ПОРИСТАЯ МЕМБРАНА Российский патент 2023 года по МПК B01D69/02 B01D69/08 B01D69/10 B01D69/12 B01D71/40 B01D71/68 D01F6/76 D06M15/263 D06M101/30 

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к пористой мембране, способу получения пористой мембраны и способу уменьшения адгезии мембраны.

Уровень техники

[0002]

В последние годы стали широко распространенными варианты медицинского лечения, использующие продукты фракционированной плазмы и биофармацевтические препараты в качестве лекарственных средств, вследствие малого количества побочных эффектов и высокой эффективности лечения. Однако, продукты фракционированной плазмы производят из человеческой крови, биофармацевтические препараты производят из клеток животных, и поэтому существует риск загрязнения лекарственных средств патогенными веществами, такими как вирусы.

[0003]

В целях предотвращения загрязнения лекарственных средств вирусами безусловно проводили удаление или инактивирование вирусов. Примеры способа удаления или инактивирования вируса включают термическую обработку, оптическую обработку и обработку химическими реагентами. Применительно к проблемам денатурирования белка, эффективности инактивирования вируса и загрязнения химическими реагентами привлек внимание способ мембранного фильтрования, который является эффективным для всех вирусов вне зависимости от их термических и химических характеристик.

[0004]

Примеры удаляемого или инактивируемого вируса включают: полиовирус, имеющий диаметр в диапазоне между 25 и 30 нм; парвовирус, имеющий диаметр в диапазоне между 18 и 24 нм, в качестве наименьшего вируса; и вирус ВИЧ, имеющий диаметр в диапазоне между 80 и 100 нм, в качестве относительно большого вируса. В последние годы существует растущая потребность в особенности в удалении маленьких вирусов, таких как парвовирус.

[0005]

Первая эксплуатационная характеристика, требуемая в отношении мембраны для удаления вирусов, представляет собой безопасность. Безопасность включает безопасность, заключающуюся в недопущении загрязнения продуктов фракционированной плазмы и биофармацевтических препаратов патогенными веществами, такими как вирусы, и безопасность, заключающуюся в недопущении загрязнения продуктов фракционированной плазмы и биофармацевтических препаратов инородными материалами, такими как элюат от мембраны для удаления вирусов.

В рамках безопасности, заключающейся в недопущении загрязнения патогенными веществами, такими как вирусы, важным становится достаточное удаление вирусов при использовании мембраны для удаления вирусов. Как это утверждается в источнике непатентной литературы 1, клиренс (LRV), достигаемый для мелкого мышиного вируса или свиного вируса, составляет 4.

Помимо этого, в рамках безопасности, заключающейся в недопущении загрязнения инородными материалами, такими как элюат, важным становится недопущение вытекания элюата от мембраны для удаления вирусов.

[0006]

Вторая эксплуатационная характеристика, требуемая в отношении мембраны для удаления вирусов, представляет собой производительность. Термин «производительность» обозначает эффективное извлечение белка, такого как альбумин размером в 5 нм и глобулин размером в 10 нм.

[0007]

В источнике патентной литературы 1 раскрывается способ удаления вирусов, использующий пористую мембрану, содержащую гидрофобный полимер и нерастворимый в воде полимер.

В источнике патентной литературы 2 раскрывается мембрана для удаления вирусов, полученная в результате гидрофилизации поверхности мембраны при использовании способа прививочной полимеризации, при этом пленка образуется при использовании способа термоиндуцированного фазового разделения и содержит поливинилидендифторид (PVDF).

Перечень цитирования

Источники патентной литературы

[0008]

Источник патентной литературы 1: международная публикация № WO 2016031834

Источник патентной литературы 2: международная публикация № WO 2004035180

Источник непатентной литературы

Источник непатентной литературы 1: PDA Journal of GMP and Validation in Japan, vol. 7, No. 1, p. 44 (2005)

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0009]

Проблема, разрешаемая в настоящем изобретении, заключается в предложении пористой мембраны, характеризующейся уменьшенной степенью явления, при котором мембраны накрепко пристают одна к другой во время производства пористой мембраны, (в настоящем документе обозначаемого термином «адгезия мембраны»). Еще одна проблема заключается в предложении способа уменьшения адгезии мембраны, которая имеет место во время производства пористой мембраны. Еще одна другая проблема настоящего изобретения заключается в предложении пористой половолоконной мембраны, характеризующейся уменьшенной адгезией мембраны, которая имеет место во время производства пористой половолоконной мембраны, (ниже в настоящем документе адгезия мембраны в пористой половолоконной мембране иногда обозначается термином «адгезия волокна»), и в предложении способа уменьшения адгезии мембраны, которая имеет место во время производства пористой половолоконной мембраны.

Разрешение проблемы

[0010]

Как это установил изобретатель настоящего изобретения, при производстве пористой мембраны при использовании способа, раскрытого в источнике патентной литературы 1, существует проблема, заключающаяся в возникновении адгезии мембраны, при которой мембраны накрепко пристают одна к другой в особенности после гидрофилизации пористой мембраны в результате нанесения покрытия. Как это впервые осознал изобретатель настоящего изобретения, возникновение адгезии мембраны при производстве мембранного модуля, использующего мембрану, включает операции отдирания мембран одну от другой таким образом, что не только ухудшается эффективность производства мембранного модуля, но также и существует риск повреждения мембраны в результате проведения операций раздирания, что в результате приводит к ухудшению эксплуатационных характеристик мембраны. Как это установил изобретатель, при наличии, в частности, пористой мембраны в виде половолоконной мембраны, данная проблема становится явно очевидной вследствие возникновения адгезии мембраны, при которой пористые половолоконные мембраны накрепко пристают одна к другой после гидрофилизации пористой половолоконной мембраны в результате нанесения покрытия, которое проводят при использовании пористых половолоконных мембран, преобразованных в пучок. Данным образом, изобретатели настоящего изобретения обнаружили новую проблему, связанную с уменьшением возникновения адгезии мембраны после гидрофилизации, которая прежде не была известной для пористых мембран. В качестве результата проведения кропотливых исследований в целях разрешения данной проблемы изобретатели настоящего изобретения совершили настоящее изобретение в результате обнаружения возможности получения пористой мембраны, характеризующейся уменьшенной адгезией мембраны и обладающей специфической конфигурацией, которая продемонстрирована ниже.

[0011]

Другими словами, настоящее изобретение представляет собой нижеследующее.

[1] Пористая мембрана, содержащая гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, где среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляет 1,0 или более при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ).

[2] Пористая мембрана, соответствующая позиции [1], где ион, произведенный из гидрофобного полимера, представляет собой С₆Н₄О (m/z=92).

[3] Пористая мембрана, соответствующая позициям [1] или [2], где ион, произведенный из гидрофильного полимера, представляет собой С₄Н₅О₂ (m/z=85).

[4] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [3], где гидрофильный полимер является нерастворимым в воде гидрофильным полимером.

[5] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [4], где гидрофильный полимер является электрически нейтральным.

[6] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [5], где гидрофильный полимер является полимером на метакрилатной основе.

[7] Пористая мембрана, соответствующая позиции [6], где полимер на метакрилатной основе представляет собой полигидроксиэтилметакрилат.

[8] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [7], где гидрофобный полимер является полимером на полисульфоновой основе.

[9] Пористая мембрана, соответствующая позиции [8], где полимер на полисульфоновой основе представляет собой простой полиэфирсульфон.

[10] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [9], где точка пузырька находится в диапазоне между 1,4 и 2,0 МПа.

[11] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [10], где проницаемость для чистой воды находится в диапазоне между 150 и 500 л/(час⋅м²⋅бар).

[12] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [11], для удаления вирусов.

[13] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [12], где логарифм величины уменьшения вирусной нагрузки (LRV) составляет 4 или более.

[14] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [13], где на мембрану из материала основы, содержащую гидрофобный полимер, наносят покрытие из гидрофильного полимера.

[15] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [14], где уровень содержания гидрофильного полимера находится в диапазоне между 5 и 20% масс. по отношению к гидрофобному полимеру.

[16] Способ получения пористой мембраны, содержащей гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, при этом способ включает:

этап гидрофилизации, включающий гидрофилизацию мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер, гидрофильным полимером для получения гидрофилизованной пористой мембраны; и

этап регулирования, включающий обработку гидрофилизованной пористой мембраны так, что среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляет 1,0 или более при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ).

[17] Способ уменьшения адгезии мембраны после гидрофилизации мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер, при этом способ включает:

этап гидрофилизации, включающий гидрофилизацию мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер, гидрофильным полимером для получения гидрофилизованной пористой мембраны; и

этап регулирования, включающий обработку гидрофилизованной пористой мембраны таким образом, чтобы среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляло бы 1,0 или более при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ).

[18] Способ, соответствующий позициям [16] или [17], где этап регулирования включает проведение для гидрофилизованной пористой мембраны промывания и/или обработки горячей водой высокого давления.

[19] Способ, соответствующий любой одной из позиций от [16] до [18], где этап гидрофилизации включает технологический процесс преобразования мембраны из материала основы в пучок и проведения гидрофилизационной обработки.

[20] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [1] до [15], где пористая мембрана включает:

плотный слой, по меньшей мере, на расположенном ниже по ходу технологического потока участке фильтрования в мембране;

градиентную асимметричную структуру, где средний диаметр пор для мелких пор увеличивается от расположенного ниже по ходу технологического потока участка фильтрования к расположенному выше по ходу технологического потока участку фильтрования; и

показатель градиента для среднего диаметра пор при переходе от плотного слоя к грубому слою в диапазоне между 0,5 и 12,0.

[21] Пористая мембрана, соответствующая позиции [20], где степень присутствия пор, соответствующих 10 нм или менее, в плотном слое составляет 8,0% или менее.

[22] Пористая мембрана, соответствующая позициям [20] или [21], где значение среднеквадратического отклонения для величины диаметры пор/средний диаметр пор в плотном слое составляет 0,85 или менее.

[23] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [20] до [22], где степень присутствия пор, соответствующих диапазону между более, чем 10 нм и 20 нм или менее, в плотном слое находится в диапазоне между 20,0% или более и 35,0% или менее.

[24] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [20] до [23], где пористость в плотном слое находится в диапазоне между 30,0% или более и 45,0% или менее.

[25] Пористая мембрана, соответствующая любой одной из позиций от [20] до [24], где толщина плотного слоя находится в диапазоне между 1 и 8 мкм.

Выгодные эффекты от изобретения

[0012]

В соответствии с настоящим изобретением предлагается пористая мембрана, характеризующаяся уменьшенной адгезией мембраны во время производства пористой мембраны. Это обеспечивает возможность не только эффективного производства мембранного модуля, но также и предотвращения ухудшения эксплуатационных характеристик пористой мембраны.

Описание вариантов осуществления

[0013]

Ниже в настоящем документе будут описываться режимы осуществления настоящего изобретения (ниже в настоящем документе иногда обозначаемые термином «варианты осуществления»). На настоящее изобретение следующими далее вариантами осуществления ограничений не накладывают, и в пределах объема сущности настоящего изобретения могут быть реализованы различные модифицирования вариантов осуществления. Варианты осуществления, продемонстрированные ниже, представлены в качестве примеров способов воплощения технической идеи данного изобретения и тому подобного, и на настоящее изобретение данными примерами ограничений не накладывают.

[0014]

<Пористая мембрана>

В одном варианте осуществления пористая мембрана содержит гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, и среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляет 1,0 или более при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ).

[0015]

В одном варианте осуществления на пористую мембрану конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока это будет пористая мембрана, у которой адгезию мембраны улучшают в результате задания описанного выше среднего значения Т в отношении пористой мембраны, равного надлежащему значению, и примеры пористой мембраны включают плоские мембраны и половолоконные мембраны. С точки зрения степени улучшения адгезии мембраны предпочтительными являются половолоконные мембраны. Половолоконная мембрана в качестве поверхностей мембраны имеет внутреннюю поверхность и внешнюю поверхность, и среднее значение Т в отношении внешней поверхности может удовлетворять значению, составляющему 1,0 или более. Для плоской мембраны среднее значение Т в отношении одной из двух поверхностей может быть значением в настоящем изобретении, и предпочтительным является демонстрация обеими из двух поверхностей значения в настоящем изобретении.

[0016]

У пористой мембраны, соответствующей настоящим вариантам осуществления, адгезия мембраны во время производства является уменьшенной. Это обеспечивает возможность не только эффективного производства мембранного модуля, но также и предотвращения ухудшения эксплуатационных характеристик пористой мембраны. В одном варианте осуществления у пористой мембраны подавляется уменьшение потока с течением времени в результате адсорбирования белка во время фильтрования. Кроме того, в одном варианте осуществления пористая мембрана демонстрирует высокие эксплуатационные характеристики по удалению вирусов.

[0017]

Пористая мембрана, соответствующая настоящим вариантам осуществления, содержит гидрофобный полимер и гидрофильный полимер. На пористую мембрану конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока это будет пористая мембрана, содержащая гидрофобный полимер и гидрофильный полимер. Гидрофобный полимер и гидрофильный полимер могут быть подвергнуты образованию смесевой мембраны, и на мембрану, полученную в результате образования смесевой мембраны, (смесевую мембрану) может быть дополнительно нанесено покрытие из гидрофильного полимера. Пористая мембрана также включает мембраны, у которых мембрану из материала основы, содержащую гидрофобный полимер, гидрофилизуют гидрофильным полимером, например, в результате нанесения покрытия или проведения прививки.

[0018]

В настоящем документе термин «гидрофобный полимер» обозначает полимер, который образует краевой угол смачивания, составляющий более, чем 90 градусов, при введении буфера ФСБ (раствора, полученного в результате растворения 9,6 г порошкообразного буфера ФСБ Дульбекко Dulbecco’s PBS (-) «Nissui», доступного на коммерческих условиях в компании Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., в воде при получении совокупного количества 1 л) в контакт с пленкой полимера.

[0019]

В одном варианте осуществления на гидрофобный полимер конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока это будет полимер, характеризующийся гидрофобностью, и его примеры включают полиолефины, полиамиды, полиимиды, сложные полиэфиры, поликетоны, поливинилидендифториды (PVDF), полиметилметакрилаты, полиакрилонитрилы и полимеры на полисульфоновой основе. С точки зрения высоких мембранообразующих свойств и контролируемого выдерживания структуры мембраны предпочтительными являются полимеры на полисульфоновой основе.

Гидрофобные полимеры могут быть использованы индивидуально или в смесях из двух или более из них.

[0020]

Примеры полимера на полисульфоновой основе включают полисульфоны (PSf), содержащие повторяющееся элементарное звено, описывающееся представленной ниже формулой 1, и простые полиэфирсульфоны (PES), содержащие повторяющееся элементарное звено, описывающееся представленной ниже формулой 2, и с точки зрения мембранообразующих свойств предпочтительными являются простые полиэфирсульфоны.

[0021]

Формула 1:

[0022]

Формула 2:

[0023]

Полимеры на полисульфоновой основе могут содержать заместителя, такого как функциональная группа или алкильная группа, или атом водорода в углеводородных каркасах может быть замещен другим атомом, таким как атом галогена, или заместителем в структурах, описывающихся формулой 1 и формулой 2.

Полимеры на полисульфоновой основе могут быть использованы индивидуально или в смесях из двух или более из них.

[0024]

В одном варианте осуществления пористая мембрана содержит гидрофильный полимер.

В одном варианте осуществления с точки зрения предотвращения радикального уменьшения скорости фильтрования, обусловленного закупориванием мембраны вследствие адсорбирования белка, пористая мембрана может быть гидрофилизована в результате обеспечения возможности присутствия гидрофильного полимера на поверхности пор мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер. Термин «мембрана из материала основы» обозначает мембрану, которая содержит гидрофобный полимер и подвергается нанесению покрытия, прививке или сшиванию. Мембрана из материала основы может содержать гидрофильный полимер. Например, смесевая мембрана может быть мембраной из материала основы.

Примеры способа гидрофилизации мембраны из материала основы включают нанесение покрытия, реакцию прививки и реакцию сшивания после получения мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер. На мембрану из материала основы также может быть нанесено покрытие из гидрофильного полимера в результате нанесения покрытия, реакции прививки, реакции сшивания и тому подобного после проведения для гидрофобного полимера и гидрофильного полимера образования смесевой мембраны.

[0025]

В настоящем документе термин «гидрофильный полимер» обозначает полимер, который образует краевой угол смачивания, составляющий 90 градусов или менее, при введении буфера ФСБ (раствора, полученного в результате растворения 9,6 г порошкообразного буфера ФСБ Дульбекко Dulbecco’s PBS (-) «Nissui», доступного на коммерческих условиях в компании Nissui Pharmaceutical Co., Ltd., в воде при получении совокупного количества 1 л) в контакт с пленкой полимера.

Предпочтительным является наличие краевого угла смачивания, составляющего 60 градусов или менее, а более предпочтительно 40 градусов или менее. Для случая содержания гидрофильного полимера, характеризующегося краевым углом смачивания, составляющим 60 градусов или менее, пористая мембрана легко смачивается водой, а для случая содержания гидрофильного полимера, характеризующегося краевым углом смачивания, составляющим 40 градусов или менее, тенденция к легкому смачиванию пористой мембраны водой является еще более явственной.

Термин «краевой угол смачивания» обозначает угол, образованный пленкой с поверхностью капли воды при скапывании капли воды на поверхность пленки, и краевой угол смачивания определяется в документе JIS R3257.

[0026]

В одном варианте осуществления примеры гидрофильного полимера включают нерастворимые в воде гидрофильные полимеры. Термин «нерастворимый в воде» обозначает степень элюирования, составляющую 0,1% или менее, для случая использования мембранного модуля, изготовленного таким образом, чтобы получить эффективную площадь мембраны 3 см², для тупикового фильтрования при постоянном давлении 2,0 бар при использовании 100 мл чистой воды при 25°С.

Степень элюирования рассчитывают в соответствии со следующим далее способом.

Собирают и концентрируют фильтрат, полученный в результате фильтрования 100 мл чистой воды при 25°С. Для вычисления степени элюирования из мембраны измеряют количество углерода, используя полученную концентрированную жидкость, при использовании измерителя общего количества органического углерода TOC-L (производства компании Shimadzu Corporation).

[0027]

В настоящем документе термин «нерастворимый в воде гидрофильный полимер» имеет отношение к веществу, которое удовлетворяет описанным выше краевому углу смачивания и степени элюирования. Нерастворимые в воде гидрофильные полимеры включают не только гидрофильные полимеры, у которых само вещество является нерастворимым в воде, но также и гидрофильные полимеры, которые инсолюбилизируются в воде в технологическом процессе их производства даже несмотря на то, что гидрофильные полимеры первоначально являются растворимыми в воде гидрофильными полимерами. Говоря другими словами, даже несмотря на то, что гидрофильный полимер является растворимым в воде гидрофильным полимером, гидрофильный полимер в настоящих вариантах осуществления включается в нерастворимые в воде гидрофильные полимеры до тех пор, пока гидрофильный полимер будет представлять собой вещество, которое удовлетворяет описанному выше краевому углу смачивания, а также удовлетворяет описанной выше степени элюирования при тупиковом фильтровании при постоянном давлении после изготовления фильтра в качестве результата инсолюбилизации в воде в технологическом процессе производства. Нерастворимый в воде гидрофильный полимер, полученный в результате инсолюбилизации в воде растворимого в воде гидрофильного полимера в технологическом процессе производства мембраны, может быть, например, растворимым в воде гидрофильным полимером, который инсолюбилизируют в воде таким образом, что на мембрану из материала основы в виде гидрофобного полимера наносят покрытие из растворимого в воде гидрофильного полимера, полученного в результате сополимеризации мономера, содержащего азидо-группу в своей боковой цепи, и гидрофильного мономера, такого как 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, а после этого получающуюся в результате мембрану из материала основы подвергают термической обработке, ковалентно связывая, тем самым, растворимый в воде гидрофильный полимер с мембраной из материала основы. Помимо этого, на мембрану из материала основы в виде гидрофобного полимера также может быть привит в результате прививочной полимеризации гидрофильный мономер, такой как 2-гидроксиалкилакрилат.

[0028]

С учетом предотвращения адсорбирования белка в качестве растворенного вещества предпочтительной является электрическая нейтральность гидрофильного полимера.

В настоящих вариантах осуществления термин «электрически нейтральный» обозначает «отсутствие заряда в молекуле» или обозначает равенство количества катионов и количества анионов в молекуле.

[0029]

Примеры гидрофильного полимера включают полимеры на винильной основе.

Примеры полимеров на винильной основе включают: гомополимеры гидроксиэтилметакрилата, гидроксипропилметакрилата, дигидроксиэтилметакрилата, диэтиленгликольметакрилата, триэтиленгликольметакрилата, полиэтиленгликольметакрилата, винилпирролидона, акриламида, диметилакриламида, глюкоксиоксиэтилметакрилата, 3-сульфопропилметакрилоксиэтилдиметиламмонийбетаина, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолина, 1-карбоксидиметилметакрилоилоксиэтилметанаммония и тому подобного; и статистические сополимеры, сополимеры, относящиеся к привитому типу, и сополимеры, относящиеся к блочному типу, для гидрофобного мономера, такого как стирол, этилен, пропилен, пропилметакрилат, бутилметакрилат, этилгексилметакрилат, октадецилметакрилат, бензилметакрилат или метоксиэтилметакрилат, и гидрофильного мономера, такого как гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилметакрилат, дигидроксиэтилметакрилат, диэтиленгликольметакрилат, триэтиленгликольметакрилат, полиэтиленгликольметакрилат, винилпирролидон, акриламид, диметилакриламид, глюкоксиоксиэтилметакрилат, 3-сульфопропилметакрилоксиэтилдиметиламмонийбетаин, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин или 1-карбоксидиметилметакрилоилоксиэтилметанаммоний. Предпочтительными являются полимеры на метакрилатной основе, а более предпочтительным является полигидроксиэтилметакрилат.

Помимо этого, примеры полимера на винильной основе также включают сополимеры катионного мономера, такого как диметиламиноэтилметакрилат или диэтиламиноэтилметакрилат, анионного мономера, такого как акриловая кислота, метакриловая кислота, винилсульфоновая кислота, сульфопропилметакрилат или фосфоксиэтилметакрилат, и описанного выше гидрофобного мономера, и мономер на винильной основе также может быть полимером, содержащим равные количества анионных мономеров и катионных мономеров таким образом, чтобы быть электрически нейтральным.

[0030]

Примеры гидрофильного полимера также включают целлюлозу, представляющую собой полисахарид, и триацетат целлюлозы, представляющий собой производное целлюлозы. Помимо этого, полисахариды и их производные включают материалы, полученные в результате проведения для гидроксиалкилцеллюлозы и тому подобного сшивающей обработки.

[0031]

Гидрофильные полимеры могут представлять собой полиэтиленгликоли и их производные, блок-сополимеры этиленгликоля и описанного выше гидрофобного мономера, статистические сополимеры или блок-сополимеры этиленгликоля и пропиленгликоля, этилбензилгликоля и тому подобного. Помимо этого, полиэтиленгликоли и описанные выше сополимеры могут быть инсолюбилизированы в воде в результате введения на одном конце или обоих концах у них заместителя в виде гидрофобной группы.

Примеры соединения, полученного в результате введения на одном конце или обоих концах у полиэтиленгликолей заместителя в виде гидрофобной группы, включают α,ω-дибензилполиэтиленгликоли и α,ω-дидодецилполиэтиленгликоли, и данное соединение может представлять собой, например, сополимер полиэтиленгликоля и гидрофобного мономера, такого как дихлордифенилсульфон, содержащий галогеновую группу по обоим концам в его молекуле.

[0032]

Примеры гидрофильного полимера также включают полиэтилентерефталаты и простые полиэфирсульфоны, которые получают в результате поликонденсации, и которые гидрофилизуют в результате замещения атомов водорода в основной цепи полиэтилентерефталатов и простых полиэфирсульфонов гидрофильными группами. В гидрофилизованных полиэтилентерефталатах, простых полиэфирсульфонах и тому подобном атомы водорода в основной цепи могут быть замещены анионными группами или катионными группами, или количество анионных групп и количество катионных групп могут быть равными.

[0033]

Гидрофильный полимер может быть полимером, полученным в результате раскрытия цикла эпоксидной группы в эпоксидной смоле, относящейся к типу бисфенола А или типу новолака, или в результате введения винильного полимера, полиэтиленгликоля и тому подобного в эпоксидную группу.

Помимо этого, гидрофильный полимер может быть соответствующими полимерами, подвергнутыми реакции сочетания при использовании силана.

Гидрофильные полимеры могут быть использованы индивидуально или в смесях из двух или более из них.

[0034]

В качестве гидрофильного полимера с точки зрения легкости производства предпочтительными являются гомополимеры гидроксиэтилметакрилата, гидроксипропилметакрилата или дигидроксиэтилметакрилата; и статистические сополимеры гидрофильного мономера, такого как 3-сульфопропилметакрилоксиэтилдиметиламмонийбетаин, 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин или 1-карбоксидиметилметакрилоилоксиэтилметанаммоний, и гидрофобного мономера, такого как бутилметакрилат или этилгексилметакрилат, а с точки зрения легкости выбора растворителя в отношении жидкости для нанесения покрытия, диспергируемости в жидкости для нанесения покрытия и производственной технологичности при проведении нанесения покрытия при использовании гидрофильного полимера более предпочтительными являются гомополимеры гидроксиэтилметакрилата или гидроксипропилметакрилата; и статистические сополимеры гидрофильного мономера, такого как 3-сульфопропилметакрилоксиэтилдиметиламмонийбетаин или 2-метакрилоилоксиэтилфосфорилхолин, и гидрофобного мономера, такого как бутилметакрилат или этилгексилметакрилат.

[0035]

На уровень содержания гидрофильного полимера конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока во время производства пористой мембраны не будет иметь места адгезия мембраны. С точки зрения эксплуатационных характеристик по проницаемости для воды или эксплуатационных характеристик по удалению вирусов примеры нижнего предельного значения для уровня содержания гидрофильного полимера по отношению к гидрофобному полимеру составляют 5% масс. или более, 6% масс. или более в еще одном аспекте, 7% масс. или более в еще одном аспекте, 8% масс. или более в еще одном другом аспекте, 9% масс. или более в еще одном другом аспекте и 10% масс. или более в еще одном другом аспекте. Помимо этого, примеры верхнего предельного значения для уровня содержания гидрофильного полимера по отношению к гидрофобному полимеру составляют 20% масс. или менее, 19% масс. или менее в еще одном аспекте, 18% масс. или менее в еще одном другом аспекте, 17% масс. или менее в еще одном другом аспекте, 16% масс. или менее в еще одном другом аспекте, 15% масс. или менее в еще одном другом аспекте и 14% масс. или менее в еще одном другом аспекте. Соотношение между гидрофильным полимером и гидрофобным полимером (= масса гидрофильного полимера/масса гидрофобного полимера × 100) в пористой мембране, гидрофилизованной в результате нанесения покрытия, может быть названо соотношением покрытия. «Масса гидрофильного полимера» в выражении для вычисления соотношения покрытия является массой гидрофильного полимера, при использовании которого на мембрану из материала основы наносят покрытие, и не включает массу гидрофильного полимера, включенного в мембрану из материала основы во время получения смесевой мембраны из гидрофобного полимера и гидрофильного полимера.

[0036]

Пористая мембрана, соответствующая настоящим вариантам осуществления, или мембрана из материала основы в настоящих вариантах осуществления могут быть мембраной, полученной в результате проведения для гидрофильного полимера и гидрофобного полимера образования смесевой мембраны.

На гидрофильный полимер, предназначенный для использования при образовании смесевой мембраны, конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока гидрофильный полимер является совместимым с хорошим растворителем совместно с гидрофобным полимером, но в качестве гидрофильного полимера предпочтительными являются сополимеры, содержащие поливинилпирролидон или винилпирролидон.

Конкретные примеры поливинилпирролидона включают продукты LUVITEC (торговое наименование) К 60, К 80, К 85 и К 90, все из которых доступны на коммерческих условиях в компании BASF SE, и продукты LUVITEC (торговое наименование) К 80, К 85 и К 90.

В качестве сополимера, содержащего винилпирролидон, с учетом совместимости с гидрофобными полимерами и подавления взаимодействия между белком и поверхностью мембраны предпочтительными являются сополимеры винилпирролидона и винилацетата.

С точки зрения адсорбирования белка на поверхности мембраны и взаимодействия с полимерами на полисульфоновой основе в мембране предпочтительным является соотношение при сополимеризации между винилпирролидоном и винилацетатом в диапазоне между 6 : 4 и 9 : 1.

Конкретные примеры сополимера винилпирролидона и винилацетата включают продукты LUVISKOL (торговое наименование) VA 64 и VA 73, все из которых доступны на коммерческих условиях в компании BASF SE.

Гидрофильные полимеры могут быть использованы индивидуально или в смесях из двух или более из них.

[0037]

В одном варианте осуществления с точки зрения подавления элюирования инородного материала из мембраны во время фильтрования предпочтительным является промывание горячей водой после образования смесевой мембраны для случая использования растворимого в воде гидрофильного полимера при образовании смесевой мембраны. В качестве результата промывания из мембраны удаляют гидрофильные полимеры, которые являются недостаточно перепутанными с гидрофобными полимерами, и подавляется элюирование во время фильтрования.

В качестве промывания горячей водой могут быть проведены обработка горячей водой при высоком давлении или обработка горячей водой после нанесения покрытия.

[0038]

В одном варианте осуществления среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, в пористой мембране составляет, например, 1,0 или более при измерении поверхности мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ).

[0039]

При среднем значении Т, составляющем 1,0 или более, адгезия мембраны является уменьшенной. Например, при наличии гидрофобного полимера в виде полимера на полисульфоновой основе и гидрофильного полимера в виде полимера на метакрилатной основе примеры механизма уменьшения адгезии мембраны включают механизм, в рамках которого при среднем значении Т, составляющем 1,0 или более, множество гидроксильных групп в полимере на метакрилатной основе локализуются ближе к поверхности мембраны в сопоставлении со случаем среднего значения Т, составляющего менее, чем 1,0, и молекулы воды в воздухе связываются с гидроксильными группами, ориентированными в сторону поверхности таким образом, что на поверхности формируется слой молекул воды, что позволяет избежать прочной адгезии мембран или перепутывания полимеров.

[0040]

Среднее значение Т измеряют в соответствии с методом, описанным в соответствии с разделом «Измерение соотношения для чисел отсчетов ионов» в примерах.

В качестве отсчитываемого иона, произведенного из гидрофобного полимера, выбирают ион, который является наиболее репрезентативным для гидрофобного полимера, и его используют в качестве детектируемого иона для детектирования спектра. В качестве детектируемого иона, например, может быть использован С₆Н₄О (m/z=92) в случае простого полиэфирсульфона, и могут быть использованы C₃F (m/z=55) или C₄F (m/z=67) в случае PVDF. Примеры критериев для выбора рассматриваемых ионов включают выбор ионов, которые не являются идентичными соответствующим ионам других компонентов, образующих мембрану, и выбор ионов, которые отражают характеристики вещества.

В качестве отсчитываемого иона, произведенного из гидрофильного полимера, выбирают ион, который является наиболее репрезентативным для гидрофильного полимера, и его используют в качестве детектируемого иона для детектирования спектра. В качестве детектируемого иона, например, может быть использован С₄Н₅О₂ (m/z=85) в случае полигидроксиэтилметакрилата, может быть использован С₄Н₆NO (m/z=84) в случае поливинилпирролидона, и может быть использован С₂Н₃О₂ (m/z=59) в случае поливинилацетата.

[0041]

В одном варианте осуществления на среднее значение Т конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока это будет значение, обеспечивающее возможность уменьшения адгезии мембраны во время производства мембраны. Примеры верхнего предельного значения для среднего значения Т составляют 7,0 или менее, 6,0 или менее, 5,0 или менее, 4,0 или менее, 3,0 или менее и 2,0 или менее, а примеры нижнего предельного значения для среднего значения Т составляют 1,0 или более, 1,5 или более, 2,0 или более и 2,5 или более.

[0042]

В одном варианте осуществления у пористой мембраны адгезия мембраны во время производства является уменьшенной. В частности, адгезия мембраны является уменьшенной после гидрофилизационной обработки пористой мембраны. На степень уменьшения адгезии мембраны конкретных ограничений не накладывают. Например, на степень уменьшения адгезии мембраны конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока адгезия мембраны будет уменьшенной в той степени, в которой во время производства мембранного модуля не является обязательным технологический процесс раздирания мембран. Например, как это может быть определено, адгезия мембраны является уменьшенной при наличии возможности отбора без сопротивления 4% мембран, образующих пучок мембран, из гидрофилизованного пучка мембран при наличии мембран, преобразованных в пучок.

[0043]

В одном варианте осуществления пористая мембрана обладает градиентной асимметричной структурой. Градиентная асимметричная структура является структурой, в которой средний диаметр пор для мелких пор увеличивается от расположенного ниже по ходу технологического потока участка фильтрования в мембране к расположенному выше по ходу технологического потока участку фильтрования. Пористая мембрана может демонстрировать общую тенденцию к увеличению среднего диаметра пор для мелких пор от расположенного ниже по ходу технологического потока участка фильтрования в мембране к расположенному выше по ходу технологического потока участку фильтрования в направлении по толщине, и средний диаметр пор может локально и слегка демонстрировать обратную тенденцию вследствие структурной неравномерности или погрешностей при измерениях. Показатель градиента для среднего диаметра пор при переходе от плотного слоя к грубому слою находится в диапазоне между 0,5 и 12,0.

[0044]

В настоящем документе при подаче жидкости в сторону внутренней поверхности пористой мембраны интервал, который достигает 10% от толщины мембраны от внутренней поверхности, представляет собой расположенный выше по ходу технологического потока участок фильтрования, а интервал, который достигает 10% от толщины мембраны от внешней поверхности, представляет собой расположенный ниже по ходу технологического потока участок фильтрования.

[0045]

В настоящем документе в пористой мембране поле наблюдения, характеризующееся средним диаметром пор, составляющим 50 нм или менее, определяют в качестве плотного слоя, а поле наблюдения, характеризующееся средним диаметром пор, составляющим более, чем 50 нм, определяют в качестве грубого слоя.

[0046]

В настоящем документе плотный слой и грубой слой пористой мембраны определяют в результате получения изображений поверхности поперечного сечения мембраны при использовании сканирующего электронного микроскопа (СЭМ). Например, поле наблюдения задают по горизонтали к направлению по толщине мембраны на произвольном участке поверхности поперечного сечения мембраны при увеличениях 50000. После получения изображения для одного поля наблюдения, которое задают, поле наблюдения для получения изображения перемещают по горизонтали к направлению по толщине мембраны, а после этого получают изображение для следующего поля наблюдения. В результате повторения операции получения изображения получают фотографии поверхности поперечного сечения мембраны без какого-либо пробела и фотографии, полученные таким образом, соединяют для получения одной фотографии поверхности поперечного сечения мембраны. На данной фотографии поверхности поперечного сечения средний диаметр пор в интервале (2 мкм в перпендикулярном направлении к направлению по толщине мембраны) × (1 мкм от расположенной ниже по ходу технологического потока поверхности фильтрования к стороне расположенной выше по ходу технологического потока поверхности фильтрования в направлении по толщине мембраны) рассчитывают на каждом микрометре от расположенной ниже по ходу технологического потока поверхности фильтрования к стороне расположенной выше по ходу технологического потока поверхности фильтрования.

[0047]

В настоящем документе средний диаметр пор рассчитывают при использовании способа, использующего анализ изображений. Говоря конкретно, участки пор и сплошные участки подвергают бинаризации при использовании продукта Image-pro plus, производства компании Media Cybernetics, Inc.. Различие между участками пор и сплошными участками проводят на основании яркости, секции, между которыми различие не может быть проведено, или шум корректируют вручную при использовании программной утилиты. Краевую секцию, которая образует контур участка пор, и пористую структуру, наблюдаемую на заднем фоне участка пор, выделяют в качестве участка пор. После бинаризации диаметр пор рассчитывают исходя из значения площади одной поры в предположении наличия профиля поры в виде идеального круга. Вычисление проводят для каждой поры в целях вычисления среднего диаметра пор для каждого интервала 1 мкм × 2 мкм. Как это должно быть отмечено, в отсчеты также включали и непрерывные участки пор на концах полей наблюдения.

[0048]

Показатель градиента для среднего диаметра пор при переходе от плотного слоя к грубому слою рассчитывают на основании первого поля наблюдения, которое определяют в качестве плотного слоя, и второго поля наблюдения, которое определяют в качестве грубого слоя, при этом второе поле наблюдения соседствует с первым полем наблюдения. Его местоположение имеет место там, где поле наблюдения переходит от поля наблюдения, характеризующегося средним диаметром пор, составляющим 50 нм или менее, при этом данное поле наблюдения определяют в качестве плотного слоя, к полю наблюдения, характеризующемуся средним диаметром пор, составляющим более, чем 50 нм, при этом данное поле наблюдения определяют в качестве грубого слоя. Показатель градиента рассчитывают при использовании соседних полей наблюдения плотного слоя и грубого слоя. Говоря конкретно, показатель градиента для среднего диаметра пор при переходе от плотного слоя к грубому слою может быть рассчитан исходя из выражения, представленного ниже.

Показатель градиента для среднего диаметра пор при переходе от плотного слоя к грубому слою (нм/мкм) = (средний диаметр пор для грубого слоя (второго поля наблюдения) (нм) - средний диаметр пор для плотного слоя (первого слоя наблюдения) (нм))/1 (мкм)

[0049]

В одном варианте осуществления пористая мембрана включает плотный слой и грубый слой. В одном варианте осуществления пористая мембрана включает грубый слой на стороне расположенной выше по ходу технологического потока поверхности фильтрования по отношению к плотному слою, и плотный слой и грубый слой соседствуют друг с другом.

[0050]

В одном варианте осуществления пористая мембрана включает грубый слой на участке внутренней поверхности и плотный слой на участке внешней поверхности. В данном случае участок внутренней поверхности является расположенным выше по ходу технологического потока участком фильтрования, а участок внешней поверхности является расположенным ниже по ходу технологического потока участком фильтрования.

[0051]

В одном варианте осуществления на плотный слой конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока он будет иметься на, по меньшей мере, расположенном ниже по ходу технологического потока участке фильтрования. Например, могут существовать начальная точка плотного слоя на расположенном ниже по ходу технологического потока участке фильтрования и конечная точка плотного слоя в позиции выше расположенного ниже по ходу технологического потока участка фильтрования в сторону расположенной выше по ходу технологического потока поверхности фильтрования.

[0052]

В одном варианте осуществления на толщину плотного слоя конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока это будет толщина, обеспечивающая возможность удаления вирусов, и примеры толщины плотного слоя находятся в диапазоне между 1 и 10 мкм, между 1 и 8 мкм в еще одном аспекте и между 2 и 8 мкм в еще одном аспекте.

[0053]

В пористой мембране в одном варианте осуществления предпочтительной является степень присутствия (%) мелких пор, соответствующих 10 нм или менее, в плотном слое, составляющая 8,0% или менее, а более предпочтительно 5,0% или менее.

Термин «степень присутствия (%) мелких пор, соответствующих 10 нм или менее, в плотном слое» имеет отношение к среднему значению для величин, рассчитанных при использовании выражения, представленного ниже, для всех полей наблюдения, определенных в качестве плотного слоя исходя из анализа изображений, полученных при использовании микроскопа СЭМ.

(Совокупное количество мелких пор, характеризующихся диаметром пор, составляющим 10 нм или менее, в одном поле наблюдения, определенном в качестве плотного слоя/совокупное количество мелких пор в том же самом поле наблюдения) × 100

[0054]

В пористой мембране в одном варианте осуществления предпочтительной является степень присутствия (%) мелких пор, соответствующих диапазону между более, чем 10 нм и 20 нм или менее, в плотном слое в диапазоне между 20,0% или более и 35,0% или менее.

Термин «степень присутствия (%) мелких пор, соответствующих диапазону между более, чем 10 нм и 20 нм или менее, в плотном слое» имеет отношение к среднему значению для величин, рассчитанных при использовании выражения, представленного ниже, для всех полей наблюдения, определенных в качестве плотного слоя исходя из анализа изображений, полученных при использовании микроскопа СЭМ.

(Совокупное количество мелких пор, характеризующихся диаметром пор в диапазоне между более, чем 10 нм и 20 нм или менее в одном поле наблюдения, определенном в качестве плотного слоя/совокупное количество мелких пор в том же самом поле наблюдения) × 100

[0055]

В пористой мембране в одном варианте осуществления предпочтительной является пористость (%) в плотном слое в диапазоне между 30,0% или более и 45,0% или менее.

Термин «пористость (%) в плотном слое» имеет отношение к среднему значению для величин, рассчитанных при использовании выражения, представленного ниже, для всех полей наблюдения, определенных в качестве плотного слоя исходя из анализа изображений, полученных при использовании микроскопа СЭМ.

(Совокупная площадь пор в одном поле наблюдения, определенном в качестве плотного слоя/площадь в том же самом поле наблюдения) × 100

[0056]

В целях осуществления сбора белка высокоэффективным образом при одновременном выдерживании эксплуатационных характеристик по удалению вирусов также важным является маленькое среднеквадратическое отклонение для величины диаметры пор/средний пор в плотном слое. При маленьком среднеквадратическом отклонении для величины диаметры пор/средний диаметр пор в плотном слое количество присутствующих избыточно больших пор и количество присутствующих избыточно маленьких пор являются маленькими. В соответствии с исследованиями, проведенными изобретателями настоящего изобретения, в целях осуществления подавления блокирования пор вследствие мономеров белка в плотном слое и сбора белка высокоэффективным образом при одновременном выдерживании способности улавливания вируса предпочтительным является среднеквадратическое отклонение для величины диаметры пор/средний диаметр пор в плотном слое, составляющее 0,85 или менее, а более предпочтительно 0,70 или менее.

[0057]

В одном варианте осуществления пористая мембрана может быть использована для фильтрования раствора белка. Говоря конкретно, в результате фильтрования могут быть удалены, например, вирусы, содержащиеся в растворе белка. В данном случае проницаемость для чистой воды является стандартной для потока, представляющего скорость фильтрования раствора белка. Скорость фильтрования раствора белка увеличивается по мере увеличения проницаемости для чистой воды несмотря на меньшую скорость фильтрования раствора белка, чем проницаемость для чистой воды вследствие большей вязкости раствора для раствора белка, чем вязкость чистой воды. Таким образом, в одном варианте осуществления в результате увеличения проницаемости для чистой воды может быть получена мембрана для обработки белка, которая может осуществить сбор белка более высокоэффективным образом.

[0058]

Механизм удаления вирусов в мембране для удаления вирусов рассматривается следующим далее образом. Раствор, содержащий вирус, проникает через слой для удаления вирусов, в котором укладывают в стопку множество плоскостей для улавливания вирусов, при этом каждая из них является перпендикулярной направлению проникновения. Всегда существует распределение по размерам пор в плоскостях для улавливания вирусов, и вирус улавливается в поре, имеющей размер, меньший, чем вирус. В данном случае степень улавливания вирусов на одной поверхности является маленькой, но при укладывании в стопку множества поверхностей достигаются высокие эксплуатационные характеристики по удалению вирусов. Например, даже несмотря на степень улавливания вирусов 20% в одной плоскости при укладывании в стопку 50 слоев плоскостей полная степень улавливания вирусов становится 99,999%. Множество вирусов улавливается в области, где средний диаметр пор составляет 50 нм или менее.

[0059]

В одном варианте осуществления предпочтительной является проницаемость для чистой воды у мембраны для обработки белков в диапазоне между 150 и 500 л/(час⋅м²⋅бар).

При проницаемости для чистой воды, составляющей 150 л/(час⋅м²⋅бар) или более, может быть осуществлен сбор белка высокоэффективным образом. Помимо этого, при проницаемости для чистой воды, составляющей 500 л/(час⋅м²⋅бар) или менее, могут быть продемонстрированы устойчивые эксплуатационные характеристики по удалению вирусов.

[0060]

В настоящем документе проницаемость для чистой воды измеряют в соответствии с методом, описанным в соответствии с разделом «Измерение проницаемости для воды» в примерах.

[0061]

В одном варианте осуществления при использовании описанного выше способа может быть реализована пористая мембрана, образованная из гидрофобного полимера, который гидрофилизуют гидрофильным полимером.

[0062]

В настоящих вариантах осуществления термин «точка пузырька (ВР)» обозначает давление, при котором со стороны расположенной ниже по ходу технологического потока поверхности фильтрования образуется пузырек при приложении давления воздухом с расположенной выше по ходу технологического потока поверхности фильтрования в мембране, погруженной в простой гидрофторэфир. При проникновении воздуха через мембрану, погруженную в растворитель, воздух проникает через пору при тем большем приложенном давлении, чем меньшим будет диаметр поры. Максимальный диаметр пор мембраны может быть оценен в результате оценки давления при проникновении воздуха в первый раз.

Взаимозависимость между точкой пузырька и максимальным диаметром пор представлено ниже.

D_BP=4γ⋅cosƟ/BP,

где D_BP представляет собой максимальный диаметр, γ представляет собой поверхностное натяжение (н/м) для растворителя, cosƟ представляет собой краевой угол смачивания (-) между растворителем и мембраной, а ВР представляет собой точку пузырька (МРа).

[0063]

Предпочтительным является клиренс парвовируса для пористой мембраны, составляющий 4 или более, а более предпочтительно 5 или более, при выражении через величину LRV для случая использования пористой мембраны в качестве мембраны для удаления вирусов. С точки зрения подобия загрязняющим вирусам при фактическом технологическом процессе очищения и легкости эксплуатации предпочтительным является парвовирус в виде свиного парвовируса (СПВ).

Максимальный диаметр пор мембраны относится к величине LRV, и эксплуатационные характеристики по удалению вирусов увеличиваются по мере увеличения точки пузырька, но в целях обеспечения возможности проявления эксплуатационных характеристик по удалению вирусов при одновременном выдерживании проницаемости для белка, представляющего собой подходящий для использования компонент, или с точки зрения контролируемого выдерживания проницаемости для чистой воды предпочтительной является точка пузырька в диапазоне между 1,40 и 2,00 МПа, более предпочтительно между 1,40 и 1,80 МПа, еще более предпочтительно между 1,50 и 1,80 МПа, а еще более предпочтительно между 1,60 и 1,80 МПа.

В настоящих вариантах осуществления точку пузырька измеряют в соответствии с методом, описанным в соответствии с разделом «Измерение точки пузырька» в примерах.

[0064]

Клиренс парвовируса измеряют в соответствии с методом, описанным в соответствии с разделом «Измерение клиренса свиного парвовируса» в примерах.

[0065]

<Способ получения пористой мембраны и способ уменьшения адгезии мембраны>

Один вариант осуществления представляет собой способ получения пористой мембраны, содержащей гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, при этом способ включает:

этап гидрофилизации, включающий гидрофилизацию мембраны из материала основы гидрофильным полимером для получения гидрофилизованной пористой мембраны, причем мембрана из материала основы содержит гидрофобный полимер; и

этап регулирования, включающий обработку гидрофилизованной пористой мембраны так, что среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляет 1,0 или более при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ).

[0066]

Один вариант осуществления представляет собой способ уменьшения адгезии мембраны после гидрофилизации мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер, при этом способ включает:

этап гидрофилизации, включающий гидрофилизацию мембраны из материала основы гидрофильным полимером для получения гидрофилизованной пористой мембраны, причем мембрана из материала основы содержит гидрофобный полимер; и

этап регулирования, включающий обработку гидрофилизованной пористой мембраны так, что среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляет 1,0 или более при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ).

[0067]

В одном варианте осуществления этап гидрофилизации является технологическим процессом нанесения покрытия на мембрану из материала основы в соответствии с представленным ниже описанием изобретения. В одном варианте осуществления этап регулирования является технологическим процессом промывания и/или технологическим процессом обработки горячей водой высокого давления в отношении мембраны из материала основы с нанесенным покрытием в соответствии с представленным ниже описанием изобретения. Может быть осуществлен только один технологический процесс, выбираемый из технологического процесса промывания и технологического процесса обработки горячей водой высокого давления, или могут быть проведены оба данных технологических процесса.

[0068]

Ниже в настоящем документе будут описываться конкретные примеры способа получения пористой мембраны и способа уменьшения адгезии мембраны.

[0069]

В одном варианте осуществления несмотря на отсутствие какого-либо конкретного ограничения, например, пористая мембрана может быть произведена следующим далее образом. Одновременно может быть уменьшена адгезия мембраны. Ниже в настоящем документе приводится описание изобретения, берущее в качестве примера случай использования в качестве гидрофобного полимера полимера на полисульфоновой основе.

[0070]

Например, для случая половолоконной мембраны в качестве мембранообразующего прядильного раствора используют раствор, полученный в результате смешивания и растворения полимера на полисульфоновой основе, растворителя и нерастворителя, а после этого дегазации получающейся в результате смеси. Мембранообразующий прядильный раствор эжектируют одновременно с жидким внутренним осадителем, соответственно, из кольцевого участка и центрального участка двухтрубного сопла (фильеры) и вводят в коагуляционную ванну через участок воздушного зазора для получения мембраны. Полученную мембрану наматывают после промывания водой, подвергают удалению жидкости на полом участке, а после этого термической обработке и высушивают. Вслед за этим получающуюся в результате мембрану подвергают гидрофилизационной обработке.

Для случая плоской мембраны в качестве мембранообразующего прядильного раствора используют, например, раствор, полученный в результате смешивания и растворения полимера на полисульфоновой основе, растворителя и нерастворителя, а после этого дегазации получающейся в результате смеси. Из мембранообразующего прядильного раствора получают мембрану при использовании типичного технологического процесса, известного на современном уровне техники. В одном типичном технологическом процессе мембранообразующий прядильный раствор отливают на опору и отлитую мембрану вводят в нерастворитель для индуцирования фазового разделения. После этого мембрану вводят в растворитель, который является нерастворителем для полимера (например, воду, спирт или их смесь), растворитель удаляют и мембрану высушивают, в результате чего может быть получена пористая мембрана. Вслед за этим полученную мембрану подвергают гидрофилизационной обработке.

[0071]

В качестве растворителя для использования в мембранообразующем прядильном растворе может быть использован широкий диапазон растворителей до тех пор, пока растворитель будет хорошим растворителем для полимеров на полисульфоновой основе, таким как N-метил-2-пирролидон (NMP), N, N-диметилформамид (DMF), N, N-диметилацетамид (DMAc), диметилсульфоксид или ε-капролактам, но предпочтительными являются растворители на амидной основе, такие как NМP, DMF и DMAc, а более предпочтительным является NMP.

[0072]

Предпочтительным является добавление к мембранообразующему прядильному раствору нерастворителя. Примеры нерастворителя для использования в мембранообразующем прядильном растворе включают глицерин, воду и диольные соединения, а предпочтительными являются диольные соединения.

Термин «диольное соединение» имеет отношение к соединению, содержащему гидрокси-группу по обоим концам молекулы, и в качестве диольного соединения предпочтительным является соединение, которое описывается представленной ниже формулой 3, и которое обладает этиленгликолевой структурой, характеризующейся количеством повторяющегося элементарного звена n, составляющим 1 или более.

Примеры диольного соединения включают диэтиленгликоль (DEG), триэтиленгликоль (TriEG), тетраэтиленгликоль (TetraEG), а предпочтительными являются полиэтиленгликоли (PEG), и предпочтительными являются DEG, TriEG и TetraEG, а более предпочтительным является TriEG.

[0073]

Формула 3:

[0074]

Детальный механизм является неясным, но добавление нерастворителя к мембранообразующему прядильному раствору увеличивает вязкость мембранообразующего прядильного раствора, что подавляет скорость диффундирования растворителя и нерастворителя в коагуляционной жидкости, облегчая, тем самым, контролируемое выдерживание коагулирования и предпочтительной структуры в качестве пористой мембраны, и поэтому является подходящим для использования при получении желательной структуры.

Предпочтительным является соотношение растворитель/нерастворитель в мембранообразующем прядильном растворе в диапазоне между 20/80 и 80/20 при выражении через массовое соотношение.

[0075]

С учетом прочности мембраны и эксплуатационных характеристик по проникновению предпочтительной является концентрация полимера на полисульфоновой основе в мембранообразующем прядильном растворе в диапазоне между 15 и 35% масс., а более предпочтительно между 20 и 30% масс..

[0076]

Мембранообразующий прядильный раствор получают в результате растворения полимера на полисульфоновой основе, хорошего растворителя и нерастворителя при перемешивании при постоянной температуре. Вследствие окисления на воздухе третичных или низших азотсодержащих соединений (NMP, DMF, DMAc) и легкого дальнейшего прохождения окисления при нагревании соединений предпочтительной является температура во время растворения соединений, составляющая 80°С или менее. Помимо этого, предпочтительным является получение мембранообразующего прядильного раствора в атмосфере инертного газа или в вакууме. Примеры инертного газа включают азот и аргон, а с точки зрения производственных издержек предпочтительным является азот.

[0077]

Предпочтительными являются осуществление пеногашения для мембранообразующего прядильного раствора с учетом подавления возникновения дефектов после образования мембраны и предотвращение разрыва волокна во время прядения для случая половолоконной мембраны.

Технологический процесс дегазации может быть проведен следующим далее образом. Давление во внутреннем пространстве резервуара, содержащего полностью растворенный мембранообразующий прядильный раствор, уменьшают до 2 кПа и мембранообразующему прядильному раствору дают возможность отстаиваться на протяжении 1 часа или более. Операцию повторяют 7 раз или более. Раствор может быть перемешан во время дегазации в целях улучшения эффективности дегазации.

[0078]

<Способ получения половолоконной мембраны)

При использовании описанного выше мембранообразующего прядильного раствора половолоконную мембрану получают при использовании следующих далее технологических процессов.

[0079]

Предпочтительным является удаление инородного материала из мембранообразующего прядильного раствора до эжектирования из фильеры. Удаление инородного материала может предотвратить разрыв волокна во время прядения и обеспечить контролируемое выдерживание структуры мембраны. Предпочтительной является установка фильтра до эжектирования мембранообразующего прядильного раствора из фильеры также для предотвращения загрязнения инородным материалом из уплотнительной прокладки резервуара для прядильного раствора и тому подобного. Фильтры, характеризующиеся различными диаметрами пор, могут быть установлены в многоступенчатой конфигурации, и на них конкретных ограничений не накладывают, например, подходящей для использования является установка сетчатого фильтра, характеризующегося диаметром пор 30 мкм, и сетчатого фильтра, характеризующегося диаметром пор 10 мкм, в данном порядке от позиции, приближенной к резервуару для мембранообразующего прядильного раствора.

[0080]

Что касается состава жидкого внутреннего осадителя для использования при образовании мембран, то предпочтительным является использование того же самого компонента, что и компонент, использованный в хорошем растворителе, предназначенном для использования в мембранообразующем прядильном растворе или коагуляционной жидкости.

Например, при использовании NMP в качестве растворителя для мембранообразующего прядильного раствора и использовании системы NMP/вода в качестве системы хороший растворитель/нерастворитель для коагуляционной жидкости предпочтительным является образование жидкого внутреннего осадителя из NMP и воды.

При увеличении количества растворителей в жидком внутреннем осадителе обнаруживается эффект замедления прохождения коагулирования, что обеспечивает возможность медленного прохождения образования структуры мембраны, а при увеличении количества воды обнаруживается эффект ускорения прохождения коагулирования. В целях надлежащего облегчения прохождения коагулирования для контролируемого выдерживания структуры мембраны при получении, тем самым, предпочтительной структуры мембраны для пористой мембраны предпочтительным является соотношение хороший растворитель/вода в жидком внутреннем осадителе в диапазоне между 60/40 и 80/20 при выражении через массовое соотношение.

[0081]

В целях получения надлежащих диаметров пор предпочтительной является температура фильеры в диапазоне между 25 и 50°С.

Мембранообразующий прядильный раствор вводят в коагуляционную ванну через участок воздушного зазора после эжектирования из фильеры. Предпочтительным является время выдерживания на участке воздушного зазора в диапазоне между 0,02 и 1,0 секунды. В результате задания времени выдерживания, составляющего 0,02 секунды или более, делается достаточным коагулирование до введения в коагуляционную ванну, и диаметры пор могут быть сделаны надлежащими. В результате задания времени выдерживания, составляющего 1,0 секунды или менее, может быть предотвращено избыточное прохождение мембраны, и может быть достигнуто точное контролируемое выдерживание структуры мембраны в коагуляционной ванне.

[0082]

Помимо этого, предпочтительной является герметизация участка воздушного зазора. Детальный механизм является неясным, но, как это считается, в результате герметизации участка воздушного зазора на участке воздушного зазора образуется атмосфера паров воды и хорошего растворителя, что обеспечивает возможность медленного прохождения фазового разделения до введения мембранообразующего прядильного раствора в коагуляционную ванну, тем самым, подавляя образование избыточно маленьких пор и уменьшая значение коэффициента вариации диаметров пор.

[0083]

На скорость прядения конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока скорость прядения будет удовлетворять условиям, при которых может быть получена мембрана без дефекта, но в целях замедления обмена жидкости между мембраной и коагуляционной ванной в коагуляционной ванне и контролируемого выдерживания структуры мембраны предпочтительной является по возможности более низкая скорость прядения. В соответствии с этим, с точки зрения производительности и обмена растворителя скорость прядения предпочтительно находится в диапазоне между 4 и 15 м/мин.

[0084]

Термин «степень вытяжки» относится к соотношению между скоростью отбора и линейной скоростью эжектирования мембранообразующего прядильного раствора из фильеры. Термин «высокая степень вытяжки» обозначает высокую кратность вытяжки после эжектирования мембранообразующего прядильного раствора из фильеры.

Вообще для случая получения мембраны при использовании влажного способа фазового разделения структура мембраны является почти что определенной при выходе мембранообразующего прядильного раствора из коагуляционной ванны через участок воздушного зазора. Внутреннее пространство мембраны сконфигурировано из сплошных участков, полученных в результате перепутывания полимерных цепей, и участков пор, где полимер отсутствует. Детальный механизм является неясным, но при избыточной вытяжке мембраны до завершения коагулирования, говоря другими словами, при избыточной вытяжке мембраны до перепутывания полимерных цепей, перепутывания полимерных цепей рвутся, и участки пор соединяются, и в качестве результата образуются избыточно большие поры, или участки пор разделяются, и в качестве результата образуются избыточно маленькие поры. Избыточно большие поры становятся причиной утечки вирусов, а избыточно маленькие поры становятся причиной закупоривания.

С учетом контролируемого выдерживания структуры предпочтительным является по возможности наибольшее уменьшение степени вытяжки, и степень вытяжки предпочтительно находится в диапазоне между 1,1 и 6, а более предпочтительно между 1,1 и 4.

[0085]

Мембранообразующий прядильный раствор проходит через фильтр и фильеру, умеренно коагулирует на участке воздушного зазора и после этого вводится в коагуляционную жидкость. Детальный механизм является неясным, но, как это считается, в результате уменьшения скорости прядения пленка текучей среды, полученная на поверхности раздела между внешней поверхностью мембраны и коагуляционной жидкостью, становится густой, и обмен жидкости на данной поверхности раздела происходит медленно, что, тем самым, обеспечивает возможность медленного прохождения коагулирования в сопоставлении с коагулированием для случая большой скорости прядения, и поэтому крен перехода для среднего диаметра пор от плотного слоя до грубого слоя становится плавным.

Хороший растворитель демонстрирует эффект замедления коагулирования, вода демонстрирует эффект ускорения коагулирования, и поэтому в целях обеспечения возможности прохождения коагулирования при надлежащей скорости для получения адекватной толщины плотного слоя при получении, тем самым, мембраны, характеризующейся предпочтительным диаметром пор, предпочтительным является соотношение хороший растворитель/вода в отношении состава коагуляционной жидкости в диапазоне между 50/50 и 5/95 при выражении через массовое соотношение.

С учетом контролируемого выдерживания диаметра пор предпочтительной является температура коагуляционной ванны в диапазоне между 10 и 40°С.

[0086]

Мембрану, вытянутую из коагуляционной ванны, промывают теплой водой.

В технологическом процессе промывания водой предпочтительным является обязательное удаление хороших растворителей и нерастворителей. При высушивании мембраны при одновременном содержании растворителя растворитель концентрируется в мембране во время высушивания, а полимер на полисульфоновой основе растворяется или набухает. В качестве результата существует возможность изменения структуры мембраны.

В целях увеличения скорости диффундирования удаляемых растворителей и нерастворителей и увеличения эффективности промывания водой предпочтительной является температура теплой воды, составляющая 50°С или более.

В целях достаточного проведения промывания водой предпочтительным является время выдерживания мембраны в ванне для промывания водой в диапазоне между 10 и 300 секундами.

[0087]

Мембрану, вытянутую из ванны для промывания водой, наматывают на бобину при использовании наматывающего устройства. В данном случае при наматывании мембраны на воздухе мембрана постепенно становится высушенной, и мембрана может только слегка претерпеть усадку. В целях получения идентичных структур мембран для получения однородных мембран предпочтительным является наматывание мембран в воде.

[0088]

Оба конца мембраны, намотанной на бобину, отрезают и после этого мембрану преобразуют в пучок и удерживают опорой во избежание разрыхления компоновки. Мембрану, удерживаемую таким образом, промывают в результате подачи жидкости в технологическом процессе удаления частиц.

На полом участке мембраны, намотанной на бобину, остается жидкость, помутневшая до побеления. В жидкости суспендируются частицы полимера на полисульфоновой основе, имеющие размер в диапазоне от нанометров до микрометров. При высушивании мембраны без удаления жидкости, помутневшей до побеления, частицы могут блокировать поры мембраны, что ухудшает эксплуатационные характеристики мембраны, и поэтому предпочтительным является удаление жидкости на полом участке в технологическом процессе удаления частиц.

В технологическом процессе погружения в воду в результате диффундирования удаляют хорошие растворители и нерастворители, содержащиеся в мембране.

В технологическом процессе погружения в воду предпочтительными являются температура воды в диапазоне между 10 и 30°С и время погружения в диапазоне между 30 и 120 минутами.

Предпочтительным является проведение обмена воды для погружения несколько раз.

[0089]

Предпочтительным является проведение для намотанной мембраны обработки горячей водой высокого давления. Говоря конкретно, предпочтительными являются расположение мембраны в стерилизаторе водяным паром высокого давления в состоянии полного погружения мембраны в воду и проведение обработки на протяжении от 2 до 6 часов при температуре, составляющей 120°С или более. Детальный механизм является неясным, но при использовании обработки горячей водой высокого давления не только полностью удаляются растворители и нерастворители, слегка остающиеся в мембране, но также и оптимизируются перепутывания и состояние нахождения полимеров на полисульфоновой основе в области плотного слоя.

[0090]

Изготовление мембраны из материала основы, содержащей полимер на полисульфоновой основе, завершают в результате высушивания мембраны, подвергнутой обработке горячей водой высокого давления. На способ высушивания, такой как высушивание на воздухе, высушивание при пониженном давлении или высушивание горячим воздухом, конкретных ограничений не накладывают, но предпочтительным является высушивание мембраны в состоянии, когда оба ее конца фиксируют таким образом, чтобы мембрана не подвергалась бы усадке во время высушивания.

[0091]

В одном варианте осуществления мембрана из материала основы становится пористой половолоконной мембраной в результате осуществления технологического процесса нанесения покрытия.

Например, для случая проведения гидрофилизационной обработки в результате нанесения покрытия технологический процесс нанесения покрытия включает: технологический процесс погружения, заключающийся в погружении мембраны из материала основы в жидкость для нанесения покрытия; технологический процесс освобождения от жидкости, заключающийся в освобождении от жидкости в виде избыточной жидкости для нанесения покрытия погруженной мембраны из материала основы; и технологический процесс высушивания, заключающийся в высушивании мембраны из материала основы, освобожденной от жидкости. Помимо этого, до и после технологического процесса высушивания может быть предусмотрен технологический процесс промывания мембраны.

В технологическом процессе погружения мембрану из материала основы погружают в раствор гидрофильного полимера в состоянии преобразования в пучок. На растворитель жидкости для нанесения покрытия конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока растворителем будет хороший растворитель для гидрофильного полимера, а также будет плохой растворитель для полимеров на полисульфоновой основе, но предпочтительными являются спирты.

С точки зрения подавления уменьшения потока с течением времени вследствие адсорбирования белка во время фильтрования в результате достаточного нанесения на поверхность пор мембраны из материала основы покрытия из гидрофильного полимера предпочтительным является нижнее предельное значение для концентрации гидрофильного полимера в жидкости для нанесения покрытия, составляющее 0,5% масс. или более. На верхнее предельное значение для концентрации конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока будет уменьшенной адгезия мембраны, но с точки зрения предотвращения уменьшения потока вследствие избыточно маленького диаметра пор в результате нанесения на поверхность пор покрытия, имеющего надлежащую толщину, предпочтительным является верхнее предельное значение для концентрации, составляющее 20,0% масс. или менее, а предпочтительно 10,0% масс. или менее.

Предпочтительным является время погружения мембраны из материала основы в жидкость для нанесения покрытия, например, в диапазоне между 1 и 72 часами, а предпочтительно между 1 и 24 часами.

[0092]

Мембрану из материала основы, погруженную в жидкость для нанесения покрытия на протяжении предварительно определенного времени, освобождают от жидкости в технологическом процессе освобождения от жидкости, при котором освобождают от жидкости в виде избыточной жидкости для нанесения покрытия, приставшей к полому участку и внешней окружности мембраны. Способ освобождения от жидкости может быть способом освобождения от жидкости, таким как способ центрифугирования или способ освобождения от жидкости в результате отсасывания, и в целях удаления оставшейся жидкости для нанесения покрытия предпочтительными являются задание центробежной силы во время операции центрифугирования, составляющей 10 G или более, и задание времени для операции центрифугирования, составляющего 10 минут или более, и для случая способов, отличных от центрифугирования, предпочтительным является использование условий освобождения от жидкости, в которых может быть получена эффективность удаления, эквивалентная эффективности удаления в способе центрифугирования, описанном выше.

[0093]

В целях удаления жидкости для нанесения покрытия, которая не была удалена в способе освобождения от жидкости, после технологического процесса освобождения от жидкости может быть добавлен технологический процесс промывания. В результате осуществления технологического процесса промывания может быть подстроено среднее значение Т, и, говоря конкретно, среднее значение Т может быть увеличено.

[0094]

На промывающую жидкость конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока это будет плохой растворитель для полимеров на полисульфоновой основе, но предпочтительным является водный раствор спирта, а более предпочтительным является водный раствор метанола. С точки зрения отслаивания гидрофильного полимера, приставшего к мембране, предпочтительной является концентрация спирта в водном растворе в диапазоне между 0 и 25%.

Время для технологического процесса промывания может быть надлежащим образом подстроено вплоть до достижения желательного среднего значения Т. Помимо этого, может быть осуществлено множество технологических процессов промывания вплоть до достижения желательного среднего значения Т.

[0095]

Половолоконную мембрану, промытую промывающей жидкостью, освобождают от жидкости в технологическом процессе освобождения от жидкости, при котором освобождают от жидкости в виде избыточной промывающей жидкости, приставшей к полому участку и внешней окружности мембраны. Способом освобождения от жидкости может быть способ освобождения от жидкости, такой как способ центрифугирования или способ освобождения от жидкости в результате отсасывания, и в целях удаления оставшихся гидрофильных полимеров предпочтительными являются задание центробежной силы во время операции центрифугирования, составляющей 10 G или более, и задание времени для операции центрифугирования, составляющего 10 минут или более, и для случая способов, отличных от центрифугирования, предпочтительным является использование условий освобождения от жидкости, в которых может быть получена эффективность удаления, эквивалентная эффективности удаления в способе центрифугирования, описанном выше.

[0096]

В результате высушивания мембраны, освобожденной от жидкости, может быть получена пористая половолоконная мембрана, соответствующая настоящим вариантам осуществления. На способ высушивания конкретных ограничений не накладывают, но предпочтительным является вакуумное высушивание, поскольку оно является наиболее эффективным.

Предпочтительным является внутренний диаметр пористой половолоконной мембраны в диапазоне между 200 и 400 мкм вследствие легкости переработки в мембранный модуль. Примеры верхнего предельного значения для толщины мембраны составляют 200 мкм или менее, 150 мкм или менее в еще одном аспекте, 100 мкм или менее в еще одном другом аспекте и 80 мкм или менее в еще одном другом аспекте, а примеры нижнего предельного значения для толщины мембраны составляют 20 мкм или более, 30 мкм или более в еще одном аспекте, 40 мкм или более в еще одном другом аспекте и 50 мкм или более в еще одном другом аспекте.

[0097]

Предпочтительным является осуществление для высушенной половолоконной мембраны технологического процесса обработки горячей водой высокого давления. В результате осуществления технологического процесса обработки горячей водой высокого давления может быть подстроено среднее значение Т, и, говоря конкретно, может быть увеличено среднее значение Т.

[0098]

Условия технологического процесса обработки горячей водой высокого давления могут быть надлежащим образом подстроены таким образом, чтобы добиться достижения желательного среднего значения Т, но предпочтительными являются, например, размещение мембраны в стерилизаторе водяным паром высокого давления при полном погружении мембраны в воду и обработка мембраны при температуре, составляющей 120°С или более, на протяжении 1 часа или более. Настоящий технологический процесс обработки горячей водой высокого давления является технологическим процессом обработки горячей водой высокого давления, который осуществляют после нанесения покрытия на мембрану из материала основы, и который явным образом отличается от технологического процесса обработки горячей водой высокого давления, который осуществляют при температуре, составляющей 120°С или более, на протяжении от 2 до 6 часов на ступени до нанесения покрытия на мембрану из материала основы. Может быть осуществлено множество технологических процессов обработки горячей водой высокого давления вплоть до достижения желательного среднего значения Т. В результате осуществления технологического процесса обработки горячей водой высокого давления удаляют низкомолекулярные компоненты в молекулах гидрофильного полимера, нанесенных на мембрану, таким образом, что может быть уменьшено количество элюатов из мембраны, а также могут быть раскрыты мелкие поры в мембране.

[0099]

В результате высушивания мембраны, подвергнутой обработке горячей водой высокого давления, может быть получена пористая половолоконная мембрана, соответствующая настоящим вариантам осуществления. На способ высушивания конкретных ограничений не накладывают, но предпочтительным является вакуумное высушивание вследствие его наибольшей эффективности.

[0100]

Может быть осуществлен только один технологический процесс, выбираемый из технологического процесса промывания и технологического процесса обработки горячей водой высокого давления, или могут быть осуществлены оба данных технологических процесса.

[0101]

(Способ получения плоской мембраны)

При использовании описанного выше мембранообразующего прядильного раствора получают плоскую мембрану, используя следующие далее технологические процессы.

Мембранообразующий прядильный раствор может быть отлит на опору при использовании любых различных аппаратов для отливки, известных на современном уровне техники. На опору конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока это будет материал, который не создает проблем при получении мембраны, и в одном варианте осуществления примеры опоры включают нетканые материалы.

[0102]

Отлитую мембрану по мере надобности перепускают через сухой участок, имеющий предварительно определенную длину, после этого направляют в коагуляционную ванну и погружают и коагулируют. Один пример температуры мембранообразующего прядильного раствора во время отливки находится в диапазоне между 25°С или более и 50°С или менее. Один пример толщины пористой мембраны находится в диапазоне между 20 мкм или более и 100 мкм или менее.

[0103]

Мембранообразующий прядильный раствор, отлитый на опору, вступает в контакт с коагуляционной жидкостью и коагулирует с образованием пористой мембраны. В качестве коагуляционной жидкости могут быть использованы нерастворитель или смешанный раствор, содержащий нерастворитель и растворитель. В данном случае предпочтительными являются использование в качестве нерастворителя воды и использование в качестве растворителя растворителя, использованного во время получения прядильного раствора. Например, при использовании в качестве растворителя для мембранообразующего прядильного раствора NMP и использовании в качестве системы хороший растворитель/нерастворитель для коагуляционной жидкости системы NMP/вода предпочтительной является коагуляционная жидкость, образованная из NMP и воды. Один пример уровня содержания нерастворителя в коагуляционной жидкости находится в диапазоне между 50% масс. или более и 95% масс. или менее. Один пример температуры коагуляционной жидкости находится в диапазоне между 10°С или более и 40°С или менее.

[0104]

На форму, в которой прядильный раствор вводят в контакт с коагуляционной жидкостью, конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока коагуляционная жидкость и мембранообразующий прядильный раствор, отлитый на опору, будут достаточно вступать в контакт друг с другом для обеспечения возможности коагулирования. Форма может быть формой ванны с жидкостью, в которой накоплена коагуляционная жидкость. Кроме того, в ванне с жидкостью при необходимости могут быть обеспечены циркулирование или обновление жидкости, температуру и состав которой регулируют. Форма ванны с жидкостью является наиболее подходящей для использования, но в некоторых случаях жидкость может протекать через трубку, или коагуляционная жидкость может быть распылена при использовании пульверизатора и тому подобного.

[0105]

Мембрану после введения в контакт с коагуляционной жидкостью вводят в контакт с жидкостью, которая представляет собой нерастворитель для материалов мембраны, удаляя, тем самым, растворители. Для случая высушивания мембраны при одновременном содержании растворителей существует возможность концентрирования растворителей в мембране во время высушивания таким образом, что полимер на полисульфоновой основе растворяется или набухает, что в результате приводит к изменению структуры мембраны.

[0106]

Примеры использованного нерастворителя включают воду, спирты и их смеси, а для улучшения эффективности промывания один пример температуры нерастворителя составляет 50°С или более.

[0107]

Для эффективного проведения промывания один пример времени пребывания мембраны в ванне для промывания находится в диапазоне между 10 и 300 секундами.

[0108]

Промытую мембрану высушивают для завершения изготовления мембраны из материала основы, содержащей полимер на полисульфоновой основе. Способ высушивания представляет собой высушивание на воздухе, вакуумное высушивание, высушивание горячим воздухом и тому подобное, и на него конкретных ограничений не накладывают.

[0109]

В одном варианте осуществления мембрану из материала основы преобразуют в пучок и вводят в контакт с жидкостью, в которой растворен гидрофильный полимер, (иногда обозначаемой термином «жидкость для нанесения покрытия»), что, тем самым, придает мембране из материала основы гидрофильность. На форму, в которой мембрану из материала основы вводят в контакт с жидкостью для нанесения покрытия, конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока мембране из материала основы будет придаваться желательная гидрофильность. Форма может представлять собой форму ванны с жидкостью, в которой накоплена жидкость для нанесения покрытия. Кроме того, в ванне с жидкостью при необходимости могут быть обеспечены циркулирование или обновление жидкости, температуру и состав которой регулируют. Форма ванны с жидкостью является наиболее подходящей для использования, но в некоторых случаях жидкость может протекать через трубку.

[0110]

Мембрана после введения в контакт с жидкостью для нанесения покрытия может быть промыта при использовании технологического процесса промывания. В результате осуществления технологического процесса промывания может быть подстроено среднее значение Т, и, говоря конкретно, может быть увеличено среднее значение Т.

[0111]

На промывающую жидкость конкретных ограничений не накладывают до тех пор, пока это будет плохой растворитель для полимеров на полисульфоновой основе, но предпочтительным является водный раствор спирта, а более предпочтительным является водный раствор метанола. С точки зрения отслаивания гидрофильного полимера, приставшего к мембране, предпочтительной является концентрация спирта в водном растворе в диапазоне между 0 и 25%.

[0112]

Время технологического процесса промывания может быть надлежащим образом подстроена вплоть до достижения желательного среднего значения Т. Помимо этого, может быть осуществлено множество технологических процессов промывания вплоть до достижения желательного среднего значения Т.

[0113]

Мембрану после технологического процесса промывания высушивают в результате проведения высушивания на воздухе, вакуумного высушивания, высушивания горячим воздухом и тому подобного.

[0114]

Предпочтительным является осуществление для мембраны после высушивания технологического процесса обработки горячей водой высокого давления. В результате осуществления технологического процесса обработки горячей водой высокого давления может быть подстроено среднее значение Т, и, говоря конкретно, может быть увеличено среднее значение Т.

Условия технологического процесса обработки горячей водой высокого давления могут быть надлежащим образом подстроены таким образом, чтобы добиться достижения желательного среднего значения Т, но предпочтительными являются, например, размещение мембраны в стерилизаторе водяным паром высокого давления при полном погружении мембраны в воду и обработка при температуре, составляющей 120°С или более, на протяжении 1 часа или более. Может быть осуществлено множество технологических процессов обработки горячей водой высокого давления вплоть до достижения желательного среднего значения Т. В результате осуществления технологического процесса обработки горячей водой высокого давления удаляют низкомолекулярные компоненты в молекулах гидрофильного полимера, нанесенных на мембрану, таким образом, что может быть уменьшено количество элюатов из мембраны, а также могут быть раскрыты мелкие поры в мембране.

[0115]

Может быть проведен только один технологический процесс, выбираемый из технологического процесса промывания и технологического процесса обработки горячей водой высокого давления, или могут быть проведены оба данных технологических процесса.

[0116]

Мембрану, подвергнутую обработке горячей водой высокого давления, высушивают в результате осуществления способа высушивания, такого как высушивание на воздухе, вакуумное высушивание или высушивание горячим воздухом, в результате чего может быть получена пористая мембрана, соответствующая настоящим вариантам осуществления.

Примеры

[0117]

Ниже в настоящем документе настоящее изобретение будет описываться подробно при использовании примеров, но на настоящее изобретение представленными ниже примерами ограничений не накладывают. Методы испытания, продемонстрированные в примерах, представляют собой нижеследующее.

[0118]

(1) Измерение внутреннего диаметра и толщины мембраны

Внутренний диаметр и толщину мембраны для половолоконной мембраны определяют в результате получения изображения для разодранного по вертикали поперечного сечения пористой половолоконной мембраны при использовании стереоскопического микроскопа. Толщину мембраны определяют в виде величины (внешний диаметр - внутренний диаметр)/2.

Помимо этого, площадь мембраны рассчитывают исходя из внутреннего диаметра и эффективной длины мембраны.

Толщину мембраны для плоской мембраны определяют в результате получения изображения для разодранного по вертикали поперечного сечения плоской мембраны при использовании стереоскопического микроскопа.

[0119]

(2) Измерение соотношения для чисел отсчетов ионов

Пористую половолоконную мембрану оборачивают порошковой бумагой и заключают в сэндвичевую конструкцию между предметными стеклами для уплощения мембраны и после этого при использовании аппарата для метода ВПМСВИ (nano-TOF, производства компании ULBAC-PHI INCORPORATED) измеряют число отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, на внешней поверхности пористой половолоконной мембраны, где одну внешнюю поверхность уплощенной половолоконной мембраны определяют в качестве поверхности измерения. В качестве участка, анализируемого в половолоконной мембране, вторую часть половолоконной мембраны, полученной при преобразовании мембраны в пучок и разделении ее на три равные части, вырезают на приблизительно 1 см в направлении по длине волокна и подвергают анализу. Условия проведения измерений задают в виде первичного иона: Bi₃⁺⁺, ускоряющего напряжения: 30 кВ, силы тока: приблизительно 0,1 нА (в виде постоянного тока), площади анализа: 600 мкм × 600 мкм и суммарного времени: 30 минут и спектр детектируют при использовании детектора, используя в качестве иона детектирования ион, наиболее представительный для гидрофобного полимера, (С₆Н₄О (m/z=92) в представленных ниже примерах и сравнительных примерах). Применительно к характеристикам данного аппарата для измерения глубина измерения соответствует интервалу от 1 до 2 нм от поверхности. Число отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, измеряют в подобных условиях измерения, когда проводят детектирование, используя ион, наиболее представительный для гидрофильного полимера, (С₄Н₅О₂ (m/z=85) в представленных ниже примерах и сравнительных примерах). Разрешение для площади анализа во время измерения определяется в виде 256 × 256 элементов изображения. Измеренные данные подвергают обработке при использовании продукта WincadenceN, представляющего собой встроенное программное обеспечение. Разрешение для площади анализа во время обработки данных определяется в виде 256 × 256 элементов изображения. Определяют соотношение между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, (Ti) и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, (То) (Т¹=Ti/To), которое детектируют исходя из прямоугольной области в 1 элемент изображения в окружном направлении половолоконной мембраны и 400 мкм в направлении по длине волокна половолоконной мембраны. Рассчитывают среднее значение (Т^А) для величин Т¹ от одного конца до другого конца полого волокна в окружном направлении на площади анализа в методе ВПМСВИ. Помимо этого, при использовании подобного способа также определяют среднее значение (Т^В) для Т¹ в отношении другой внешней поверхности, соответствующей заднему фону описанной выше одной внешней поверхности. В данном случае в качестве участка измерения может быть использована позиция на расстоянии в диапазоне приблизительно между 1 и 2 см от участка измерения на описанной выше одной внешней поверхности в направлении по длине волокна. В результате получения среднего значения для Т^А и Т^В определяют Т. В данном случае конец полого волокна на площади анализа определяют в качестве участка, на котором средняя интенсивность у ионов, произведенных из гидрофобного полимера, на внешней поверхности полого волокна составляет менее, чем 80% от среднего значения для интенсивностей у ионов, произведенных из гидрофобного полимера, на 50 элементах изображения в центре внешней поверхности полого волокна.

[0120]

Более подробно будет описываться то, как определяют среднее значение Т. Сначала определяют соотношение между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, (Tiⁿ) и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, (Тоⁿ) (Тⁿ=Tiⁿ/Toⁿ), которое детектируют исходя из прямоугольной области в 1 элемент изображения в окружном направлении половолоконной мембраны и 400 мкм в направлении по длине волокна половолоконной мембраны. В данном случае n представляет собой количество прямоугольных областей, где на площади анализа в методе ВПМСВИ один конец половолоконной мембраны в направлении, ортогональном направлению передвижения мембраны во время образования мембраны, представляет собой первую прямоугольную область, а другой конец представляет собой n-ную прямоугольную область. После определения всех значений от Т¹ до Тⁿ рассчитывают среднее значение (Т^А) для величин от Т¹ до Тⁿ. Помимо этого, при использовании подобного способа также определяют среднее значение (Т^В) для величин от Т¹ до Тⁿ в отношении другой внешней поверхности, соответствующей заднему фону описанной выше одной внешней поверхности. В данном случае в качестве участка измерения может быть использована позиция на расстоянии в диапазоне приблизительно между 1 и 2 см от участка измерения на описанной выше одной внешней поверхности в направлении по длине волокна. В результате получения среднего значения для Т^А и Т^В определяют Т.

[0121]

Длина одной стороны площади анализа может быть надлежащим образом задана с кратностью в диапазоне между 1 или более или менее, чем 1,5 по отношению к длине между обоими концами уплощенной половолоконной мембраны в окружном направлении и предпочтительно составляет, например, 1,2-кратную длину между обоими концами уплощенной половолоконной мембраны в окружном направлении. Помимо этого, для определения Tⁿ длина прямоугольной области в направлении по длине волокна может составлять 2/3 или более от поля наблюдения при анализе и предпочтительно составляет, например, 2/3 от поля наблюдения при анализе.

[0122]

Помимо этого, число отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, на поверхности плоской мембраны может быть измерено подобно случаю половолоконной мембраны, но операция обертывания мембраны порошковой бумагой и уплощения мембраны не является необходимой. В качестве участка, анализируемого на плоской мембране, выбирают любой участок полученной плоской мембраны. Условия измерения, площадь анализа и суммарное время подобны соответствующим характеристикам для половолоконной мембраны. Для случая плоской мембраны определяют соотношение между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, (Tiⁿ) и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, (Тоⁿ) (Тⁿ=Tiⁿ/Toⁿ), которое детектируют исходя из прямоугольной области в 1 элемент изображения в направлении, ортогональном направлению передвижения мембраны во время образования мембраны, и 400 мкм в направлении передвижения плоской мембраны во время образования мембраны. В данном случае n представляет собой количество прямоугольных областей, где на площади анализа в методе ВПМСВИ один конец плоской мембраны в направлении, ортогональном направлению передвижения мембраны во время образования мембраны, представляет собой первую прямоугольную область, а другой конец представляет собой n-ную прямоугольную область. Например, при наличии мембраны на всей площади анализа n составляет 256. После определения всех значений от Т¹ до Тⁿ рассчитывают среднее значение (Т^А) для величин от Т¹ до Тⁿ. Помимо этого, при использовании подобного способа также определяют среднее значение (Т^В) для величин от Т¹ до Тⁿ в отношении другой поверхности. В данном случае в качестве участка измерения может быть использована позиция на расстоянии в диапазоне приблизительно между 1 и 2 см от участка измерения на описанной выше одной внешней поверхности в направлении передвижения во время образования плоской мембраны. В результате получения среднего значения для Т^А и Т^В определяют Т.

[0123]

(3) Измерение проницаемости для воды

При использовании тупикового фильтрования при постоянном давлении 1,0 бар измеряли количество отфильтрованной чистой воды при 25°С, используя мембранный модуль, изготовленный таким образом, чтобы получить эффективную площадь мембраны 3 см², и исходя из времени фильтрования рассчитывали проницаемость для воды.

[0124]

(4) Измерение точки пузырька

Сторону расположенной ниже по ходу технологического потока поверхности фильтрования мембраны в мембранном модуле, изготовленном таким образом, чтобы получить эффективную площадь мембраны 0,7 см², заполняют простым гидрофторэфиром, после этого давление увеличивают при использовании сжатого воздуха от расположенной выше по ходу технологического потока стороны фильтрования в тупиковой системе и в качестве точки пузырька определяют давление при подтверждении образования пузырька со стороны расположенной ниже по ходу технологического потока поверхности фильтрования (при достижении расхода воздуха 2,4 мл/мин).

[0125]

(5) Испытание на фильтрование иммуноглобулина

Мембрану, изготовленную таким образом, чтобы получить эффективную площадь мембраны 3 см², подвергают стерилизационной обработке водяным паром высокого давления при 122°С на протяжении 60 минут. Получают раствор при использовании продукта Venoglobulin IH 5% I. V. (2,5 г/50 мл), доступного на коммерческих условиях в компании Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, таким образом, чтобы получить концентрацию иммуноглобулина 15 г/л, концентрацию хлорида натрия 0,1 моль/л и рН 4,5. Полученный раствор подвергают тупиковому фильтрованию при постоянном давлении 2,0 бар на протяжении 180 минут.

Исходя из количества фильтрата, собранного на протяжении 180 минут, концентрации иммуноглобулина в фильтрате и площади мембраны фильтра рассчитывают интегрированную проницаемость для иммуноглобулина на протяжении 180 минут.

[0126]

(6) Измерение клиренса свиного парвовируса

(6-1) Получение раствора для фильтрования

Получают раствор при использовании продукта Venoglobulin IH 5% I. V. (2,5 г/50 мл), доступного на коммерческих условиях в компании Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation, таким образом, чтобы получить концентрацию иммуноглобулина 15 г/л, концентрацию хлорида натрия 0,1 моль/л и рН 4,5. В качестве раствора для фильтрования используют раствор, полученный в результате впрыскивания 0,5% (об.) раствора свиного парвовируса (СПВ) к полученному раствору.

(6-2) Стерилизация мембраны

Мембрану, изготовленную таким образом, чтобы получить эффективную площадь мембраны 3 см², подвергают стерилизационной обработке водяным паром высокого давления при 122°С на протяжении 60 минут.

(6-3) Фильтрование

Раствор, полученный в позиции (1), подвергают тупиковому фильтрованию при постоянном давлении 2,0 бар на протяжении 180 минут.

(6-4) Клиренс вируса

Титр (значение TCID₅₀) фильтрата, полученного в результате фильтрования раствора для фильтрования, измеряют при использовании вирусологического теста. Клиренс вируса для СПВ рассчитывают исходя из выражения LRV=Log (TCID₅₀)/мл (раствор для фильтрования) - Log (TCID₅₀)/мл (фильтрат).

Как это должно быть отмечено, пористая половолоконная мембрана, соответствующая одному аспекту настоящего изобретения, которая характеризуется соотношением покрытия, составляющим приблизительно 10%, как это продемонстрировано в представленном ниже примере 2, согласно подтверждению демонстрирует значение LRV, составляющее более, чем 5.

[0127]

(Пример 1)

В качестве мембранообразующего прядильного раствора использовали раствор, полученный в результате смешивания 24 массовых частей PES (ULTRASON (R) E 6020 P, производства компании BASF SE), 31 массовой части NMP (производства компании Kishida Chemical Co., Ltd.) и 45 массовых частей TriEG (производства компании Kanto Chemical Co., Inc) при пониженном давлении. Мембранообразующий прядильный раствор эжектировали из кольцевого участка двухтрубного сопла, а смешанную жидкость из 77 массовых частей NMP и 23 массовых частей воды эжектировали в качестве жидкого внутреннего осадителя из центрального участка. Эжектированные мембранообразующий прядильный раствор и жидкий внутренний осадитель вводили в коагуляционную ванну, содержащую коагуляционную жидкость из 15 массовых частей NMP и 85 массовых частей воды и имеющую температуру 18,5°С, через герметизированный участок воздушного зазора.

Мембрану, вытянутую из коагуляционной ванны, наматывали в воде при использовании бобины. Задавали скорость прядения 5 м/мин и задавали степень вытяжки 1,79.

Намотанную мембрану отрезают на обоих концах бобины, преобразуют в пучок и удерживают по обоим концам опорой во избежание разрыхления компоновки. Мембрану подвергали обработке горячей водой высокого давления в условиях при 128°С на протяжении 6 часов и после этого высушивали при пониженном давлении для получения половолоконной мембраны из материала основы.

Полученную половолоконную мембрану из материала основы преобразовывали в пучок, погружали в жидкость для нанесения покрытия, содержащую 1,7 массовой части полигидроксиэтилметакрилата (произведенного при использовании 2-гидроксиэтилметакрилата (производства компании Kanto Chemical Co., Inc.), то же самое применяется и ниже в настоящем документе), характеризующегося среднемассовой молекулярной массой 120000, и 98,3 массовой части метанола (производства компании Wako Pure Chemical Industries, Ltd., то же самое применяется и ниже в настоящем документе), на протяжении 20 часов и после этого подвергали центробежному освобождению от жидкости при 537 G на протяжении 10 минут. Пучок волокон после освобождения от жидкости высушивали при пониженном давлении на протяжении 20 часов. Пучок волокон после вакуумного высушивания подвергали обработке горячей водой высокого давления в условиях при 128°С на протяжении 60 минут и пучок волокон после обработки погружали в воду при 20°С на протяжении 20 часов. Операцию обработки горячей водой высокого давления и погружения в воду проводили еще раз и пучок волокон высушивали при пониженном давлении на протяжении 20 часов для получения волоконной пористой мембраны.

Как это было подтверждено, из полученного пучка волокон легко извлекали четыре волокна, и адгезия мембраны не имела места.

[0128]

(Пример 2)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 1, за исключением проведения после центробежного освобождения от жидкости промывания пучка волокон промывающей жидкостью, содержащей 15 массовых частей метанола и 85 массовых частей воды, при расходе 350 мл/мин на протяжении 60 минут и пучок волокон после промывания подвергали центробежному освобождению от жидкости еще раз при 537 G на протяжении 10 минут.

[0129]

(Пример 3)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 2, за исключением непроведения обработки горячей водой высокого давления и обработки погружением в воду.

[0130]

(Пример 4)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 1, за исключением изменения состава жидкости для нанесения покрытия на 1,1 массовой части полигидроксиэтилметакрилата и 98,9 массовой части метанола.

[0131]

(Пример 5)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 4, за исключением проведения после центробежного освобождения от жидкости промывания пучка волокон промывающей жидкостью, содержащей 15 массовых частей метанола и 85 массовых частей воды, при расходе 350 мл/мин на протяжении 60 минут и пучок волокон после промывания подвергали центробежному освобождению от жидкости еще раз при 537 G на протяжении 10 минут.

[0132]

(Пример 6)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 1, за исключением изменения состава жидкости для нанесения покрытия на 2,3 массовой части полигидроксиэтилметакрилата и 97,7 массовой части метанола.

[0133]

(Пример 7)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 6, за исключением проведения после центробежного освобождения от жидкости промывания пучка волокон промывающей жидкостью, содержащей 15 массовых частей метанола и 85 массовых частей воды, при расходе 350 мл/мин на протяжении 60 минут и пучок волокон после промывания подвергали центробежному освобождению от жидкости еще раз при 537 G на протяжении 10 минут.

[0134]

(Пример 8)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 1, за исключением изменения состава жидкости для нанесения покрытия на 5,0 массовой части полигидроксиэтилметакрилата и 95,0 массовой части метанола, проведения после центробежного освобождения от жидкости промывания пучка волокон промывающей жидкостью, содержащей 15 массовых частей метанола и 85 массовых частей воды, при расходе 350 мл/мин на протяжении 60 минут и пучок волокон после промывания подвергали центробежному освобождению от жидкости еще раз при 537 G на протяжении 10 минут.

[0135]

(Пример 9)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 8, за исключением изменения состава жидкости для нанесения покрытия на 10,0 массовой части полигидроксиэтилметакрилата и 90,0 массовой части метанола.

[0136]

(Пример 10)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 8, за исключением изменения состава жидкости для нанесения покрытия на 15,0 массовой части полигидроксиэтилметакрилата и 85,0 массовой части метанола.

[0137]

(Пример 11)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 2, за исключением проведения операции освобождения от жидкости при использовании вакуумного эжектора, где задавали давление подачи сжатого воздуха в вакуумный эжектор 0,4 МПа и задавали время освобождения от жидкости 10 минут, и проведения операции освобождения от жидкости в виде промывающей жидкости при использовании вакуумного эжектора, где задавали давление подачи сжатого воздуха в вакуумный эжектор 0,4 МПа и задавали время освобождения от жидкости 10 минут.

(Пример 12)

Мембранообразующий прядильный раствор, описанный в примере 1, наносят на нетканый материал, изготовленный из сложного полиэфира, и мембранообразующий прядильный раствор коагулируют в результате введения нетканого материала в коагуляционную ванну при 18,5°С, содержащую коагуляционную жидкость, образованную из 15 массовых частей NMP и 85 массовых частей воды, а после этого непрерывно подвергают непрерывному высушиванию горячим воздухом для получения мембраны из материала основы. Плоскую мембрану после высушивания горячим воздухом преобразуют в пучок и вводят в ванну с жидкостью, содержащую жидкость для нанесения покрытия, содержащую 1,7 массовой части полигидроксиэтилметакрилата (произведенного при использовании 2-гидроксиэтилметакрилата (производства компании Kanto Chemical Co., Inc.), то же самое применяется и ниже в настоящем документе), характеризующегося среднемассовой молекулярной массой 120000, и 98,3 массовой части метанола (производства компании Wako Pure Chemical Industries, Ltd., то же самое применяется и ниже в настоящем документе). Плоскую мембрану, вытянутую из ванны с жидкостью, высушивают при пониженном давлении, пучок мембраны после вакуумного высушивания подвергают обработке горячей водой высокого давления в условиях при 128°С на протяжении 60 минут и пучок мембраны после обработки горячей водой высокого давления высушивают при пониженном давлении для получения плоской поверхности.

[0138]

(Сравнительный пример 1)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 1, за исключением непроведения обработки горячей водой высокого давления и погружения в воду после освобождения от жидкости в виде жидкости для нанесения покрытия. Это пористая мембрана, соответствующая примеру 1 в источнике патентной литературы 1.

[0139]

В пучке волокна после вакуумного высушивания имела место адгезия волокна, и существовала операция, требующая тщательных мер предосторожности таким образом, чтобы волокна отрывались бы без повреждения волокон в ходе операции вынимания волокон из пучка волокон во время получения мембранного модуля. Поэтому эксплуатационная эффективность значительно ухудшалась.

[0140]

(Сравнительный пример 2)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 4, за исключением непроведения обработки горячей водой высокого давления и погружения в воду после освобождения от жидкости в виде жидкости для нанесения покрытия.

[0141]

В пучке волокна после вакуумного высушивания имела место адгезия волокна, и существовала операция, требующая тщательных мер предосторожности таким образом, чтобы волокна отрывались бы без повреждения волокон в ходе операции вынимания волокон из пучка волокон во время получения мембранного модуля. Поэтому эксплуатационная эффективность значительно ухудшалась.

[0142]

(Сравнительный пример 3)

Половолоконную пористую мембрану получали тем же самым образом, как и в примере 6, за исключением непроведения обработки горячей водой высокого давления и погружения в воду после освобождения от жидкости в виде жидкости для нанесения покрытия.

[0143]

В пучке волокна после вакуумного высушивания имела место адгезия волокна, и существовала операция, требующая тщательных мер предосторожности таким образом, чтобы волокна отрывались бы без повреждения волокон в ходе операции вынимания волокон из пучка волокон во время получения мембранного модуля. Поэтому эксплуатационная эффективность значительно ухудшалась.

[0144]

Результаты измерения от (1) до (5) для пористых половолоконных мембран, полученных в примерах от 1 до 11 и сравнительных примерах от 1 до 3, продемонстрированы в таблице 1. «-» в таблице 1 обозначает неизмеренные позиции.

[0145]

[Таблица 1]

Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Концентрация гидрофилизующего агента (% масс.) 1,7 1,7 1,7 1,1 1,1 2,3 2,3 5 10 15 1,7 1,7 1,1 2,3 Концентрация растворителя 98,3 98,3 98,3 98,9 98,9 97,7 97,7 95 90 85 98,3 98,3 98,9 97,7 Освобождение от жидкости в виде жидкости для нанесения покрытия Способ Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Освобождение от жидкости в результате отсасывания Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Время (мин) 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 Промывающая обработка С проведением или без проведения промывающей обработки Без проведения промывающей обработки С проведением промывающей обработки С проведением промывающей обработки Без проведения промывающей обработки С проведением промывающей обработки Без проведения промывающей обработки С проведением промывающей обработки С проведением промывающей обработки С проведением промывающей обработки С проведением промывающей обработки С проведением промывающей обработки Без проведения промывающей обработки Без проведения промывающей обработки Без проведения промывающей обработки Концентрация растворителя (% масс.) - 15 15 - 15 - 15 15 15 15 15 - - - Время промывания (мин) - 60 60 - 60 - 60 60 60 60 60 - - - Освобождение от жидкости в виде промывающей жидкости Способ - Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости - Центробежное освобождение от жидкости - Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Центробежное освобождение от жидкости Освобождение от жидкости в результате отсасывания - - - Время (мин) - 10 10 - 10 - 10 10 10 10 10 - - - Автоклавная обработка С проведением или без проведения автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки Без проведения автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки С проведением автоклавной обработки Без проведения автоклавной обработки Без проведения автоклавной обработки Без проведения автоклавной обработки Температура (°C) 128 128 - 128 128 128 128 128 128 128 128 - - - Время (мин) 60 60 - 60 60 60 60 60 60 60 60 - - - Адгезия мембраны Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует Отсутствует Присутствует Присутствует Присутствует Внутренний диаметр (мкм) 273,7 273,7 273,7 274,7 274,7 272,3 272,3 275,6 275,6 275,6 274,5 273,7 274,7 272,3 Толщина мембраны (мкм) 39,2 39,2 39,2 39,8 39,8 40,3 40,3 40,0 40,0 40,0 40 39,2 39,8 40,3 Соотношение для чисел отсчетов ионов (Т) 1,6 1,55 1,65 1,35 1,15 1,6 1,65 2,3 6,95 6,25 1,4 0,35 0,2 0,25 Проницаемость для воды (л/м²/час) 278 302 288 310 316 285 288 224 101 15 288 273 298 265 Точка пузырька (МПа) 1,72 1,74 1,74 1,72 1,74 1,68 1,76 1,72 1,78 ˃ 1,8 1,75 1,71 1,69 1,74 Проницаемость для иммуноглобулина (кг/м2/3 часа при 2 бар) 7,1 8,3 7,3 5,9 5,6 8,6 8,5 - - - 9,1 7,95 7,35 8,4 Соотношение покрытия (%) 9,5 10 10 8,5 8,6 10,2 10,5 13,3 18,2 22,2 9,1 9,5 8,5 10,2

Применимость в промышленности

[0146]

Пористая мембрана, соответствующая настоящему изобретению, в подходящем для использования случае может быть применена при очищении продуктов фракционированной плазмы, биофармацевтических препаратов и тому подобного и поэтому демонстрирует применимость в промышленности.

Группа изобретений относится к пористой мембране для удаления вирусов, способу получения пористой мембраны и способу уменьшения адгезии мембраны. Пористая мембрана для удаления вирусов содержит гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, где среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляет 1,0 до 7,0 при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ), причем ион, произведенный из гидрофобного полимера, представляет собой С₆Н₄О с m/z, составляющим 92, ион, произведенный из гидрофильного полимера, представляет собой С₄Н₅О₂ с m/z, составляющим 85, гидрофильный полимер представляет собой полимер на метакрилатной основе, гидрофобный полимер представляет собой полимер на полисульфоновой основе, при этом покрытие из гидрофильного полимера нанесено на мембрану из материала основы, содержащую гидрофобный полимер. Описаны также способ получения пористой мембраны, содержащей гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, и способ уменьшения адгезии мембраны после гидрофилизации мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер. Технический результат – обеспечение пористой мембраны, характеризующейся уменьшенной адгезией мембраны во время производства пористой мембраны, с возможностью не только эффективного производства мембранного модуля, но также и предотвращения ухудшения эксплуатационных характеристик пористой мембраны. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 15 пр.

1. Пористая мембрана для удаления вирусов, содержащая гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, где

среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляет от 1,0 до 7,0 при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ), причем

ион, произведенный из гидрофобного полимера, представляет собой С₆Н₄О с m/z, составляющим 92,

ион, произведенный из гидрофильного полимера, представляет собой С₄Н₅О₂ с m/z, составляющим 85,

гидрофильный полимер представляет собой полимер на метакрилатной основе,

гидрофобный полимер представляет собой полимер на полисульфоновой основе, и

покрытие из гидрофильного полимера нанесено на мембрану из материала основы, содержащую гидрофобный полимер.

2. Мембрана по п. 1, где гидрофильный полимер является нерастворимым в воде гидрофильным полимером.

3. Мембрана по п. 1 или 2, где гидрофильный полимер является электрически нейтральным.

4. Мембрана по любому из пп. 1-3, где полимер на метакрилатной основе представляет собой полигидроксиэтилметакрилат.

5. Мембрана по любому из пп. 1-4, где полимер на полисульфоновой основе представляет собой простой полиэфирсульфон.

6. Мембрана по любому одному из пп. 1-5, где точка пузырька находится в диапазоне между 1,4 и 2,0 МПа.

7. Мембрана по любому одному из пп. 1-6, где проницаемость для чистой воды находится в диапазоне между 150 и 500 л/(ч⋅м²⋅бар).

8. Мембрана по любому одному из пп. 1-7, где логарифм величины уменьшения вирусной нагрузки (LRV) составляет 4 или более.

9. Мембрана по любому одному из пп. 1-8, где уровень содержания гидрофильного полимера находится в диапазоне между 5 и 20% масс. по отношению к гидрофобному полимеру.

10. Способ получения пористой мембраны, содержащей гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, при этом способ включает:

этап гидрофилизации, включающий гидрофилизацию мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер, посредством покрытия мембраны из материала основы гидрофильным полимером для получения гидрофилизованной пористой мембраны; и

этап регулирования, включающий обработку гидрофилизованной пористой мембраны так, что среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляет от 1,0 до 7,0 при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ), причем

ион, произведенный из гидрофобного полимера, представляет собой С₆Н₄О с m/z, составляющим 92,

ион, произведенный из гидрофильного полимера, представляет собой С₄Н₅О₂ с m/z, составляющим 85,

гидрофильный полимер представляет собой полимер на метакрилатной основе,

гидрофобный полимер представляет собой полимер на полисульфоновой основе, и

этап регулирования включает проведение для гидрофилизованной пористой мембраны промывания и/или обработки горячей водой высокого давления при температуре, составляющей 120°С или более, на протяжении 1 часа или более.

11. Способ уменьшения адгезии мембраны после гидрофилизации мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер, при этом способ включает:

этап гидрофилизации, включающий гидрофилизацию мембраны из материала основы, содержащей гидрофобный полимер, посредством покрытия мембраны из материала основы гидрофильным полимером для получения гидрофилизованной пористой мембраны; и

этап регулирования, включающий обработку гидрофилизованной пористой мембраны так, что среднее значение Т для соотношений между числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофильного полимера, и числом отсчетов ионов, произведенных из гидрофобного полимера, составляет от 1,0 до 7,0 при измерении поверхности пористой мембраны при использовании время-пролетной масс-спектрометрии вторичных ионов (ВПМСВИ), причем

ион, произведенный из гидрофобного полимера, представляет собой С₆Н₄О с m/z, составляющим 92,

ион, произведенный из гидрофильного полимера, представляет собой С₄Н₅О₂ с m/z, составляющим 85,

гидрофильный полимер представляет собой полимер на метакрилатной основе,

гидрофобный полимер представляет собой полимер на полисульфоновой основе, и

этап регулирования включает проведение для гидрофилизованной пористой мембраны промывания и/или обработки горячей водой высокого давления, при температуре, составляющей 120°С или более, на протяжении 1 часа или более.

12. Способ по любому п. 10 или 11, где этап гидрофилизации включает преобразование мембраны из материала основы в пучок и проведения гидрофилизационной обработки.