ПОЛОВОЛОКОННОЕ МЕМБРАННОЕ УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОЧИСТКИ КРОВИ Российский патент 2019 года по МПК A61M1/18 

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к половолоконному мембранному устройству для очистки крови.

Уровень техники

[0002] При экстракорпоральной циркуляционной терапии широко используют половолоконное мембранное устройство для очистки крови с использованием половолоконной мембраны в качестве избирательной разделительной мембраны. Половолоконное мембранное устройство для очистки крови используют, например, при гемодиализе, который используют в качестве поддерживающей терапии для пациентов с хронической почечной недостаточностью; при гемофильтрации и гемодиафильтрации, которые используют в качестве неотложной терапии по очистке крови и поддерживающей терапии для пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью; при непрерывном гемодиализе, непрерывной гемофильтрации и непрерывной гемодиафильтрации, которые используют в качестве неотложной терапии по очистке крови для пациентов с серьезными состояниями, такими как острая почечная недостаточность и сепсис; и при оксигенации крови и плазмаферезе во время хирургических операций на открытом сердце.

[0003] В последнее время, для того, чтобы контролировать механическую прочность, химическую стабильность и проницаемость, с высокой скоростью получила распространение избирательная разделительная мембрана, выполненная из полисульфоновой смолы или целлюлозо-ацетатной смолы. Поскольку полисульфоновая смола и целлюлозо-ацетатная смола представляют собой гидрофобные полимеры, избирательной разделительной мембраны, состоящей только из полисульфоновой смолы или целлюлозо-ацетатной смолы, абсолютно недостаточно для гидрофильности поверхности мембраны. По этой причине избирательная разделительная мембрана имеет недостатки в том, что низка совместимость с кровью; мембрана взаимодействует с компонентами крови, без труда вызывая свертывание крови; и мембрана абсорбирует белковые компоненты, что легко снижает проницаемость.

[0004] Чтоб компенсировать эти недостатки, предприняты попытки предоставить избирательную разделительную мембрану со совместимостью с кровью, используя гидрофильный полимер, такой как поливинилпирролидон (PVP), поливиниловый спирт и полиэтиленгликоль, в избирательной разделительной мембране, в дополнение к гидрофобному полимеру. Например, известны способ усовершенствования совместимости с кровью через увеличение гидрофильности мембраны посредством получения мембраны из прядильного раствора для получения мембраны, содержащего гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, смешанные вместе; и способ обеспечения совместимости с кровью посредством покрывания мембраны гидрофильным полимером, на стадии получения суховлажной мембраны, например, посредством получения мембраны с использованием внутренней жидкости полой части, содержащей гидрофильный полимер, после чего следует сушка; или посредством приведения получаемой мембраны в контакт с раствором, содержащим гидрофильный полимер, после чего следует сушка.

[0005] Кроме того, в последнее время, для того, чтобы облегчать окислительный стресс, заметно наблюдаемый у пациентов на постоянном диализе, разработан диализатор, в котором предусмотрено жирорастворимое вещество, которое обладает антиоксидантным свойством. Например, предприняты попытка удалять вещество, являющееся причиной окислительного стресса, т. е. пероксид, с использованием половолоконной мембраны и попытка восстанавливать антиоксидантный эффект живого организма.

В патентной литературе 1 и 2 раскрыто устройство для очистки крови, содержащее жирорастворимый витамин, такой как витамин E, который обладает различным физиологическим действием, таким как антиоксидантное действие in vivo, стабилизирующее биологические мембраны действие и подавляющее агрегирование тромбоцитов действие. Известно, что один из гидрофобных полимеров, полисульфоновая смола, обладает высокой аффинностью к жирорастворимому витамину, который эффективен при супрессии окислительного стресса, индуцированного экстракорпоральной циркуляцией крови; и что жирорастворимый витамин легко иммобилизовать на поверхности половолоконной мембраны.

[0006] Поскольку устройство для очистки крови представляет собой медицинское оборудование, необходима стерилизация. В качестве способа стерилизации преимущественно используют стерилизацию излучением, например, с использованием γ-излучения и электронных пучков. Половолоконное мембранное устройство для очистки крови, стерилизованное с использованием радиального луча, имеет проблему в отношении того, что жирорастворимое вещество, например, разрушается и разлагается под действием пероксидного вещества, образуемого при стерилизации, что ведет к снижению антиоксидантных свойств и совместимости с кровью.

В качестве способа предотвращения ухудшения эксплуатационных параметров половолоконной мембраны в патентной литературе 3 и 4 раскрыт способ предотвращения окислительного разложения половолоконной мембраны из-за стерилизации посредством управления концентрацией кислорода внутри половолоконного мембранного устройства для очистки крови и содержанием влаги в половолоконной мембране во время стерилизации.

Список цитируемой литературы

Патентная литература

[0007]

Патентная литература 1: выложенный японский патент № 2013-9761

Патентная литература 2: выложенный японский патент № 2013-94525

Патентная литература 3: международная публикация № WO 2006/016573

Патентная литература 4: международная публикация № WO 2006/016575

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0008] Однако в способах, раскрытых в патентной литературе 3 и 4, если концентрация кислорода и содержание влаги в половолоконной мембране во время стерилизации меняются, водопроницаемость половолоконной мембраны варьируется. Таким образом, концентрацию кислорода и содержание влаги в половолоконной мембране во время стерилизации следует точно контролировать, и, таким образом, производительность является низкой. В результате исследования авторов настоящего изобретения, дополнительно обнаружено, что если жирорастворимое вещество содержится в половолоконной мембране, дополнительно сужают диапазон водопроницаемости, подлежащий контролю.

[0009] Соответственно, крайне желательно разработать половолоконное мембранное устройство для очистки крови, которое обладает высокими антиоксидантными свойствами и совместимостью с кровью, содержит не только гидрофобный полимер и гидрофильный полимер, но также жирорастворимое вещество и успешно подавляет ухудшение антиоксидантных свойств из-за стерилизации без точного контроля содержания влаги и водопроницаемости.

[0010] Также известно, что жирорастворимое вещество разлагается при облучении светом. Например, известно, что, если устройство для очистки крови хранят под флуоресцентным светом, со временем происходит ухудшение антиоксидантных свойств. Соответственно, желательно разработать половолоконное мембранное устройство для очистки крови, которое обладает высокими антиоксидантными свойствами и совместимостью с кровью, даже если устройство подвергается воздействию света, такого как флуоресцентный свет.

[0011] Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить половолоконное мембранное устройство для очистки крови, которое обладает удовлетворительной совместимостью с кровью и стабильными антиоксидантными свойствами.

Решение проблемы

[0012] Авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для того, чтобы решить приведенные выше проблемы и, как результат, обнаружили, что проблемы можно решить с помощью половолоконного мембранного устройства для очистки крови, которое имеет определенное количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны и кислородопроницаемость емкости в пределах предварительно определяемых диапазонов. На основании находки осуществили настоящее изобретение.

[0013] Настоящее изобретение более конкретно представляет собой следующее.

[1] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови, получаемое посредством заполнения емкости половолоконной мембраной, в котором

половолоконная мембрана содержит гидрофобный полимер, гидрофильный полимер и жирорастворимое вещество,

количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны составляет 10 мг/м² или более и 300 мг/м² или менее, и

кислородопроницаемость емкости составляет 1,8×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее.

[2] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови согласно [1], в котором поглощательная способность корпуса емкости при длине волны 350 нм составляет 0,35 или более и 2,00 или менее.

[3] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови согласно [1] или [2], в котором концентрация пероксида водорода в начальном выходящем потоке (эффлюенте) (100 мл) при пропускании физиологического раствора составляет 10 ч./млн или менее.

[4] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови согласно любому одному из [1]-[3], где половолоконное мембранное устройство для очистки крови размещено в стерилизационном мешке, который имеет кислородопроницаемость 1,5×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее.

[5] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови согласно любому одному из [1]-[4], в котором жирорастворимое вещество представляет собой жирорастворимый витамин.

[6] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови согласно любому одному из [1]-[5], в котором гидрофобный полимер имеет параметр растворимости δ(кал/см³)^1/2, равный 13 или менее.

[7] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови согласно любому одному из [1]-[6], в котором гидрофобный полимер представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из полисульфона, полиэфирсульфона и триацетата целлюлозы.

[8] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови согласно любому одному из [1]-[7], в котором гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.

Полезные эффекты изобретения

[0014] Настоящее изобретение может предоставлять половолоконное мембранное устройство для очистки крови, которое обладает удовлетворительной совместимостью с кровью и стабильными антиоксидантными свойствами.

Краткое описание чертежей

[0015]

[Фиг. 1] На фиг. 1 представлено типичное половолоконное мембранное устройство для очистки крови.

[Фиг. 2] На фиг. 2 представлен корпус типичного половолоконного мембранного устройства для очистки крови.

[Фиг. 3] На фиг. 3 представлены части a, b, c, корпуса емкости, которые подвергали измерению поглощательной способности при длине волны 350 нм.

Описание вариантов осуществления

[0016] Далее вариант осуществления для реализации настоящего изобретения (далее в настоящем документе обозначаемый как вариант осуществления) описан более конкретно. Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено следующими вариантами осуществления, и его можно осуществлять посредством его модификации различными способами в пределах объема изобретения.

[0017]

<Половолоконное мембранное устройство для очистки крови>

Половолоконное мембранное устройство для очистки крови по варианту осуществления представляет собой половолоконное мембранное устройство для очистки крови, состоящее из емкости, заполненной половолоконной мембраной. Половолоконная мембрана содержит гидрофобный полимер, гидрофильный полимер и жирорастворимое вещество, количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны составляет 10 мг/м² или более и 300 мг/м² или менее, и кислородопроницаемость емкости составляет 1,8×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее.

[0018] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови по варианту осуществления предпочтительно используют, например, в гемодиализатор, гемофильтре для крови и устройстве гемодиафильтрации, и более предпочтительно используют постоянно, т. е., в непрерывном гемодиализаторе, непрерывном гемофильтре и непрерывном устройстве гемодиафильтрации.

Типичное половолоконное мембранное устройство для очистки крови показано на фиг. 1. Конструкцию устройства можно надлежащим образом модифицировать в желаемых пределах варианта осуществления.

Половолоконная мембрана, которая подлежит встраиванию в половолоконное мембранное устройство для очистки крови, может быть гофрированной ввиду проницаемости.

[0019]

<Половолоконная мембрана>

В варианте осуществления «половолоконная мембрана» представляет собой половолоконную мембрану для использования в обработке крови.

Геометрическую форму половолоконной мембраны, которую определяют, например, внутренний диаметр, толщина и длина, можно контролировать произвольно. Например, внутренний диаметр может составлять 100 мкм или более и 300 мкм или менее. Толщина составляет 10 мкм или более и 100 мкм или менее. Длина может составлять 10 см или более и 40 см или менее.

Половолоконная мембрана предпочтительно представляет собой так называемую асимметричную мембрану, которая имеет тонкий плотный слой (слой активного разделения) для достижения как высокомолекулярного фракционирования, так и высокой водопроницаемости, и пористый слой (опорный слой), отвечающий за усиление половолоконной мембраны.

В варианте осуществления емкость заполняют половолоконной мембраной, более конкретно, пучком половолоконных мембран, сформированным из множества половолоконных мембран.

В варианте осуществления половолоконная мембрана содержит гидрофобный полимер, гидрофильный полимер и жирорастворимое вещество.

[0020]

<Гидрофобный полимер>

В варианте осуществления, «гидрофобный полимер» относится к синтетическому полимеру или природному полимеру, нерастворимому в воде или не проявляющему аффинность к воде.

Примеры гидрофобного полимера включают полисульфоновую смолу, такую как полисульфон, полиэфирсульфон и полимерный сплав полиэфирсульфон-полиарилат; метакрилатную смолу, такую как полиметилметакрилат, полигидроксиэтилметакрилат и их сополимер; целлюлозо-ацетатную смолу, такую как триацетат целлюлозы и диацетат целлюлозы; полиакрилонитрил; полиамид; полиарилат; поликарбонат; поли(эфирэфиркетон); и поли(арилэфиркетон).

Их можно использовать отдельно или в комбинации из двух или более в качестве гидрофобного полимера.

[0021]

<Параметр растворимости δ>

Предпочтительно гидрофобный полимер имеет параметр растворимости (кал/см³)^1/2, равный 13 или менее, поскольку аффинность между гидрофобным полимером и жирорастворимым веществом, таким как жирорастворимый витамин, становится удовлетворительной, и жирорастворимое вещество может легко удерживаться на половолоконной мембране. Параметр растворимости δ гидрофобного полимера предпочтительно составляет 9,50 или более и 12 или менее.

Параметр растворимости δ представляет собой показатель, который описан, например, в «Polymer Data Handbook, basic edition» под редакцией Society of Polymer Science, Japan, первое издание, выпущенное Kabushiki Kaisha Baifu-kan 30 января 1986 года, страницы с 591 до 593. Если параметр растворимости высок, гидрофильность сильна; тогда как если параметр растворимости низок, гидрофобность сильна.

Например, гидрофобные полимеры имеют следующие параметры растворимости δ: полиметилметакрилат (δ=9,10), полисульфон (δ=9,90), полигидроксиэтилметакрилат (δ=10,00), диацетат целлюлозы (δ=11,35) и полиакрилонитрил (δ=12,35).

[0022] ИЗ приведенных выше гидрофобных полимеров синтетический полимер является предпочтительным ввиду композиционной однородности; и полисульфон, полиэфирсульфон и триацетат целлюлозы являются более предпочтительными, поскольку известно множество предпочтительных клинических успехов использования в очистке крови, и они являются превосходными и стабильными, принимая во внимание снабжение сырьем.

В варианте осуществления в качестве «полисульфоновой смолы» включены полисульфон и полиэфирсульфон, которые имеют, например, часть ароматического кольца, которое химически модифицировано.

Примеры полисульфоновой смолы включают смолы, которые имеют повторяющиеся звенья, представленные химическими формулами с (1) до (5), где n представляет степень полимеризации и может принимать любое числовое значение.

[0023]

[0024] Полисульфон, представленный химической формулой (1), коммерчески доступен под торговым названием «Udel» в SOLVAY SPECIALTY POLYMERS и «Ultrason» в BASF. Каждый продукт имеет множество типов полисульфонов в зависимости от степени полимеризации, однако тип не определен конкретно.

[0025] Полиэфирсульфон, представленный химической формулой (2), коммерчески доступен под торговым названием «SUMIKAEXCEL PES» в SUMITOMO CHEMICAL Co., Ltd. и «Ultrason» в BASF. Ввиду манипуляций и доступности, сниженная вязкость 1% по массе/об. диметилформамидного раствора полиэфирсульфона предпочтительно составляет от 0,30 до 0,60 и более предпочтительно от 0,36 до 0,50.

[0026]

<Гидрофильный полимер>

В варианте осуществления «гидрофильный полимер» представляет собой синтетический полимер или природный полимер, растворимый в воде или обладающий аффинностью к воде.

Примеры гидрофильного полимера включают поливинилпирролидон (далее в настоящем документе иногда обозначаемый как «PVP»), полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, полипропиленгликоль и сополимер этилена-винилового спирта. Ввиду стабильности прядения и аффинности к полисульфоновой смоле, предпочтительно используют PVP.

Их можно использовать отдельно или в комбинации из двух или более в качестве гидрофильного полимера.

[0027] Представлено множество типов PVP в зависимости от степени полимеризации. Например, в BASF под торговым названием «Plasdone» доступны K-15, 30 и 90, которые имеют различные молекулярные массы. Можно использовать любой из них.

[0028]

<Жирорастворимое вещество>

В варианте осуществления «жирорастворимое вещество» представляет собой вещество, которое в целом с трудом растворимо в воде и растворимо в спирте нефти, животном/растительном жире или других органических растворителях.

Примеры жирорастворимого вещества включают холестерин; растительный жир, такой как касторовое масло, лимонное масло и масло ши; животный жир, такой как рыбий жир; сложный эфир жирной кислоты, такой как сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты; жирорастворимый витамин, такой как витамин A, витамин D, витамин E, витамин K и убихинон; полифенол; изопреноид; и углеводород, который имеет большое число атомов в молекуле.

Их можно использовать отдельно или в комбинации из двух или более в качестве жирорастворимого вещества.

[0029] Примерами жирорастворимого вещества могут быть те, которые получают посредством надлежащих химических модификаций соединений, приведенных в качестве примеров, чтобы управлять антиоксидантной способностью и аффинностью к гидрофобному полимеру и гидрофильному полимеру.

Среди них жирорастворимый витамин и жирорастворимый антиоксидант, такой как полифенол, являются предпочтительными для того, чтобы снижать окислительный стресс, сопровождающий экстракорпоральную циркуляцию крови; и жирорастворимый витамин является предпочтительным, поскольку чрезмерное потребление не вызывает неблагоприятного эффекта.

[0030] Примеры жирорастворимого витамина включают витамин A, витамин D, витамин E, витамин K и убихинон.

Среди них витамин E является предпочтительным, поскольку чрезмерное потребление не вызывает неблагоприятного эффекта.

Примеры витамина E, которые можно использовать, включают α-токоферол, ацетат α-токоферола, никотинат α-токоферола, β-токоферол, γ-токоферол, δ-токоферол и их смесь.

Среди них α-токоферол является предпочтительным, поскольку он имеет различные превосходные физиологические эффекты, такие как антиоксидантное действие in vivo, стабилизирующее биологические мембраны действие и подавляющее агрегацию тромбоцитов действие и высокий подавляющий окислительный стресс эффект.

[0031] Примеры полифенола включают флавоноид, такой как катехин, антоциан, таннин, рутин и изофлавон, феноловую кислоту, такую как хлорогеновая кислота, эллаговая кислота, лигнан, куркумин и кумарин.

[0032]

<Количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны>

В половолоконной мембране в варианте осуществления количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны составляет 10 мг или более и 300 мг или менее на м² внутренней поверхности половолоконной мембраны.

Если количество жирорастворимого вещества составляет 10 мг/м² или более, можно получать половолоконное мембранное устройство для очистки крови, которое имеет стабильные антиоксидантные свойства. В отличие от этого, если количество жирорастворимого вещества составляет 300 мг/м² или менее, можно получать половолоконное мембранное устройство для очистки крови, которое обладает удовлетворительной совместимостью с кровью при очень оправданной стоимости производства.

Количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны предпочтительно составляет 10 мг/м² или более и 250 мг/м² или менее и более предпочтительно 10 мг/м² или более и 200 мг/м² или менее.

При условии, что содержание жирорастворимого вещества на всей половолоконной мембране составляет 100% по массе, количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны может составлять от 40 до 95% по массе.

[0033] В варианте осуществления «количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны» относится к содержанию жирорастворимого вещества (в пересчете на площадь мембраны (1 м²) половолоконной мембраны), прикрепленного, адсорбированного или нанесенного на внутренней поверхности половолоконной мембраны.

Количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны можно определять, например, по содержанию жирорастворимого вещества, извлекаемого с помощью растворителя без разрушения или растворения половолоконной мембраны.

[0034] В варианте осуществления «внутренняя поверхность половолоконной мембраны» относится к поверхности стенки полой части половолоконной мембраны.

В варианте осуществления «площадь мембраны половолоконной мембраны» относится к эффективной общей площади поверхности половолоконной мембраны, участвующей в фильтровании или диализе, и более конкретно к внутренней площади поверхности половолоконной мембраны, получаемой вычислительно посредством умножения усредненного внутреннего диаметра (диаметра) половолоконной мембраны, соотношения периметра, числа и эффективной длины половолоконных мембран.

[0035] Описан способ определения количества жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны. Сначала разбирают половолоконное мембранное устройство для очистки крови и половолоконную мембрану вынимают, промывают водой и сушат. Впоследствии, ко взвешенной высушенной половолоконной мембране добавляют органический растворитель, который растворяет жирорастворимое вещество, или водный раствор поверхностно-активного средства, например, 75% об./об. водный раствор этанола или водный раствор простого эфира полиэтиленгликоля-т-октилфенила, и перемешивают для того, чтобы извлекать жирорастворимое вещество. Впоследствии осуществляют жидкостную хроматографию. Основываясь на калибровочной кривой, полученной на основании площади пика стандартного раствора жирорастворимого вещества, вычисляют концентрацию жирорастворимого вещества в экстракте. Значение, которое вычислительно получают из концентрации, полученной выше, и внутреннюю площадь поверхности половолоконной мембраны, использованной в экстрагировании, при условии, что эффективность экстрагирования составляет 100%, определяют как количество жирорастворимого вещества (мг/м²) на внутренней поверхности половолоконной мембраны.

[0036]

<Емкость>

В варианте осуществления «емкость» относится к оболочке, которая имеет геометрическую форму, позволяющую вмещать половолоконную мембрану, например, цилиндрическую форму.

Примеры материала для емкости включают, но без конкретного ограничения, винилхлоридную смолу, поликарбонатную смолу, ABS смолу, акриловую смолу, полиэфирную смолу, полиолефиновую смолу, полисульфоновую смолу, полифениленоксидную смолу и полиацеталевую смолу. В целом, используют полипропиленовую смолу.

[0037]

<Кислородопроницаемость емкости>

В варианте осуществления кислородопроницаемость емкости составляет 1,8×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее.

Если кислородопроницаемость составляет 1,8×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее, можно предотвращать ухудшение половолоконной мембраны при стерилизации радиальным лучом.

Кислородопроницаемость предпочтительно составляет 1,5×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее, более предпочтительно 1,4×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее и более предпочтительно 1,3×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее.

В варианте осуществления, кислородопроницаемость емкости можно определять с помощью изобарического способа, который описан в «JIS-K7126-2».

[0038]

<Поглощательная способность корпуса емкости при длине волны 350 нм>

В варианте осуществления поглощательная способность корпуса емкости при длине волны 350 нм предпочтительно составляет 0,35 или более и 2,00 или менее.

Если поглощательная способность составляет 0,35 или более, возможно предотвращать ухудшение жирорастворимого вещества посредством облучения таким светом, как флуоресцентный свет. Если поглощательная способность составляет 2,00 или менее, состояние половолоконной мембраны можно визуально наблюдать во время медицинского воздействия.

Поглощательная способность составляет более предпочтительно 0,50 или более и 1,50 или менее и более предпочтительно 0,50 или более и 1,00 или менее.

В варианте осуществления корпус относится к части, представленной на фиг. 2. Из трех мест (места a, b, c на фиг. 3) корпуса, соответствующих разделительным линиям, которые делят корпус почти в равной мере на четыре части в продольном направлении, вырезают куски приблизительно 1 см² и получают индивидуальные значения поглощательной способности (Abs) кусков в местах a, b и c при длине волны 350 нм с помощью спектрофотометра. Три значения усредняют и рассматривают в качестве «поглощательной способности корпуса емкости при длине волны 350 нм».

Если толщина емкости, которую наблюдают в виде в разрезе емкости, разрезанной параллельно направлению по окружности, не является однородной, разделительные линии (для разделения корпуса почти в равной мере на четыре части в продольном направлении) перемещают на часть емкости, имеющую наибольшую толщину.

[0039]

<Концентрация пероксида водорода в начальном выходящем потоке (100 мл), когда пропускают физиологический раствор>

В варианте осуществления предпочтительно концентрация пероксида водорода в начальном выходящем потоке (100 мл), когда пропускают физиологический раствор, составляет 10 ч./млн или менее.

Если концентрация пероксида водорода высока, происходит ухудшение половолоконной мембраны. Как результат, если половолоконную мембрану используют для обработки крови, велик риск высвобождения элюированного вещества в кровь. Во время длительного использования будет вызван побочный эффект и осложнения. Концентрацию пероксида водорода в начальном выходящем потоке (100 мл) предпочтительно поддерживают равной 10 ч./млн или менее не только до отгрузки половолоконного мембранного устройства для очистки крови, но также когда упаковку (мешок) половолоконного мембранного устройства для очистки крови открывают и используют для лечения.

Концентрация пероксида водорода более предпочтительно составляет 9 ч./млн или менее и более предпочтительно 8 ч./млн или менее.

В варианте осуществления концентрацию пероксида водорода можно измерять посредством отбора аликвоты 100 мл из выходящего потока, выбрасываемого первым в качестве начального выходящего потока, когда физиологический раствор пропускают через путь потока крови в половолоконном мембранном устройстве для очистки крови в виде так называемой подготавливающей обработки (включая ручные и автоматические операции), и затем применяя к аликвоте способ, описанный в примерах.

Чтобы достигать концентрации пероксида водорода 10 ч./млн или менее, предпочтительно предварительно измерять концентрацию пероксида водорода в сырье (например, в гидрофобном полимере, гидрофильном полимере и жирорастворимом веществе, растворителе и их отдельных растворах) для использования в получении половолоконной мембраны и управлении концентрациями. Например, в случае поливинилпирролидона, если концентрация пероксида водорода в сырье составляет 250 ч./млн или менее, концентрацией пероксида водорода в начальном выходящем потоке (100 мл), когда пропускают физиологический раствор, можно управлять так, чтобы она попадала в диапазон 10 ч./млн или менее, в варианте осуществления.

[0040]

<Стерилизационный мешок>

В варианте осуществления «стерилизационный мешок» относится к мешку, который имеет геометрическую форму, позволяющую вмещать половолоконное мембранное устройство для очистки крови и поддерживать асептические условия внутри него.

Примеры материала для стерилизационного мешка включают, но без конкретного ограничения, пленочный материал, такой как полиэтилен, поли(винилхлорид), поли(винилиденхлорид), поливиниловый спирт, полипропилен, сложный полиэфир, поликарбонат, полистирол, полиакрилонитрил, сополимер этилена и винилацетата, сополимер этилена и винилового спирта, сополимер этилена и метакриловой кислоты, нейлон и целлофан; алюминиевую фольгу; пленку осажденного алюминия; и пленку осажденного неорганического оксида, такого как диоксид кремния и оксид алюминия. Альтернативно можно использовать композитный материал, сформированный из этих пленок и не пропускающий ни газообразный кислород, ни пар.

Композитный материал предпочтительно состоит из пленочного материала, обладающего герметизирующим свойством, и непроницаемого материала. Среди них предпочтительно используют пленку с использованием алюминиевой фольги, эффективно блокирующей газообразный кислород и пар в качестве составляющего слоя, более конкретно, ламинированный лист, состоящий из пленки сложного полиэфира в качестве внешнего слоя, алюминиевой фольги в качестве промежуточного слоя и полиэтиленовой пленки в качестве внутреннего слоя и имеющий обе функции, т. е., непроницаемость и свойство термической сварки.

Емкость предпочтительно помещают в стерилизационный мешок с использованием способа герметизации, такого как способ термической сварки, способ импульсной герметизации, способ герметизации расплавлением, способ рамочной герметизации, способ ультразвуковой герметизации и способ высокочастотной герметизации.

Несмотря на то, что ситуация меняется в зависимости от способа стерилизации, если используют не только емкость, но также непроницаемую для газообразного кислорода/пара упаковку (мешок), даже если период хранения является относительно длинным, возможно сохранять половолоконное мембранное устройство для очистки крови так, что концентрация пероксида водорода в начальном выходящем потоке находится в диапазоне 10 ч./млн или менее.

[0041]

<Кислородопроницаемость стерилизационного мешка>

Кислородопроницаемость стерилизационного мешка предпочтительно составляет 1,5×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее, более предпочтительно 1,45×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее и более предпочтительно 1,4×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее.

Если кислородопроницаемость составляет 1,5×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее, можно предотвращать ухудшение половолоконной мембраны посредством стерилизации излучением.

В варианте осуществления кислородопроницаемость стерилизационного мешка можно определять с помощью изобарического способа, который описан в «JIS-K7126-2».

[0042]

<Способ получения половолоконной мембраны>

В способе получения половолоконной мембраны в соответствии с вариантом осуществления осуществляют стандартную стадию получения мембраны с использованием прядильного раствора для получения мембраны, по меньшей мере содержащей гидрофобный полимер и гидрофильный полимер.

[0043] Прядильный раствор для получения мембраны можно получать посредством растворения гидрофобного полимера и гидрофильного полимера в растворителе.

Примеры растворителя включают диметилацетамид, диметилсульфоксид, N-метил-2-пирролидон, диметилформамид, сульфолан и диоксан.

Эти растворители можно использовать отдельно или в комбинации из двух или более в качестве смеси растворителей.

Концентрация гидрофобного полимера в прядильном растворе для получения мембраны конкретно не ограничена до тех пор, пока мембрану можно получать и получаемая половолоконная мембрана может служить в качестве проницаемой мембраны. Концентрация предпочтительно составляет 5% по массе или более и 50% по массе или менее и более предпочтительно 10% по массе или более и 40% по массе или менее. Концентрация гидрофобного полимера в прядильном растворе для получения мембраны более предпочтительно составляет 10% по массе или более и 35% по массе или менее, поскольку чем ниже концентрация гидрофобного полимера, тем более высокую водопроницаемость можно достигать.

Концентрацией гидрофильного полимера в прядильном растворе для получения мембраны управляют так, что соотношение смешения гидрофильного полимера относительно гидрофобного полимера находится в диапазоне предпочтительно 30% по массе или менее и более предпочтительно 5% по массе или более и 30% по массе или менее, более предпочтительно 10% по массе или более и 30% по массе или менее.

Если соотношение смешения гидрофильного полимера относительно гидрофобного полимера составляет 30% по массе или менее, количество элюированного гидрофильного полимера можно снижать. Соотношение смешения гидрофильного полимера относительно гидрофобного полимера предпочтительно составляет 10% по массе или более. Если так, концентрацией гидрофильного полимера на функциональной поверхности разделительной мембраны можно управлять в пределах предпочтительного диапазона; можно увеличивать эффект подавления адсорбции белка; и можно обеспечивать превосходную совместимость с кровью.

[0044] Стадия получения мембраны конкретно не ограничена. Прежде всего, используют фильеру с трубкой в отверстии. Прядильный раствор для получения мембраны можно выгружать из отверстия фильеры одновременно с внутренней жидкостью полой части для коагуляции прядильного раствора для получения мембраны из трубки на воздухе.

В качестве внутренней жидкости полой части можно использовать воду или жидкость на водной основе. В целом, предпочтительно используют смешанный раствор растворителя, используемого в прядильном растворе для получения мембраны, и воды.

В качестве внутренней жидкости полой части, например, можно отметить водный раствор диметилацетамида 20% по массе или более и 70% по массе или менее.

[0045] Если управлять скоростью выгрузки прядильного раствора для получения мембраны и скорость выгрузки внутренней жидкости полой части, можно управлять внутренним диаметром и толщиной половолоконной мембраны, чтобы они имели желаемые значения.

Внутренний диаметр половолоконной мембраны для использования в обработке крови, в целом, удовлетворительно составляет 170 мкм или более и 250 мкм или менее и предпочтительно 180 мкм или более и 220 мкм или менее.

Толщина половолоконной мембраны предпочтительно составляет 50 мкм или менее ввиду эффективности проницаемой мембраны при удалении низкомолекулярных веществ посредством диффузии из-за сопротивления переносу массы и предпочтительно 10 мкм или более ввиду прочности.

[0046] Прядильный раствор для получения мембраны, выгружаемый вместе с внутренней жидкостью полой части из фильеры, может течь через воздушный зазор, введенный в коагуляционную ванну, состоящую преимущественно из воды и предусмотренную под фильерой, и может смачиваться в течение предварительно определяемого времени до завершения коагуляции.

Воздушный зазор относится к пространству между фильерой и коагуляционной ванной. Прядильный раствор для получения мембраны коагулируют со стороны, которая должна быть внутренней поверхностью, с помощью компонента слабого растворителя, такого как вода, во внутренней жидкости полой части, одновременно выгружаемой из фильеры.

Для того чтобы формировать гладкую поверхность половолоконной мембраны и получать стабильную структуру половолоконной мембраны, вытяжка при инициации коагуляции предпочтительно составляет 1 или менее и более предпочтительно 0,95 или менее. Вытяжка в настоящем документе относится к соотношению линейной скорости выгружаемого прядильного раствора для получения мембраны и скорости приема.

[0047] Затем остаточный растворитель на половолоконной мембране удаляют посредством промывания, например, горячей водой и половолоконную мембрану во влажном состоянии непосредственно наматывают. Пучок половолоконной мембраны получают посредством контроля длины и числа с тем, чтобы обеспечивать желаемую площадь мембраны, оборачивают пленкой, сформированной, например, из полиэтилена, помещают в сушильное помещение и сушат посредством введения перегретого пара в сушильное помещение.

Промывание предпочтительно осуществляют горячей водой 60°C или более в течение 120 секунд или более для того, чтобы удалять не только растворитель, но также ненужный гидрофильный полимер, и более предпочтительно горячей водой 70°C или более в течение 150 секунд или более.

Перегретый пар можно вводить в сушильное помещение при нормальном давлении или после понижения давления в сушильном помещении. Для того чтобы снижать время сушки и подавлять термическое разложение, предпочтительно вводить пар, который имеет температуру инверсии (точка, в которой скорость испарения становится постоянной, независимо от влажности) или более и 200°C или менее.

[0048]

<Стадия сборки половолоконного мембранного устройства для очистки крови>

Половолоконное мембранное устройство для очистки крови собирают с использованием половолоконной мембраны, получаемой с помощью способа получения половолоконной мембраны.

Емкость заполняют половолоконной мембраной. Например, цилиндрическая емкость, имеющая два жиклера на боковой поверхности около обоих концов, заполняют половолоконной мембраной. Затем каждый из обоих концов заделывают уретановой смолой. Затем отвержденную уретановую часть режут и обрабатывают для того, чтобы формировать край, на котором обнажают половолоконную мембрану. Каждый из обоих концов закрывают колпачком головки, который имеет жиклер для впуска (выпуска) жидкости, такой как кровь и диализное текучее вещество. Таким образом, собирают устройство для очистки крови.

[0049]

<Стадия иммобилизации жирорастворимого вещества>

В качестве способа иммобилизации жирорастворимого вещества на поверхности половолоконной мембраны, в основном, можно использовать стандартный способ.

Примеры способа иммобилизации жирорастворимого вещества на поверхности половолоконной мембраны включают способ, в котором жирорастворимому веществу позволяют присутствовать по всей половолоконной мембране посредством добавления жирорастворимого вещества в прядильный раствор для получения мембраны, когда получают мембрану (например, выложенный японский патент № 9-66225); способ, в котором жирорастворимому веществу позволяют присутствовать на поверхности половолоконной мембраны посредством добавления жирорастворимого вещества и, в случае необходимости, поверхностно-активного средства, во внутреннюю жидкость полой части (например, японский патент № 4038583); и способ (способ нанесения покрытия) подачи раствора жирорастворимого вещества в полую часть половолоконной мембраны для осаждения жирорастворимого вещества на поверхности половолоконной мембраны (например, выложенный японский патент № 2006-296931). В качестве способа добавления (иммобилизации) можно использовать какой-либо способ, отличный от указанных выше стандартных способов.

Среди них способ нанесения покрытия позволяет реализовать получение половолоконных мембран, отличающихся проницаемостью, с использованием существующего оборудования и номенклатуры продукции.

В способах добавления жирорастворимого вещества в прядильный раствор для получения мембраны и внутреннюю жидкость полой части, жирорастворимое вещество иммобилизуют на половолоконной мембране, когда половолоконную мембрану получают посредством прядения.

В случае способа нанесения покрытия жирорастворимое вещество иммобилизуют на половолоконной мембране, и после этого устройство для очистки крови можно собирать с использованием половолоконной мембраны. Альтернативно, жирорастворимое вещество можно иммобилизовать после сборки устройства для очистки крови или в середине стадии сборки, пропуская покрывающую жидкость через устройство.

[0050] В варианте осуществления для того, чтобы управлять количеством жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны, чтобы оно составляло 10 мг/м² или более и 300 мг/м² или менее, например, в способе нанесения покрытия, концентрацией жирорастворимого вещества в покрывающей жидкостью управляют так, чтобы она составляла предпочтительно 0,1% по массе или более и 30% по массе или менее, более предпочтительно 0,1% по массе или более и 20% по массе или менее и более предпочтительно 0,1% по массе или более и 10% по массе или менее.

[0051]

<Стадия стерилизации для половолоконного мембранного устройства для очистки крови>

Половолоконное мембранное устройство для очистки крови подвергают стадии стерилизации излучением. При стерилизации излучением можно использовать, например, электронный пучок, γ-излучение и рентгеновское излучение. Доза облучения радиальным лучом, таким как γ-излучение и электронный пучок, предпочтительно составляет 5 кГр или более и 50 кГр или менее и более предпочтительно 20 кГр или более 40 кГр или менее.

[0052]

<Концентрация кислорода в емкости во время стерилизации>

Половолоконное мембранное устройство для очистки крови предпочтительно стерилизуют радиальным лучом в емкости, который имеет концентрацию кислорода 10% или менее, предпочтительно 8% или менее и более предпочтительно 5% или менее.

Стерилизация излучением выполняет две функции: стерилизация, которая является важной обработкой для изготовления медицинского устройства, и обработка для понижения растворимости гидрофильного полимера посредством сшивки. Если концентрация кислорода составляет 10% или менее, то ингибируют продолжение окислительного разложения материала мембраны и можно снижать элюирование из половолоконной мембраны.

Если стерилизацию излучением осуществляют посредством контроля концентрации кислорода внутри емкости так, чтобы она составляла 10% или менее, легко сохранять половолоконное мембранное устройство для очистки крови таким, что концентрация пероксида водорода в начальном выходящем потоке находится в диапазоне 10 ч./млн или менее, несмотря на то, что ситуация меняется в зависимости от длительности периода хранения.

Далее описано, как управлять концентрацией кислорода внутри емкости, чтобы она составляла 10% или менее.

[0053]

<Замещение инертным газом>

После того, как замкнутое пространство, такое как перчаточный бокс, заполняют инертным газом, помещают половолоконное мембранное устройство для очистки крови. После замещения воздуха внутри половолоконного мембранного устройства для очистки крови инертным газом, половолоконное мембранное устройство для очистки крови закрывают воздухонепроницаемо с помощью стопора или помещают в стерилизационный мешок, который имеет кислородопроницаемость 1,5×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее. Инертный газ относится к нереакционноспособному газу, такому как диоксид углерода, азот, аргон и гелий.

[0054]

<Введение поглотителя кислорода>

Половолоконное мембранное устройство для очистки крови помещают в упаковку (мешок) (можно использовать стерилизационный мешок) вместе с поглотителем кислорода и оставляют в течение предварительно определяемого времени для того, чтобы удалять кислород в упаковке (мешке). Поскольку кислород избирательно удаляют из воздуха в упаковке (мешке) посредством поглотителя кислорода, атмосфера половолоконного мембранного устройства для очистки крови состоит из инертного газа.

Несмотря на то, что ситуация меняется в зависимости от типа поглотителя кислорода, подлежащего использованию, и размера упаковки (мешка), концентрация кислорода в упаковке (мешке) достигает 0,1% или менее, когда в целом упаковку (мешок) оставляют приблизительно на 48 часов после размещения поглотителя кислорода в упаковке (мешке) и воздухонепроницаемо закрывают.

Примеры поглотителя кислорода включают сульфит, бисульфит, дитионит, гидрохинон, катехол, резорцин, пирогаллол, галловую кислоту, ронгалит, аскорбиновую кислоту и их соли, сорбозу, глюкозу, лигнин, дибутилгидрокситолуол, дибутилгидроксианизол и металлический порошок, такой как порошок железа, в том числе соль двухвалентного железа.

Их можно использовать отдельно или в комбинации из двух или более в качестве поглотителя кислорода.

В поглотитель кислорода, содержащий металлический порошок в качестве основного ингредиента, в случае необходимости, можно добавлять катализатор окисления, такой как соединение галогена и металла. Примеры катализатора окисления включают хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция, хлорид алюминия, хлорид железа (II), хлорид железа (III), бромид натрия, бромид калия, бромид магния, бромид кальция, бромид железа, бромид никеля, йодид натрия, йодид калия, йодид магния, йодид кальция и йодид железа.

В качестве катализатора окисления их можно использовать отдельно или в комбинации из двух или более.

Отмечен способ обеспечения функции высвобождения воды, например, способ, в котором устройство заключают вместе с влаговыделяющим поглотителем кислорода (например, AGELESS (зарегистрированный товарный знак) Z-200PT, производства Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.) или пористым носителем, таким как порошок цеолита, импрегнированный водой.

Примеры геометрической формы поглотителя кислорода включают, но без конкретного ограничения, порошковую, гранулярную, комковатую и пластинчатую. Альтернативно, пластинчатый или пленочный поглотитель кислорода формируют из термопластической смолы, в которой диспергирована композиция, поглощающая кислород.

Можно добавлять дезодоратор, освежитель и функциональный наполнитель, отличный от них.

[0055]

<Снижение давления внутри стерилизационного мешка>

После того, как половолоконное мембранное устройство для очистки крови располагают в стерилизационном мешке, из стерилизационного мешка удаляют воздух посредством дегазатора и застегивают. Нет необходимости удалять воздух из емкости вплоть до вакуума, но удовлетворительно вплоть до концентрации кислорода приблизительно 10% или менее и предпочтительно вплоть до более низкой концентрации кислорода.

[0056]

<Увлажнение половолоконной мембраны или введение заполняющего текучего вещества>

Перед стерилизацией половолоконного мембранного устройства для очистки крови, имеющего иммобилизованное жирорастворимое вещество, половолоконную мембрану можно увлажнять водным раствором. Если половолоконную мембрану увлажняют водным раствором, половолоконную мембрану стабилизируют, и она редко меняет свойства, в том числе водопроницаемость, способность к диализу и способность к фильтрованию. Примеры способа увлажнения половолоконной мембраны водным раствором включают способ заполнения емкости, заполненной половолоконной мембраной, водным раствором и способ заполнения емкости водным раствором с последующим удалением раствора.

На стадии увлажнения половолоконной мембраны можно одновременно осуществлять стадию добавления стерилизационного защитного средства (описано далее).

[0057]

<Покрывание барьерным материалом>

Емкость или стерилизационный мешок покрывают барьерным материалом, который имеет низкую кислородопроницаемость. Барьерный материал можно получать, например, посредством распыления или погружения. Примеры барьерного материала включают поли(винилхлорид), поли(этилентерефталат), нейлон, поли(винилиденхлорид), сополимер этилена и винилового спирта, сополимер винилиденхлорида-метилакрилата, оксид алюминия, диоксид кремния и нанокомпозит. Также можно использовать их производные и комплексы.

Их можно использовать отдельно или в комбинации из двух или более в качестве барьерного материала. Кроме того, множество покрывающих слоев можно формировать посредством нанесения барьерного материала.

[0058]

<Стадию добавления стерилизационного защитного средства>

Стерилизационное защитное средство используют для защиты гидрофильного полимера половолоконной мембраны с тем, чтобы он не значительно разрушался под действием энергии излучения, применяемого на стадии стерилизации. Другими словами, стерилизационное защитное средство представляет собой поглотитель радикалов, который имеет множество гидроксильных групп и ароматических колец в молекуле.

Примеры стерилизационного защитного средства включают (многоатомный) спирт, такой как глицерин и пропиленгликоль; водорастворимый сахар, такой как олигосахарид и полисахарид; и неорганическую соль, обладающую антиоксидантной активностью, такую как сульфит.

В качестве стерилизационного защитного средства их можно использовать отдельно или в комбинации из двух или более.

В качестве способа импрегнации половолоконной мембраны стерилизационным защитным средством отмечен способ, включающий растворение стерилизационного защитного средства в подходящем растворителе и введение раствора в половолоконное мембранное устройство для очистки крови, более конкретно, способ, включающий растворение стерилизационного защитного средства в воде или физиологическом растворе и заполнение внутреннего пространства половолоконного мембранного устройства для очистки крови получаемым раствором или импрегнацию только половолоконной мембраны раствором. На стадии увлажнения водный раствор, содержащий стерилизационное защитное средство, можно использовать в качестве водного раствора для увлажнения.

Если стерилизационное защитное средство присутствует в половолоконном мембранном устройстве для очистки крови, можно подавлять разложение половолоконного мембранного устройства для очистки крови, в частности, половолоконной мембраны, при стерилизационной обработке излучением.

Когда стерилизационное защитное средство используют в виде раствора, концентрацию стерилизационного защитного средства можно определять с тем, чтобы она была оптимальной, в зависимости от материала для половолоконного мембранного устройства для очистки крови, типа гидрофильного полимера и условий стерилизации. Концентрация предпочтительно составляет 0,001% по массе или более и 1% по массе или менее и более предпочтительно 0,005% по массе или более и 0,5% по массе или менее.

Примеры

[0059] Настоящее изобретение описано более конкретно в виде примеров; однако настоящее изобретение не ограничено этими примерами. В примерах используют следующие способы измерения.

[0060]

<Способ измерения количества жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны>

Половолоконное мембранное устройство для очистки крови разбирали и половолоконную мембрану вынимали, промывали водой и сушили.

Впоследствии, высушенную половолоконную мембрану (4 г) взвешивали в стеклянной бутылке, в нее добавляли 75% об./об. водный раствор этанола (80 мл) и затем экстрагировали жирорастворимое вещество, при этом применяя ультразвуковую вибрацию, при комнатной температуре в течение 60 минут.

Операцию количественного определения осуществляли посредством жидкостной хроматографии с использованием следующего аппарата. На основании калибровочной кривой, полученной из площади пика с использованием стандартного раствора жирорастворимого вещества, получали количество жирорастворимого вещества в экстракте.

Систему высокоэффективной жидкостной хроматографии (насос: JASCO PU-1580, детектор: Shimadzu RID-6A, автоинжектор: Shimadzu SIL-6B, обработка данных: Tohso GPC-8020, колоночный термостат: GL Sciences 556) оборудовали колонкой (набивная колонка для H-PLC ODP-506E производства Shodex Asahipak). Метанол для высокоэффективной жидкостной хроматографии, служащий в качестве подвижной фазы пропускали через колонку со скоростью потока 1 мл/мин при температуре колонки 40°C. Из площади пика абсорбции ультрафиолета получали концентрацию жирорастворимого вещества. На основании концентрации жирорастворимого вещества получали количество жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны (мг/м²), при условии, что эффективность экстрагирования составляла 100%.

[0061]

<Способ измерения кислородопроницаемости емкости>

Кислородопроницаемость емкости определяли изобарическим способом, который описан в «JIS-K7126-2».

[0062]

<Способ измерения поглощательной способности корпуса емкости при длине волны 350 нм>

Из трех мест (места a, b, c на фиг. 3) в корпусе емкости, соответствующих разделительным линиям, которые делят корпус почти в равной мере на четыре части в продольном направлении, вырезали куски приблизительно 1 см² и получали и усредняли индивидуальные значения поглощательной способности (Abs) для кусков из мест a, b и c при длине волны 350 нм посредством спектрофотометра (V-650, производства JASCO Corporation).

[0063]

<Способ определения кислородопроницаемости стерилизационного мешка>

Кислородопроницаемость стерилизационного мешка определяли изобарическим способом, который описан в «JIS-K7126-2».

[0064]

<Способ измерения концентрации кислорода в емкости и стерилизационном мешке>

Концентрацию кислорода измеряли, непосредственно втыкая иглу измерителя кислорода (RO-103, производства Iijima Electronics Corporation) в резиновую часть половолоконного мембранного устройства для очистки крови, воздухонепроницаемо закрытого стопором, например, в резиновую часть в центре стопора. Концентрацию кислорода стерилизационного мешка измеряли, непосредственно вставляя иглу измерителя кислорода (RO-103, производства Iijima Electronics Corporation) в стерилизационный мешок половолоконного мембранного устройства для очистки крови.

[0065]

<Способ измерения концентрации пероксида водорода>

Физиологический раствор пропускали через путь потока крови половолоконного мембранного устройства для очистки крови при скорости потока 200 мл/минута и брали образцы первого выходящего потока (100 мл). Из выходящего потока брали образец 3 мл и окрашивали его с использованием Pack Test, WAK-H2O2 (производства Kyoritsu Chemical-Check Lab. Corp.). После этого концентрацию пероксида водорода измеряли с использованием Digital Pack Test (производства Kyoritsu Chemical-Check Lab. Corp.).

[0066]

<Измерение активности лактатдегидрогеназы (LDH)>

Разбирали половолоконное мембранное устройство для очистки крови, вынимали половолоконную мембрану. Половолоконную мембрану склеивали с использованием эпоксидного клея на обоих концах с тем, чтобы получать эффективную длину 15 см и площадь внутренней поверхности половолоконной мембраны 50 мм² для того, чтобы получать миниатюрное устройство для очистки крови. В миниатюрное устройство для очистки крови подавали 3 мл физиологического раствора (OTSUKA NORMAL SALINE, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) и оставляли его течь со скоростью потока 0,6 мл/мин в полую часть половолоконной мембраны для промывания.

После этого, кровь человека с добавлением гепарина (15 мл) нагревали до температуры 37°C и осуществляли ее циркуляцию в миниатюрном устройстве для очистки крови со скоростью потока 1,2 мл/мин в течение 4 часов. После циркуляции каждое из полой части и внешней части миниатюрного устройства для очистки крови промывали с использованием 10 мл физиологического раствора.

Половолоконную мембрану вынимали из промытого миниатюрного устройства для очистки крови, резали и помещали пробирку Spitz для измерения активности LDH, которую использовали в качестве образца для измерения активности LDH.

Затем TritonX-100 (Nacalai Tesque Inc.) растворяли в фосфатном буферном растворе (PBS)(Wako Pure Chemical Industries Ltd.) для получения раствора TritonX-100/PBS 0,5% по объему. Этот раствор (0,5 мл) добавляли в пробирку Spitz для измерения активности LDH, центрифугировали (2700 об./мин, 5 мин), чтобы половолоконная мембрана утонула в растворе. Экстрагирование осуществляли при встряхивании в течение 60 минут, чтобы уничтожить клетки (главным образом, тромбоциты), прикрепленные к половолоконной мембране. Таким образом, из клеток экстрагировали LDH. Из экстракта брали аликвоту (0,05 мл). В нее добавляли дополнительно 0,6 мМ раствор пирувата натрия (2,7 мл) и раствор никотинамидадениндинуклеотида (NADH) 1,277 мг/мл (0,3 мл) и проводили реакцию. Кроме того, реакцию осуществляли при 37°C в течение одного часа. Измеряли поглощательную способность реакционного раствора при 340 нм.

Аналогичным образом, поглощательную способность измеряли в отношении половолоконной мембраны (пустая проба), которая не вступала в реакцию с кровью. Разницу в поглощательной способности вычисляли в соответствии с расчетным выражением (1). Значение, полученное с помощью расчетного выражения (1), делили на площадь внутренней поверхности половолоконной мембраны, другими словами, значение, полученное в соответствии с расчетным выражением (2), определяли в качестве активности LDH.

[0067] Δ340 нм=поглощательная способность образца после 60 минут - поглощательная способность пустой пробы после 60 минут (1)

Активность LDH=Δ340 нм/площадь внутренней поверхности половолоконной мембраны 2)

[0068] По оценкам, чем больше значение, полученное а помощью приведенного выше выражения (2), тем больше количество тромбоцитов, прикрепленных ко внутренней поверхности половолоконной мембраны. Активность LDH половолоконного мембранного устройства для очистки крови оценивали следующим образом.

Активность LDH составляет 10 (Δabs/ч×м²) или менее -

Активность LDH составляет больше чем 10 (Δabs/ч×м²) и 50 (Δabs/ч×м²) или менее -

Активность LDH составляет больше чем 50 (Δabs/ч×м²) -

[0069]

<Измерение антиоксидантной способности>

Гексагидрат хлорида железа (III) растворяли в чистой воде для того, чтобы получать его 0,3% масс./об. водный раствор (количество (г) растворенного вещества в растворе (100 мл)). Половолоконное мембранное устройство для очистки крови разбирали и половолоконную мембрану извлекали, промывали водой и сушили под вакуумом при 40°C. Половолоконную мембрану (1 г) сушили и водный раствор хлорида железа (III) (20 мл) взвешивали в стеклянной бутылке, обеспенивали при 60 мм рт.ст. в течение 10 минут, инкубировали при встряхивании при 30°C в течение 4 часов (иона железа (III) восстанавливался жирорастворимым витамином, присутствующим на поверхности половолоконной мембраны и превращался в железо (II)). Инкубированный водный раствор (2,6 мл), этанол (0,7 мл) и 0,5% масс./об. водно-этаноловый раствор 2,2'-дипиридила (0,7 мл), полученный отдельно, смешивали и инкубировали при встряхивании при 30°C в течение 30 минут (железо (II) и бипиридил образовывали комплекс и давали окраску).

Поглощательную способность окрашенного раствора измеряли при 520 нм с помощью спектрометра. Вместо половолоконной мембраны раствор жирорастворимого витамина в этаноле с известной концентрацией подвергали то же операции, включая инкубацию, цветной реакции и измерению поглощательной способности для того, чтобы получать калибровочную кривую. На основании калибровочной кривой получали антиоксидантную способность, проявляемую половолоконной мембраной (1 г), в единицах массы жирорастворимого витамина.

Антиоксидантную способность оценивали в единицах массы жирорастворимого витамина на внутренней поверхности половолоконной мембраны (1 м²) следующим образом.

Антиоксидантная способность составляет больше чем 15 (мг/м²) -

Антиоксидантная способность составляет 15 (мг/м²) или менее -

[0070]

<Измерение антиоксидантной способности при воздействии флуоресцентного света>

На половолоконное мембранное устройство для очистки крови воздействовали флюоресцентной лампой (Type 40, FLR40S-N/M-X.36 производства Panasonic Corporation) в течение 300 часов. Расстояние между флюоресцентной лампой и поверхность устройства для очистки крови составляло 120 см и освещенность составляла 500 (лк) (люминометр: LUX Hi TESTER3421 производства HIOKI). Половолоконную мембрану, на которую воздействовали светом, вынимали, промывали водой и сушили при 40°C под вакуумом. Половолоконную мембрану (1 г) сушили и 0,3% масс./об. водный раствор хлорида железа (III) (20 мл) взвешивали в стеклянной бутылке, обеспенивали при 60 мм рт.ст. в течение 10 минут и инкубировали при встряхивании при 30°C в течение 4 часов (ион железа (III) восстанавливался жирорастворимым витамином, присутствующим на поверхности половолоконной мембраны и превращался в железо (II)). Инкубированный водный раствор (2,6 мл), этанол (0,7 мл) и 0,5% масс./об. водно-этаноловый раствор 2,2'-дипиридила (0,7 мл), полученный отдельно, смешивали и инкубировали при встряхивании при 30°C в течение 30 минут (железо (II) и бипиридил формировали комплекс и давали окраску).

Поглощательную способность окрашенного раствора измеряли при 520 нм с помощью спектрометра. Вместо половолоконной мембраны, раствор этанола жирорастворимого витамина с известной концентрацией подвергали той же операции, включая инкубацию, цветную реакцию и измерение поглощательной способности для того, чтобы получать калибровочную кривую. На основании калибровочной кривой получали антиоксидантную способность, проявляемую половолоконной мембраной (1 г), в единицах массы жирорастворимого витамина.

Антиоксидантную способность при воздействии флуоресцентного света оценивали следующим образом.

Антиоксидантная способность при воздействии флуоресцентного света составляет больше чем 15 (мг/м²)...

Антиоксидантная способность при воздействии флуоресцентного света составляет 15 (мг/м²) или менее...

[0071]

[Пример 1]

В качестве прядильного раствора для получения мембраны, полисульфон (SOLVAY SPECIALTY POLYMERS, P-1700, параметр растворимости δ 9,90)(17,5% по массе) и поливинилпирролидон (BASF K90)(3,5% по массе) растворяли в N,N-диметилацетамиде (79,0% по массе) для того, чтобы получать гомогенный раствор. Соотношение смешения поливинилпирролидона и полисульфона в прядильном растворе для получения мембраны составляло 17% по массе. Полученный прядильный раствор для получения мембраны, который держали при 60°C, и внутреннюю жидкость полой части, состоящую из смеси раствора N,N-диметилацетамида (58,1% по массе) и воды (41,9% по массе), одновременно выгружали из двойной кольцевой фильеры, пропускали через воздушный зазор 0,96 м, мочили в коагуляционной ванне, содержащей (горячую) воду 75°C и наматывали со скоростью 80 м/минута. Намотанный пучок пряжи резали и промывали посредством распыления горячей воды 80°C душем по поверхности среза пучка пряжи в течение двух часов для того, чтобы удалять остаточный растворитель в мембране. Кроме того, мембрану помещали в сушильное помещение и сушили посредством введения перегретого пара 180°C для получения высушенной мембраны, имеющей содержание влаги меньше чем 1%.

Выгружаемые количества прядильного раствора для получения мембраны и внутренней жидкости полой части контролировали с тем, чтобы получать высушенную мембрану, имеющую толщину 35 мкм и внутренний диаметр 185 мкм.

Пучок половолоконных мембран получали с тем, чтобы предоставлять эффективную площадь мембраны 1,5 м², когда высушенные мембраны встраивали в устройство для очистки крови и затем упаковывали в полиэтиленовую (PE) пленку и помещали в полипропиленовую цилиндрическую емкость (толщина 2,1 мм), которая имеет впускной и выпускной жиклеры для жидкости и кислородопроницаемость 1,3×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.). Каждый из обоих его концов вставляли в уретановую смолу и отвержденную уретановую часть резали и обрабатывали для получения края, на котором обнажена половолоконная мембрана. Каждый из обоих концов закрывали колпачком головки, имеющим впускной (выпускной) жиклер для крови. Таким образом, собирали устройство для очистки крови, которое имеет площадь внутренней поверхности половолоконной мембраны 1,5 м².

В водном растворе изопропанола 57% по массе, α-токоферол (особая марка, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) растворяли для того, чтобы получать покрывающую жидкость 0,54% по массе. Этот раствор подавали из впускного жиклера для крови устройства для очистки крови при 24°C на внутреннюю поверхность половолоконной мембраны в течение одной минуты, чтобы приводить α-токоферол в контакт с внутренней поверхностью. После этого воздух попускали для того, чтобы удалять остаточную жидкость в полой части. Затем сухой воздух, т.е. изопропаноловую атмосферу 24°C, подавали в течение 30 минут, чтобы сушить и удалять растворитель. Таким образом, иммобилизовали α-токоферол.

Стадию замещения азотом осуществляли в перчаточном боксе, заполненном азотом, чтобы заменять атмосферу в устройстве для очистки крови на азот, и все жиклеры закрывали воздухонепроницаемо.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 8%. Незамедлительно после этого устройство для очистки крови стерилизовали с использованием γ-излучения в дозе 25 кГр.

[0072]

[Пример 2]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что поликарбонатную цилиндрическую емкость (толщина: 2,0 мм), имеющую кислородопроницаемость 1,1×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.), заполняли пучком половолоконных мембран и что водный раствор α-токоферола 3,21% по массе (особая марка, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) в изопропаноле 57% по массе использовали в качестве покрывающей жидкости.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 5%.

[0073]

[Пример 3]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что устройство для очистки крови заключали в стерилизационный мешок NP-5 (кислородопроницаемость: 1,5×10-15 см³×см/(см²×с×см рт.ст.), толщина: 0,78 мкм) производства ASAHIKASEI PAX CORPORATION.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 2%.

[0074]

[Пример 4]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что цилиндрическую емкость из полиэтилентерефталата (толщина: 2,1 мм), имеющую кислородопроницаемость 1,5×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.), заполняли пучком половолоконных мембран и что 0,11% по массе водный раствор α-токоферола (особая марка, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) в изопропаноле 57% по массе использовали в качестве покрывающей жидкости.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 10%.

[0075]

[Пример 5]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что стадию увлажнения осуществляли вместо стадии замещения азотом посредством заполнения пути потока крови и пути потока фильтрата устройства для очистки крови водным раствором, содержащим пиросульфит натрия 0,06% по массе в качестве стерилизационного защитного средства и карбонат натрия 0,03% по массе в качестве регулятора pH, и что все жиклеры закрывали воздухонепроницаемо.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 1% или менее.

[0076]

[Пример 6]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что концентрацию кислорода внутри емкости измеряли через одни сутки после замещения азотом.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через одни сутки после замещения азотом, составляла 1%.

[0077]

[Пример 7]

В качестве прядильного раствора для получения мембраны, полиэфирсульфон (4800 P, SUMITOMO CHEMICAL Co., Ltd.) (17,5% по массе), поливинилпирролидон (K90, BASF) (3,5% по массе), триэтиленгликоль (TEG) (Mitsubishi Chemical Corporation)(31,2% по массе) и воду (1,0% по массе) растворяли в N,N-диметилацетамиде (46,8% по массе) для того, чтобы получать гомогенный раствор. Соотношение смешения поливинилпирролидона и полиэфирсульфона в прядильном растворе для получения мембраны составляло 20% по массе. Полученный прядильный раствор для получения мембраны, который поддерживали на 45°C, и внутреннюю жидкость полой части, т.е. воду, одновременно выгружали из двойной кольцевой фильеры, пропускали через воздушный зазор 600 мм, смачивали в коагуляционной ванне (DMAc:TEG:вода=6:4:90) при 70°C и наматывали со скоростью 60 м/минута. Намотанный пучок пряжи резали и промывали посредством распыления горячей воды при 80°C с использованием душа по поверхности среза пучка пряжи в течение двух часов для того, чтобы удалять остаточный растворитель в мембране. Кроме того, мембрану помещали в сушильное помещение и сушили посредством введения перегретого пара при 180°C, чтобы получать высушенную мембрану, которая имеет содержание влаги меньше чем 1%.

Выгружаемые количества прядильного раствора для получения мембраны и внутренней жидкости полой части контролировали с тем, чтобы получать высушенную мембрану, имеющую толщину 35 мкм и внутренний диаметр 185 мкм.

Получаемую высушенную мембрану подвергали тому же способу, что ив примере 1.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 9%.

[0078]

[Пример 8]

В качестве прядильного раствора для получения мембраны, триацетат целлюлозы (Daicel Chemical) (16,0% по массе), полимер этилена-винилового спирта (EVAL EC-F100A, Kuraray Co., Ltd.) (3% по массе), имеющий степень омыления 99% и триэтиленгликоль (Mitsui Chemicals, Inc.) (24,3% по массе) растворяли в N-метил-2-пирролидоне (Mitsubishi Chemical Corporation) (56,7% по массе) при 145°C для того, чтобы получать гомогенный раствор. Соотношение смешения полимера этилена-винилового спирта и триацетата целлюлозы в прядильном раствор для получения мембраны составляло 16%. Полученный прядильный раствор для получения мембраны, который поддерживали при 120°C выгружали из двойной кольцевой фильеры; одновременно подавали воздух для того, чтобы формировать полость. Прядильный раствор в форме полого волокна выгружали из двойной кольцевой фильеры, позволяли ему парить в воздухе на расстоянии 300 мм, смачивали в коагуляционной ванне, содержащей (горячую) воду при 70°C, и наматывали со скоростью 80 м/минута. Намотанный пучок пряжи резали и промывали посредством распыления горячей воды при 80°C с использованием душа по поверхности среза пучка пряжи в течение двух часов для того, чтобы удалять остаточный растворитель в мембране. Кроме того, мембрану помещали в сушильное помещение и сушили посредством введения перегретого пара при 180°C, чтобы получать высушенную мембрану, которая имеет содержание влаги меньше чем 1%.

Выгружаемые количества прядильного раствора для получения мембраны и внутренней жидкости полой части контролировали с тем, чтобы получать высушенную мембрану, которая имеет толщину 35 мкм и внутренний диаметр 185 мкм.

Пучок половолоконных мембран получали с тем, чтобы обеспечивать внутреннюю площадь мембраны половолоконной мембраны 1,5 м², когда высушенные мембраны встраивали в устройство для очистки крови, и затем упаковывали в полиэтиленовую (PE) пленку и помещали в полипропиленовую цилиндрическую емкость (толщина 2,2 мм), имеющую впускные и выпускные жиклеры для жидкости и кислородопроницаемость 1,3×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.). Каждый из обоих его концов вставляли в уретановую смолу и отвержденную уретановую часть резали и обрабатывали для получения края, на котором обнажены половолоконные мембраны. Каждый из обоих концов закрывали колпачком головки, имеющим впускной (выпускной) жиклер для крови. Таким образом, собирали устройство для очистки крови.

Покрывающую жидкость, содержащую глицерин 65% по массе, ацетон (34,45% по массе) и α-токоферол (особая марка, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (0,55% по массе) подавали из впускного жиклера для крови устройства для очистки крови при 24°C в направлении внутренней поверхности половолоконной мембраны в течение одной минуты, чтобы привести α-токоферол в контакт с внутренней поверхностью. После этого, воздух попускали для того, чтобы удалять остаточную жидкость в полой части. Затем сухой воздух, т.е. изопропаноловую атмосферу, при 24°C подавали в течение 30 минут, чтобы сушить и удалять растворитель для того, чтобы иммобилизовать α-токоферол.

В качестве стадии увлажнения водный раствор, содержащий пиросульфит натрия (0,06% по массе) в качестве стерилизационного защитного средства и карбонат натрия (0,03% по массе) в качестве регулятора pH, подавали в путь потока крови и путь потока фильтрата устройства для очистки крови, и все жиклеры закрывали воздухонепроницаемо.

Концентрация кислорода в емкости, которую измеряли через 20 суток после увлажнения, составляла 1% или менее. Незамедлительно после этого устройство для очистки крови стерилизовали γ-излучением в дозе 25 кГр.

[0079]

[Пример 9]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что полипропиленовую цилиндрическую емкость (толщина: 1,2 мм), имеющую кислородопроницаемость 1,8×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.), заполняли пучком половолоконных мембран.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 10%.

[0080]

[Пример 10]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что полипропиленовую цилиндрическую емкость (толщина: 3,3 мм), имеющую кислородопроницаемость 1,0×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.), заполняли пучком половолоконных мембран.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 6%.

[0081]

[Сравнительный пример 1]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что использовали покрывающую жидкость, полученную растворением α-токоферола (особая марка, Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (3,75% по массе) в водном растворе изопропанола 57% по массе.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 8%.

[0082]

[Сравнительный пример 2]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что стирол-бутадиеновую цилиндрическую емкость (толщина: 2,2 мм), имеющую кислородопроницаемость 2,1×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.), заполняли пучком половолоконных мембран.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 15%.

[0083]

[Сравнительный пример 3]

Осуществляли тот же способ, что и в примере 1, за исключением того, что полипропиленовую цилиндрическую емкость (толщина: 0,65 мм), имеющую кислородопроницаемость 2,5×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) заполняли пучком половолоконных мембран.

Концентрация кислорода внутри емкости, которую измеряли через 20 суток после замещения азотом, составляла 17%.

[0084]

[Таблица 1]

Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Количество (мг/м²) жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны 52 298 52 10 52 52 53 Кислородопроницаемость (см³×см/(см²×с×см рт. ст.)) емкости 1,3×10^-10 1,1×10^-10 1,3×10^-10 1,5×10^-10 1,3×10^-10 1,3×10^-10 1,3×10^-10 Концентрация кислорода (%) в емкости после 20 суток (после одних суток в примере 6) 8 5 2 10 1 или менее 1 9 Поглощательная способность корпуса емкости при длине волны 350 нм 0,66 0,12 0,66 0,14 0,66 0,66 0,66 Концентрация пероксида водорода (ч./млн) в начальном выгружаемом растворе (100 мл), когда пропускают физиологический раствор 5 ч./млн 2 ч./млн 1 ч./млн 8 ч./млн 0 ч./млн 1 ч./млн 7 ч./млн Кислородопроницаемость (см³×см/(см²×с×см рт.ст.)) стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка 1,5×10-15 Без стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Активность лактатдегидрогеназы (LDH) (Δabs/ч×м²) 13
43
9
16
7
11
15
Антиоксидантная способность (мг/м²) 46
136
49
36
57
54
44
Антиоксидантная способность (мг/м²) при воздействии флуоресцентного света 32
64
35
19
42
39
29

[0085]

[Таблица 2]

Пример 8 Пример 9 Пример 10 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Количество (мг/м²) жирорастворимого вещества на внутренней поверхности половолоконной мембраны 18 52 52 350 52 52 Кислородопроницаемость (см³×см/(см²×с×см рт.ст.)) емкости 1,3×10^-10 1,8×10^-10 1,0×10^-10 1,3×10^-10 2,1×10^-10 2,5×10^-10 Концентрация кислорода (%) в емкости после 20 суток 1 или менее 10 6 8 15 17 Поглощательная способность корпуса емкости при длине волны 350 нм 0,84 0,36 1,00 0,66 0,32 0,26 Концентрация пероксида водорода (ч./млн) в начальном выгружаемом растворе (100 мл), когда пропускают физиологический раствор 8 ч./млн 10 ч./млн 4 ч./млн 8 ч./млн 15 ч./млн 17 ч./млн Кислородопроницаемость (см³×см/(см²×с×см рт.ст.)) стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Без стерилизационного мешка Активность лактатдегидрогеназы (LDH) (Δabs/ч×м²) 45
14
12
209
67
62
Антиоксидантная способность (мг/м²) 37
47
45
112
12
13
Антиоксидантная способность (мг/м²) при воздействии флуоресцентного света 30
27
40
99
9
10

[0086] Настоящая заявка основана на японской патентной заявке № 2014-199266, поданной 29 сентября 2014 года, содержание которой включено в данный документ посредством ссылки.

Промышленная применимость

[0087] Половолоконное мембранное устройство для очистки крови по настоящему изобретению имеет промышленную применимость при терапии по очистке крови.

Список ссылочных позиций

[0088]

1 Половолоконная мембрана для обработки крови

1a Первый путь потока

2 Цилиндрическая емкость

2a, 2b Порт

3a, 3b Герметизирующая смола

6a, 6b Жиклер

7a Колпачок головки

8 Внутреннее пространство в головке

10 Половолоконное мембранное устройство для очистки крови

11 Второй путь потока

Fa Направление потока текучего вещества 1 (например, диализной жидкости)

Fb Направление потока текучего вещества 2 (например, крови).

Изобретение относится к медицинской технике. Половолоконное мембранное устройство для очистки крови, в котором емкость заполнена половолоконной мембраной. Половолоконная мембрана содержит гидрофобный полимер, гидрофильный полимер и жирорастворимый витамин. Количество жирорастворимого витамина на внутренней поверхности половолоконной мембраны составляет 10 мг/м² или более и 300 мг/м² или менее. Кислородопроницаемость емкости составляет 1,8×10-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее. Материал емкости выбран из группы, состоящей из винилхлоридной смолы, поликарбонатной смолы, abs смолы, акриловой смолы, полиэфирной смолы, полиолефиновой смолы, полисульфоновой смолы, полифениленоксидной смолы и полиацеталевой смолы. 7 з.п. ф-лы, 13 пр., 2 табл., 3 ил.

1. Половолоконное мембранное устройство для очистки крови, получаемое посредством заполнения емкости половолоконной мембраной, в котором

половолоконная мембрана содержит гидрофобный полимер, гидрофильный полимер и жирорастворимый витамин,

количество жирорастворимого витамина на внутренней поверхности половолоконной мембраны составляет 10 мг/м² или более и 300 мг/м² или менее,

кислородопроницаемость емкости составляет 1,8×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее, и

материал емкости выбран из группы, состоящей из винилхлоридной смолы, поликарбонатной смолы, ABS смолы, акриловой смолы, полиэфирной смолы, полиолефиновой смолы, полисульфоновой смолы, полифениленоксидной смолы и полиацеталевой смолы.

2. Устройство по п. 1, в котором поглощательная способность корпуса емкости при длине волны 350 нм составляет 0,35 или более и 2,00 или менее.

3. Устройство по п. 1 или 2, в котором концентрация пероксида водорода в начальном выходящем потоке (100 мл) при пропускании физиологическогооо раствора составляет 10 ч./млн или менее.

4. Устройство по любому одному из пп. 1-3, где половолоконное мембранное устройство для очистки крови выполнено с возможностью размещения в стерилизационном мешке, имеющем кислородопроницаемость 1,5×10^-10 см³×см/(см²×с×см рт.ст.) или менее.

5. Устройство по любому одному из пп. 1-4, в котором жирорастворимый витамин выбран из группы, включающей витамин A, витамин D, витамин E, витамин K и убихинон.

6. Устройство по любому одному из пп. 1-5, в котором гидрофобный полимер имеет параметр растворимости δ (кал/см³)^1/2, равный 13 или менее.

7. Устройство по любому одному из пп. 1-6, в котором гидрофобный полимер представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из полисульфона, полиэфирсульфона и триацетата целлюлозы.

8. Устройство по любому одному из пп. 1-7, в котором гидрофильный полимер представляет собой поливинилпирролидон.