АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ СРЕДСТВО В ВИДЕ ТАБЛЕТОК И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2003 года по МПК A61K9/20 A61K31/7048 A61K47/36 A61P31/04 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей, септических состояний, мастита, остеомиелита, перитонита и других гнойно-воспалительных процессов.

Среди средств, обладающих антибактериальным действием, заметное место занимает эритромицин (Машковский М.Д. "Лекарственные препараты" т.2, издание 13, Харьков "Торсинг", 1998 г., стр.272). Эритромицин продуцируется Streptomyces erythreus, относится к группе макролидов - соединений, содержащих в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, по спектру действия близок к пенициллинам. Он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококки, пневмококки, стрептококки, гонококки, менингококки). Действует также на ряд грамположительных бактерий, бруцелл, риккетсий, возбудителей трахомы и сифилиса.

Эритромицин не обладает способностью к прямому таблетированию, поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени лекарственной формы, удовлетворяющей фармакопейным требованиям, необходимо применять вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Известны различные лекарственные формы, содержащие эритромицин - мази, таблетки, капсулы, порошки для инъекций.

В промышленном регламенте 00480550-84-97 на производство таблеток эритромицина 0,1 г и 0,25 г с кишечно-растворимым покрытием, разработанным ОАО "Биосинтез", описана композиция для приготовления антибактериального средства в виде таблеток, наиболее близкая по составу к предлагаемому, включающая ядро, содержащее эритромицин в качестве действующего вещества, и в качестве вспомогательных веществ кальция стеарат, крахмал, твин-80, поливинилпирролидон (ПВП) и оболочку, состоящую из ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ), двуокиси титана, масла касторового, тропеолина О. Пленкообразующим раствором является раствор АФЦ в смеси ацетона и спирта этилового в соотношении 1:8.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас.%:
Эритромицин - 58,5 - 65,0
Кальция стеарат - 1,0
Крахмал - 27,52 - 36,0
Твин-80 - 0,5
Поливинилпирролидон - 4,0 - 6,0
и в оболочке, мас.%:
Ацетилфталилцеллюлоза - 97,17
Двуокись титана - 2,2
Масло касторовое - 0,3
Тропеолин О - 0,33
Для получения указанной композиции порошок эритромицина смешивают с просеянным крахмалом, увлажняют смесь приготовленным из поливинилпирролидона, твина-80 и воды дистиллированной увлажнителем, перемешивают 9-15 мин, сушат 2,5-3 часа при температуре 35-45^oС, гранулируют, опудривают кальция стеаратом и перемешивают 5-10 мин, таблетируют, наносят пленочное покрытие.

Однако эритромицин согласно ст. 248 Государственной Фармакопеи СССР, изд. 10, легко растворим в ацетоне, этиловом и метиловом спиртах. Поэтому процесс покрытия ядер таблеток пленкообразующим составом на основе органических растворителей сопровождался частичным их повреждением парами растворителя (эрозия, трещины, размытые края), кроме того, было замечено, что в процессе хранения у таблеток, покрытых АЦФ, уменьшается показатель "растворение".

Использование ПВП в качестве связующего для таблеток эритромицина, покрываемых оболочкой, приводит к значительному размягчению ядра, т.к. он хорошо растворим в воде и большинстве органических растворителей, и воздействие их паров в процессе нанесения покрытия приводит к снижению его связующих свойств.

Задачей данного изобретения является создание твердой лекарственной формы препарата антибактериального действия, удовлетворяющей всем требованиям на фармацевтическое средство и устойчивой в течение достаточно длительного времени (2 года), а также способа, позволяющего получить качественный продукт.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая композиция включает ядро, содержащее в качестве действующего вещества эритромицин, в качестве вспомогательных веществ твин-80, крахмал, кальция стеарат, которое дополнительно содержит сахар молочный и желатин; промежуточный защитный слой, который состоит из вазелинового масла, метилцеллюлозы (МЦ) и оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ), и кишечнорастворимую оболочку, состоящую из вазелинового масла, АЦФ, двуокиси титана.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас.%:
Эритромицин - 58,5 - 65,0
Твин-80 - 0,5
Желатин - 1,0
Крахмал - 17,5
Кальция стеарат - 1,0
Сахар молочный - Остальное
Введение в композицию в качестве связующего вещества желатина и сахара молочного для придания таблетке прочности наряду с применением вспомогательных веществ твина-80, крахмала, кальция стеарата в указанных количествах и исключение из состава ПВП обеспечивает стабильность композиции в ходе хранения при удовлетворительной прочности ядра таблетки и его хорошей распадаемости (от 4 до 8 мин).

Несоблюдение найденных соотношений ингредиентов в ядре не позволяет получить необходимое качество и стабильность композиции при хранении.

С целью защиты твердой лекарственной формы, содержащей эритромицин, от действия органических растворителей, используемых при нанесении пленочного покрытия, - спирта этилового и метиленхлорида предложено перед покрытием внешней оболочкой наносить промежуточный защитный слой следующего состава, мас.%:
Вазелиновое масло - 57,1
Метилцеллюлоза - 14,3
Оксипропилметилцеллюлоза - 28,6
Предлагаемый состав имеет кишечнорастворимую оболочку, которая дополнительно повышает его стабильность в период хранения и удлиняет срок годности препарата, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.

Оптимальное соотношение ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:
Вазелиновое масло - 6,8
Ацетилфталилцеллюлоза - 67,8
Двуокись титана - 25,4
Наличие промежуточного защитного слоя позволяет снизить содержание АЦФ в наносимой кишечнорастворимой оболочке и защищает ядро таблетки от ее воздействия, что позволяет через 2 года хранения иметь показатель "растворение", близкий к показателю на момент выпуска таблеток (Таблица 1).

Количество пигмента-двуокиси титана снижать нежелательно, т. к. он определяет цвет таблетки. Повышение концентрации двуокиси титана по сравнению с прототипом в два раза привело к улучшению внешнего вида таблеток.

Замена касторового масла на схожее по свойствам вазелиновое вызвана большей доступностью последнего.

Способ получения средства в виде таблеток, обладающего антибактериальным действием, содержащего эритромицин и фармацевтически приемлемые целевые добавки, осуществляется следующим образом. Смесь просеянных порошков эритромицина и наполнителя, состоящего из сахара молочного и части крахмала, увлажняют в Z-образном смесителе-грануляторе крахмально-желатиновым клейстером, приготовленным из желатина, части крахмала и воды с добавлением этилового спирта и твина-80, при массовом соотношении клейстера с таблетной массой 1: 2, перемешивают в течение 1-2 минут, сушат увлажненную массу до влагосодержания (4,0-5,0)%, гранулируют, опудривают кальция стеаратом и частью крахмала, таблетируют, наносят водный раствор МЦ и ОПМЦ в качестве промежуточного защитного слоя и кишечнорастворимую оболочку.

Использование в качестве увлажнителя крахмально-желатинового клейстера, приготовленного на 15% водном этиловом спирте с добавлением твина-80, и исключение из состава увлажнителя ПВП позволяет получить более прочные ядра, устойчивые к действию паров растворителей, и тем самым уменьшить их отбраковку перед покрытием. Добавление спирта улучшает физико-химические характеристики таблетных масс (Таблица 2).

Соотношение количества крахмала, вводимого в состав наполнителя, увлажнителя и опудривающего агента 3:1:3. Изменение этого соотношения ухудшает текучие свойства гранулята и затрудняет нормальное проведение процесса таблетирования.

Полученная фармацевтическая композиция соответствует требованиям ГФ XI (по внешнему виду, распадаемости и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2-х лет.

Пример 1
Из желатина (10 г), крахмала (25 г), твина-80 (5 г), спирта этилового (150 мл) и воды (до 500 мл) готовят крахмально-желатиновый клейстер. Смесь просеянных порошков эритромицина (630 г, содержание 900 мкг/мг), сахара молочного (170 г), крахмала (75 г) увлажняют в Z-образном смесителе-грануляторе 500 мл клейстера. Увлажненную массу сушат при температуре 40^oС, гранулируют, опудривают 10 г кальция стеарата и 75 г крахмала и таблетируют. На полученные ядра в установке псевдоожиженного слоя наносят масло вазелиновое в количестве 1,2 г и промежуточный защитный слой из раствора 0,3 г МЦ и 0,6 г ОПМЦ в 60 мл воды. Далее покрывают кишечнорастворимой пленочной оболочкой в установке псевдоожиженного слоя, для чего наносят 1,2 г вазелинового масла и 1000 мл пленкообразующего состава, содержащего 12г АЦФ, 4,5 г двуокиси титана в смеси спирта этилового и метиленхлорида с соотношении 1:1. Получают 950 г таблеток со средним весом 0,47 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2
Получение массы ядра и таблетирование ведут аналогично примеру 1. На полученные ядра в установке псевдоожиженного слоя наносят масло вазелиновое в количестве 1,5 г и промежуточный защитный слой из раствора 0,38 г МЦ и 0,75 г ОПМЦ в 75 мл воды. Далее покрывают кишечнорастворимой пленочной оболочкой в установке псевдоожиженного слоя, для чего наносят 1,5 г вазелинового масла и 1250 мл пленкообразующего состава, содержащего 15 г АЦФ, 5,6 г двуокиси титана в смеси спирта этилового и метиленхлорида с соотношении 1:1. Выход таблеток, удовлетворяющих требованиям на фармацевтическое средство, 970 г со средним весом 0,21 г.

Литература
1. Машковский М.Д. "Лекарственные препараты", т.2, издание 13, "Торсинг", 1998 г., стр.272.

2. Промышленный регламент N 00480550-84-97 на производство таблеток эритромицина 0,1 г и 0,25 г с кишечно-растворимым покрытием, разработанный ОАО "Биосинтез", 1997 г.

3. Государственная Фармакопея СССР, изд. X, "Медицина", Москва, 1968 г.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей, септических состояний, мастита, остеомиелита, перитонита и других гнойно-воспалительных процессов. Сущность изобретения состоит в получении антибактериального средства в виде таблеток, включающих ядро, промежуточный защитный слой и оболочку. Техническим результатом изобретения является получение антибактериального средства, устойчивого при хранении, легко высвобождающего действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Антибактериальное средство в виде таблеток, включающее ядро, содержащее в качестве действующего вещества эритромицин, в качестве вспомогательных веществ твин-80, крахмал, кальция стеарат и оболочку, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит промежуточный защитный слой, состоящий из вазелинового масла, метилцеллюлозы и оксипропилметилцеллюлозы, оболочка состоит из вазелинового масла, ацетилфталилцеллюлозы, двуокиси титана, а ядро дополнительно содержит желатин и сахар молочный при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Эритромицин - 58,5 - 65,0
Твин-80 - 0,5
Крахмал - 17,5
Кальций стеарат - 1,0
Желатин - 1,0
Сахар молочный - Остальное
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что промежуточный защитный слой содержит ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:
Вазелиновое масло - 57,1
Метилцеллюлоза - 14,3
Оксипропилметилцеллюлоза - 28,6
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что оболочка содержит ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:
Вазелиновое масло - 6,8
Ацетилфталилцеллюлоза - 67,8
Двуокись титана - 25,4
4. Способ получения антибактериального средства, охарактеризованного в п.1, который включает смешение указанного действующего вещества с наполнителем, представляющим собой комбинацию крахмала, сахара молочного, увлажнение полученной массы спиртовым раствором желатина, крахмала и твина-80 при массовом соотношении увлажнителя с таблетной массой 1:2, сушку, опудривание стеаратом кальция и крахмалом, гранулирование, таблетирование, нанесение промежуточного защитного слоя и кишечно-растворимой оболочки. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что крахмал входит в лекарственную форму в составе наполнителя, увлажнителя и опудривающих компонентов в соотношении 3:1:3.