Производные гуанина Российский патент 2021 года по МПК C07D473/18 A61P31/12 

Изобретение относится к области химии и касается получения новых производных гуанина.

Валацикловир представляет L-валиновый эфир ацикловира. В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир, под воздействием фермента валацикловилгидролазы. Ацикловир широко используется для лечения и профилактики вирусных инфекций (Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, стр. 1193-1198, 9th ed., 1996 г.). Структурная формула валацикловира ([1-валин, 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этиловый эфир], CAS No. 124832-26-4):

Из патента СССР SU 1634138 A3 известен способ получения валацикловира, обладающего противовирусными свойствами.

Принимая во внимание необходимость в разработке новых противовирусных средств и наличие противовирусных свойств у валацикловира (также являющегося производным гуанина, как и заявляемые соединения), существует необходимость в синтезе новых производных гуанина, которые могли бы быть эффективными противовирусными средствами.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала химических производных гуанина.

Известны следующие патенты и заявки, которые составляют уровень техники заявленного изобретения:

- из заявки США US 20080281099 А1 и международной заявки WO 2005/073233 А1 - известен способ очистки валацикловира гидрохлорида;

- из международной заявки WO 2005/085247 А1 - известны кристаллические формы валакцикловира гидрохлорида;

- из международной заявки WO 2018/122626 А1 - известны производные пальмитиновой кислоты;

- из заявки США US 4957924 В1 - известно соединение валацикловир и его производные;

- из заявки США US 5686611 В1 - известны производные валацикловира (см. пример 6,7,8,14,18,37);

- из заявок США US 6825348 В2 и US 7553812 В2 - известны производные валацикловира.

Наиболее близким техническим решением к заявленному изобретению является соединение N-формил-валацикловир, описанное в патенте США US 7629461 В2.

Для решения поставленной задачи предложены соединения со следующей структурной формулой:

В качестве R может быть использован С1-С6 алкил. «Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную группу с 1-6 атомами углерода в цепи.

Изобретение может быть проиллюстрировано примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути. Специалисту в данной области очевидны возможные модификации и замены, которые не выходят за рамки объема притязаний, указанных в формуле изобретения. Приведенные примеры подтверждают, но не ограничивают заявленное изобретение.

Пример 1. Способ получения N^α-пальмитоил-валацикловира.

В трехгорлую плоскодонную колбу емкостью 200 мл, снабженную магнитным перемешивающим элементом в тефлоновой оболочке, погружным термометром, капельной воронкой и хлоркальциевой трубкой, поместили 7,40 г (0,020 моля) валацикловира гидрохлорида и добавили 25 мл N-метилпирролидона. При этом, взятый валацикловир гидрохлорид практически полностью растворился. После этого колбу с содержимым погрузили в охлаждающую баню со льдом и реакционную смесь охладили до ~5°С. Далее к реакционной смеси при энергичном перемешивании добавили 4,20 г (0,0415 моля) триэтиламина, наблюдая при этом выпадение белого осадка гидрохлорида триэтиламина, после чего из капельной воронки медленно, по каплям стали прибавлять 5,61 г (0,020 моля) пальмитоилхлорида, следя за тем, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 7°С. Прибавление хлорангидрида пальмитиновой кислоты продолжалось в течение 20 минут. После завершения прибавления пальмитоилхлорида реакционную смесь перемешивали при температуре 5-7°С еще в течение получаса, а затем охлаждающую баню убрали, температуру реакционной смеси довели до комнатной и смесь перемешивали в этих условиях еще 2 часа. Далее содержимое реакционной колбы количественно перенесли при перемешивании в стакан, содержащий 250 мл деионизированной воды. После этого выпал обильный творожистый осадок белого цвета, который отфильтровали на фильтр со стеклянной пористой пластинкой. Осадок на фильтре тщательно промыли водой (3×15 мл) и высушили до постоянного веса в вакуум-эксикаторе (при остаточном давлении 1 мм ртутного столба) над пятиокисью фосфора. В итоге получили 11,27 г белого мелкокристаллического вещества (рассчитанный теоретический выход целевого пальмитоил-валацикловира 11,25 г), которое по данным элементного анализа, ЯМР и ИК-спектроскопии представляло собой желаемый N^α-пальмитоил-валацикловир с небольшой (~5%) примесью N^α-пальмитоил-валина (что можно было ожидать с учетом того, что исходный валацикловира гидрохлорид содержал по данным ЯМР-спектроскопии примесь гидрохлорида валина).

Для очистки продукт реакции перекристаллизовали из смеси тетрагидрофуран-диметилформамид. После перекристаллизации получили 5,65 г мелкокристаллического вещества белого цвета, которое по результатам: элементного анализа (см. табл. 1), ЯМР и ИК- спектроскопии было идентифицировано как N^α-пальмитоил-валацикловир.

ИК-спектр N^α-пальмитоил-валацикловира (для таблетки с KBr) представлен на рис. 1: небольшой сглаженный пик в области 3465 см^-1 (обертон валентных колебаний сложноэфириого карбонила); полоса поглощения средней интенсивности с максимумом 3315 см^-1 (валентные колебания N-H гуанидиновой группировки ацикловира); полоса поглощения средней интенсивности 3191 см^-1 (валентные колебания N-H амидной группы пальмитоил-валацикловира); узкий неразрешенный пик средней интенсивности 2958 см^-1 и узкий интенсивный пик 2921 см^-1 (валентные колебания С-Н метальной группы); очень узкий интенсивный пик 2852 см^-1 (валентные колебания С-Н метиленовых групп); небольшой сглаженный пик 2731 см^-1 (обертон деформационных колебаний ОН); узкий интенсивный пик 1730 см^-1 (валентные колебания сложноэфирной карбонильной группы: С=O валацикловира); узкий неразрешенный пик средней интенсивности 1687 см^-1 и довольно интенсивные полосы поглощения 1647 см^-1 и 1632 см^-1 (валентные колебания карбонильных групп амидных группировок пальмитоил-валацикловира - полоса Амид I); узкий неразрешенный пик малой интенсивности 1575 см^-1 и узкий пик средней интенсивности 1540 см^-1 (деформационные колебания: N-H амидных групп пальмитоил-валацикловира - полоса Амид II); частокол узких полос поглощения в области 1488, 1468, 1390, 1348 и 1311 см^-1 (деформационные колебания С-Н); частокол полос поглощения малой и средней интенсивности 1186, 1155, 1132 и 1107 см^-1 (валентные колебания С-O связей).

Структурная формула N^α-пальмитоил-валацикловира:

ЯМР-спектр Н¹ N^α-пальмитоил-валацикловира был записан на приборе Bruker AVANCE 400 с максимальной рабочей частотой 400 Мгц и величиной магнитного поля 9,37 Т в растворе de-DMSO с примерной концентрацией 40 мг на 0,9 мл.

Уточненные численные величины химических сдвигов были получены путем коррекции наблюдаемых сигналов с сигналом DMSO в спектре и приведены в ррш, фазовая корректировка не проводилась. δ_H (400MHz, d₆-DMSO): 10.66 (s, 1H, H₇); 8.03 (d, J 7.6 Hz, 1H, H₂₀); 7.81 (s, 1H, H₂), 6.54 (s, 2H, H₂₁); 5.35 (s, 2H, H₁₀); 4.22 (d, J 11.6 Hz, 1H, H_13a); 4.12 (dd, J₁ 6.8 Hz, J₂ 6.8 Hz, 2H, H_13b, H₁₃); 3.66 (s, 2H, H₁₂); 2.14 (dd, J₁ 6.8Hz, J₂ 7.6 Hz, J₃ 7.6 Hz, 2H, H₃₆); 1.94 (dd, J₁ 6.4 Hz, J₂ 6.4 Hz, J₃ 6.4 Hz, 1H, H₁₇); 1.58-1.38 (br s, 2H, H₂₃); 1.38-1.06 (br s, 24H, H₂₄-H₃₅); 0.82 (dist t, J₁ 7.6 Hz, J₂ 3.6 Hz, 9H, H₁₈, H₁₉, H₃₇).

δ_C (100MHz, d₆-DMSO): 172.59 C₂₂; 171.60 C₁₅; 156.69 C₈; 153.83 C₆; 151.33 C₄; 137.55 C₂; 116.43 C₉; 71.67 C₁₀; 66.41 C₁₃; 62.93 C₁₂; 57.11 C₁₆; 34.73 C₂₃; 31.22 C₃₅; 29.66 C₁₇; 28.98 C₂₈-C₃₃; 28.89 C₂₇; 28.68 C₃₄; 28.64 C₂₆; 28.50 C₂₅; 25.21 C₂₄; 22.02 C₃₆; 18.77 C₁₈; 18.01 C₁₉; 13.86 C₃₇.

Пример 2. Способ получения N^α-лауроил-валацикловира.

В соответствии с способом получения N^α-лауроил-валацикловира, приведенном в примере 1, для получения N^α-лауроил-валацикловира были произведены следующие действия: к охлажденному раствору 7,40 г (0,020 моля) полугидрата гидрохлорида валацикловира в 25 мл N-метилпирролидона прибавили при перемешивании сначала 4,20 г (0,0415 моля) триэтиламина, наблюдая при этом выпадение белого осадка гидрохлорида триэтиламина, а затем из капельной воронки стали медленно прибавлять 4,38 г (0,020 моля) лауроилхлорида, следя за тем, чтобы температура реакционной смеси находилась в пределах 5-7°С. После завершения прибавления лауроилхлорида и последующего перемешивания реакционной смеси сначала при охлаждении, а затем при комнатной температуре, реакционную суспензию количественно перенесли при перемешивании в 250 мл воды. Выпавший при этом белый творожистый осадок отфильтровали на фильтр со стеклянной пористой пластинкой, осадок на фильтре тщательно промыли водой и высушили в вакуум-эксикаторе над пятиокисью фосфора до постоянного веса. В итоге получили 10,14 г белого мелкокристаллического продукта (рассчитанный теоретический выход N^α-лауроил-валацикловира - 10,12 г), который очищали перекристаллизацией из смеси тетрагидрофуран-диметилформамид. В результате перекристаллизации получили 6,02 г белого порошкообразного продукта, который по данным элементного анализа и ЯМР-спектроскопии был идентифицирован как целевой N^α-лауроил-валацикловир.

Структурная формула N^α-лауроил-валацикловира:

ЯМР-спектр Н¹ N^α-лауроил-валацикловира был записан на приборе Bruker AVANCE 400 с максимальной рабочей частотой 400 Мгц и величиной магнитного поля 9,37 Т. в растворе de-DMSO с примерной концентрацией 40 мг на 0,9 мл.

Уточненные численные величины химических сдвигов были получены путем коррекции наблюдаемых сигналов с сигналом DMSO в спектре и приведены в ppm, фазовая корректировка не проводилась. δ_H (400MHz, d₆-DMSO): 10.66 (br. s, 1H, H₆); 8.02 (d, J 7.6 Hz, 1H, H₂₀); 7.81 (s, 1H, H₂), 6.54 (s, 2H, H₂₁); 5.35 (s, 2H, H₁₀); 4.21 (dist d, J 11.6 Hz, 1H, H_13a); 4.12 (dist dd, J_H16 6.0 Hz, J_H13 11.8 Hz, 2H, H_13b, H₁₆); 3.66 (s, 2H, H₁₂); 2.13 (quart, J₁ 7.3Hz, J₂ 15.0 Hz, 2H, H₂₃); 1.94 (m, J₁ 6.32 Hz, J₂ 12.61 Hz, 1H, H₁₇); 1.58-1.38 (br. s, 2H, H₂₄); 1.38-1.06 (br. s, 16H, H₂₅-H₃₂); 0.82 (dist t, J ~3.6 Hz, 9H, H₁₈, H₁₉, H₃₃).

δ_C (100MHz, d₆-DMSO): 172.59 C₂₂; 171.60 C₁₅; 156.69 C₅; 153.83 C₇; 151.33 C₉; 137.55 C₂; 116.43 C₄; 71.67 C₁₀; 66.41 С₁₃; 62.93 C₁₂; 57.11 C₁₆; 33.56 C₂₃; 31.34 C₃₁; 29.66 C₁₇; 29.03 C₂₈-C₂₉; 28.87 C₂₇; 28.77 C₃₀; 28.69 C₂₆; 28.50 C₂₅; 24.10 C₂₄; 22.11 C₃₂; 18.77,18.01 C₁₈, C₁₉; 13.48 C₃₃.

Пример 3. Способ получения N^α-миристоил-валацикловира.

В соответствии с способами получения, приведенным в примерах 1 и 2: при использовании в качестве ацилирующего агента 4,94 г (0,020 моля) хлорангидрида миристиновой кислоты (миристоилхлорида) получили 10,72 г белого порошкообразного продукта (рассчитанный теоретический выход N^α-миристоильного производного валацикловира = 10,68 г), перекристаллизация которого из смеси тетрагидрофуран-диметилформамид дала 5,84 г мелкокристаллического вещества белого цвета, которое по данным элементного анализа и ЯМР-спектроскопии было идентифицировано как целевой продукт - N^α-миристоил-валацикловир.

Структурная формула N^α-миристоил-валацикловира:

ЯМР-спектр Н¹ N^α-миристоил-валацикловира был записан на приборе Bruker AVANCE 400 с максимальной рабочей частотой 400 Мгц и величиной магнитного поля 9,37 Т. в растворе de-DMSO с примерной концентрацией 40 мг на 0,9 мл.

Уточненные численные величины химических сдвигов были получены путем коррекции наблюдаемых сигналов с сигналом DMSO в спектре и приведены в ppm, фазовая корректировка не проводилась.

δ_H (400MHz, (d₆-DMSO): 10.66 (br. s, 1H, H₆); 8.02 (d, J 7.6 Hz, 1H, H₂₀); 7.81 (s, 1H, H₂), 6.54 (s, 2H, H₂₁); 5.35 (s, 2H, Н₁₀); 4.21 (dist d, J 11.6 Hz, 1H, H₁₃); 4.12 (dist dd, J_H13 6.0 Hz, J_H13 11.8 Hz, 2H, H_13b, H₁₆); 3.66 (s, 2H, H₁₂); 2.13 (quart, J₁ 7.3Hz, J₂ 15.0 Hz, 2H, H₂₃); 1.94 (m, J₁ 6.32 Hz, J₂ 12.61 Hz, 1H, H₁₇); 1.58-1.38 (br. s, 2H, H₂₄); 1.38-1.06 (br. s, 20H, H₂₅-H₃₄); 0.82 (dist t, J ~3.6 Hz, 9H, H₁₈, H₁₉, H₃₅).

δ_C (100MHz, d₆-DMSO): 172.59 C₂₂; 171.60 C₁₅; 156.69 C₅; 153.83 C₇; 151.33 C₉; 137.55 C₂; 116.43 C₄; 71.67 C₁₀; 66.41 C₁₃; 62.93 C₁₂; 57.11. C₁₆; 33.55 C₂₃; 31.34 C₃₃; 29.66 C₁₇; 29.07 C₂₅-C₂₈; 28.84 C₂₉ 28.77 C₃₀; 28.66 C₃₁; 28.48 C₃₂; 24.09 C₂₄; 22.09 C₃₄; 18.77,18.01 C₁₈, C₁₉; 13.47 C₃₅.

Пример 4. Способ получения N^α-стеароил-валацикловира.

В соответствии с способами получения, приведенным в примерах 1 и 2: при использовании в качестве ацилирующего агента 6,06 г (0,020 моля) хлорангидрида стеариновой кислоты (стеароилхлорида) получили 11,84 г белого комковатого продукта (рассчитанный теоретический выход N^α-стеароильного производного валацикловира - 11,80 г), перекристаллизация которого из смеси тетрагидрофуран-диметилформамид дала 6,5 г мелкокристаллического порошкообразного продукта белого цвета, который по данным элементного анализа и ЯМР-спектроскопии был идентифицирован как целевой продукт - N^α-стеароил-валацикловир.

Структурная формула N^α-стеароил-валацикловира:

ЯМР-спектр Н¹ N^α-стеароил-валацикловира был записан на приборе Bruker AVANCE 400 с максимальной рабочей частотой 400 Мгц и величиной магнитного поля 9,37 Т. в растворе de-DMSO с примерной концентрацией 40 мг на 0,9 мл.

Уточненные численные величины химических сдвигов были получены путем коррекции наблюдаемых сигналов с сигналом DMSO в спектре и приведены в ррт, фазовая корректировка не проводилась.

δ_H (400MHz, d₆-DMSO): 10.66 (br. s, 1H, H₆); 8.02 (d, J 7.6 Hz, 1H, H₂₀); 7.81 (s, 1H, H₂), 6.54 (s, 2H, H₂₁); 5.35 (s, 2H, H₁₀); 4.21 (dist d, J 11.6 Hz, 1H, H_13a); 4.12 (dist dd, J_H16 6.0 Hz, J_H13 11.8 Hz, 2H, H_13b, H₁₆); 3.66 (s, 2H, H₁₂); 2.13 (quart, J₁ 7.3Hz, J₂ 15.0 Hz, 2H, H₂₃); 1.94 (m, J₁ 6.32 Hz, J₂ 12.61 Hz, 1H, H₁₇); 1.58-1.38 (br. s, 2H, H₂₄); 138- 1.06 (br. s, 28H, H₂₅-H₃₈); 0.82 (dist t, J ~3.6 Hz, 9H, H₁₈, H₁₉, H₃₉).

δ_C (100MHz, d₆-DMSO): 172.59 C₂₂; 171.60 C₁₅; 156.69 C₅; 153.83 C₇; 151.33 C₉; 137.55 C₂; 116.43 C₄; 71.67 С₁₀; 66.41 C₁₃; 62.93 C₁₂; 57.11 C₁₆; 33.57 C₂₃; 31.39 C₃₇; 29.66 C₁₇; 29.13 C₂₈-C₃₅; 28.89 C₂₇; 28.83 C₃₆; 28.69 C₂₆; 28.53 C₂₅; 24.12 C₂₄; 22.12 C₃₈ 18-77, 18.01 C₁₈, C₁₉; 13.47 C₃₉.

Изобретение относится к области химии, конкретно к новым производным гуанина указанной ниже формулы, которые могут найти применение в качестве противовирусных средств. В формуле R представляет собой С1-С6 алкил. 4 табл., 4 пр., 1 ил.

Производные гуанина, представляющие собой соединения формулы

,

где R представляет собой С1-С6 алкил.