СРЕДСТВО С ГРАНУЛАМИ, СОДЕРЖАЩИМИ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВУЮ КИСЛОТУ И ФОЛИЕВУЮ КИСЛОТУ, С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/196 A61K31/60 A61P29/00 A61P1/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к фармации, и может быть использовано для лечения хронических воспалительных заболевание кишечника (болезни Крона (БК), неспецифического язвенного колита (НЯК)).

В структуре болезней желудочно-кишечного тракта по тяжести течения, частоте осложнений, летальности и инвалидизации воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) занимает одно из ведущих мест [Белоусова Е.А. Рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона. Фарматека. 2009. №13. С. 38-44]. Современное патогенетическое лечение ВЗК включает: производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), кортикостероиды, антибактериальные препараты, иммунодепрессанты, антицитокиновую терапию [Язвенный колит и болезнь Крона / Е.А. Белоусова. - Тверь: 2002 - С. 127]. 5-АСК (месалазин) является стандартной базовой терапией, принятой во всем мире для индукции и поддержания ремиссии легких и среднетяжелых форм ВЗК. Согласно Европейскому Консенсусу по диагностике и лечению болезни Крона дополнительно может использоваться будесонид (топический глюкокортикостероид). В России большая часть населения с легкой и среднетяжелой формой заболевания получает в качестве стандартной терапии месалазин. В связи с недостаточной эффективностью только у 60-70% пациентов с БК удается достичь ремиссии. Недостаточная эффективность в индукции и поддержании ремиссии заболевания дает повод для поиска новых средств лечения.

Наиболее близким аналогом изобретения является суспензия ректальная «Салофальк», содержащий в качестве действующего вещества месалазин, прочие ингредиенты - камедь ксантановая, карбомер (карбопол 974), динатрия эдетата дигидрат, натрия бензоат, калия дисульфит, калия ацетат, вода очищенная [Справочник «РЛС+» https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_2849.htm, 2020 г.]. Суспензия «Салофальк» (2 г/30 мл) применяется по 2 г 2 раза в день (или 4 г 1 раз в день).

Следует особо отметить, что применение производных 5-аминосалициловой кислоты снижает абсорбцию фолатов и может привести к дифициту фолиевой кислоты [Лекарственные средства в практике врача / В.Ю. Мартов, А.Н. Окороков. - М: Мед. лит., 2016. - С. 468].

Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства в форме суспензии с 5-АСК и ФК с контролируемым высвобождением активных веществ, удобного в применении.

Технический результат изобретения заключается в получении средства в форме суспензии с гранулами, содержащими 5-АСК и ФК, обеспечивающего последовательное высвобождение сначала ФК, затем 5-АСК.

Предлагаемое средство для ректального применения выполнено в виде суспензии, содержащей действующие вещества 5-АСК и ФК в гранулах. В качестве основы гранул с 5-аминосалициловой кислотой средство содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве основы гранул с фолиевой кислотой - крахмал и глюкозу, в качестве связующего компонента для гранул - натрия гликолят крахмал, в качестве пленкообразователя (кишечнорастворимого покрытия) - ацетилфталилцеллюлозу, в качестве основы суспензии - метилцеллюлозу и воду при следующем соотношении компонентов, г на суспензию массой 30,0 г:

5-аминосалициловая кислота 2,0 Фолиевая кислота 0,001 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,0 Крахмал 3,0 Глюкоза 1,0 Натрия гликолят крахмал 0,04 Ацетилфталилцеллюлоза 0,1 Метилцеллюлоза 0,66 Вода очищенная до 30,0

Средство в указанных концентрациях обеспечивает легкое введение суспензии и достаточную вязкость для ее продолжительного контакта со слизистой.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлено высвобождение через полупроницаемую мембрану 5АСК и ФК из суспензии по примерам 1 и 4.

Все компоненты, входящие в состав суспензии, разрешены для медицинского применения.

5-аминосалициловая кислота (ТУ 6-09-07-691-76) (Месалазин) - противовоспалительное средство. Применяется для лечения НЯК и БК любой локализации, хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита). Белые кристаллы без запаха и вкуса, трудно растворимы в воде и в органических растворителях, хорошо растворимы в спирте.

Фолиевая кислота (ФС-000337-120819) - желтый или желтовато-оранжевый кристаллический порошок. Практически не растворим в воде и спирте, легко растворим в щелочах. Гигроскопичен. Разлагается на свету

Крахмал картофельный (ГОСТ 7699) - бесцветное кристаллическое вещество, не растворимое в холодной воде. В горячей воде крахмал набухает, образуя клейстер, а некоторая его часть растворяется. При быстром нагревании крахмала происходит гидролиз некоторых гликозидных связей с образованием более мелких фрагментов - декстринов, которые лучше, чем крахмал, растворяются в воде. Крахмал состоит из 2 фракций - амилозы и амилопектина. Молекула амилозы представляет собой длинную частицу, состоящую из гликозидных остатков (до 700). Амилопектин имеет более сложное строение и состоит из разветвленных молекул, содержащих до 2000 остатков D-глюкопиранозы. Крахмал используют в твердых лекарственных формах, в том числе пилюлях (в смеси с глюкозой и сахаром), мазях.

Глюкоза (ГОСТ 975) - наиболее распространенный моносахарид из группы гексоз, представляет собой белые кристаллы, сладкие на вкус, растворимые в воде. Молекулы существуют в цепной и циклической формах. Содержится во всех зеленых растениях, много ее в виноградном соке, сладких плодах, пчелином меде; входит в состав ди- и полисахаридов. Получают гидролизом крахмала и целлюлозы. Применяется для получения этилового спирта, глюконата кальция, аскорбиновой кислоты; в пищевой промышленности; в медицине, в фармации (особенно широко используется в технологии ЛФ как корригент вкуса.).

Ацетилфталилцеллюлоза (АФЦ) (ФС 42-1945-82) представляет собой смешанный эфир целлюлозы, уксусной и фталевой кислот. По внешнему виду АФЦ - это порошок белого цвета, допускается сероватый оттенок. АФЦ растворима в ацетоне, смесях 95% спирта с ацетоном (1:9), 95% спирте с хлороформом (1:1), в диметилформамиде, в водных растворах щелочей, рН которых превышает 7,0, практически нерастворима в воде, эфире, 95% спирте. АФЦ нетоксична.

Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГОПМЦ) представляет собой белый или слегка желтоватый порошок, и без запаха, безвкусно, нетоксический. Этот продукт может быть растворен в холодной воде, формирует прозрачный вязкий раствор. Водный раствор этого продукта представляет собой поверхностно-активное вещество, которое способствует эмульгированию и защите относительной стабильности. Стабильность РН: Вязкость водного раствора в рамках диапазона РН 3.0-11.0 относительно стабильны. Имеет утолщение, адгезию, дисперсию, эмульсию, фильм, подвеску, гель, удерживать влагу и другие характеристики защитных коллоидов.

Метилцеллюлоза (МЦ) (ГОСТ 33310-2015) Эфир целлюлозы и метанола, белый аморфный порошок. Метилцеллюлоза применяется в качестве клеящего вещества, загустителя, гелеобразователя, эмульгатора и пенообразователя.

Натрия гликолят крахмал (ЕР 4 или USP 27) представляет собой белый или почти белый, сыпучий очень гигроскопичный порошок. Натрия крахмала гликолят широко используется в производстве фармацевтических препаратов в качестве дезинтегранта в составе капсул и таблеток. Гликолят натрия образует бесцветные кристаллы. Растворяется в воде, не растворяется в этаноле.

Средство с гранулами, содержащими 5-аминосалициловую кислоту и фолиевую кислоту, готовят следующим образом.

Приготовление микрогранул осуществлялось в 6 стадий: 1) измельчения веществ в тонкий порошок, смешивание; 2) увлажнение порошка раствором связывающих веществ; 3) протирание полученной массы через сито с размером пор от 0,5 до 1 мм; 4) высушивание гранулята; 5) нанесения кишечнорастворимой оболочки; 6) введение микрогранул в качестве дисперсной фазы в состав дисперсионной среды.

Рассчитанное количество 5-АСК измельчали в ступке и добавляли наполнитель, увлажняли 1% раствором натрия гликолят крахмала. Увлажненную смесь протирали через сито с диаметром отверстий от 0,5 мм до 1 мм, после чего высушили на воздухе. Наносили кишечнорастворимую оболочку, микрогранулы высушивали в течение 120 минут при температуре 60°С.

Рассчитанное количество фолиевой кислоты измельчали в ступке и добавляли наполнитель, увлажняли 1% раствором натрия гликолят крахмала. Увлажненную смесь протирали через сито с диаметром отверстий от 0,5 мм до 1 мм, после чего высушили на воздухе. Наносили кишечнорастворимую оболочку, микрогранулы высушивали в течение 120 минут при температуре 60°С.

Рассчитанное количество микрогранул с 5-АСК и с фолиевой кислотой водили в состав дисперсионной среды.

Для экспериментальной проверки заявляемого средства были приготовлены по 3 суспензии с гранулами, содержащими различные вспомогательные компоненты.

Пример 1. На суспензию массой 30,0 г: 5-АСК - 2,0, ФК - 0,001, ГОПМЦ - 2,0, крахмал - 3,0, глюкоза - 1,0, натрия гликолят крахмал - 0,04, АФЦ - 0,1, метилцеллюлоза - 0,66, воды до 30,0.

Изготавливают суспензию согласно технологии, описанной выше.

Качество суспензии оценивают по внешнему виду гранул, однородности суспензии, распадаемости гранул. Суспензия однородная, с гранулами округлой формы. Распадаемость гранул без оболочки: с ФК - 0,6 мин, с 5 АСК - 13,8 мин; с кишечнорастворимой оболочкой: с ФК - 11,3 мин, с 5 АСК - 28,5 мин.

Пример 2. На суспензию массой 30,0 г: 5-АСК - 2,0, ФК - 0,001, крахмал - 4,0, желатин - 2,0, натрия гликолят крахмал - 0,04, АФЦ - 0,1, метилцеллюлоза - 0,66, воды до 30,0.

Наполнителем для гранул с 5 АСК выступает крахмал (2,0 г), для ФК - смесь желатин\крахмал 1:1 (по 2, г). Изготавливают суспензию согласно технологии, описанной выше.

Качество суспензии оценивают по внешнему виду гранул, однородности суспензии, распадаемости гранул. Суспензия однородная, с гранулами округлой формы. Распадаемость гранул без оболочки: с ФК - 13,0 мин, с 5 АСК - 11,6 мин; с кишечнорастворимой оболочкой: с ФК - 28,2 мин, с 5 АСК - 17,3 мин.

Пример 3. На суспензию массой 30,0 г: 5-АСК - 2,0, ФК - 0,001, крахмал - 4,0, микрокристаллическая целлюлоза - 2,0, натрия гликолят крахмал - 0,04, АФЦ - 0,1, метилцеллюлоза - 0,7, воды до 30,0.

Наполнителем для гранул с 5 АСК выступает крахмал (2,0 г), для ФК - смесь микрокристаллическая целлюлоза\крахмал 1:1 (по 2, г). В качестве связующего компонента для изготовления гранул используется МЦ (0,04). Изготавливают суспензию согласно технологии, описанной выше.

Качество суспензии оценивают по внешнему виду гранул, однородности суспензии, распадаемости гранул. Суспензия однородная, с гранулами округлой формы. Распадаемость гранул без оболочки: с ФК - 12,3 мин, с 5 АСК - 10,6 мин; с кишечнорастворимой оболочкой: с ФК - 31,2 мин, с 5 АСК - 19,0 мин.

Пример 4. На суспензию массой 30,0 г: 5-АСК - 2,0, ФК - 0,001, крахмал - 4,0, глюкоза - 2,0, натрия гликолят крахмал - 0,04, АФЦ - 0,1, метилцеллюлоза - 0,66, воды до 30,0.

Наполнителем для гранул с 5 АСК выступает крахмал (2,0 г), для ФК - смесь глюкоза\крахмал 1:1 (по 2, г). Изготавливают суспензию согласно технологии, описанной выше.

Качество суспензии оценивают по внешнему виду гранул, однородности суспензии, распадаемости гранул. Суспензия однородная, с гранулами округлой формы. Распадаемость гранул без оболочки: с ФК - 0,8 мин, с 5 АСК - 11,6 мин; с кишечнорастворимой оболочкой: с ФК - 25,2 мин, с 5 АСК - 47,5 мин.

Исследуемые составы однородны, с округлыми гранулами. Гранулы с 5АСК распадаются раньше гранул с ФК в составах 2 и 3, что не соответствует задаче исследования. Составы 1 и 4 исследованы по показателю распадаемости гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой в составе суспензии. Результаты представлены в таблице.

Из таблицы видно, что оба состава обеспечивают более раннее высвобождение ФК относительно 5 АСК. При этом, гранулы состава 1 растворяются раньше, что способствует более раннему началу всасывания действующих веществ и предотвращению потери веществ путем эвакуации из кишечника. В составе 4 гранулы с 5 АСК распадаются за 63,3 мин, что не соответствует требованиям ОФС.1.4.1.0004.18 «Гранулы» (время распадаемости гранул с кишечнорастворимой оболочкой не должно превышать 1 ч).

Из приведенных примеров оптимальным с точки зрения заданных параметров высвобождения является состав 1.

Предлагаемое средство просто в изготовлении, удобно в применении (удобство дозирования, введения), обладает контролируемым высвобождением действующих веществ из состава суспензии (обеспечивает высвобождение сначала ФК, абсорбцию которой может снижать месалазин, а затем высвобождение 5-АСК).

Изобретение относится к средству для ректального применения с контролируемым высвобождением действующих веществ для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника. Средство выполнено в виде суспензии, содержащей 5-аминосалициловую кислоту в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества дополнительно содержит фолиевую кислоту, при этом действующие вещества заключены в гранулы, в качестве основы гранул с 5-аминосалициловой кислотой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве основы гранул с фолиевой кислотой - крахмал и глюкозу, в качестве связующего компонента для гранул - натрия гликолят крахмал, в качестве пленкообразователя (кишечнорастворимого покрытия) - ацетилфталилцеллюлозу, в качестве основы суспензии - метилцеллюлозу и воду при следующем соотношении компонентов, г на суспензию массой 30,0 г: 5-аминосалициловая кислота 2,0; фолиевая кислота 0,001; гидроксипропилметилцеллюлоза 2,0; крахмал 3,0; глюкоза 1,0; натрия гликолят крахмал 0,04; ацетилфталилцеллюлоза 0,1; метилцеллюлоза 0,66; вода очищенная до 30,0. Предлагаемое средство обладает высокой биодоступностью, удобностью дозирования и применения. Предлагаемая суспензия обеспечивает контролируемое высвобождение действующих веществ и удобна в применении больным самостоятельно. 1 ил., 1 табл., 4 пр.

Средство для ректального применения с контролируемым высвобождением действующих веществ для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника, выполненное в виде суспензии, содержащее 5-аминосалициловую кислоту в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что в качестве действующего вещества дополнительно содержит фолиевую кислоту, при этом действующие вещества заключены в гранулы, в качестве основы гранул с 5-аминосалициловой кислотой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве основы гранул с фолиевой кислотой - крахмал и глюкозу, в качестве связующего компонента для гранул - натрия гликолят крахмал, в качестве пленкообразователя (кишечнорастворимого покрытия) - ацетилфталилцеллюлозу, в качестве основы суспензии - метилцеллюлозу и воду при следующем соотношении компонентов, г на суспензию массой 30,0 г:

5-аминосалициловая кислота 2,0 Фолиевая кислота 0,001 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,0 Крахмал 3,0 Глюкоза 1,0 Натрия гликолят крахмал 0,04 Ацетилфталилцеллюлоза 0,1 Метилцеллюлоза 0,66 Вода очищенная до 30,0