ПРОТИВОВИРУСНАЯ И АНТИМИКРОБНАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K38/21 A61K47/30 A61P31/12 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и к медицине и может быть использовано в производстве и использовании медицинских иммунобиологических препаратов в виде капсул, содержащих рекомбинантный человеческий интерферон-α.

Возможность использования сухих композиций, содержащих рекомбинантный человеческий интерферон-α, в качестве наполнителя твердых капсул зависит от структурно-механических свойств данных сухих композиций, обеспечивающих их продвижение без закупорки по продуктопроводам и изотропное заполнение заданного объема капсул.

Известны варианты сухих композиций, содержащих интерферон.

Известна фармацевтическая композиция в форме лиофилизата, полученного из водного раствора, содержащего интерферон (1-6,6)×10⁶ ME, хлорид натрия 8,5-9,05 мг, частично гидролизованный декстран с ММ 60±10 кДа, буферную смесь - до pH раствора 7,0-7,6, в расчете на 1 мл раствора. Композиция предпочтительно в качестве декстрана содержит полиглюкин, а в качестве буферной смеси - фосфатную смесь (RU патент 2095081 C1, A61K 38/21, 9/08; 1997).

Известен порошок для накожного применения, содержащий рекомбинантный интерферон-α, 1000 ME, тауфон 0,2 г, хлорбутанол 0,005 г, аэросил и тальк в соотношении 1:1 - до 1,0 г (RU патент 2216345 C1, A61K 38/21, 38/19, 31/195, 31/03, А61Р 37/02; 2003).

Известен лиофилизированный фармацевтический препарат, содержащий иммуноцитокин, в том числе интерферон, а также сахар или аминосахар, аминокислоты, буфера и поверхностно-активное вещество. Препарат может содержать сахар, представляющий собой моно-, ди- или трисахарид, предпочтительно сахарозу, лактозу, мальтозу или трегалозу. Препарат может содержать аминосахар, представляющий собой глюкозамин, N-метилглюкозамин, галактозамин или нейраминовую кислоту. Препарат может содержать аминокислоту, представляющую собой основную, кислую или нейтральную кислоту, предпочтительно аргинин, лизин или орнитин. Препарат может содержать поверхностно-активное вещество, представляющее собой полисорбат, полимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты полиоксиэтилен(20)сорбита или монолаурат полиоксиэтилен(20)сорбита. Препарат может содержать изотоническое средство в количестве, необходимом для установления изотоничности (РСТ публикация WO 03/066102, А61K 47/18, 47/48, 9/19 2003).

Известен пептидосодержащий препарат, включающий биологически активный пептид - интерферон, в качестве углевода - сахарозу, а в составе защитной среды: полиглюкин, какао-порошок, желатин и аскорбиновую кислоту, при следующем соотношении ингредиентов, мас.% на сухое вещество: желатин 16-20, сахароза 46-52, полиглюкин 6,0-10,0, аскорбиновая кислота 2,5-3,5, порошок какао 6,0-8,0, биологически активный пептид - остальное (RU патент 2210381 С2, А61K 38/00, 38/19, 38/20, 38/28, 9/20; 2003).

Известна пероральная лекарственная форма цитокина, получаемая путем гранулирования в псевдоожиженном слое раствором цитокина наполнителя, содержащего лактозу, сахарозу и стеарат кальция, при следующем соотношении компонентов, мас.%: сахароза 10,0-14,0, стеарат кальция 0,6-1,0, лактоза - остальное. На полученные гранулы в псевдоожиженном состоянии распыляют кишечнорастворимое покрытие, содержащее олеиновую кислоту, шеллак, 10%-ный раствор аммиака и воду, при следующем соотношении компонентов, мас.%: олеиновая кислота 1,9-2,0, 10%-ный раствор аммиака 4,4, шеллак 7,4-32, вода - остальное. Далее гранулы подсушивают, и полученный вариант лекарственной формы содержит лактозу, сахарозу, стеарат кальция, шеллак, кислоту олеиновую и цитокин. На полученные гранулы может быть распылено кишечнорастворимое покрытие, содержащее ацетилфталилцеллюлозу, масло касторовое, 96%-ный этиловый спирт и ацетон, при следующем соотношении компонентов, мас.%: ацетилфталилцеллюлоза 4,0-8,7, масло касторовое 1,5-2,0, 96%-ный этиловый спирт 36,8, ацетон - остальное. Далее гранулы подсушивают, и полученный вариант лекарственной формы содержит лактозу, сахарозу, стеарат кальция, ацетилфталилцеллюлозу, масло касторовое и цитокин. В качестве цитокина может быть использован генно-инженерный интерферон-α₂ (RU патент 2060729 C1, A61K 9/16; 1996).

Однако структурно-механические свойства вышеуказанных композиций, обеспечивающие возможность их использования в качестве наполнителя капсул, не указаны.

Известно фармацевтическое или нутрицевтическое тонкоизмельченное порошкообразное средство с немедленным высвобождением, имеющее размер частиц не более 100 мкм и включающее сочетание, по меньшей мере, одного активного вещества, по меньшей мере, одного смачивающего средства и, по меньшей мере, одного наполнителя. Порошкообразное средство может иметь размер частиц не более 50 мкм или не более 10 мкм. Активным веществом порошкообразного средства может быть интерферон-α. Смачивающее средство порошкообразного средства может быть выбрано из группы, состоящей из полиолов, гидрогенизированных растительных масел, сополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилен и полиоксиэтиленалкильных эфиров. Наполнитель порошкообразного средства может быть выбран из группы, состоящей из карбоната или бикарбоната кальция или натрия, сахарозы, маннита, ксилита, сорбита, лактозы, мальтита, глюкозы, целлюлозы или порошкообразной микрокристаллической целлюлозы, крахмала, производных крахмала, двухосновного кальций-фосфата, трехосновного кальций-фосфата, сульфата кальция, декстрата, декстрина, декстрозного наполнителя, фруктозы, каолина и лактита. Порошкообразное вещество может дополнительно содержать антистатическое средство, связующий агент, усилитель абсорбции, подсластитель и ароматизатор (РСТ публикация WO 03/055464 A1, A61K 9/00, 47/10, 47/26; 2003).

Известна биологически активная добавка, содержащая протектор в количестве 0,5-90,0 мас.%, выбранный из ряда аскорбиновая кислота, и/или лактоза, и/или глюкоза, и/или сахароза, и/или желатин, и/или полиглюкин, и/или альбумин, и/или иммуноглобулины, причем в качестве иммунобиологического препарата она содержит рекомбинантный интерферон-α₂ в количестве 10²-10⁹ ME, а также целевые добавки в количестве 0,5-90,0 мас.%, при этом сухие ингредиенты биологически активной добавки содержатся в измельченном состоянии с размером частиц не более 250 мкм. Биологически активная добавка может содержать компоненты для капсулирования и быть представлена в виде капсулы. Капсула может быть покрыта оболочкой, устойчивой к действию секретов желудка и двенадцатиперстной кишки (RU патент 2164765 C1, A23L 1/30, A23D 9/00, A23L 1/24, A61K 9/00; 2001).

Известна композиция, обладающая противовирусным и антимикробным действием, представляющая собой смесь для формирования таблетки или содержимого капсулы, содержащая гидрофильный конгломерат рекомбинантного человеческого интерферона-α, адсорбированного полиэтиленгликолем 4000-6000, полиглюкина и структурообразователя, выбранного из ряда: мальтоза, маннит, глюкоза, фруктоза, с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, набухающее и диспергирующее вещество, выбранное из ряда: целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетилфталилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, смесь натрия гликолят крахмала и карбоксиметилцеллюлозы, кросповидон, поперечно-сшитый карбоксиметил-крахмал, с размером частиц не более 300 мкм, и целевую добавку с размером частиц не более 250 мкм, не превышающим средний размер частиц набухающего и диспергирующего вещества, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: рекомбинантный человеческий интерферон-α 10000-3000000 ME, полиэтиленгликоль 4000-6000 0,0001-0,5, полиглюкин 0,001-0,1, структурообразователь 0,01-0,8, набухающее и диспергирующее вещество 0,001-0,1, целевая добавка - остальное (RU патент 2292907 C1, A61K 38/19, 9/20, А61P 31/00; 2007).

Вышепоименованные композиции обладают только одним из структурных свойств, способствующих в сочетании их продвижению без закупорки по продуктопроводам и изотропному заполнению заданного объема твердых капсул, а именно необходимым размером частиц, что не полностью предотвращает неизотропное заполнение заданного объема твердых капсул. Другим недостатком данных известных композиций является то, что для получения заданного размера частиц требуется тонкое измельчение композиции, что сопровождается дополнительной частичной инактивацией интерферона.

Известна композиция в виде высушенного распылением порошка для введения в легкие, содержащая терапевтически эффективное количество интерферона и фармацевтически приемлемый носитель, выбранный из группы: человеческий сывороточный альбумин, углеводы, аминокислоты и полипептиды. В качестве углевода композиция может содержать моносахариды, дисахариды, циклодекстрины, полисахариды, в том числе лактозу, трегалозу, раффинозу, мальтодекстрин и маннитол. В качестве аминокислоты композиция может содержать аланин, глицин, триптофан, тирозин, лейцин и фенилаланин. Композиция может содержать частицы меньше 10 мкм в количестве приблизительно 95% от массы сухого порошка. Композиция может содержать частицы меньше 5 мкм в количестве приблизительно 80% от массы сухого порошка (US патент 6479049 B1, A61K 38/21, 45/00, 9/04, 38/00, A01N 25/02; 2002).

Вышеуказанная композиция обладает только одним из структурных свойств, способствующих в сочетании ее продвижению без закупорки по продуктопроводам и изотропному заполнению заданного объема твердых капсул, а именно необходимым размером частиц, что не полностью предотвращает неизотропное заполнение заданного объема твердых капсул.

Задачей заявляемого изобретения является получение композиции, содержащей рекомбинантный человеческий интерферон-α, обеспечивающей при ее использовании изотропное заполнение заданного объема твердых капсул.

Задача решена тем, что противовирусная и антимикробная композиция представляет собой порошок, включающий субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, выбранные из ряда: полиэтиленгликоль, альбумин, желатин, пектин, казеин, казеинат, гидролизат казеина, гидроксипропилцеллюлоза, полиглюкин, декстрин, трагакант, аэросил, манит, лактоза или их смеси, характеризуется пористой структурой и хрупкостью, имеет при дезинтеграции относительную усадку не менее 10%, эквивалентный диаметр пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм и угол покоя менее 50° и выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α 10000-3000000 ME, целевые добавки - остальное, при этом капсула покрыта слоем кишечнорастворимого вещества, выбранного из ряда: шеллак, олеиновая кислота, гидроксипропилцеллюлоза, ацетатфталатцеллюлоза, воск пчелиный, твин-20, твин-80, касторовое масло, полиэтиленоксид или их смесью. Композиция может содержать смесь целевых добавок, способных образовывать стабильную пеноструктуру, предпочтительно в равных соотношениях. Композиция может дополнительно содержать вещества, выбранные из ряда: соли, способные образовывать изотонический фосфатный буферный раствор, соли, способные образовывать изотонический ацетатный буферный раствор, соли, способные образовывать изотонический карбонатный буферный раствор, и соли, способные образовывать изотонический трис-буферный раствор. Композиция может дополнительно содержать добавки, не входящие в состав порошка субстанции, выбранные из ряда: пектин, декстрин, альбумин, желатин, кальция стеарат, титана двуокись, лактулоза, поливинилпирролидон, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, тальк, целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетатфталатцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон поперечно-сшитый карбоксиметил-крахмал или их смеси. Оболочка твердой капсулы может быть выполнена на основе, выбранной из ряда: желатин, сополимеры полиакриловой кислоты, крахмал, производные крахмала, полимеры поливинилового спирта, сополимеры поливинилового спирта, целлюлоза, производные целлюлозы или их смеси.

В результате впервые проведенных нами исследований установлено, что продвижение порошка без закупорки по продуктопроводам и изотропное заполнение заданного объема твердых капсул обеспечивается сочетанием необходимого размера частиц, наличием эквивалентного диаметра пор в композиции, ее хрупкостью, достаточной для дезинтеграции композиции при легком встряхивании (небольшой механической нагрузке), способностью давать усадку при дезинтеграции, определяющим дополнительное разрушение структуры порошка при любой небольшой механической нагрузке, а также определенным углом покоя порошка. Данные структурно-механические свойства композиция приобретает при использовании подобранных параметров вакуумной пеносушки в сочетании с вариантами состава целевых добавок композиции, способных образовывать стабильную пеноструктуру.

Заявляемая противовирусная и антимикробная композиция, содержащая рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, является новой и в литературе не описана.

Техническим результатом заявляемого изобретения является обеспечение при использовании композиции изотропного заполнения 100% заданного объема твердых капсул, что превышает не менее чем на 5% результаты использования композиции аналогичного назначения, не обладающей сочетанием структурно-механических свойств заявляемой композиции. Максимальное достижение изотропного заполнения заданного объема твердых капсул обеспечивает точность дозировки рекомбинантного человеческого интерферона-α.

Композиция, представляющая собой порошок, включающий субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, получается при применении вакуумного сушильного оборудования (например, модернизированный вакуумный сушильный шкаф ШСВ-65 В/5,0, ЗАО «МИУС», РФ, http://www.zaomius.ru/thermal/products/detail.php?ID=1588&print=Y), в котором образуется стабильная пеноструктура, обладающая необходимым сочетанием структурно-механических свойств, за счет самоиспарения и дегазации равномерно нанесенной по толщине слоя на рабочую поверхность сушильного оборудования высушиваемой композиции в вакууме при инфракрасном энергоподводе и при подобранных температурных режимах, максимально исключающих инактивацию рекомбинантного человеческого интерферон-α.

Наполнение твердых капсул порошком, включающим субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, происходит согласно инструкциям по эксплуатации, прилагаемым к машинам для наполнения твердых капсул (например: автомат для наполнения твердых желатиновых капсул IN-CAP, DOTT. BONAPACE & С. s.r.l., Италия, http://www.ift.ru/clients/products/index.php?c=108&m=8; капсулонаполнительная машина DGM-800, DGM PHARMA APPARATE, Швейцария, http://www.dgmrussia.ru/catalog.php?item=27).

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих обеспечение при использовании композиции изотропного заполнения заданного объема твердых капсул. При этом приведенные в примерах комбинации ингредиентов заявляемой композиции показывают конкретную реализацию заявляемого изобретения, но не ограничивают объем притязаний формулы заявляемого изобретения.

Пример 1. Получена противовирусная и антимикробная композиция, представляющая собой порошок, включающий субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и добавки: альбумин и декстрин в равном соотношении, и соли, способные образовывать изотонический фосфатный буферный раствор, характеризующаяся пористой структурой и хрупкостью, имеющая при дезинтеграции относительную усадку 50%, эквивалентный диаметр пор 60-110 мкм при размере частиц 80-100 мкм и угол покоя при трех повторностях измерений 35-40° и выполненная в форме твердой капсулы, при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α - 10000 ME и целевые добавки - до 1,0 г. Оболочка твердой капсулы была выполнена на основе желатина и была покрыта слоем кишечнорастворимого покрытия, содержащего шеллак.

Данная композиция отличалась изотропным заполнением 100% заданного объема твердых капсул в отличие от композиции аналогичного назначения, не обладающей вышеуказанным сочетанием структурно-механических свойств наполнителя, с изотропным заполнением только 93% заданного объема твердых капсул.

Пример 2. Получена противовирусная и антимикробная композиция, представляющая собой порошок, включающий субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и добавки: полиэтиленгликоль, аэросил и манит в равных соотношениях, и соли, способные образовывать изотонический ацетатный буферный раствор, характеризующаяся пористой структурой и хрупкостью, имеющая при дезинтеграции относительную усадку 10%, эквивалентный диаметр пор 10-30 мкм при размере частиц 50-100 мкм и угол покоя при трех повторностях измерений 45-50°. Композиция дополнительно содержала добавку, не входящую в состав порошка субстанции, а именно тальк. Композиция была выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α - 100000 ME и целевые добавки - до 1,0 г. Оболочка твердой капсулы была выполнена на основе производных крахмала и была покрыта слоем кишечнорастворимого покрытия, содержащего шеллак и олеиновую кислоту.

Данная композиция отличалась изотропным заполнением 100% заданного объема твердых капсул в отличие от композиции аналогичного назначения, не обладающей вышеуказанным сочетанием структурно-механических свойств наполнителя, с изотропным заполнением только 95% заданного объема твердых капсул.

Пример 3. Получена противовирусная и антимикробная композиция, представляющая собой порошок, включающий субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и добавки: полиэтиленгликоль, полиглюкин, декстрин, аэросил и лактоза в равном соотношении, и соли, способные образовывать изотонический карбонатный буферный раствор, характеризующаяся пористой структурой и хрупкостью, имеющая при дезинтеграции относительную усадку 30%, эквивалентный диаметр пор 30-80 мкм при размере частиц 60-90 мкм и угол покоя при трех повторностях измерений 37-45°. Композиция дополнительно содержала добавки, не входящие в состав порошка субстанции, а именно кальция стеарат, титана двуокись, поливинилпирролидон и целлюлозу микрокристаллическую, крахмал. Композиция была выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α - 3000000 ME и целевые добавки - до 1,0 г. Оболочка твердой капсулы была выполнена на основе сополимеров полиакриловой кислоты и была покрыта слоем кишечнорастворимого покрытия, содержащего ацетатфталатцеллюлозу, воск пчелиный и твин-80.

Данная композиция отличалась изотропным заполнением 100% заданного объема твердых капсул в отличие от композиции аналогичного назначения, не обладающей вышеуказанным сочетанием структурно-механических свойств наполнителя, с изотропным заполнением только 95% заданного объема твердых капсул.

Пример 4. Противовирусную и антимикробную композицию по примеру 2 применяли при лечении 7 особей макак резус с диарейным синдромом вирусно-бактериальной этиологии (ротавирусно-сальмонеллезной этиологии). Композицию вводили перорально один раз в сутки. Диарейный синдром у всех животных разрешился в течение 3 дней, что подтверждало противовирусное и антимикробное действие композиции.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности. Композиция представляет собой порошок, включающий субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, выбранные из ряда: полиэтиленгликоль, альбумин, желатин, пектин, казеин, казеинат, гидролизат казеина, гидроксипропилцеллюлоза, полиглюкин, декстрин, трагакант, аэросил, манит, лактоза или их смеси, характеризуется пористой структурой и хрупкостью, имеет при дезинтеграции относительную усадку не менее 10%, эквивалентный диаметр пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм и угол покоя менее 50° и выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α 10000-3000000 ME, целевые добавки - остальное, при этом капсула покрыта слоем кишечнорастворимого вещества, выбранного из ряда: шеллак, олеиновая кислота, гидроксипропилцеллюлоза, ацетатфталатцеллюлоза, воск пчелиный, твин-20, твин-80, касторовое масло, полиэтиленоксид или их смесью. Изобретение обеспечивает изотропное заполнение 100% заданного объема твердых капсул. Максимальное достижение изотропного заполнения заданного объема твердых капсул обеспечивает точность дозировки рекомбинантного человеческого интерферона-α. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Противовирусная и антимикробная композиция, содержащая рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, отличающаяся тем, что она представляет собой порошок, включающий субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, выбранные из ряда: полиэтиленгликоль, альбумин, желатин, пектин, казеин, казеинат, гидролизат казеина, гидроксипропилцеллюлоза, полиглюкин, декстрин, трагакант, аэросил, манит, лактоза или их смеси, характеризуется пористой структурой и хрупкостью, имеет при дезинтеграции относительную усадку не менее 10%, эквивалентный диаметр пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм и угол покоя менее 50° и выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции:
Рекомбинантный человеческий интерферон-α 10000-3000000 ME
Целевые добавки Остальное,
при этом капсула покрыта слоем кишечнорастворимого вещества, выбранного из ряда: шеллак, олеиновая кислота, гидроксипропилцеллюлоза, ацетатфталатцеллюлоза, воск пчелиный, твин-20, твин-80, касторовое масло, полиэтиленоксид или их смесью.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещества, выбранные из ряда: соли, способные образовывать изотонический фосфатный буферный раствор, соли, способные образовывать изотонический ацетатный буферный раствор, соли, способные образовывать изотонический карбонатный буферный раствор и соли, способные образовывать изотонический трис-буферный раствор.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит добавки, не входящие в состав порошка субстанции, выбранные из ряда: пектин, декстрин, альбумин, желатин, кальция стеарат, титана двуокись, лактулоза, поливинилпирролидон, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, тальк, целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетатфталат-целлюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон, поперечно-сшитый карбоксиметил-крахмал или их смеси.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что оболочка твердой капсулы выполнена на основе, выбранной из ряда: желатин, сополимеры полиакриловой кислоты, крахмал, производные крахмала, полимеры поливинилового спирта, сополимеры поливинилового спирта, целлюлоза, производные целлюлозы или их смеси.