ПОЛУЧЕНИЕ ЧАСТИЦ Re-188/186 Российский патент 2021 года по МПК G21G1/06 

Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения и оптимизации ренийсодержащих, нелетучих и нерастворимых в воде частиц в нерадиоактивных условиях и активации упомянутых частиц для получения соединений радиоактивного рения с пониженным риском наличия примесей радиоактивного вольфрама. Активированные частицы по настоящему изобретению и композиции, содержащие такие частицы, пригодны для медицинских применений и косметических целей.

Предпосылки изобретения

[0002] Существует три основных типа клеток в верхнем слое кожи (т.е. эпидермисе): плоские клетки, базальные клетки и меланоциты. Наиболее распространенным типом рака кожи является базальноклеточная карцинома (BCC), которая обычно развивается на участках, подверженных воздействию солнца, таких как голова и шея. Плоскоклеточная карцинома (SCC) также появляется на участках тела, подверженных воздействию солнца, таких как лицо, уши, шея, губы, ложбинка между грудей, спина, ноги, ступни и руки. SCC также может развиться на месте шрамов или хронических язв на коже и на коже в области половых органов. Меланомы встречаются гораздо реже, чем BCC и SCC. Во всем мире у нескольких миллионов человек ежегодно диагностируется немеланомный рак кожи [1-4], и тысячи людей умирают по этой причине.

[0003] Особую актуальность имеют пациенты с такими формами рака на голове, шее или половых органах. Некоторые из этих пациентов рассматриваются как очень тяжелые «неоперабельные» случаи, и в настоящее время для них остаются только неадекватные или нежизнеспособные варианты лечения, что приводит к высокой заболеваемости и часто к психологической и экономической нагрузке [5, 6]. Также большая площадь поражения или множественные опухоли считаются тяжелыми для лечения во многих случаях, поскольку хирургическая операция включает сложную пластическую реконструкцию с наличием высоких шансов на неудачу, и часто она вообще невозможна. Стоимость лечения в таких тяжелых случаях может оцениваться в диапазоне от 10000 до 120000 евро (и более) в зависимости от локализации, стадии заболевания, необходимости в трансплантации, осложнений, сопутствующих заболеваний и т.д. Таким образом, безотлагательно ожидаются средства для лечения таких тяжелых случаев с использованием инновационного неинвазивного лечебного подхода. Полученные знания и медицинская экспертиза также могут быть применены по отношению к более легким случаям, другим кожным заболеваниям и косметическим применениям.

[0004] Одной стратегией для лечения тяжелых случаев рака является лучевая терапия с использованием электронных лучей или рентгеновских лучей низкой энергии («мягкие» рентгеновские лучи). Однако она противопоказана для некоторых немеланомных злокачественных заболеваний кожи, таких как веррукозная карцинома (VC) и для пациентов с генетической предрасположенностью к раку кожи и заболеваниям соединительной ткани. Кроме того, за счет радиационной нагрузки лучевая терапия не рекомендуется для применения у пациентов моложе 60 лет. Причиной этих ограничений является тот факт, что при этих способах лечения облучается не только опухоль, но и также здоровые окружающие и более глубокие ткани. Общий подход к лучевой терапии подразумевает лечение обычно в течение 4-7 недель в суточных дозах [7]. Единственным вариантом для пациентов, которые не могут пройти такое лечение, или когда оно было неэффективным, является применение химиотерапии с проявлением сопутствующей тяжелой патологии и только низким уровнем ответа.

[0005] В отличие от этого, используя радиоактивный материал с низким уровнем проникновения излучения, наносимый непосредственно на пораженную кожу, можно проводить строго локальную лучевую терапию, что обеспечивает гибкость в отношении распространения и места поражения. Было показано, что матрица из синтетической инертной смолы, содержащая радиоактивный материал, может эффективно наноситься на поверхность BCC или SCC. Эта «краска» высыхает в течение нескольких секунд после нанесения с образованием эластичной пленки, и облучение может быть строго ограничено зоной поражения. Через короткое время, например, от 45 до 90 мин, в зависимости от требуемой дозы облучения и глубины проникновения. Защитная пленка, помещенная между кожей и краской, используется во избежание контакта кожи с радиоактивным материалом, и она может быть удалена вместе с отвержденной смолой после обработки.

[0006] У встречающегося в природе рения имеется только один стабильный изотоп ¹⁸⁵Re, который имеет место в меньшем количестве, на уровне 37%. Основным природным изотопом является ¹⁸⁷Re (63%), который нестабилен, но имеет длительный период полураспада (т.е. 41,2×10⁹ лет). ¹⁸⁶Re и ¹⁸⁸Re представляют собой искусственные изотопы, которые используются, например, в качестве радиоактивного индикатора и для других применений в ядерной медицине.

[0007] Бета-излучатель ¹⁸⁸Re оказался идеальным выбором в качестве радиоактивного источника для радионуклидной терапии. Период полураспада ¹⁸⁸Re равняется примерно 17 часам, и среднее проникновение его облучения в кожу составляет примерно 2-3 мм (92% нанесенной дозы приникает на глубину менее 3 мм). Этого достаточно для лечения большинства BCC и SCC без повреждения нижних слоев кожи и подлежащих тканей. Помимо бета-излучения, ¹⁸⁸Re также испускает до 15% гамма-излучения на уровне 155 кэВ, что позволяет использовать стандартные технологии ядерной медицины для обнаружения потенциального загрязнения.

[0008] Бета-излучатель ¹⁸⁶Re также является отличным выбором в качестве радиоактивного источника для радионуклидной терапии. Период полураспада ¹⁸⁶Re равняется примерно 89,25 часам, и среднее проникновение его облучения в кожу составляет примерно 1-1,2 мм (94% нанесенной дозы приникает на глубину менее 1 мм). Этого достаточно для лечения тонких BCC и SCC или BCC и SCC, расположенных в областях с тонкой кожей (например, веки, уши) или на слизистых оболочках (губы, половые органы) без повреждения нижних слоев подлежащих тканей.

[0009] Пригодность ¹⁸⁸Re в качестве радиоактивного источника была показана в исследовании, проведенном в Италии, включающем более чем 750 пациентов, где было представлено большое разнообразие форм BCC и SCC, т.е. опухолей очень большого размера с возвратными или рецидивирующими формами и многоочаговыми поражениями, которые подверглись успешному лечению в 99% из более 2000 поражений.

[0010] Согласно используемому в настоящее время методу, ¹⁸⁸Re получают с использованием генераторов ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re. Клиники, которые могут предложить лечение с помощью ¹⁸⁸Re, имеют свои собственные генераторы ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re, и, соответственно, ¹⁸⁸Re генерируется в том месте, где он впоследствии используется для лечения. Таким образом, данный способ обеспечивает оптимальные пути, которые особенно преимущественны за счет короткого периода полураспада ¹⁸⁸Re, составляющего примерно 17 ч. Следовательно, возможность получения ¹⁸⁸Re на месте рассматривается как существенное практическое требование для применения ¹⁸⁸Re в радионуклидной терапии.

[0011] Однако, существующий в настоящее время способ получения радиоактивного источника имеет определенные недостатки. Например, при элюировании ¹⁸⁸Re из генератора раствор всегда содержит примеси ¹⁸⁸W. За счет длительного периода полураспада ¹⁸⁸W (примерно 70 суток) такие примеси вызывают серьезную обеспокоенность, когда речь идет об утилизации радиоактивных отходов. Уровень загрязнения ¹⁸⁸W варьируется от генератора к генератору, и их количество возрастает в течение срока службы генератора. Кроме того, неправильное обращение с генератором может привести к непредвиденному увеличению уровня загрязнения ¹⁸⁸W (т.е. ¹⁸⁸W переходит в раствор ¹⁸⁸Re). Уровень загрязнения ¹⁸⁸W может быть обнаружен даже после нескольких периодов полураспада ¹⁸⁸Re за счет его более длительного периода полураспада. Однако это приводит к потере и без того ограниченных количеств радиоактивности в период ожидания до измерения.

[0012] Кроме того, доступность ¹⁸⁸Re в достаточной радиоактивной концентрации является серьезной проблемой. Генерация исходного радионуклида ¹⁸⁸W (являющегося исходным изотопом в генераторах ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re, распадающимся до ¹⁸⁸Re) требует двойного пути захвата нейтронов. Это затрудняет доступность ¹⁸⁸Re, поскольку ¹⁸⁸W при адекватной удельной активности можно получить только в трех высокопоточных реакторах, работающих в мире.

[0013] Кроме того, согласно используемому в настоящее время методу ¹⁸⁸W может обнаруживаться только позднее с потенциально серьезными последствиями в отношении обращения с радиоактивными отходами. Кроме того, для реакций для превращения элюированного ¹⁸⁸Re в стабильные нелетучие соединения требуются специальные лабораторные установки, гарантирующие радиационную безопасность. Также если произойдет сбой производства, то производственную линию необходимо будет тщательно очистить от остаточной радиоактивности. За счет требований радиационной защиты это можно будет сделать не раньше чем через 2 суток после получения. Наконец, использование генераторов также ограничивает максимальную радиоактивность на единицу объема, которую можно элюировать, что может привести к слишком низкому радиоактивному выходу, недостаточному для практических целей.

[0014] За счет ограниченной доступности и значительных производственных затрат, возможность анализа качества конечного продукта ограничена. Однако такие параметры, как размер получаемых радиоактивных частиц и их распределение по размерам, имеют особое значение при использовании радиоактивного источника в терапевтических и косметических применениях.

[0015] Следовательно, необходим способ получения радиоактивного источника с требуемыми радиоактивными свойствами, который является легкодоступным, экономичным в производстве и контролируемым с точки зрения радиационной защиты. Эта потребность удовлетворяется настоящим изобретением.

Список фигур

Фигура 1

[0016] На фигуре 1 показано распределение размеров частиц Re₂S₇, полученного способом по изобретению. Имеет место один пик с узким распределением. При необходимости средний размер может быть скорректирован.

Фигура 2

[0017] На фигуре 2 показано распределение размеров частиц Re₂S₇, полученного способом из сравнительного примера, т.е. согласно известному методу. Можно видеть по меньшей мере три пика, которые все находятся на расстоянии друг от друга более чем на порядок. Пики также шире, чем на фигуре 1.

Определения

[0018] Прежде чем настоящее изобретение будет подробно описано ниже, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными способами, протоколами и частицами, описанными здесь, поскольку они могут варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая здесь, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения, который ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

[0019] Если не указано иное, то все технические и научные термины, используемые здесь, имеют те же значения, что и те, которые обычно понимаются специалистом обычной квалификации в данной области техники.

[0020] Далее приведены некоторые определения терминов, часто используемых в данном описании.

[0021] В случае конфликта между общими определениями или идеями и определениями или идеями, изложенными здесь, текст настоящего описания имеет приоритет.

[0022] В контексте настоящего изобретения термин «частицы» относится к дисперсному веществу, такому как атомы, кластеры атомов или молекул одного или более элементов. Как правило, нет никаких ограничений в отношении количества вещества, образующего частицу.

[0023] Термин «исходные частицы» используется здесь по отношению к частицам до активации по настоящему изобретению. Следовательно, термин «исходные частицы», используемый в контексте настоящего изобретения, относится к нерадиоактивным частицам. Предпочтительный диапазон размеров исходных частиц составляет примерно от 1 нанометра до 100 микрометров, например от 10 нанометров до 20 микрометров, от 20 нанометров до 10 микрометров, от 50 нанометров до 5 микрометров или от 100 нанометров до 1 микрометра. Исходные частицы согласно настоящему изобретению являются нелетучими и нерастворимыми в воде. В этом контексте термин «нелетучий» относится к частицам, имеющим низкую склонность к испарению. Это означает, что исходные частицы могут иметь давление пара ниже 100 Па при 20°С. Кроме того, в этом отношении термин «нерастворимые в воде» используется здесь по отношению к частицам, плохо растворимым в воде, т.е. имеющим растворимость в воде ниже 0,1 г на 100 г воды при 20°С и атмосферном давлении.

[0024] Используемый здесь термин «активированные частицы» относится к частицам, образующимся при активации исходных частиц. В этом отношении «активация» используется по отношению к событию захвата нейтронов в источнике нейтронов, таком как ядерный реактор. В этом контексте термин «захват нейтронов» относится к ядерной реакции, в которой атомное ядро сталкивается с нейтроном, сливается и образует более тяжелое ядро, т.е. другой изотоп. В отношении настоящего изобретения, то термин «изотоп» относится к вариантам конкретного химического элемента, которые отличаются по числу нейтронов, но имеют одинаковое число протонов. Конкретными примерами изотопов, упомянутых здесь, являются ¹⁸⁵Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁷Re и ¹⁸⁸Re. Кроме того, в этом отношении термин «облучение» используется здесь для обозначения процесса, посредством которого исходные частицы согласно изобретению подвергаются воздействию нейтронного потока. В зависимости от установки для облучения плотность потока тепловых нейтронов может варьироваться. Нейтроны могут быть обеспечены путем деления урана, которое первоначально поставляет быстрые, т.е. нейтроны высокой энергии. Чтобы получить тепловые нейтроны с более низкой энергией, нейтроны замедляются при столкновении с окружающей водой. В этом контексте термин «тепловые нейтроны» относится к свободным нейтронам с кинетической энергией ниже 0,6 эВ, т.е. примерно 0,025 эВ.

[0025] Термин «соединение рения» относится к соединению, содержащему рений. Конкретный состав этих соединений особым образом не ограничивается при условии, что частицы, содержащие соединение рения, являются нелетучими и нерастворимыми в воде. Например, соединения рения по настоящему изобретению могут представлять собой сульфид рения, оксид рения или их комбинации. В частности, соединение рения может быть выбрано из гептасульфида дирения, дисульфида рения, диоксида рения, триоксида рения, гептаоксида дирения и их комбинаций. Например, соединение рения по изобретению может содержать или по существу состоять из Re₂S₇, т.е. ¹⁸⁷Re₂S₇.

[0026] Термин «раствор рения» используется здесь по отношению к жидкости, содержащей рений, т.е. раствору, такому как водный раствор или расплав. Раствор рения по изобретению может представлять собой раствор перрената. В этом отношении термин «перренат» относится к аниону метаперрената (ReO₄^-). Раствор перрената может быть получен путем превращения металлического рения. В этом контексте термин «металлический рений» относится к элементарному рению. Металлический рений можно превратить в раствор перрената одним из нескольких способов.

[0027] Металлический рений легко растворяется в азотной кислоте согласно реакции, показанной в химическом уравнении (I).

3 Re + 7 HNO₃ → 3 HReO₄ + 7 NO + 2 H₂O (формула I)

Кроме того, металлический рений медленно растворяется в серной кислоте. В этом контексте следует отметить, что согласно представлениям заявителя, все способы кислотного воздействия могут приводить к нежелательным потерям летучей перреновой кислоты (HReO₄).

Другой возможностью превращения металлического рения является сплавление с NaOH или NaOH+NaNO₃ или Na₂CO₃. Металлический рений стабилен при температуре ниже 1000°С и атмосферном давлении. При сплавлении с NaOH он образует желтый расплав, из которого может быть получен Na₂ReO₄. Перренаты щелочных металлов могут плавиться без разложения.

Кроме того, материал рения можно превратить в растворимый перренат путем сплавления с Na₂O₂. Сплавление с Na₂CO₃ или с Na₂CO₃+NaNO₃ также возможно и имеет преимущество в том, что можно использовать платиновые тигли. Можно добавить NaNO₃, если необходима более сильная окислительная среда. Кроме того, натрий также можно заменить калием в вышеуказанных соединениях. Однако заявитель настоящего изобретения понимает, что существует риск того, что некоторые остатки щелочных металлов окажутся на частицах по изобретению, которые могут активироваться во время процесса активации нейтронами. Стабильные атомы ²³Na и ³⁹K/⁴¹K могут активироваться с образованием нежелательных атомов ²⁴Na (сильных гамма-излучателей с незначительным бета-излучением) и атомов ⁴⁰K/⁴²K (оба являются бета-излучателями, и ⁴²K является сильным гамма-излучателем). Кроме того, металлический рений можно превратить в растворимый перренат взаимодействием с пероксидом водорода (H₂O₂) в щелочных условиях (т.е. при pH выше 7). Превращение можно провести в водной смеси NaOH или NH₄OH и H₂O₂.

[0028] Используемый здесь термин «осаждающий агент» относится к соединению, используемому для формирования твердого вещества из раствора во время химической реакции. Согласно настоящему изобретению растворенный рений (такой как в форме перрената) может быть осажден из его раствора с использованием подходящего осаждающего агента. В этом отношении раствор перрената может быть восстановлен и может начаться осаждение сульфида. Например, источником серы может быть сероводород (H₂S), который может пропускаться в виде газа в раствор или может быть получен в растворе из таких источников, как тиоацетамид (CH₃CSNH₂) или аналогичных соединений. В частности, осаждающий агент по изобретению для осаждения растворенного рения может представлять собой сульфид в форме тиоацетамида. CH₃CSNH₂ гидролизуется в сильнокислых условиях (т.е. при pH ниже 2):

CH₃CSNH₂ + 2 H₂O → CH₃COOH + H₂S + NH₃ (формула II)

Перренат-анион ReO₄^¯ реагирует с H₂S с образованием Re₂S₇.

7 H₂S + 2 ReO₄^¯+ 2 H₃O⁺ → Re₂S₇ + 8 H₂O (формула III)

[0029] Термин «средний размер частиц», используемый в контексте настоящего изобретения, относится к срединному значению распределения частиц по размерам для определенного образца. Размер может определяться несколькими физическими параметрами, известными специалисту в данной области, такими как размер отверстий сита, рассеянный свет, скорость осаждения в седиментометре или анализ микроскопического изображения. Принимая симметричное распределение частиц по размерам, срединное значение представляет собой не только средний размер частиц, но также медиану и паттерн распределения. Как известно квалифицированному читателю, размеры частиц могут выражаться различными параметрами (например, диаметром, конфигурацией, поверхностью или объемом). Следовательно, существует также несколько определений среднего значения в зависимости от расчета распределения. Например, результаты лазерной дифракции представляются на основе объема, поэтому среднее значение объема можно использовать для определения срединной точки распределения частиц по размерам, т.е. среднего размера частиц. Среднее значение объема можно рассчитать, как показано в формуле (IV):

D43 = ∑D⁴/∑D³ (формула IV)

[0030] Расчет можно интерпретировать с учетом таблицы с гистограммой, показывающей верхний и нижний пределы размеров каналов n вместе с процентами в этом канале. Значение D для каждого канала представляет собой среднее геометрическое, т.е. квадратный корень из верхнего × нижнего диаметров. Для числителя в формуле (IV) среднее геометрическое значение каждого канала до четвертой степени × процент в этом канале суммируется по всем каналам. Для знаменателя геометрическая D до третьей степени × процент в этом канале суммируется по всем каналам.

[0031] Напротив, медианные значения определяются как значение, при котором половина популяции находится выше этой точки, а половина находится ниже этой точки. Полагая, что это сферические частицы, медианное значение на основе объема D50 представляет собой размер в микрометрах, которое разделяет распределение частиц по размерам на половину выше и половину ниже этого диаметра.

[0032] Паттерн представляет собой пик частоты распределения, т.е. размер частиц (или диапазон размеров), наиболее часто встречающийся в распределении.

[0033] Средний размер частиц согласно настоящему изобретению может соответствовать значению D50 от 1 нанометра до 100 микрометров, такому как диаметр от 10 нанометров до 20 микрометров, от 20 нанометров до 10 микрометров, от 50 нанометров до 5 микрометров или от 100 нанометров до 1 микрометра.

[0034] Как известно специалисту в данной области техники, термин «распределение частиц по размерам» в контексте настоящего описания относится к математической функции, которая определяет относительное количество присутствующих частиц по размеру. В дополнение к расположению максимального значения(й) этой функции, ширина или глубина распределения имеет особое значение. Общий подход к определению ширины распределения состоит в определении значений D10, D50 и D90 на оси Х графика. В то время как значение D50, т.е. медиана, соответствует диаметру, где половина популяции находится ниже этого значения, значения D90 и D10 указывают на диаметр, ниже которого находится соответственно 90% и 10% популяции.

[0035] Согласно настоящему изобретению значение D90 распределения частиц по размерам, т.е. диаметр, ниже которого находится 90% размеров частиц, может находиться в диапазоне от 10% до 1000% от среднего размера частиц. То есть, значение D90 может находиться в диапазоне от 0,1×D50 до 10×D50. Предпочтительно, значение D90 распределения частиц по размерам находится в диапазоне от 25% до 400% от среднего размера частиц, т.е. в диапазоне от 0,25×D50 до 4×D50. Более предпочтительно, значение D90 распределения частиц по размерам находится в диапазоне от 50% до 200% от среднего размера частиц, то есть в диапазоне от 0,5×D50 и 2×D50.

[0036] Используемый здесь термин «гомогенно распределенная» относится к эмульсии, в которой частицы согласно настоящему изобретению находятся в непрерывной фазе с компонентом матрицы. В этом контексте термин «матрица или компонент матрицы» относится к носителю или компоненту носителя, который используется в качестве вспомогательного соединения для поглощения активированных частиц по изобретению. В этом отношении термин «смолистая матрица» используется для обозначения полужидкой смолы.

[0037] Используемый здесь термин «% или процент» относится к мас.% или проценту по массе, если не указано иное.

Подробное описание изобретения

[0038] В следующих абзацах различные аспекты изобретения определяются более подробно. Эти аспекты приведены как конкретные варианты осуществления, однако следует понимать, что они могут комбинироваться любым образом и в любом количестве с получением дополнительных вариантов осуществления. Описанные по-разному примеры и предпочтительные варианты осуществления не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение только явно описанными вариантами осуществления. Каждый определенный аспект может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если контекст не указывает иное. В частности, любой признак, указанный как примерный, предпочтительный или преимущественный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как примерный, предпочтительный или преимущественный.

[0039] В работе, приведшей к настоящему изобретению, было неожиданно показано, что с помощью способа получения нелетучих и нерастворимых в воде исходных частиц и активации таких частиц может быть получен радиоактивный источник с требуемыми свойствами.

[0040] Согласно первому аспекту настоящего изобретения предусмотрен способ получения активированных частиц, содержащих ¹⁸⁸Re и/или ¹⁸⁶Re. Способ включает обеспечение нелетучих и нерастворимых в воде исходных частиц, содержащих соединение рения, и облучение частиц нейтронами. Во время облучения по меньшей мере часть атомов ¹⁸⁷Re претерпевает захват нейтронов с образованием ¹⁸⁸Re и/или по меньшей мере часть атомов ¹⁸⁵Re претерпевает захват нейтронов с образованием ¹⁸⁶Re, тем самым образуя упомянутые активированные частицы.

[0041] Заявители настоящего изобретения понимают, что способ по настоящему изобретению делает возможным приготовление нелетучих и нерастворимых в воде исходных частиц, содержащих соединение рения, в нерадиоактивных условиях. Следовательно, по сравнению с обычным способом радиоактивное загрязнение за счет летучих или водорастворимых соединений может быть снижено. Кроме того, обеспеченный исходный материал может даже храниться на месте без необходимости в соблюдении требований радиационной безопасности. Только после облучения обеспеченных исходных частиц осуществляется активация, приводящая к радиоактивному источнику по изобретению.

[0042] В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта этап обеспечения упомянутых исходных частиц включает обеспечение раствора рения, необязательно, смешивание раствора рения с по меньшей мере одной добавкой, реагирование раствора рения с осаждающим агентом в результате чего образуется упомянутое соединение рения и осаждение упомянутого соединения рения. Этап дополнительно включает выделение частиц, содержащих осажденное соединение рения, и, при необходимости, может включать промывание и/или фильтрование и/или высушивание упомянутых частиц.

[0043] Термин «выделение», используемый в данном контексте, относится к разделению полученных частиц. После осаждения соединения рения, частицы, содержащие осажденное соединение рения, могут быть выделены, например, центрифугированием. Полученный осадок затем можно подвергнуть этапу промывания, например, повторным суспендированием в водном, физиологическом или органическом растворе и повторным центрифугированием. Также как используемый здесь термин «фильтрование», он относится к способу разделения. Например, выделенные частицы можно разделить по размерам, используя эффект просеивания через мембрану с подходящим размером отверстий. Кроме того, термин «высушивание», используемый в данном контексте, относится к этапу удаления любого жидкого супернатанта из полученного осадка.

[0044] В связанном варианте осуществления этап обеспечения раствора рения включает обеспечение металлического рения и реагирование металлического рения, с получением тем самым раствора перрената.

[0045] Например, этап обеспечения исходных частиц может включать растворение металлического рения в азотной кислоте, с получением тем самым перреновой кислоты. В еще одном варианте осуществления этап обеспечения исходных частиц включает превращение металлического рения путем сплавления с одним из NaOH, NaOH+NaNO₃, Na₂CO₃, Na₂CO₃+NaNO₃, Na₂O₂, KОН, KOH+KNO₃, K₂CO₃, K₂CO₃+KNO₃, K₂O₂ с получением тем самым перрената щелочного металла.

[0046] В особенно предпочтительном варианте осуществления этап обеспечения исходных частиц включает реагирование металлического рения с использованием пероксида в щелочных условиях с получением тем самым раствора перрената. Точная природа пероксида особым образом не ограничивается, и в качестве типичного примера можно использовать пероксид водорода.

[0047] Необязательно, этап обеспечения упомянутых исходных частиц может включать смешивание раствора рения с одной или более добавками. В частности, добавка может быть выбрана из поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG) и их комбинаций.

[0048] Согласно представлениям заявителей изобретения размер обеспеченных исходных частиц можно корректировать добавлением определенных компонентов. Например, заявители изобретения наблюдали, что добавление PVP и/или PEG помогает контролировать рост кристаллов и препятствует росту более крупных кристаллов, обеспечивая рост более мелких. Таким образом, распределение частиц по размерам может быть унифицировано в зависимости от количества добавки, смешанной с раствором рения.

[0049] Например, обеспеченный раствор рения может быть смешан с 1-50 мас.% PVP или PEG в расчете на массу рения. Другими словами, на 1 мг соединения рения в растворе рения может быть добавлено от 0,01 до 0,5 мг PVP, например, от 0,05 до 0,3 мг PVP.

[0050] Согласно еще одному варианту осуществления этап обеспечения исходных частиц дополнительно включает определение состава исходных частиц и/или распределения исходных частиц по размерам и/или содержания влаги в исходных частицах.

[0051] В этом контексте термин «состав исходных частиц» относится к химическому составу частиц, такому как состав соединений рения или содержание примесей. Распределение частиц по размерам определяют способами, хорошо известными в данной области техники, включая лазерную дифракцию, динамическое рассеяние света и анализ изображения. Кроме того, используемый здесь термин «содержание влаги» относится к количеству водного раствора, содержащегося в материале, таком как выделенные частицы. Типичное содержание влаги в исходных частицах находится в диапазоне 0,1-5 мас.% в расчете на массу частиц.

[0052] Особое преимущество настоящего изобретения состоит в том, что оно позволяет легко определить качественные параметры исходных частиц. Исходные частицы не являются радиоактивными, и, таким образом, размер частиц, состав частиц, а также природу и количество примесей можно легко контролировать. В частности, что касается потенциальных примесей, то настоящее изобретение позволяет анализировать исходные частицы на наличие и количество элементов, которые могут образоваться во время активации изотопа, имеющих нежелательный период полураспада или спектр излучения. Кроме того, если необходимо, то нежелательный заряд может быть удален без логистических проблем с точки зрения радиоактивных отходов и, таким образом, с небольшой потерей финансовых ресурсов. Напротив, при использовании известного способа количество образующихся частиц относительно мало, и их радиоактивность высока. Следовательно, такие параметры, как размер и состав полученных частиц, а также природа и количество примесей, невозможно определить обычным образом. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает неожиданные преимущества с точки зрения анализа качества и, следовательно, позволяет получать частицы с требуемыми свойствами.

[0053] Согласно конкретному варианту осуществления первого аспекта рений, имеющий распределение изотопов, отличное от природного распределения изотопов, можно использовать для приготовления исходных частиц.

[0054] Например, рений, обогащенный ¹⁸⁷Re, можно использовать в качестве исходного материала. Рений, обогащенный ¹⁸⁷Re, может быть приобретен, например, от Traces Sciences International Corp., Канада. Обогащение составляет 99,6% (т.е. содержание ¹⁸⁵Re составляет примерно 0,4%). При использовании рения, обогащенного ¹⁸⁷Re, в качестве исходного материала активация исходных частиц приведет к образованию атомов ¹⁸⁸Re. Согласно этому варианту осуществления, например, по меньшей мере 65% атомов рения в частицах может представлять собой ¹⁸⁷Re и ¹⁸⁸Re. Например, по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, а еще более предпочтительно по меньшей мере 99%, например, примерно 99,6% атомов рения в частицах, могут представлять собой ¹⁸⁷Re и ¹⁸⁸Re.

[0055] И наоборот, рений, обогащенный ¹⁸⁵Re, также можно использовать в качестве исходного материала. При использовании рения, обогащенного ¹⁸⁵Re, в качестве исходного материала, активация исходных частиц приведет к образованию атомов ¹⁸⁶Re. Согласно этому варианту осуществления, например, по меньшей мере 40%, в частности, по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 80% атомов рения в частицах, составляет ¹⁸⁵Re и ¹⁸⁶Re.

[0056] Заявители изобретения установили, что с помощью настоящего изобретения риск перебоев в поставке радиоактивного материала может быть снижен. Для преобразования по меньшей мере части атомов ¹⁸⁷Re в атомы ¹⁸⁸Re и/или по меньшей мере части атомов ¹⁸⁵Re в атомы ¹⁸⁶Re требуется только одно событие захвата нейтронов. Следовательно, облучение можно проводить практически на всех реакторах, использующихся в исследовательских целях, и только за короткое время облучения. Кроме того, короткое время облучения снижает риск активации атомов с образованием долгоживущего изотопа. На сегодняшний день в Европе имеется примерно 30 таких реакторов. Напротив, в известном способе ¹⁸⁸Re необходимо обеспечить элюированием из генераторов ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re. Однако для обеспечения генераторов ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re требуется превратить ¹⁸⁶W в ¹⁸⁸W, для чего необходимы две реакции захвата нейтронов. В настоящее время в мире существует всего три ядерных реактора, которые могут производить подходящее количество ¹⁸⁸W (т.е. реакторы в Гренобле, Франция, Ок-Ридже, США и Димитровграде, Россия). Таким образом, поставка ¹⁸⁸W ограничена, а стоимость высокая. Если работа генератора нарушается, то новый генератор ¹⁸⁸W может быть доступен только через 3-6 месяцев. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает экономически эффективный способ получения желаемых частиц.

[0057] Согласно еще одному варианту осуществления первого аспекта массовый процент соединения рения в частицах составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 75%, например, по меньшей мере 80%. Кроме того, массовый процент соединения рения в частицах может составлять по меньшей мере 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,9% или более.

[0058] Соединение рения может быть выбрано, например, из сульфида рения, оксида рения и их комбинаций. В частности, соединение рения может быть выбрано из гептасульфида дирения, дисульфида рения, диоксида рения, триоксида рения, гептаоксида дирения и их комбинаций. В частности, частицы могут содержать гептасульфид дирения в количестве по меньшей мере 50 мас.%, необязательно в комбинации с другими соединениями рения.

[0059] В предпочтительном варианте осуществления первого аспекта частицы имеют унимодальное распределение частиц по размерам. В этом контексте термин «унимодальный», используемый здесь, относится к распределению частиц по размерам, обладающему только уникальным паттерном, т.е. одному диапазону размеров, в котором находится практически все совокупное распределение частиц. Например, на фигуре 1 показано унимодальное распределение частиц по размерам.

[0060] Как правило, частицы имеют средний размер частиц в диапазоне от 1 нанометра до 100 микрометров. Например, частицы имеют средний размер частиц в диапазоне от 10 нанометров до 20 микрометров, от 20 нанометров до 10 микрометров, от 50 нанометров до 5 микрометров или от 100 нанометров до 1 микрометра.

[0061] Как правило, частицы имеют значение D90 распределения по размерам в диапазоне от 10% до 1000% от среднего размера частиц. Другими словами, 90% частиц обычно попадает в пределы одного порядка величины ниже и одного порядка величины выше среднего размера частиц. Предпочтительно 95% или даже 99% или более частиц находятся в диапазоне от 10 до 1000% от среднего размера частиц. Кроме того по меньшей мере 90% частиц необязательно находятся в диапазоне от 25 до 400% от среднего размера частиц, например в диапазоне от 50 до 200% от среднего размера частиц.

[0062] Исходные частицы обычно облучают тепловыми нейтронами. Например, исходные частицы могут быть активированы при облучении капсулы с образцом с плотностью потока тепловых нейтронов примерно 10¹⁴ нейтронов/см²/с.

[0063] Согласно конкретному варианту осуществления способ по первому аспекту дополнительно включает смешивание активированных частиц с компонентом матрицы. В этом контексте особенно предпочтительно, когда активированные частицы гомогенно распределены в компоненте матрицы.

[0064] Компонент матрицы особым образом не ограничивается, и можно использовать любые компоненты матрицы, которые способны образовывать матрицу при высушивании, в частности, нерастворимую в воде матрицу. Например, компонент матрицы может представлять собой смолистую матрицу, предпочтительно смолистую матрицу на водной основе. Например, в качестве компонента матрицы может использоваться краска на водной основе, например акриловая краска.

[0065] В частности, когда компонент матрицы представляет собой краску, то компонент матрицы может содержать дисперсный наполнитель. Например, дисперсный наполнитель может включать одно или более из по меньшей мере оксида, сульфида, карбоната и, в частности, наполнитель может включать TiO₂, Al₂O₃, SiO₂, Fe₂O₃ или любую их комбинацию.

[0066] В одном варианте осуществления средний размер частиц составляет самое большее 1000% от среднего размера частиц в дисперсном наполнителе. Например, средний размер частиц может составлять не более 500% или не более 250% от среднего размера частиц в дисперсном наполнителе. Напротив, средний размер частиц может составлять по меньшей мере 1%, по меньшей мере 10% или по меньшей мере 25% от среднего размера частиц в дисперсном наполнителе. Согласно представлениям заявителей изобретения, когда используется матрица, содержащая дисперсный наполнитель, то размер активированных частиц и размер частиц в дисперсном наполнителе преимущественно находятся в одинаковых диапазонах размеров (т.е. примерно 100%), для достижения гомогенного распределения активированных частиц в матрице.

[0067] Согласно второму аспекту настоящее изобретение предусматривает способ получения нелетучих и нерастворимых в воде исходных частиц, содержащих соединение рения, причем такие частицы имеют средний размер частиц от 1 нанометра до 100 микрометров. Способ включает обеспечение раствора рения, необязательно, смешивание раствора рения с по меньшей мере одной добавкой, реагирование раствора рения с осаждающим агентом с образованием тем самым упомянутого соединения рения и осаждением упомянутого соединения рения. Этап дополнительно включает выделение частиц, содержащих осажденное соединение рения, и, необязательно, может включать промывание и/или фильтрование и/или высушивание упомянутых частиц.

[0068] Дополнительные подробности способа согласно второму аспекту настоящего изобретения являются такими, как обсуждалось выше в контексте способа по первому аспекту настоящего изобретения.

[0069] Кроме того, как уже обсуждалось выше в контексте способа по первому аспекту настоящего изобретения, в качестве исходного материала можно использовать рений, обогащенный ¹⁸⁷Re, или рений, обогащенный ¹⁸⁵Re.

[0070] Следовательно, в варианте осуществления второго аспекта по меньшей мере 65% атомов рения в частицах может представлять собой ¹⁸⁷Re. Например, по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, а еще более предпочтительно по меньшей мере 99%, например, например, 99,6% атомов рения в частицах, представляют собой ¹⁸⁷Re.

[0071] Наоборот, по меньшей мере 40%, в частности, по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 80% атомов рения в частицах, может представлять собой ¹⁸⁵Re.

[0072] Кроме того, подробности, касающиеся соединения рения, состава частиц, распределения частиц по размерам и т.д., являются такими, как обсуждалось выше в контексте способа по первому аспекту настоящего изобретения.

[0073] Согласно третьему аспекту настоящего изобретения обеспечивается активированная частица, причем упомянутая частица может быть получена посредством способа согласно первому аспекту изобретения.

[0074] Кроме того, согласно четвертому аспекту настоящего изобретения обеспечивается исходная частица, причем упомянутая частица может быть получена посредством способов согласно второму аспекту изобретения.

[0075] Согласно пятому аспекту настоящее изобретение обеспечивает нелетучую и нерастворимую в воде активированную частицу, содержащую соединение рения и атомы ¹⁸⁸Re, причем отношение атомов ¹⁸⁸W к атомам ¹⁸⁸Re в упомянутой активированной частице составляет ниже 50 млн^-1. В этом контексте термин «отношение» используется для обозначения количественного отношения между атомами ¹⁸⁸W и атомами ¹⁸⁸Re, т.е. числом атомов ¹⁸⁸W, содержащихся в частицах, на один миллион атомов ¹⁸⁸Re. В предпочтительном варианте нелетучие и нерастворимые в воде активированные частицы по существу не содержат атомов ¹⁸⁸W.

[0076] Согласно представлениям заявителей изобретения, при элюировании ¹⁸⁸Re из генераторов ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re в известном способе загрязнение ¹⁸⁸W в основном неизбежно. Такое загрязнение ¹⁸⁸W, однако, влечет за собой значительный риск в отношении радиационной защиты за счет сравнительно длительного периода полураспада ¹⁸⁸W (примерно 70 суток). К сожалению, загрязнение ¹⁸⁸W можно обнаружить только после нескольких периодов полураспада ¹⁸⁸Re (т.е. в несколько раз превышающих период полураспада примерно 17 ч). Это приводит либо к ослаблению радиоактивности в период ожидания, пока не будет определен состав элюата из генератора ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re, либо к использованию материала с неизвестной степенью загрязнения ¹⁸⁸W, что может привести к проблемам с обращением с отходами.

[0077] В варианте осуществления активированных частиц согласно пятому аспекту настоящего изобретения по меньшей мере 65% атомов рения представляет собой ¹⁸⁷Re и ¹⁸⁸Re. В частности, по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и еще более предпочтительно по меньшей мере 99%, например, примерно 99,6% атомов рения, может представлять собой ¹⁸⁷Re и ¹⁸⁸Re.

[0078] Согласно шестому аспекту настоящего изобретения обеспечиваются нелетучие и нерастворимые в воде активированные частицы, содержащие соединение рения и ¹⁸⁶Re. Необязательно, по меньшей мере 40%, в частности, по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 80% атомов рения представляет собой ¹⁸⁵Re и ¹⁸⁶Re.

[0079] Согласно конкретному варианту осуществления пятого и шестого аспектов частицы непосредственно после активации имеют активность 1-600 ГБк на 10 мг рения, предпочтительно активность 2-50 ГБк на 10 мг рения. В этом контексте выражение «непосредственно после активации», используемое здесь, означает значение радиоактивности, определенное в контрольном образце в течение 10 мин после активации в источнике нейтронов, или экстраполированное к этой временной точке.

[0080] Активация частиц желательно контролируется для обеспечения заданной активности для предполагаемого применения. Например, когда предполагаемое применение представляет собой эпидермальную радионуклидную терапию, то желательно нанести на область кожи, подлежащей лечению, активность в диапазоне от 25-400 МБк/см², что соответствует сроку экспозиции примерно от 15 мин до 4 ч. Следовательно, когда предполагается использовать частицы в эпидермальной радионуклидной терапии, то активацию предпочтительно контролируют для обеспечения активности на время лечения в диапазоне от 25-400 МБк/см² области кожи, подлежащей обработке, в частности в диапазоне от 50 до 150 МБк на см² области кожи, подлежащей обработке. Как понятно специалисту в данной области, при контроле активации учитывается расчетный промежуток времени между активацией и фактическим применением.

[0081] На основании вышеуказанных соображений можно рассчитать необходимое время активации. Такой расчет обычно включает расчетное количество потерь в процессе и потерь за счет радиоактивного распада. Формула, описывающая радиоактивность А, создаваемую активацией нейтронами, представляет собой:

A=N × σ × ϕ × [1-2^(-t_облуч/T_1/2)] (формула V)

где ϕ обозначает поток нейтронов в нейтронах/см²/с, N представляет собой число атомов облученного изотопа, σ представляет собой поперечное сечение облученного изотопа, T_1/2 представляет собой период полураспада дочернего изотопа, и t_облуч представляет собой время облучения, когда T_1/2 и t_облуч выражены в одной и той же временной единице. N можно рассчитать по формуле (VI) с массой m в г облученного изотопа и его атомным весом w в г/моль.

N=6,022×10²³ 1/моль × m/w (формула VI).

[0082] Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение обеспечивает нелетучую и нерастворимую в воде исходную частицу, содержащую соединение рения, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 100 микрометров. Например, частицы имеют средний размер частиц в диапазоне от 10 нанометров до 20 микрометров, от 20 нанометров до 10 микрометров или от 50 нанометров до 5 микрометров.

[0083] Согласно конкретному варианту осуществления исходной частицы согласно седьмому аспекту соединение рения в частицах может быть получено из рения, имеющего распределение изотопов, отличное от природного распределения изотопов. В частности, соединение рения в частицах может быть получено из рения, обогащенного ¹⁸⁷Re. Согласно этому варианту осуществления по меньшей мере 65% атомов рения может представлять собой ¹⁸⁷Re. Например, по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, а еще более предпочтительно по меньшей мере 99%, например, примерно 99,6% атомов рения, могут представлять собой ¹⁸⁷Re.

[0084] Наоборот, соединение рения в частицах согласно седьмому аспекту настоящего изобретения может быть получено из обогащенного ¹⁸⁵Re. Согласно такому варианту осуществления по меньшей мере 40%, в частности, по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 80% атомов рения может представлять собой ¹⁸⁵Re.

[0085] Кроме того, изобретение обеспечивает конкретный вариант осуществления, причем массовый процент соединения рения в частицах согласно одному из пятого, шестого или седьмого аспекта составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 75%, например, по меньшей мере 80%.

[0086] Как уже обсуждалось выше в контексте способов по настоящему изобретению частица по любому из пятого, шестого и седьмого аспектов дополнительно может содержать по меньшей мере одну добавку, такую как поливинилпирролидон (PVP), полиэтиленгликоль (PEG) и их комбинации.

[0087] В частности, частицы могут содержать от 1 до 50 мас.% поливинилпирролидона (PVP) или полиэтиленгликоля (PEG) в расчете на массу рения. Другими словами, частицы могут содержать от 0,01 до 0,5 мг PVP, например, от 0,05 до 0,3 мг PVP на 1 мг соединения рения.

[0088] Кроме того, как уже обсуждалось выше в контексте способов по настоящему изобретению соединение рения в частицах по любому из пятого, шестого и седьмого аспектов может быть выбрано из сульфида рения, оксида рения и их комбинаций. В частности, соединение рения может быть выбрано из гептасульфида дирения, дисульфида рения, диоксида рения, триоксида рения, гептаоксида дирения и их комбинаций. В частности, частицы могут содержать гептасульфид дирения в количестве по меньшей мере 50 мас.%, необязательно в комбинации с другими соединениями рения.

[0089] Согласно восьмому аспекту настоящего изобретения обеспечивается множество частиц согласно любому из аспектов от третьего по седьмой.

[0090] В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления частицы имеют средний размер частиц в диапазоне от 1 нанометра до 100 микрометров. Дополнительные подробности, касающиеся среднего размера частиц и распределения размера частиц во множестве частиц, являются такими, как обсуждалось выше, в частности, как обсуждалось выше в контексте способа согласно первому аспекту настоящего изобретения.

[0091] Согласно девятому аспекту настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую множество активированных частиц согласно восьмому аспекту и носитель. Дополнительные подробности, касающиеся носителя, компонента матрицы носителя, дисперсного наполнителя и распределения множества активированных частиц в носителе, являются такими же, как обсуждалось выше, в частности, как обсуждалось выше в контексте способа согласно первому аспекту настоящего изобретения.

[0092] В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению средний размер частиц в активированных частицах составляет не более 1000% от среднего размера частиц в дисперсном наполнителе. Например, средний размер частиц в активированных частицах может составлять не более 500% или не более 250% от среднего размера частиц в дисперсном наполнителе. Наоборот, средний размер частиц может составлять, например, по меньшей мере 0,1%, по меньшей мере 1%, по меньшей мере 10% или по меньшей мере 25% от среднего размера частиц в дисперсном наполнителе.

[0093] Согласно десятому аспекту настоящее изобретение обеспечивает применение активированных частиц и, в частности, композиции по настоящему изобретению в радионуклидной терапии. В частности, настоящее изобретение обеспечивает применение активированных частиц и, в частности, композиции по настоящему изобретению в эпидермальной радионуклидной терапии. В контексте настоящего изобретения выражение «эпидермальная радионуклидная терапия» относится к особому типу брахитерапии, т.е. радиотерапии, когда источник излучения помещается на или рядом с наружным слоем кожи в области, требующей обработки.

[0094] Активированные частицы или композиция, соответственно, по настоящему изобретению, можно использовать в способе лечения поражения кожи, которое может быть злокачественным или незлокачественным поражением кожи. Конкретные примеры поражений кожи, которые можно лечить активированными частицами или композицией по настоящему изобретению, включают базальноклеточную карциному (BCC), плоскоклеточную карциному (SCC), актинический кератоз, келоид, болезнь Боуэна (morbus Bowen), экстрамаммарную болезнь Педжета (morbus Paget), болезнь Кейра (morbus Queyrat), кожную лимфому, злокачественное лентиго и злокачественное лентиго-меланому.

[0095] Согласно связанному одиннадцатому аспекту настоящее изобретение обеспечивает применение активированных частиц и, в частности, композиции по настоящему изобретению в косметических применениях. Одно косметическое применение, предполагаемое по настоящему изобретению, в частности, относится к удалению или обесцвечиванию татуировки в области кожи. Другое косметическое применение, предполагаемое по настоящему изобретению, в частности, относится к лечению рубцовой ткани или удалению рубцов. Следовательно, настоящее изобретение также обеспечивает способ, включающий нанесение множества активированных частиц или композиции по настоящему изобретению на область кожи субъекта с целью обесцвечивания татуировки в области кожи или лечения рубцовой ткани.

Примеры

Пример 1: получение активированных частиц

[0096] Обогащенный металлический ¹⁸⁷Re (Traces Sciences International Corp., Канада; 99,6% ¹⁸⁷Re, 0,4% ¹⁸⁵Re) подвергают реагированию с H₂O₂ в щелочных условиях. Полученный раствор NH₄¹⁸⁷ReO₄ (примерно 10 мг) смешивают с 2,5 г тиоацетамида, 3 мг PVP и 1 мл концентрированной HCl и нагревают при 90°C в течение 30 минут. Частицы осаждают центрифугированием, и осадок отделяют от других остатков химической реакции, а также от компонентов, которые не вступили в реакцию (например, тиоацетамида). Таким образом, получают исходные частицы, содержащие ¹⁸⁷Re₂S₇. Распределение частиц по размерам в полученных частицах показано на фигуре 1. Виден только один пик, соответствующий унимодальному распределению частиц по размерам. Нежелательные элементы и органические примеси из синтеза анализирую для приема партии.

[0097] Исходные частицы, полученные, как описано выше (примерно 10 мг в расчете на массу рения), облучают потоком нейтронов из расчета 10¹⁴ нейтронов/см²/с в течение 1 ч. Облучение дало радиоактивность на уровне 9 ГБк.

Пример 2: сравнительный пример

[0098] ¹⁸⁸Re без носителя (в виде перрената) получают из генератора ¹⁸⁸W/¹⁸⁸Re элюированием физиологическим раствором. Раствор (примерно 3 мг NH₄¹⁸⁸ReO₄ на 10 мл) обрабатывают до получения ¹⁸⁸Re₂S₇ добавлением тиоацетамида и концентрированной HCl, а также нагреванием (90°C в течение 30 мин). Анализируют распределение частиц по размерам в образце, который хранился до достаточного снижения радиоактивности. Полученное распределение показано на фигуре 2. Можно различить по меньшей мере два отдельных пика, что предполагает по меньшей мере бимодальное распределение частиц по размерам.

[0099] Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения приведены в следующих пунктах:

(1) Способ получения активированных частиц, содержащих ¹⁸⁸Re и/или ¹⁸⁶Re, включающий:

а) обеспечение нелетучих и нерастворимых в воде исходных частиц, содержащих соединение рения,

b) облучение частиц нейтронами, причем по меньшей мере часть атомов ¹⁸⁷Re претерпевает захват нейтронов с образованием ¹⁸⁸Re и/или причем по меньшей мере часть атомов ¹⁸⁵Re претерпевает захват нейтронов с образованием ¹⁸⁶Re, с образованием тем самым упомянутых активированных частиц.

(2) Способ по пункту 1, причем этап обеспечения упомянутых исходных частиц включает:

i) обеспечение раствора рения,

ii) необязательно, смешивание раствора рения с по меньшей мере одной добавкой,

iii) реагирование раствора рения с осаждающим агентом с образованием тем самым упомянутого соединение рения,

iv) осаждение упомянутого соединения рения,

v) выделение частиц, содержащих осажденное соединение рения,

vi) необязательно, промывание и/или фильтрование и/или высушивание упомянутых частиц.

(3) Способ по пункту 2, причем этап i) включает:

ia) обеспечение металлического рения,

ib) реагирование металлического рения с получением тем самым раствора перрената.

(4) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем этап обеспечения исходных частиц включает реагирование металлического рения с использованием пероксида в щелочных условиях с получением тем самым раствора перрената.

(5) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем этап обеспечения исходных частиц включает смешивание раствора рения с по меньшей мере одной добавкой, в частности, причем добавка выбрана из поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG) и их комбинации.

(6) Способ по пункту 5, включающий смешивание упомянутого раствора рения с 1-50 мас.% поливинилпирролидона (PVP) или полиэтиленгликоля (PEG) в расчете на массу рения.

(7) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем этап обеспечения исходных частиц дополнительно включает определение состава исходных частиц и/или распределения частиц по размерам в исходных частицах и/или содержания влаги в исходных частицах.

(8) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем по меньшей мере 65% атомов рения в частицах представляют собой ¹⁸⁷Re и ¹⁸⁸Re.

(9) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, а еще более предпочтительно по меньшей мере 99%, например, примерно 99,6%, атомов рения в частицах представляют собой ¹⁸⁷Re и ¹⁸⁸Re.

(10) Способ по любому из пунктов 1-7, причем по меньшей мере 40%, в частности, по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 80%, атомов рения в частицах представляют собой ¹⁸⁵Re и ¹⁸⁶Re.

(11) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем массовый процент соединения рения в частицах составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 75%, например, по меньшей мере 80%.

(12) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем упомянутое соединение рения выбрано из сульфида рения, оксида рения и их комбинаций.

(13) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем упомянутые частицы имеют унимодальное распределение частиц по размерам.

(14) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем упомянутые частицы имеют средний размер частиц в диапазоне от 1 нанометра до 100 микрометров.

(15) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем упомянутые частицы имеют значение D90 распределения частиц по размерам в диапазоне от 10 до 1000% от среднего размера частиц.

(16) Способ по любому из предшествующих пунктов, причем исходные частицы облучают тепловыми нейтронами.

(17) Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий смешивание активированных частиц с компонентом матрицы.

(18) Способ по пункту 17, причем активированные частицы гомогенно распределены в компоненте матрицы.

(19) Способ по пункту 17 или 18, причем компонент матрицы представляет собой смолистую матрицу, предпочтительно смолистую матрицу на водной основе, а более предпочтительно краску на водной основе, например, акриловую краску.

(20) Способ по любому из пунктов 17-19, причем компонент матрицы содержит дисперсный наполнитель.

(21) Способ по пункту 20, причем дисперсный наполнитель содержит по меньшей мере один оксид, сульфид, карбонат или их комбинацию, в частности, причем наполнитель содержит, например, TiO₂, Al₂O₃, SiO₂ и/или Fe₂O₃.

(22) Способ по пункту 20 или 21, причем средний размер частиц в частицах составляет не более 1000% от среднего размера частиц в дисперсном наполнителе.

(23) Способ получения нелетучих и нерастворимых в воде исходных частиц, содержащих соединение рения, причем упомянутые частицы имеют средний размер частиц от 1 нанометра до 100 микрометров, а способ включает:

i) обеспечение раствора рения,

ii) необязательно, смешивание раствора рения с по меньшей мере одной добавкой,

iii) реагирование раствора рения с осаждающим агентом с образованием тем самым упомянутого соединения рения,

iv) осаждение упомянутого соединения рения,

v) выделение частиц, содержащих осажденное соединение рения,

vi) необязательно, промывание и/или фильтрование и/или высушивание упомянутых частиц.

(24) Способ по пункту 23, причем этап i) включает:

ia) обеспечение металлического рения,

ib) реагирование металлического рения с получением тем самым раствора перрената.

(25) Способ по пункту 23 или 24, причем этап i) включает реагирование металлического рения с использованием пероксида в щелочных условиях с получением тем самым раствора перрената.

(26) Способ по любому из пунктов 23-25, причем на этапе ii) раствор рения смешивают с по меньшей мере одной добавкой, причем, в частности, добавка выбрана из поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG) и их комбинаций.

(27) Способ по пункту 26, включающий смешивание упомянутого раствора рения с 1-50 мас.% поливинилпирролидона (PVP) или полиэтиленгликоля (PEG) в расчете на массу рения.

(28) Способ по любому из пунктов 23-27, причем этап обеспечения исходных частиц дополнительно включает определение состава исходных частиц и/или распределения частиц по размерам в исходных частицах и/или содержания влаги в исходных частицах.

(29) Способ по любому из пунктов 23-28, причем по меньшей мере 65% атомов рения в частицах представляют собой ¹⁸⁷Re.

(30) Способ по любому из пунктов 23-29, причем по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, а еще более предпочтительно по меньшей мере 99%, например, примерно 99,6% атомов рения в частицах, представляют собой ¹⁸⁷Re.

(31) Способ по любому из пунктов 23-28, причем по меньшей мере 40%, в частности, по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 80% атомов рения в частицах, представляют собой ¹⁸⁵Re.

(32) Способ по любому из пунктов 23-31, причем массовый процент соединения рения в частицах составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 75%, например, по меньшей мере 99,6%.

(33) Способ по любому из пунктов 23-32, причем упомянутое соединение рения выбрано из сульфида рения, оксида рения и их комбинаций.

(34) Способ по любому из пунктов 23-33, причем упомянутые исходные частицы имеют унимодальное распределение частиц по размерам.

(35) Способ по любому из пунктов 23-34, причем упомянутые исходные частицы имеют значение D90 распределения частиц по размерам в диапазоне от 10 до 1000% от среднего размера частиц.

(36) Активированная частица, причем упомянутая частица может быть получена способом по любому из пунктов 1-22.

(37) Исходная частица, причем упомянутая частица может быть получена способом по любому из пунктов 23-34.

(38) Нелетучая и нерастворимая в воде активированная частица, содержащая соединение рения и атомы ¹⁸⁸Re, причем отношение атомов ¹⁸⁸W к атомам ¹⁸⁸Re в упомянутой активированной частице составляет менее 50 млн⁻¹.

(39) Частица по пункту 38, причем по меньшей мере 65% атомов рения представляют собой ¹⁸⁷Re и ¹⁸⁸Re.

(40) Частица по пункту 38 или 39, причем по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, а еще более предпочтительно по меньшей мере 99%, например, примерно 99,6% атомов рения, представляют собой ¹⁸⁷Re и ¹⁸⁸Re.

(41) Нелетучая и нерастворимая в воде активированная частица, содержащая соединение рения и атомы ¹⁸⁶Re, причем, необязательно, по меньшей мере 40%, в частности, по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 80% атомов рения, представляют собой ¹⁸⁵Re и ¹⁸⁶Re.

(42) Частица по любому из пунктов 38-41, имеющая непосредственно после активации активность 1-600 ГБк на 10 мг рения, предпочтительно активность 2-50 ГБк на 10 мг рения.

(43) Нелетучая и нерастворимая в воде выделенная исходная частица, содержащая соединение рения, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 100 микрометров.

(44) Частица по пункту 43, причем по меньшей мере 65% атомов рения представляют собой ¹⁸⁷Re.

(45) Частица по пункту 43 или 44, причем по меньшей мере 80%, предпочтительно, по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95%, а еще более предпочтительно по меньшей мере 99%, например, примерно 99,6% атомов рения, представляют собой ¹⁸⁷Re.

(46) Частица по пункту 43, причем по меньшей мере 40%, в частности, по меньшей мере 60%, например, по меньшей мере 80% атомов рения, представляют собой ¹⁸⁵Re.

(47) Частица по любому из пунктов 38-46, причем массовый процент соединения рения составляет по меньшей мере 60%, предпочтительно, по меньшей мере 70%, более предпочтительно по меньшей мере 75%, например, по меньшей мере 80%.

(48) Частица по любому из пунктов 38-47, дополнительно содержащая по меньшей мере одну добавку, причем, в частности, добавка выбрана из поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG) и их комбинаций.

(49) Частица по пункту 48, содержащая от 1 до 50 мас.% поливинилпирролидона (PVP) или полиэтиленгликоля (PEG) в расчете на массу рения.

(50) Частица по любому из пунктов 38-49, причем упомянутое соединение рения выбрано из сульфида рения, оксида рения и их комбинаций.

(51) Множество частиц по любому из пунктов 36-50.

(52) Множество частиц по пункту 51, причем частицы имеют унимодальное распределение частиц по размерам.

(53) Множество частиц по пункту 51 или 52, причем частицы имеют средний размер частиц в диапазоне от 1 нанометра до 100 микрометров.

(54) Множество частиц по любому из пунктов 51-53, причем частицы имеют значение D90 распределения частиц по размерам в диапазоне от 10 до 1000% от среднего размера частиц.

(55) Композиция, содержащая множество активированных частиц по любому из пунктов 51-54 и носитель.

(56) Композиция по пункту 55, причем носитель содержит компонент матрицы.

(57) Композиция по пункту 56, причем активированные частицы гомогенно распределены в компоненте матрицы.

(58) Композиция по пункту 56 или 57, причем компонент матрицы представляет собой смолистую матрицу, предпочтительно смолистую матрицу на водной основе, а более предпочтительно краску на водной основе, например, акриловую краску.

(59) Композиция по любому из пунктов 55-58, содержащая дисперсный наполнитель.

(60) Композиция по пункту 59, причем дисперсный наполнитель содержит по меньшей мере один оксид, сульфид, карбонат или их комбинацию, в частности, причем наполнитель содержит, например, TiO₂, Al₂O₃, SiO₂ и/или Fe₂O₃.

(61) Композиция по пункту 59 или 60, причем средний размер частиц в активированных частицах составляет не более 1000% от среднего размера частиц в дисперсном наполнителе.

(62) Композиция по любому из пунктов 55-61 или множество частиц по любому из пунктов 51-54 для применения в радионуклидной терапии.

(63) Композиция или множество частиц для применения по пункту 62 в эпидермальной радионуклидной терапии.

(64) Композиция или множество частиц для применения по пункту 62 или 63 в лечении поражения кожи, причем предпочтительно поражение кожи представляет собой злокачественное или незлокачественное поражение, причем, в частности, поражение кожи выбрано из группы, состоящей из базальноклеточной карциномы (BCC), плоскоклеточной карциномы (SCC), актинического кератоза, келоида, болезни Боуэна, экстрамаммарной болезни Педжета, болезни Кейра, кожной лимфомы, злокачественного лентиго, злокачественного лентиго-меланомы.

(65) Способ обесцвечивания татуировки в области кожи или удаления рубцов, включающий нанесение композиции по любому из пунктов 55-61 или множества активированных частиц по любому из пунктов 51-54 на область кожи.

Ссылки

[1] Eisemann N. et al. «Non-Melanoma Skin Cancer Incidence and Impact of Scin Cancer Screening on Incidence», The Journal of Investigative Dermatology, 134, №1 (January 2014): 43-50.

[2] Levell N. J. et al. «Basal Cell Carcinoma Epidemiology in the UK: The Elephant in the Room», Clinical and Experimental Dermatology 38, no. 4 (June 2013): 367-69.

[3] Norval M. et al. «The Incidence and Body Site of Skin Cancers in the Population Groups of South Africa», Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine 30, № 5 (October 2014): 262-65.

[4] Rogers H. W., et al. «Incidence Estimate of Nonmelanoma Skin Cancer in the United States, 2006», Archives of Dermatology 146, № 3 (March 2010): 283-87.

[5] Haves A. W. et al. «The Impact of Inoperable Advanced Basal Cell Carcinoma: The Economic, Physical, and Psychological Burden of the Disease», Journal of Drugs in Dermatology: JDD 12, no. 10 Suppl (October 2013): s151-53.

[6] Garcia L. et al. «Basal Cell Carcinoma of the Nasolabial Fold: An Apparently 'Benign' Tumour That Often Needs Complex Surgery», Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology: JEADV 20, no. 8 (September 2006): 926-30.

[7] Bichakjian C. K. et al. «Basal Cell Skin Cancer», NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 1.2015. NCCN.org.

Изобретение относится к способу получения активированных частиц, содержащих изотопы ¹⁸⁸Re и/или изотопы ¹⁸⁶Re, облучением нейтронами нелетучих и нерастворимых в воде исходных частиц, содержащих соединение рения. Кроме того, изобретение относится к получению соответствующих нелетучих и нерастворимых в воде исходных частиц и активированных частиц, а также композиции, содержащей множество активированных частиц. Активированные частицы и композиция, содержащая их, пригодны для применения в радионуклидной терапии и для косметических применений. В изобретении получают раствор рения, смешивают раствор рения с по меньшей мере одной добавкой, осуществляется реагирование раствора рения с осаждающим агентом, с образованием тем самым сульфида рения. Далее предусмотрено осаждение сульфида рения и выделение частиц, содержащих осажденный сульфид рения. 14 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ получения нелетучих и нерастворимых в воде частиц, содержащих сульфид рения, причем упомянутые частицы имеют средний размер частиц от 1 нанометра до 20 микрометров, включающий:

i) обеспечение раствора рения,

ii) смешивание раствора рения с по меньшей мере одной добавкой,

iii) реагирование раствора рения с осаждающим агентом, с образованием тем самым упомянутого сульфида рения,

iv) осаждение упомянутого сульфида рения,

v) выделение частиц, содержащих осажденный сульфид рения.

2. Способ по п. 1, дополнительно содержащий промывание, и/или фильтрование, и/или высушивание упомянутых частиц.

3. Способ получения активированных частиц, содержащих ¹⁸⁸Re и/или ¹⁸⁶Re, включающий:

а) обеспечение нелетучих и нерастворимых в воде частиц, полученных посредством способа по п. 1,

b) облучение этих частиц нейтронами, при этом по меньшей мере часть атомов ¹⁸⁷Re претерпевает захват нейтронов с образованием ¹⁸⁸Re и/или при этом по меньшей мере часть атомов ¹⁸⁵Re претерпевает захват нейтронов с образованием ¹⁸⁶Re, с образованием тем самым указанных активированных частиц.

4. Способ по п. 3, дополнительно включающий смешивание активированных частиц с компонентом матрицы.

5. Нелетучая и нерастворимая в воде активированная частица для использования в качестве радиоактивного источника в радионуклидной терапии, содержащая сульфид рения и атомы ¹⁸⁸Re, причем отношение атомов ¹⁸⁸W к атомам ¹⁸⁸Re в упомянутой активированной частице составляет менее 50 млн^-1, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 20 микрометров.

6. Нелетучая и нерастворимая в воде активированная частица для использования в качестве радиоактивного источника в радионуклидной терапии, содержащая сульфид рения и атомы ¹⁸⁸Re, причем по меньшей мере 65% атомов рения представляют собой атомы ¹⁸⁷Re и атомы ¹⁸⁸Re, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 20 микрометров.

7. Активированная частица по п. 6, причем по меньшей мере 80% атомов рения представляют собой атомы ¹⁸⁷Re и атомы ¹⁸⁸Re.

8. Нелетучая и нерастворимая в воде активированная частица для использования в качестве радиоактивного источника в радионуклидной терапии, содержащая сульфид рения и атомы ¹⁸⁶Re, причем по меньшей мере 40% атомов рения представляют собой атомы ¹⁸⁵Re и атомы ¹⁸⁶Re, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 20 микрометров.

9. Активированная частица по п. 8, причем по меньшей мере 60% атомов рения представляют собой атомы ¹⁸⁵Re и атомы ¹⁸⁶Re.

10. Нелетучая и нерастворимая в воде выделенная частица для использования в приготовлении радиоактивного источника для радионуклидной терапии, содержащая сульфид рения, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 20 микрометров.

11. Композиция для использования в качестве радиоактивного источника в радионуклидной терапии, содержащая множество активированных частиц по любому из пп. 5-9 и носитель.

12. Композиция по п. 11 или множество активированных частиц по любому из пп. 5-9 для применения в эпидермальной радионуклидной терапии, например для применения в лечении поражения кожи, причем предпочтительно поражение кожи представляет собой злокачественное или незлокачественное поражение, причем, в частности, поражение кожи выбрано из группы, состоящей из базальноклеточной карциномы (BCC), плоскоклеточной карциномы (SCC), актинического кератоза, келоида, болезни Боуэна (morbus Bowen), экстрамаммарной болезни Педжета (morbus Paget), болезни Кейра (morbus Queyrat), кожной лимфомы, злокачественного лентиго, злокачественного лентиго-меланомы.

13. Способ лечения рубцовой ткани в области кожи, включающий нанесение композиции по п. 11 или множества активированных частиц по любому из пп. 5-9 на область кожи.

14. Нелетучая и нерастворимая в воде активированная частица для использования в качестве радиоактивного источника в косметических применениях, содержащая сульфид рения и атомы ¹⁸⁸Re, причем отношение атомов ¹⁸⁸W к атомам ¹⁸⁸Re в упомянутой активированной частице составляет менее 50 млн^-1, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 20 микрометров.

15. Нелетучая и нерастворимая в воде активированная частица для использования в качестве радиоактивного источника в косметических применениях, содержащая сульфид рения и атомы ¹⁸⁸Re, причем по меньшей мере 65% атомов рения представляют собой атомы ¹⁸⁷Re и атомы ¹⁸⁸Re, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 20 микрометров.

16. Активированная частица по п. 15, причем по меньшей мере 80% атомов рения представляют собой атомы ¹⁸⁷Re и атомы ¹⁸⁸Re.

17. Нелетучая и нерастворимая в воде активированная частица для использования в качестве радиоактивного источника в косметических применениях, содержащая сульфид рения и атомы ¹⁸⁶Re, причем по меньшей мере 40% атомов рения представляют собой атомы ¹⁸⁵Re и атомы ¹⁸⁶Re, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 20 микрометров.

18. Активированная частица по п. 17, причем по меньшей мере 60% атомов рения представляют собой атомы ¹⁸⁵Re и атомы ¹⁸⁶Re.

19. Нелетучая и нерастворимая в воде выделенная частица для использования в приготовлении радиоактивного источника для косметических применений, содержащая сульфид рения, причем частица имеет размер частицы в диапазоне от 1 нанометра до 20 микрометров.

20. Композиция для использования в качестве радиоактивного источника в косметических применениях, содержащая множество активированных частиц по любому из пп. 14-18 и носитель.

21. Способ обесцвечивания татуировки в области кожи, включающий нанесение композиции по п. 20 или множества активированных частиц по любому из пп. 14-18 на область кожи.