ (17), образованного границей раздела (14) между полимером (12) и каплей воды (13) на оконечной части капли воды и границей раздела (16) между каплей воды (13) и воздухом (15). Необходимо соблюдать интервал времени перед измерением угла, так как сополимер может растворяться в чистой воде, если увеличивается время выдержки после нанесения воды. Один образец измеряли три раза на воздухе при 25°C, и рассчитывали среднюю величину угла θ в качестве статического краевого угла капли воды на сополимере.

(4) Температура стеклования

Приблизительно 10 мг сополимера или гидрофобного полимера (далее совместно называемые полимером) помещали в алюминиевый тигель, и тигель герметически закрывали с получением образца для измерения. Для сравнения используют пустой алюминиевый тигель. Проводили по 2 цикла каждого процесса нагревания и охлаждения. Символом 21 на фигуре 2 обозначена кривая DSC, и на фигуре 2, на оси абсцисс отложена температура тигля с образцом, а на оси ординат отложена разница DSC (мВт) между количеством тепла, подведенного к измеряемому образцу, и количеством тепла, подведенного к тиглю сравнения в единицу времени. Точку перегиба (24), которая представляет собой точку пересечение продолженной исходной линии (22) кривой DSC и касательной линии (23) к измененной исходной кривой в процессе нагревания при втором цикле, определяли в качестве температуры стеклования полимера. Измерения проводят при следующих условиях.

[0108]

Прибор для проведения ДСК: дифференциальный сканирующий калориметр SII EXSTAR6000/DSC 6200

Температурный диапазон измерения: от -20 до 200°C

Скорость нагревания: 10°C/мин

5) Метод испытания плоской мембраны на адгезию тромбоцитов

Двустороннюю клейкую ленту приклеивали к круглой пластинке из полистирола, имеющей диаметр 18 мм, и на другой стороне ленты фиксировали вырезанный из плоской мембраны квадрат с размером сторон 0,5 см. Когда поверхность плоской мембраны имеет загрязнения, царапины, складки и другие подобные недостатки, это может искажать результаты оценки, так как в этих местах прилипают тромбоциты. Поэтому, использовали плоскую мембрану, на поверхности которой отсутствовали загрязнения, царапины и складки. Круглую пластинку прикрепляли к обрезанной в форме цилиндра пробирке Falcon (зарегистрированный товарный знак) (диаметр 18 мм, № 2051) таким образом, чтобы поверхность, приклеенная к плоской пленке, находилась внутри цилиндра, и зазор заполняли парафильмом. Внутреннюю часть цилиндрической пробирки промывали физиологическим раствором, а затем заполняли физиологическим раствором. Собирали венозную кровь человека и немедленно добавляли гепарин до 50 ед/мл. Удаляли из цилиндрической пробирки физиологический раствор, и затем в цилиндрическую пробирку помещали 1,0 мл крови и встряхивали при 37°С в течение 1 часа через 10 минут после сбора крови. Затем плоскую мембрану промывали 10 мл физиологического раствора, компоненты крови иммобилизировали с помощью 2,5% раствора глутаральдегида в физиологическом растворе, и плоскую мембрану промывали 20 мл дистиллированной воды. Промытую плоскую мембрану сушили при пониженном давлении при 20°С и 0,07 кПа в течение 10 часов. Плоскую мембрану закрепляли на штативе для образцов сканирующего электронного микроскопа с помощью двухсторонней клейкой ленты. Затем, для приготовления образца, на поверхности плоской мембраны формировали путем напыления тонкую мембрану из Pt-Pd. Поверхность плоской мембраны визуально исследовали с помощью сканирующего электронного микроскопа полевого типа (S800, фирмы Hitachi, Ltd.) при увеличении в 1500 раз, и подсчитывали количество прилипших тромбоцитов в поле зрения (4,3 × 10³ мкм²). Когда прилипали 50 или более тромбоцитов, считали, что количество прилипших тромбоцитов равно 50, при этом делали вывод, что мембрана не обладает свойством подавления адгезии тромбоцитов. Среднее число прилипших тромбоциты в 20 различных полях зрения вблизи центра плоской мембраны определяли как количество прилипших тромбоцитов (число тромбоцитов/4,3 × 10³ мкм²). В случае медицинских мембран, не являющимися плоскими мембранами, поверхность материала может быть соответствующим образом подвержена обработке и приведена в контакт с кровью с последующим подсчетом количества прилипших тромбоцитов. Кроме того, когда электронный микроскоп может функционировать при различных углах зрения, может быть соответствующим образом выполнено преобразование, для того чтобы получить число прилипших тромбоцитов (число тромбоцитов/4,3 × 10³ мкм²)

(6) Измерение относительной величины адгезии общего белка

Через модуль половолоконной мембраны пропускали 4 мл свежей крови человека, содержащей 15% раствора ACD-A, при скорости потока 1 мл/мин в течение 1 часа. Модуль половолоконной мембраны промывали в течение 20 минут путем пропускания через него раствора фосфатного буфера (PBS), и затем из модуля половолоконной мембраны вырезали половолоконную мембрану размером 10 см, тонко нарезали до длины приблизительно 2 мм и помещали в пробирку Эппендорфа. Промывку выполняли с помощью PBS (1 мл х 3 раза, промывку повторяли, если оставалась кровь). Удаляли влагу, затем добавляли 1 мл бицинхониновой кислоты (BCA), и смесь немедленно перемешивали с помощью микромиксера при комнатной температуре в течение 2 часов. Окрашенную проявленную бицинхониновую кислоту (BCA) переносили в кювету с помощью автоматической пипетки Pipetman и измеряли оптическую плотность при 562 нм. Образец для калибровочной кривой (стандарт альбумина (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) разбавляли буферным раствором и доводили до концентраций от 31,25 до 2000 мкг/мл) измеряли таким же образом, как описано выше. По оптической плотности образца калибровочной кривой определяли величину адгезии Tps общего белка в исследуемом образце. Из величины адгезии Tpc контроля (Trelite (зарегистрированный товарный знак) CX) и величины адгезии Tps исследуемого образца определяли относительную величину адгезии общего белка (%) в соответствии со следующей формулой:

Относительная величина адгезии общего белка (%)=Tps/Tpc х 100

Когда измеряют относительную величину адгезии общего белка для мембраны, не являющейся половолоконной мембраной, 4 мл свежей крови человека контактируют с функциональным слоем образца в течение 1 часа с помощью такого метода, как погружение в кровь, и образец промывают с использованием фосфатного буферного раствора (PBS). Затем измеряют оптическое поглощение таким же образом, как в случае половолоконной мембраны, и рассчитывают относительную величину адгезии общего белка. Перед иммобилизацией сополимера по настоящему изобретению, материал на поверхности использует в качестве контроля.

<Метод изготовления плоской мембраны>

Полистирольную пленку толщиной 5 мкм (фирмы PS Japan Co., Ltd.) формовали в диск с радиусом 1 см на нагревательной пластине и помещали в центрифужную пробирку объемом 15 мл (фирмы AS ONE Corporation). Центрифужную пробирку заполняли водным раствором сополимера или полимера, имеющим концентрацию 10 ppm, закрывали крышкой и подвергали воздействию γ-излучения с дозой 25 кГр с получением плоской мембраны. Статический краевой угол капли воды на полистироле, соответствующий гидрофобному полимеру, составлял 90 градусов, и температура стеклования полистирола составляла 100°C.

(Пример 1)

Статистический сополимер винилпирролидон/винилгексаноат получали следующим методом. Смешивали 16,2 г мономера винилпирролидона (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 20,8 г мономера винилгексаноата (фирмы Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), 56 г изопропанола (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве растворителя полимеризации и 0,35 г азобисдиметилбутиронитрила в качестве инициатора полимеризации, и смесь перемешивали при 70°C в течение 8 часов в атмосфере азота. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и концентрировали, и концентрированный остаток помещали в гексан. Выпавший белый осадок извлекали и сушили при пониженном давлении при 50°C в течение 12 часов с получением 25,0 г статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат. Результат ¹H-ЯМР исследования показывал, что мольная доля звена винилпирролидона составляла 60%. Результат анализа методом гельпроникающей хроматографии показывал, что среднечисловая молекулярная масса составляла 2200. Статический краевой угол капли воды на полученном сополимере составлял 65 градусов, и температура стеклования сополимера составляла 50°C. Изготавливали плоскую мембрану, используя полученный статистический сополимер винилпирролидон/винилгексаноат, и число тромбоцитов, прилипающих к плоской мембране составляло 2. Время встряхивания увеличивали до 6 часов, и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. В результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 3.

(Пример 2)

Изготавливали плоскую мембрану таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат (мольная доля звена винилпирролидона: 60%, среднечисловая молекулярная масса: 11900, статический краевой угол капли воды: 38 градусов, температура стеклования: 84°C), и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. Число приклеившихся тромбоцитов составляло 1. Время встряхивания увеличивали до 6 часов, и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. В результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 1.

(Пример 3)

Изготавливали плоскую мембрану таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилбутират (мольная доля винилпирролидона: 60%, среднечисловая молекулярная масса: 2100, статический краевой угол капли воды: 50 градусов, температура стеклования: 55°C), и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. Число приклеившихся тромбоцитов составляло 0.

(Пример 4)

Изготавливали плоскую мембрану таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат использовали статистический сополимер винилпирролидон/винил-2-этилгексаноат (мольная доля звена винилпирролидона: 80%, среднечисловая молекулярная масса: 4500, статический краевой угол капли воды: 63 градусов, температура стеклования: 75°C), и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. Число приклеившихся тромбоцитов составляло 3.

(Пример 5)

Изготавливали плоскую мембрану таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат использовали статистический сополимер N-изопропилакриламид/этилакрилат (мольная доля звена N-изопропилакриламида: 50%, статический краевой угол капли воды: 45 градусов, температура стеклования: 72°C), и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. Число приклеившихся тромбоцитов составляло 1. Время встряхивания увеличивали до 6 часов, и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. В результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 2.

(Сравнительный пример 1)

Плоскую мембрану изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, вместо водного раствора статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат использовали чистую воду, и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. В результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 50. Время встряхивания увеличивали до 6 часов, и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. В результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 50.

(Сравнительный пример 2)

Плоскую мембрану изготавливали таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат использовали поливинилпирролидон (K90 фирмы BASF SE, статический краевой угол капли воды: 11 градусов, температура стеклования: 176°C), и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. В результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 40.

(Сравнительный пример 3)

Изготавливали плоскую мембрану таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат использовали статистический сополимер винилпирролидон/винилацетат (LUVISKOL (зарегистрированный товарный знак) VA73W фирмы BASF SE, мольная доля звена винилпирролидона: 70%, статический краевой угол капли воды: 15 градусов, температура стеклования: 117°C), и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. В результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 30.

(Сравнительный пример 4)

Изготавливали плоскую мембрану таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат использовали статистический сополимер винилпирролидон/стирол (фирмы ISP Co., Ltd., мольная доля звена винилпирролидона: 90%, статический краевой угол капли воды: 40 градусов, температура стеклования: 161°C), и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. В результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 50.

(Сравнительный пример 5)

Изготавливали плоскую мембрану таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат использовали привитой полимер винилпирролидон/стирол (фирмы Nippon Shokubai Co., Ltd., мольная доля звена винилпирролидона: 50%, статический краевой угол капли воды: 65 градусов, температура стеклования: 100°C), и измеряли число приклеившихся тромбоцитов. В результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 50.

(Сравнительный пример 6)

Полистирольную пленку погружали в хлороформный раствор поливинилхлорида (фирмы Wako Pure Chemical Industries, Ltd., статический краевой угол капли воды: 83 градусов, температура стеклования: 87°C) с концентрацией 0,1% по массе, затем извлекали и помещали в центрифужную пробирку, заполненную чистой водой, и центрифужную пробирку закрывали крышкой и подвергали воздействию γ-изучения с дозой 25 кГр с получением плоской мембраны. Проводили испытание на адгезию тромбоцитов, и в результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 30.

(Сравнительный пример 7)

Полистирольную пленку погружали в метанольный раствор поли(2-гидроксиэтилметакрилата) (P3932 фирмы Sigma-Aldrich Co. LLC, проверенный на отсутствие культуры клеток крови, статический краевой угол капли воды: 26 градусов, температура стеклования: 55°C) с концентрацией 0,1% по массе, затем извлекали и помещали в центрифужную пробирку, заполненную чистой водой, и центрифужную пробирку закрывали крышкой и подвергали воздействию γ-изучения с дозой 25 кГр с получением плоской мембраны. Проводили испытание на адгезию тромбоцитов, и в результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 24.

(Сравнительный пример 8)

Полистирольную пленку погружали в метанольный раствор поливинилацетата (среднечисловая молекулярная масса: 4600, статический краевой угол капли воды: 60 градусов, температура стеклования: 34°C) с концентрацией 50% по массе, вместо статистического сополимера винилпирролидон/винилгексаноат, затем извлекали и помещали в центрифужную пробирку, заполненную чистой водой, и центрифужную пробирку закрывали крышкой и подвергали воздействию γ-изучения с дозой 25 кГр с получением плоской мембраны. Измеряли число приклеившихся тромбоцитов, и в результате было обнаружено, что число приклеившихся тромбоцитов составляло 23.

[0109]

[Таблица 1]

Полимер Статический краевой угол капли воды (градусы) Температура стеклования (°C) Гидрофильное звено Гидрофобное звено Доля гидрофильного звена (%) Число приклеившихся тромбоцитов (число) Пример 1 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилгексаноат 65 50 Винил-пирролидон Гексановой кислоты виниловый эфир 60 2 Пример 2 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилпропаноат 38 84 Винил-пирролидон Пропановой кислоты виниловый эфир 60 1 Пример 3 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилбутират 50 55 Винил-пирролидон Масляной кислоты виниловый эфир 60 0 Пример 4 Статистический сополимер винилпирролидон/винил-2-этилгексаноат 63 75 Винил-пирролидон 2-Этил-гексановой кислоты виниловый эфир 80 3 Пример 5 Статистический сополимер
N-изопропил-акриламид/этилакрилат 45 72 N-изопропил- акриламид Этил-акрилат 50 1 Сравнительный пример 1 - - - - - - 50 Сравнительный пример 2 Поливинилпирролидон 11 176 Винил-пирролидон - 100 40 Сравнительный пример 3 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилацетат 15 117 Винил-пирролидон Уксусной кислоты виниловый эфир 70 30 Сравнительный пример 4 Статистический сополимер винилпирролидон/стирол 40 161 Винил-пирролидон Стирол 90 50 Сравнительный пример 5 Привитой сополимер винилпирролидон/стирол 65 100 Винил-пирролидон Стирол 50 50 Сравнительный пример 6 Поливинилхлорид 83 87 - Винил-хлорид 0 30 Сравнительный пример 7 Поли(2-гидрокси-этилметакрилат) 26 55 2-гидрокси-этинил- метакрилат - 100 24 Сравнительный пример 8 Поливинилацетат 60 34 - Уксусной кислоты виниловый эфир 0 23

[0110]

<Метод изготовления модуля половолоконной мембраны>

16 частей по массе полисульфона (Udel-P 3500 фирмы Amoco Co., Ltd.), 2 части по массе поливинилпирролидона (K30 фирмы International Special Products Co., Ltd.; далее сокращенно обозначается как ISP Co., Ltd.) и 2 части по массе поливинилпирролидона (K90 фирмы ISP Co., Ltd.) растворяли в 79 частях N,N-диметилацетамида и 1 части воды при нагревании с получением легирующего раствора, образующего на мембране пленку.

[0111]

Этот легирующий раствор, образующий на мембране пленку, выпускали через внешнюю трубку типа канала двойной цилиндрической матрицы, имеющей внешний диаметр 0,3 мм и внутренний диаметр 0,2 мм в части кольцевой щели. В качестве жидкости для создания полых сердцевин в волокнах, раствор, состоящий из 60 частей по массе N,N-диметилацетамида и 40 частей по массе воды, выпускали из внутренней трубки. Выпускаемый легирующий раствор, образующий на мембране пленку, пропускали через зону с сухой атмосферой, имеющую длину для высушивания 350 мм, температуру 30°C и относительную влажность 78% RH, и затем направляли в коагуляционную ванну, содержащую 100% воды и имеющую температуру 40°C, и подвергали стадии промывки водой при температуре от 60 до 75°C в течение 90 секунд, стадии сушки при 130°C в течение 2 минут, и стадии придания извитости при 160°C с получением половолоконной мембраны. Половолоконную мембрану наматывали в форме пучка. Половолоконная мембрана имела внутренний диаметр 200 мкм и внешний диаметр 280 мкм. Вставляли 50 полых волокон в пластиковую трубку, и пластиковую трубку заделывали с обоих концов с помощью адгезивного материала с получением модуля половолоконной мембраны, имеющей эффективную длину 100 мм. Статический краевой угол капли воды на полисульфоне, представляющему собой гидрофобный полимер, составлял 90 градусов, и температура стеклования полисульфона составляла 190°C.

[0112]

Водно-этанольный раствор сополимера (300 ppm) вводили из канала подачи крови (44A) в канал подачи диализата (45A) модуля половолоконной мембраны (фигура 3). Затем модуль половолоконной мембраны подвергали воздействию γ-излучения с дозой 25 кГр и использовали в качестве модуля половолоконной мембраны.

(Пример 6)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя статистический сополимер винилпирролидон/винилгексаноат, описанный в примере 1. Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 9%, и было продемонстрировано, что адгезия белков в значительной мере подавлялась.

(Пример 7)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя статистический сополимер винилпирролидон/винилпропаноат, описанный в примере 2. Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 5%, и было продемонстрировано, что адгезия белков в значительной мере подавлялась.

(Пример 8)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя статистический сополимер винилпирролидон/винилбутират, описанный в примере 3. Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 19%, и было продемонстрировано, что происходило подавления адгезии белков.

(Пример 9)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя статистический сополимер винилпирролидон/винилбутират (мольная доля звена винилпирролидона: 70%, среднечисловая молекулярная масса: 3600, статический краевой угол капли воды: 39 градусов, температура стеклования: 66°C). Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 15%, и было продемонстрировано, что происходило подавления адгезии белков.

(Пример 10)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя статистический сополимер N-изопропилакриламид/этилакрилат (100 ppm), описанный в примере 5. Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 10%, и было продемонстрировано, что адгезия белков в значительной мере подавлялась.

(Сравнительный пример 9)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя поливинилпирролидон, описанный в сравнительном примере 2. Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 88%, и было продемонстрировано, что происходила адгезия большого количества белков.

(Сравнительный пример 10)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя статистический сополимер винилпирролидон/винилацетат (фирмы BASF SE, мольная доля звена винилпирролидона: 50%, статический краевой угол капли воды: 25 градусов, температура стеклования: 96°C). Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 65%, и было продемонстрировано, что происходила адгезия большого количества белков.

(Сравнительный пример 11)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя блок-сополимер винилпирролидон/винилацетат (мольная доля звена винилпирролидона: 60%, среднечисловая молекулярная масса: 4600, статический краевой угол капли воды: 55 градусов, две температуры стеклования: 35°C и 140°C). Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 78%, и было продемонстрировано, что происходила адгезия большого количества белков.

(Сравнительный пример 12)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя водный раствор статистического сополимера винилпирролидон/винилацетат (фирмы BASF SE, мольная доля звена винилпирролидона: 60%, среднечисловая молекулярная масса: 3900, статический краевой угол капли воды: 18 градусов, температура стеклования: 110°C) при концентрации 10 ppm. Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 80%, и было продемонстрировано, что происходила адгезия большого количества белков.

(Сравнительный пример 13)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя блок- сополимер винилпирролидон/винилпропаноат (мольная доля звена винилпирролидона: 60%, среднечисловая молекулярная масса: 4100, статический краевой угол капли воды: 57 градусов, две температуры стеклования: 20°C и 135°C). Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 48%, и было продемонстрировано, что происходила адгезия большого количества белков.

(Сравнительный пример 14)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя статистический сополимер винилпирролидон/винилбутират (мольная доля звена винилпирролидона: 60%, среднечисловая молекулярная масса: 600, статический краевой угол капли воды: 41 градусов, температура стеклования: 25°C). Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 73%, и было продемонстрировано, что происходила адгезия большого количества белков.

(Сравнительный пример 15)

Модуль половолоконной мембраны изготавливали, используя статистический сополимер винилпирролидон/винилбутират (мольная доля звена винилпирролидона: 90%, среднечисловая молекулярная масса: 8600, статический краевой угол капли воды: 29 градусов, температура стеклования: 146°C). Кровь подавали через изготовленный модуль половолоконной мембраны в течение 1 часа и измеряли относительную величину адгезии общего белка, прилипающего к мембране. Как показано в таблице 2, относительная величина адгезии общего белка составляла 81%, и было продемонстрировано, что происходила адгезия большого количества белков.

[0113]

[Таблица 2]

Полимер Статический краевой угол капли воды (градусы) Температура стеклования (°C) Гидрофильное звено Гидрофобное звено Доля гидрофильного звена (%) Относительная величина адгезии общего белка Пример 6 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилгексаноат 65 50 Винил-пирролидон Гексановой кислоты виниловый эфир 60 9 Пример 7 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилпропаноат 38 84 Винил-пирролидон Пропановой кислоты виниловый эфир 60 5 Пример 8 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилбутират 50 55 Винил-пирролидон Масляной кислоты виниловый эфир 60 19 Пример 9 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилбутират 39 66 Винил-пирролидон Масляной кислоты виниловый эфир 70 15 Пример 10 Статистический сополимер
N-изопропил-акриламид/этилакрилат 45 72 N-изо-пропил- акриламид Этилакрилат 50 10 Сравнительный пример 9 Поливинилпирролидон 11 176 Винил-пирролидон - 100 88 Сравнительный пример 10 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилацетат 25 96 Винил-пирролидон Уксусной кислоты виниловый эфир 50 65 Сравнительный пример 11 Блок-сополимер винилпирролидон/ винилацетат 55 35, 140 Винил-пирролидон Уксусной кислоты виниловый эфир 60 78 Сравнительный пример 12 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилацетат 18 110 Винил-пирролидон Уксусной кислоты виниловый эфир 60 80 Сравнительный пример 13 Блок-сополимер винилпирролидон/ винилпропаноат 57 20, 135 Винил-пирролидон Пропановой кислоты виниловый эфир 60 48 Сравнительный пример 14 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилбутират 41 25 Винил-пирролидон Масляной кислоты виниловый эфир 60 73 Сравнительный пример 15 Статистический сополимер винилпирролидон/ винилбутират 29 146 Винил-пирролидон Масляной кислоты виниловый эфир 90 81

[0114]

В таблице 2, "статический краевой угол капли воды" указывает статический краевой угол капли воды на гомополимере или сополимере, и "температура стеклования" указывает температуру стеклования гомополимера или сополимера.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0115]

Материал медицинского назначения по настоящему изобретению характеризуется очень высокой биосовместимостью и способен предотвращать адгезию тромбоцитов и белков, и, поэтому, он может использоваться в течение длительного периода времени. Из этого следует, что материал медицинского назначения может быть использован в качестве разделительной мембраны медицинского назначения, применяемой в устройствах медицинского назначения, таких как устройства для очистки крови.

ОПИСАНИЕ ОБОЗНАЧЕНИЙ НА ЧЕРТЕЖАХ

[0116]

11: Покровное стекло

12: Сополимер или гидрофобный полимер

13: Капля воды

14: Граница раздела между сополимером или гидрофобным полимером и каплей воды

15: Воздух

16: Граница раздела между каплей воды и воздухом

17: Угол θ

21: Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК)

22: Продолженная исходная линия

23: Касательная линия к измененной исходной кривой

24: Точка перегиба

41: Трубчатый корпус

42: Половолоконная мембрана

43A: Коллектор

43B: Коллектор

44A: Штуцер ввода крови

Настоящее изобретение относится к разделительной мембране медицинского назначения, а также к устройству для очистки крови, включающему разделительную мембрану медицинского назначения. Указанная разделительная мембрана представляет собой мембрану, в которой материал медицинского назначения связан или соединен с поверхностью мембраны, включающей гидрофобный полимер. Материал медицинского назначения представляет собой сополимер, включающий гидрофобное звено и гидрофильное звено. Гидрофобное звено имеет концевую алкильную группу с числом углеродных атомов от 2 до 20 в боковой цепи. Статический краевой угол капли воды на сополимере составляет 30 градусов или более и менее 70 градусов. Сополимер имеет только одну температуру стеклования, равную от 45 или выше и ниже 90°С. Статический краевой угол капли воды на гидрофобном полимере составляет 70 градусов или более и менее 160 градусов. Температура стеклования гидрофобного полимера составляет 50 или выше и ниже 250°С. Полученная мембрана способна предотвращать адгезию тромбоцитов и белков при контакте с биологическими компонентами, такими как кровь, даже в течение продолжительного периода времени. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 10 пр. 3 ил.

1. Разделительная мембрана медицинского назначения, в которой материал медицинского назначения связан или соединен с поверхностью мембраны, включающей гидрофобный полимер, где

материал медицинского назначения представляет собой сополимер, включающий гидрофобное звено и гидрофильное звено, где

гидрофобное звено имеет концевую алкильную группу с числом углеродных атомов от 2 до 20 в боковой цепи,

статический краевой угол капли воды на сополимере составляет 30 градусов или более и менее чем 70 градусов, и

сополимер имеет только одну температуру стеклования в диапазоне от 45°C или выше и ниже чем 90°C, где

статический краевой угол капли воды на гидрофобном полимере составляет 70 градусов или более и менее чем 160 градусов, и

температура стеклования гидрофобного полимера составляет 50°C или выше и ниже чем 250°C.

2. Разделительная мембрана медицинского назначения по п. 1, где гидрофобное звено представляет собой звено винилового эфира алкилкарбоновой кислоты.

3. Разделительная мембрана медицинского назначения по п. 1 или 2, где гидрофильное звено представляет собой звено винилпирролидона.

4. Разделительная мембрана медицинского назначения по любому одному из пп. 1-3, где статический краевой угол капли воды на сополимере составляет 34 градусов или более и менее чем 50 градусов, и

сополимер имеет только одну температуру стеклования в диапазоне от 70°C или выше и ниже чем 88°C.

5. Разделительная мембрана медицинского назначения по любому из пп. 1-4, где гидрофобный полимер включает полимер, выбранный из группы, состоящей из полимера на основе полисульфона, полимера на основе полиметакрилата, полимера на основе полиакрилата, полимера на основе полиэфира и полимера на основе полистирола.

6. Устройство для очистки крови, включающее разделительную мембрану медицинского назначения по любому одному из пп. 1-5.