Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием Российский патент 2021 года по МПК A61K31/165 A61K47/44 A61K47/56 A61P29/00 

Изобретение относится к области медицины и касается создания фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительным действием.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее широко применяемых классов лекарственных средств и занимают около 25°% в структуре всех назначаемых рецептурных лекарственных препаратов.

Как и все препараты класса НПВП, лорноксикам ингибирует циклооксигеназы (ЦОГ), что уменьшает образование метаболитов арахидоновой кислоты. Препарат ингибирует обе изоформы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в одном и том же диапазоне концентраций, за счет чего достигается хорошо сбалансированное ингибирование этих ферментов. Лорноксикам обладает выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием, способностью быстро проникать в синовиальную жидкость - основное место действия при воспалительных артропатиях. Исследование концентрации лорноксикама в плазме и синовиальной жидкости показало, что его максимум в синовиальной жидкости наступает через 4 ч, составляя 50°% от концентрации в плазме, затем плавно снижается. Концентрация препарата в плазме имеет 2 пика: через 30 мин и через 4 ч. Лорноксикам, в отличие от других оксикамов, имеет короткий период полувыведения - около 4 ч, вследствие чего достигается отсутствие кумуляции и риска передозировки. Не было отмечено изменений фармакокинетики у лиц пожилого возраста, что важно для применения препарата у этой группы больных.

Структурная формула лорноксикама (6-Хлор-4-гидрокси-2-метил-N-2-пиридил-2H-тиено[2,3-e]-1,2-тиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид)

Среди механизмов действия препарата отмечено то, что помимо ингибиции ЦОГ-1/ЦОГ-2 он заметно ингибирует образование ИЛ-6 и оксида азота, в меньшей степени - ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-8. Отличительной чертой лорноксикама является его способность стимулировать выработку эндогенного динорфина и эндорфина и таким образом активировать антиноцицептивную систему, чем можно объяснить его влияние на гипералгезию в отличие от пироксикама и мелоксикама. Лорноксикам не влияет на активность 5-липоксигеназы, т.е. не ингибирует синтез лейкотриенов. Этот факт важен в связи с тем, что липоксигеназные метаболиты арахидоновой кислоты могут действовать как ретроградный передатчик, стимулирующий прохождение импульсов боли в спинной мозг. Важным для больных ревматическими заболеваниями является то, что лорноксикам не вызывает иммунную депрессию.

Лорноксикам быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи снижает абсорбцию препарата. Абсолютная биологическая доступность лорноксикама составляет 90-100 %, причем около 99 % вещества связывается с альбуминами. В отличие от других оксикамов лорноксикам характеризуется относительно коротким периодом полураспада в плазме (3-5 часов).

В настоящее время лорноксикам доступен в виде таблеток для перорального приема и раствора для парентерального введения. Перорально препарат обычно принимают в дозе 4 мг 3 раза в день или 8 мг 2 раза в день.

Из уровня техники известна заявка РФ на изобретение RU 2012144905 A, в которой описан способ получения фармацевтической композиции с лорноксикамом в виде таблеток с замедленным высвобождением. Фармацевтическая композиция включает лорноксикам, водорастворимые производные целлюлозы, сополимер винилпирролидона с винилацетатом и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, причем лорноксикам смешивают с водорастворимыми производными целлюлозы и вспомогательными веществами, увлажняют смесь раствором сополимера винилпирролидона с винилацетатом, гранулируют, высушивают и прессуют таблетки известными способами.

Недостатком данного технического решения является наличие большого количества вспомогательных веществ, которые могут вызвать нежелательные побочные эффекты

Известно другое техническое решение, описанное в евразийской заявке ЕА 201890458 А1: раскрыт способ доставки терапевтических агентов через барьер. Композиция включает терапевтический агент (лорноксикам, по одному из вариантов изобретения), усилитель проницаемости и матрицеобразующий агент.

Недостатком данного технического решения является неселективность по отношению к лорнаксикаму как активному веществу.

Из евразийского патента ЕА 14443 В1 известен сухой способ производства стабильной фармацевтической композиции, включающий этапы:

a) получения активного лекарственного вещества лорноксикама или его фармацевтически приемлемой соли, имеющего растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте или имеющего величину pKa менее 5,5; и

b) получения одного или более щелочного вещества (веществ); и

c) смешивания упомянутого активного лекарственного вещества и упомянутого щелочного вещества (веществ) путем совместного размола без добавления жидкости, при этом совместный размол применяется только к активному лекарственному веществу и к щелочному веществу (веществам), и, возможно,

d) добавления в смесь одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей и, возможно,

e) прессования упомянутой смеси с) или d) в таблетку.

Недостатком данного технического решения является наличие большого количества вспомогательных веществ, которые могут вызвать нежелательные побочные эффекты

Следует отметить, что наиболее близким техническим решением к заявленному изобретению является китайский патент CN101637451, из которого известна липосомальная фармацевтичекая композиция, содержащая лорноксикам в качестве активного вещества, а также соевый лецетин, холестерол, дезоксихолат натрия и полоксамер 188.

Недостатком данного технического решения является нестабильность таких лекарственных форм при длительном хранении

Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в виде капсулы, содержащей лорноксикам, и проявляющей противовоспалительный эффект.

На основании эмпирического подбора сочетаний различных фармацевтических веществ были установлены их оптимальные сочетания, которые оказывают наиболее выраженное противовоспалительное действие.

Известность свойств каждого компонента не могла свидетельствовать о том, что их применение в сочетании с другими веществами может обеспечить требуемый терапевтический эффект.

Для решения поставленной задачи предложена фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным и действием, содержащая в своем составе лорноксикам, твердый жир, полоксамер 188 и твин-80, характеризующаяся следующим соотношением компонентов (в мас.%):

лорноксикам 10-30 твердый жир 67-87 полоксамер 188 1-2 твин-80 1-2.

Твердый растительный жир (Hard fat) - это твердая масса при комнатной температуре белого или белого с кремовым оттенком цвета, без запаха. Он представляет собой смесь глицеридов высокомолекулярных жирных кислот, гидрогенизированный, рафинированный растительный жир лауринового происхождения на основе пальмоядрового масла. Твердый жир легко растворим при взбалтывании в эфире, хлороформе, бензоле, практически нерастворим в воде. Температура плавления 34-37,5°С, плотность 0,920-0,950 г/см³, кислотное число не более 0,3 мг КОН/г, йодное число не более 7,0 I₂/100 г, число омыления 220-240 мг КОН/г, перекисное число не более 2,3 мэкв О₂/кг. В данной разработке используется как структурообразователь для регулирования консистенции массы для наполнения капсул.

Kolliphor® RH 40 (Коллифор RH 40) - пастообразная масса при 20°C от белового до желтого цвета. Коллифор RH 40 это неионный солюбилизатор и эмульгатор, полученный взаимодействием 1 моля гидрированного касторового масла с 40 молями окиси этилена. Основным компонентом Коллифора RH 40 является гидроксистеарат полиэтиленгликоля глицерина, который вместе с эфирами полигликоля глицерина жирных кислот образует гидрофобную часть продукта. Гидрофильная часть состоит из полиэтиленгликоля и этоксилата глицерина. Используется в качестве стабилизатора.

Твин-80 (Полисорбат-80) - маслянистая, достаточно вязкая жидкость от светло-желтого до янтарного цвета, со слабым характерным запахом. Растворим в воде, маслах и изопропиловом спирте, pH: 5-7 (5-10 % водный раствор). Твин 80 - неионогенное ПАВ (поверхностно активное вещество), является эмульгатором и солюбилизатором жиров. Твин 80 - полиоксиэтилен, производный от сорбитана и олеиновой кислоты.

Полоксамер 188 (Poloxamer 188 EMPROVE^® EXPERT) - белые или почти белые воскообразные пластинки. Полоксамер 188 относится к группе полимеров и является неионогенным поверхностно-активным веществом. Это более инертное вещество и не обладает раздражающим действием по сравнению с другими анионными ПАВами. Он совместим с анионными и катионными ПАВами.

Техническим результатом от реализации данного изобретения является расширение области безвредных противовоспалительных препаратов.

Изобретение может быть проиллюстрировано примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути. Специалисту в данной области очевидны возможные модификации и замены, например, относящиеся к протоколам исследований, которые не выходят за рамки объема притязаний, указанных в формуле изобретения. Приведенные примеры подтверждают, но не ограничивают заявленное изобретение.

Пример 1. Обоснование выбора состава

При выборе состава заявленной фармацевтической композиции руководствовались требованиями ГФ РФ XIV издания.

Было принято решение об использовании твердого жира в качестве основного вспомогательного вещества для разработки состава капсул с лорноксикамом.

Первым этапом экспериментальных исследований явилось изучение растворимости лорноксикама в твердом жире для определения способа введения АФС в твердый жир. Данное исследование проводились в соответствии с ГФ XIV, ОФС.1.2.1.0005.15 «Растворимость». Результаты данного изучения показали, что лорноксикам не растворяется (мало растворим) в расплавленном твердом жире. С учетом этого было решено вводить лорноксикам в лекарственную форму по типу суспензии.

Так как лорнаксикам будет находиться во взвешенном состоянии в твердом жире, было необходимо провести исследование по определению размера и характера его частиц.

Определение распределения частиц по размеру определяли в соответствии с ГФ XIV, ОФС.1.2.1.0008.15 «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света» на анализаторе размера частиц Malvern Mastersizer 3000. Результаты анализа показали, что размер частиц находится преимущественно в диапазоне от 2 до 22 мкм. Частицы размером менее 21,2 мкм составляют 90 % от общей массы образца. Это означает, что субстанция микронизированая.

Микроскопическое исследование было проведено на электронном сканирующем микроскопе JEOL «JSM-6490LV» при увеличениях ×500 (рис. 1 A), ×1000 (рис. 1 B,), ×2000 (рис. 1 C) и ×3000 (рис.1 D). Пробы были покрыты слоем платины 24 нм в автоматическом коутере JEOL auto fine coater JFC - 1600.

Результаты микроскопического исследования показали, что лорноксикам представляет собой объемные друзы округлой, иногда вытянутой формы. Диаметр друз от 3 до 30 мкм. Друзы состоят из мелких кристаллов длиной от 2 до 10 мкм, шириной от 1 до 6 мкм.

На основании совокупности данных о размере и характере частиц АФС и согласно Закону Стокса, который характеризует скорость седиментации частиц в суспензиях, необходимо было подобрать подходящее поверхностно-активное вещество (ПАВ), которое обеспечило бы равномерное распределение АФС по всей массе и быстрое высвобождение лорноксикама из лекарственной формы.

В связи с этим нами были апробированы несколько составов с разными поверхностно-активными веществами (таблица 1).

Таблица 1. Составы экспериментальных образцов

Наименование сырья Состав на 1 капсулу, масс.% / номер образца № 1 № 2 № 3 № 4 № 5 № 6 № 7 Лорноксикам 10 10 10 10 20 10 30 Твердый жир 77 77 77 77 77 87 67 Твин-80 - 0,5 - 1 2 1 Коллифор RH 40 - 0,5 - - Полоксамер 188 - - - 1 2 1 2 Масса содержимого капсул 100 100 100 100 100 100 100

Чтобы получить массу для наполнения капсул по указанным составам, необходимое количество твердого жира расплавляют на водяной бане (при температуре воды от 40-50°С), после полного расплавления добавляют поверхностно-активное вещество и перемешивают с помощью магнитной мешалки до получения однородной массы.

В другую емкость помещают нужное количество лорноксикама и при перемешивании добавляют смесь «твердый жир-ПАВ» по частям, затем полученную массу перемешивают с помощью магнитной мешалки до равномерного распределения лорноксикама по всему объему, поддерживая температуру смеси в пределах 40-42°С. После этого заполняют капсулы (размером «0») полученной смесью вручную и параллельно наблюдают за текучестью массы при наполнении и за температурой застывания каждой смеси с помощью погружного термометра.

В результате экспериментов удалось определить технологически оптимальные составы с целью последующего выполнения дозирования на капсульной машине - это были составы № 2-7. Данные составы обладали оптимальной текучестью, позволяющей осуществить дозирование в капсулы. Состав № 1 был исключен из дальнейшей работы, так как он показал неравномерное распределение АФС по массе из-за отсутствия поверхностно-активного вещества.

Пример 2. Пример по эффективности и отсутствию токсического действия

Помимо определения показателей качества, прописанных в НД, необходимо было провести тест сравнительной кинетики растворения in vitro (СТКР) экспериментальных образцов заявленной фармацевтической композиции и препарата сравнения - «Ксефокам, таблетки п/о 8 мг» в четырех средах растворения для подтверждения их биоэквивалентности.

Результаты количественного определения лорноксикама в образцах № 2-7 показали соответствие требованиям проекта НД, но результаты исследований СТКР показали, что только в составах № 5-7 кинетика высвобождения лорноксикама в фосфатном буферном растворе рН 7,4, буферном растворе рН 1,2, ацетатном буферном растворе рН 4,5 и фосфатном буферном растворе рН 6,8 эквивалентна кинетике высвобождения лорноксикама из препарата сравнения «Ксефокам, таблетки п/о 8 мг», так как факторы сходимости f₂ находятся в установленных пределах 50-100 и факторы различия f₁ находятся в установленных пределах 0-15.

Таким образом, было решено остановиться на составах № 5-7 для дальнейшего продолжения данной разработки.

Пример 3. Разработка технологии производства

Наполнение капсул производили на установке наполнения капсул с модулем для вязких жидкостей Harro Hofliger Modul C LS, используя твердые желатиновые капсулы в соответствии с требованиями проекта НД.

При наполнении капсул тиксотропной жидкостью, важным моментом является выбор подходящего температурного режима процесса наполнения т.к. этот показатель непосредственно влияет на точность дозирование, и на качество заполняемых капсул.

1. Определение температурного режима дозирования

С целью определения оптимального температурного режима наполнения капсул был наработан образец выбранного состава (№ 5). Дозирование осуществлялось при разных значениях температуры внутри бункера и дозаторов капсульной машины.

Оптимальный температурный режим дозирования:

- температура внутри бункера 37-45°С;

- температура дозаторов 37-45°С.

2. Разработка технологической схемы получения фармацевтической композиции

На основании проведенных исследований, была предложена технологическая схема получения фармацевтической композиции.

Краткая технологическая схема включает следующие вспомогательные и основные работы:

Стадия 1. Получение воды очищенной

Стадия 2. Подготовка воздуха, помещений, оборудования и персонала к работе

Стадия 3. Подготовка сырья (взвешивание сырья)

Стадия 4. Получение массы для наполнения капсул

Массу для наполнения капсул получают путем расплавления на водяной бане твердого жира вместе с полоксамером 188, после полного расплавления добавляют твин-80 и перемешивают до получения однородной массы. Затем смесь по частям добавляют к лорноксикаму при перемешивании. После этого данную смесь гомогенизируют и передают на следующую стадию.

Стадия 5. Получение капсул

Наполнение капсул производят на установке наполнения капсул, используя твердые желатиновые капсулы, в соответствии с требованиями проекта НД.

В бункер модуля для вязких жидкостей помещают смесь для наполнения капсул, полученную на стадии 4, затем на сенсорном экране управления устанавливают параметры работы: объем дозирования продукта в капсулу; температуру внутри бункера; температуру дозаторов, скорость мешалки внутри бункера. После этого начинают дозирование.

Из капсул, полученных на стадии 5, отбирают пробы для анализа в соответствии с проектом НД. После получения положительного результата анализа капсулы передают на следующую стадию.

Стадия 6. Фасовка, упаковка и маркировка готовой продукции

На основании разработанной технологической схемы была наработана лабораторная серия, где были отобраны пробы и переданы на анализ. Результаты анализа показали полное соответствие требованиям проекта НД фармацевтической композиции.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается создания фармацевтической композиции в форме капсулы на основе лорноксикама. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, содержит в своем составе лорноксикам, твердый жир, полоксамер 188 и твин-80 в заявленных количествах. Изобретение обеспечивает расширение арсенала противовоспалительных средств. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, содержащая в своем составе лорноксикам, твердый жир, полоксамер 188 и твин-80, характеризующаяся следующим соотношением компонентов, мас.%:

Лорноксикам 10-30 Твердый жир 67-87 Полоксамер 188 1 Твин-80 2