ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/7048 A61K9/20 A61P31/10 

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения грибковых заболеваний, а также профилактики и лечения грибковых осложнений антибактериальной терапии.

Одним из основных противогрибковых средств является нистатин (1). Нистатин - противогрибковый препарат из группы амфотерных полиеноваых антибиотиков, активен в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida, a также аспергиллы.

Субстанция нистатина гигроскопична, чувствительна к действию света, тепла, кислот и щелочей, в результате их воздействия теряет свою активность. Это заставляет предъявлять особые требования к разработке лекарственных форм нистатина, а также технологии их получения.

С целью защиты твердой лекарственной формы, содержащей активное вещество, а именно нистатин, и с целью упрощения технологии в а.с. СССР N1158251 1985 г. предложено для нанесения гидрофобного слоя применить 4,8% водную эмульсию силикона КЭ-10-12, а для внешней оболочки - 2% водный состав метилцеллюлозы. Однако указанный состав покрытия не обеспечивал соответствия показателя распадаемости требованиям ГФ XI. Для улучшения распадаемости лекарственной формы силиконовая эмульсия заменена на Твин - 80 (а.с. 1569018, 1991 г.), но его использование снижает стабильность таблеток в ходе хранения, снижая тем самым срок годности препарата.

В промышленном регламенте N61-0261-2-88 на производство таблеток нистатина 250000 ЕД и 500000 ЕД, покрытых оболочкой, описана фармацевтическая композиция с нистатином, близкая к заявляемой по совокупности существенных признаков. Она выполнена в форме таблетки, покрытой оболочкой. Ядро таблетки содержит, мас.%:
Нистатина - 46,29
Лактоза - 31,67
Желатин - 2,5
Тальк - 2,0
Кислота стеариновая - 0,85
Крахмал картофельный - 16,69
И оболочку, содержащую мас.%:
Метилцеллюлоза - 78,0
Твин-80 - 10,0
Ванилин - 3,6
Двуокись титана - 6,4
Эмульсия КЭ-10-16 - 1,6
Пирозолоновый желтый - 0,4
Противогрибковый состав получают следующим образом. В смеситель загружают лактозу и крахмал картофельный, перемешивают и увлажняют крахмально-желатиновым клейстером. Полученную смесь гранулируют, после чего гранулы с размером частиц не более 5 мм сушат в сушилке с ворошителем, высушенную массу размалывают и смешивают с нистатином, тальком, стеариновой кислотой для получения массы ядра. Массу ядра брикетируют, гранулируют, таблетируют и наносят оболочку.

Полученная таким образом лекарственная форма имеет следующие недостатки:
- из-за присутствия в ядре желатина, плохо растворимого в 76% спирте этиловом, через 3 года хранения не соответствует по распадаемости нормативным значениям ГФ XI;
- входящая в состав ядра кислота стеариновая не всегда бывает доступна из-за отсутствия на сырьевом рынке;
- тальк, входящий в состав ядра в качестве скользящего вспомогательного вещества, является канцерогеном, поэтому его содержание в таблетке должно строго контролироваться;
- на оболочке таблеток, изготовленных с использованием силиконовой эмульсии КЭ-10-16, в процессе хранения появляется белый налет, что портит их внешний вид;
- краситель пирозолоновый желтый в соответствии с Приказом Минздрава 80 от 19.03.98 г. запрещен к использованию в производстве лекарственных средств.

Изобретение направлено на создание твердой лекарственной формы, которая удовлетворяет всем требованиям на фармацевтическое средство. Лекарственная форма должна легко высвобождать основное вещество, обеспечивать высокую биодоступность, быть безопасной для здоровья, иметь хороший внешний вид.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая новая противогрибковая композиция включает ядро, содержащее в качестве действующего вещества нистатин и в качестве вспомогательных веществ лактозу, крахмал картофельный, кальция стеарат, оксипропилметилцеллюлозу, магний углекислый основной, и оболочку, которая состоит из метилцеллюлозы, твина-80, ванилина, двуокиси титана, вазелинового масла, оксипролилметилцеллюлозы, тропеолина О.

Ингредиенты содержатся в ядре в следующем соотношении, мас.%:
Нистатин - 41,0 - 46,26
Лактоза - 23,53 - 24,48
Крахмал картофельный - 18,28 - 19,02
Кальция стеарат - 0,98 - 1,02
Оксипропилметилцеллюлоза - 0,98 - 1,02
Магний углекислый основной - 9,8 - 10,2
Заявляемая пропорция найдена экспериментально и обеспечивает необходимое качество ядра композиции. Введение в композицию оксипропилметилцеллюлозы и магния углекислого основного приводит к уменьшению распадаемости, а следовательно, повышает биодоступность ядра таблетки при обеспечении стабильности в ходе хранения и его удовлетворительной прочности.

Предлагаемая лекарственная форма выполняется в виде таблетки, имеющей оболочку. Наличие оболочки заявляемого состава дополнительно повышает стабильность композиции, увеличивает срок годности препарата, улучшает его внешний вид и органолептические свойства.

Оптимальное соотношение ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:
МЦ - 36,37 - 37,84
Твин-80 - 9,12 - 9.49
Ванилин - 7,84 - 8,16
Двуокись титана - 4,51 - 4,69
Вазелиновое масло - 15,7 - 16,33
ОПМЦ - 24,26 - 25,24
Тропеолин О - 0,0755 - 0,0785
МЦ, использующаяся в качестве основы оболочки, не распадается при температуре 37^oС, поэтому в состав оболочки в качестве порообразователя введена ОПМЦ, обуславливающая легкость ее распада. Соотношение ОПМЦ к МЦ составляет 4: 6, данное соотношение позволяет получить оболочку, оптимальную по пластичности и распадаемости. Это обеспечивает быстрое и целенаправленное высвобождение действующего вещества, что, в свою очередь, повышает биодоступность препарата.

В процессе проведения экспериментов в качестве красителя были опробованы желтый краситель КФ-6001, хинолиновый желтый Е 104 и тропеолин О. Однородность цвета была достигнута при применении тропеолина О.

Введение в композицию масла вазелинового позволяет к окончанию срока хранения иметь таблетку равномерного желтого окрашивания без белого налета.

Способ получения фармацевтического состава с противогрибковой активностью, содержащего нистатин и вспомогательные вещества, включает смешение действующего вещества с наполнителем, представляющим собой смесь лактозы, крахмала, магния углекислого основного, увлажнение полученной массы, растворенной в 76% водном спирте ОПМЦ, выдержку в герметично закрытой емкости для снятия микробной обсемененности, сушку, гранулирование, опудривание стеаратом кальция, таблетирование и покрытие оболочкой.

Использование в качестве увлажнителя 76% водного спиртового раствора ОПМЦ позволяет получить таблетную массу с хорошей сыпучестью и добиться однородности таблеток по массе и прочности. Упрощается технология получения таблеток нистатина за счет исключения стадии брикетирования и повторного гранулирования.

Пример 1.

Смесь просеянных порошков нистатина (417 г, активность 5000 ЕД/мг), лактозы (240 г), магния углекислого основного (100 г), крахмала картофельного (223 г) увлажняют в смесителе-грануляторе 450 мл 2,2% раствора ОПМЦ (содержание спирта в увлажнителе 76%). Увлажненную массу помещают в герметичную упаковку. Через 24 часа массу высушивают при температуре 40^oС, гранулируют, сухие гранулы опудривают 10 г кальция стеарата и таблетируют. Полученные ядра покрывают пленочной оболочкой в установке псевдоожиженного слоя, для чего наносят 3,2 г вазелиного масла и 1000 мл пленкообразующего состава, содержащего 12,8 МЦ, 8,6 г ОПМЦ, 1,9 г твина - 80, 1,7 двуокиси титана, 1 г ванилина, 16 мг тропеолина О. Наслаивание продолжают до получения пленки, удовлетворительной толщины и глубины цвета. Получают 997,2 г таблеток со средней массой 0,126 г, имеющих светло-желтый цвет и удовлетворяющих требованиям на фармацевтическое средство.

Пример 2.

Аналогично примеру 1, с отличием, что в качестве увлажнителя вместо 2,2% раствора ОПМЦ используют 5% раствор ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ)
Пример 3.

Аналогично примеру 1, с тем отличием, что для покрытия используют пленкообразующий состав, содержащий 10,7 г МЦ, 10,7 г ОПМЦ, 1,9 г твина - 80, 1,7 двуокиси титана, 1 г ванилина, 16 мг тропеолина О.

Пример 4.

Аналогично примеру 1 с тем отличием, что для покрытия используют пленкообразующий состав, содержащий 12,8 г МЦ, 8,6 г ОПМЦ, 1,9 г твина - 80, 1,7 г двуокиси титана, 1 г ванилина, 13,92 мг красителя КФ-6001.

Полученная композиция устойчива при хранении, легко высвобождает действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность.

Литература
1. Авт. св. 1158251, кл. А 61 К 9/00, 1983.

2. Авт. св. 1569018.

3. Промышленный регламент 64-0261-2-88 на производство таблеток нистатина 250000 ЕД и 500000 ЕД, покрытых оболочкой. Пензенский комбинат "Биосинтез", 1988 г.

Изобретение относится к области медицины и пригодно для лечения грибковых заболеваний, а также для профилактики и лечения грибковых осложнений антибактериальной терапии. Композиция включает ядро и оболочку. Ядро содержит нистатин, лактозу, крахмал картофельный, кальция стеарат, оксипропилметилцеллюлозу, магний углекислый основной. Оболочка состоит из метилцеллюлозы, твина, двуокиси титана, вазелинового масла, оксипропилметилцеллюлозы и тропеолина О. Изобретение касается также способа получения композиции, который включает смешение нистатина с наполнителем, увлажнение полученной массы, растворенной в 76%-ном спирте, оксипропилметилцеллюлозой. Затем следует выдержка в водно-спиртовом растворе, сушка, гранулирование, опудривание стеаратом кальция, таблетирование и покрытие оболочкой. Технический результат изобретения заключается в создании композиции, устойчивой при хранении, легко высвобождающей действующее вещество, что обеспечивает его высокую биодоступность. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, которая включает ядро, содержащее действующее вещество нистатин и приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит лактозу, крахмал картофельный, кальция стеарат, оксипропилметилцеллюлозу, магний углекислый основной при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
Нистатин - 41,0-46,26
Лактоза - 23,53-24,48
Крахмал картофельный - 18,28-19,02
Кальция стеарат - 0,98-1,02
ОПМЦ - 0,98-10,2
Магний углекислый основной - 9,8-10,2
а оболочка состоит из метилцеллюлозы, твина-80, двуокиси титана, ванилина, масла вазелинового, оксипропилметилцеллюлозы и тропеолина О. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что оболочка содержит ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:
МЦ - 36,37-37,84
Твин-80 - 9,12-9,49
Ванилин - 7,84-8,16
Двуокись титана - 4,51-4,69
ОПМЦ - 24,26-25,24
Вазелиновое масло - 15,7-16,33
Тропеолин О - 0,0755-0,0785
3. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в п. 1, который включает смешение указанного действующего вещества с наполнителем, представляющим собой смесь лактозы, крахмала и магния углекислого основного, увлажнение полученной массы водно-спиртовым раствором оксипропилметилцеллюлозы, выдержку в нем, сушку, гранулирование, опудривание стеаратом кальция, таблетирование и нанесение оболочки.