Способ изготовления гранул из биоактивного материала на основе гидроксиапатита или фторапатита Российский патент 2021 года по МПК C01B25/32 A61K6/838 A61L27/12 

Изобретение относится к области биологически активных медицинских материалов для восстановления костных тканей, подготовленных в форме гранул, в качестве заготовок для формования изделий (препаратов) предназначенных для остеосинтеза, и может быть в травматологии и реконструктивно-восстановительной хирургии, стоматологии, а также в системе доставки лекарственных препаратов.

Известен способ получения гранулированных частиц гидроксиапатита, который включает приготовление прекурсоров в виде растворов, содержащих ионы кальция, ионы аммония и фосфат-ионы, формирование осадка гидроксиапатита из растворов прекурсоров при постоянном значении рН, отделение образовавшегося осадка, сушку и термообработку. В качестве прекурсоров готовят раствор нитрата кальция, раствор аммиака и раствор фосфорной кислоты или аммония фосфорнокислого. Способ обеспечивает получение гранулированных сферических частиц размером 20-60 нм (патент RU 2717275; МПК С01В 25/32, С01В 25/32; 2020 год).

Однако недостатком известного способа, главным образом, является использование раствора нитрата кальция, поскольку даже при небольшом остатке нитратов в полученном гранулированном гидроксиапатите могут произойти серьезные нарушения в организме при его использовании; кроме того, недостатком способа является многостадийность, поскольку способ включает не менее, чем четыре стадии.

Известен способ получения керамических гранул для регенерации костной ткани, имеющих следующий фазовый состав в определенных соотношениях: октакальциевый фосфат, гидроксиапатит, карбонат кальция. Способ включает трансформацию предварительно полученных гранул карбоната кальция в дикальций фосфат дигидрат в растворе дигидротофосфате аммония, далее полученные гранулы отмывают и сушат, полученные гранулы трансформируют в ортакальциевый фосфат в растворе ацетата натрия, отмывают в дистиллированной воде и сушат, после чего возможна дополнительная обработка в ацетате натрия, а затем термическая обработка гранул (патент RU 2695342; МПК A61L 27/00, A61L 27/12; 2019 год).

Известный способ обладает рядом недостатков: многостадийность; применение большого количества исходных соединений и растворов, часть которых в случае избытка необходимо удалять (дигидроортофосфата аммония и ацетата натрия).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ изготовления пористых сферических гранул фосфата кальция, включающий приготовление суспензии предварительно синтезированного порошка фосфата кальция с 10%-ным раствор желатина в соотношении от 0,5 до 3, мл желатина на 1 г порошка, добавление суспензии в растительное масло, перемешивание смеси лопастной мешалкой с последующей промывкой гранул и их термической обработкой при температуре от 900 до 1250°С.

Недостатками известного способа являются: наличие промежуточной стадии отмывки гранул от растительного масла; термическая обработка при высоких температурах, поскольку в этом температурном диапазоне гидроксиапатит уже начинает разлагаться с образованием трехкальциевого фосфата, имеющего меньшее сродство к костным тканям организма, а желатин полностью выгорает, что является не желательным, поскольку желатин является природным коллагеном, способствующим укреплению костной ткани.

Таким образом, перед авторами стояла задача разработать технологически простой способ получения гранул биоактивного материала, пригодного для восстановления костной ткани, состава максимально близкого к костной ткани, что способствует ее быстрой и полной регенерации.

Поставленная задача решена в предлагаемом способе изготовления гранул из биоактивного материала на основе гидроксиапатита или фторапатита, пропитанного желатином, включающий обработку порошка кристаллического фторапатита состава Ca₅(PO₄)₃F или порошка кристаллического гидроксиапатита состава Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ водным раствором желатина с последующей сушкой, отличающийся тем, что слой порошка гидроксиапатита или фторапатита, равномерно распределенный по поверхности чаши вибрационной установки, орошают 13-17%-ным водным раствором желатина при массовом соотношении порошка гидроксиапатита или порошка фторапатита и 13-17%-ного водного раствора желатина, равным 3÷5: 1, и осуществляют обработку полученной смеси в условиях вибрации с частотой 200-300 с^-1 в течение 10-15 мин.

В настоящее время из патентной и научно-технической информации не известен способ изготовления гранул гидроксиапатита или фторапатита кальция с использованием вибрационной обработки при соблюдении технологических параметров в предлагаемых пределах.

Исследования, проведенные авторами, были направлены на разработку технологически простого способа изготовления гранул гидроксиапатита или фторапатита, обеспечивающего сохранение высокой степени функциональных свойств исходного биоматериала (гидроксиапатита или фторапатита). Предлагаемый авторами способ исключает стадию высокотемпературной обработки, при этом использование вибрационной обработки в условиях определенных технологических параметров обеспечивает получение высокой биосовместимости и максимального остеотропного эффекта, поскольку отсутствует разложение исходного материала с образованием трехкальциевого фосфата и обеспечивается наличие желатина в составе получаемых гранул. Предлагаемый способ может быть осуществлен только при условии соблюдения технологических параметров в предлагаемых пределах. Так при частоте менее 200 с^-1 сила инерции препятствует взаимодействию частиц исходного порошка, смоченных желатином, для образования гранул. При частоте более 300 с^-1 наблюдается резкое усиление пылеобразования и загрязнение воздушной среды рабочей зоны, что ухудшает экологическую обстановку. Образование гранул наблюдается только при массовом соотношении компонентов равным: порошок гидроксиапатита или фторапатита: 13-17%-ный водный раствор желатина =3÷5: 1. При этом при содержании в водном растворе желатина менее 13% образовавшиеся гранулы имеют низкую прочность, а при содержании желатина более 17% раствор желируется, что препятствует вибрационной обработке.

Предлагаемый способ может быть осуществлен следующим образом. Для получения 13-17% водного раствора желатина желатин заливают соответствующим количеством воды и выдерживают 15 минут для набухания, после чего нагревают на водяной бане до температуры 60-80°С и перемешивают до полного растворения желатина. На чашу вибрационной установки при частоте колебаний 200-300 с^-1 подают порошок кристаллического гидроксиапатита или фтор апатита, слоем достаточным для равномерного покрытия всей поверхности и опрыскивают теплым водным раствором желатина с содержанием 13-17% желатина, из расчета массового соотношения порошок гидроксиапатита или фторапатита и 13-17%-ный водный раствор желатина, равного 3÷5: 1. Вибрационную обработку осуществляют в течение 10-15 мин. Образовавшиеся гранулы удаляют с поверхности установки, высушивают на воздухе в проветриваемом помещении при комнатной температуре в течение 12-24 часов. В результате получают прочные гранулы из биоактивного материала на основе гидроксиапатита или фтор апатита, пропитанного желатином - коллагеном природного происхождения, гранулы можно получать разных фракций по крупности от 250 мкм до 10 мм и более, с пористостью 0,5-1,5 м²/г и объемом пор 0.000347-0.000743 см³/г.

На фиг. 1 изображена микрофотография внешнего вида гранулы на основе гидроксиапатита.

На фиг. 2 показан размер пор на поверхности гранул.

На фиг. 3 показан размер пор внутри гранул (микрофотография среза).

Предлагаемый способ получения материала для восстановления костных тканей в виде гранул иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Берут 75 грамм порошка кристаллического фторапатита состава Са₅(РO₄)₃F, помещают равномерным слоем в чашу вибрационной установки с фторопластовым покрытием и при частоте колебаний 200 с^-1 орошают из распылителя 25 мл (25 г) водным раствором желатина (13% водный раствор желатина), что соответствует массовому соотношению порошок фтор апатита: 13-ный водный раствор желатина, равным 3:1, через 10 мин полученный гранулированный материал отправляют на 24 часа просушки. Получают гранулы состава (масс.) Са₅(РO₄)₃F - 95,5; желатин - 4,5; размером 250 мкм с пористостью 0,5 м²/г и объемом пор 0.000347 см³/г.

Пример 2. Берут 100 грамм порошка кристаллического гидроксиапатита состава Са₁₀(РO₄)₆(ОН)₂, помещают равномерным слоем в чашу вибрационной установки с фторопластовым покрытием и при частоте колебаний 250 с^-1 орошают из распылителя 20 мл (20 г) водным раствором желатина (17% водный раствор желатина), что соответствует массовому соотношению порошок гидроксиапатита: 13-ный водный раствор желатина, равным 5: 1 через 15 мин гранулированный материал отправляют на 12 часа просушки. Получают гранулы состава (масс. %) Са₁₀(РO₄)₆(ОН)₂ - 97; желатин - 3; размером 500 мкм с пористостью 1,5 м²/г и объемом пор 0.000743 см³/г.

Таким образом, авторами предлагается технологически простой способ получения гранул биоактивного материала на основе гидроксиапатита или фторапатита, пропитанного желатином, пригодного для восстановления костной ткани, состава максимально близкого к костной ткани, что способствует ее быстрой и полной регенерации.

Изобретение относится к способу изготовления гранул из биоактивного материала на основе гидроксиапатита или фторапатита, пропитанного желатином, которые могут найти применение для восстановления костных тканей. Способ включает обработку порошка кристаллического фторапатита состава Ca₅(PO₄)₃F или порошка кристаллического гидроксиапатита состава Са₁₀(РO₄)₆(ОН)₂ водным раствором желатина с последующей сушкой. Согласно изобретению слой порошка гидроксиапатита или фторапатита, равномерно распределенный по поверхности чаши вибрационной установки, орошают 13-17%-ным водным раствором желатина при массовом соотношении порошка гидроксиапатита или порошка фторапатита и 13-17%-ного водного раствора желатина, равном 3-5:1, и осуществляют обработку полученной смеси в условиях вибрации с частотой 200-300 с^-1 в течение 10-15 мин. Технический результат: простой способ получения гранул, имеющих близкий к костной ткани состав. 3 ил., 2 пр.

Способ изготовления гранул из биоактивного материала на основе гидроксиапатита или фторапатита, пропитанного желатином, включающий обработку порошка кристаллического фторапатита состава Ca₅(PO₄)₃F или порошка кристаллического гидроксиапатита состава Са₁₀(РO₄)₆(ОН)₂ водным раствором желатина с последующей сушкой, отличающийся тем, что слой порошка гидроксиапатита или фторапатита, равномерно распределенный по поверхности чаши вибрационной установки, орошают 13-17%-ным водным раствором желатина при массовом соотношении порошка гидроксиапатита или порошка фторапатита и 13-17%-ного водного раствора желатина, равном 3-5:1, и осуществляют обработку полученной смеси в условиях вибрации с частотой 200-300 с^-1 в течение 10-15 мин.