КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРАМИ NOTCH И PI3K/MTOR ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/4745 A61K31/55 A61P35/00 

Настоящее изобретение относится к терапии рака с использованием 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата (соединение A) и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли (соединение B) и к способам применения комбинаций для лечения рака.

Рак яичников, фаллопиевых труб и первичный рак брюшины является пятой лидирующей причиной смерти от рака у женщин в США, и их обычно объединяют под фразой «рак яичника». Такой рак часто обнаруживают на запущенных стадиях. Это отчасти обусловлено тем, что они могут не вызывать ранних признаков или симптомов, и для них не существует хороших скрининговых тестов. Наиболее распространенным типом рака яичника называется эпителиальный рак яичника. Он начинается в ткани, которая покрывает яичники. Иногда рак начинается в конце фаллопиевой трубы вблизи яичника и распространяется на яичник. Рак также может начинаться в брюшине и распространяться на яичник. Стадии и лечение обычно являются одинаковыми для рака эпителия яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины.

4,4,4-Трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат представляет собой соединение-ингибитор передачи сигнала по пути с участием Notch. Передача сигнала с участием Notch играет важную роль во время развития и в тканевом гомеостазе. Дисрегуляция передачи сигнала с участием Notch вследствие мутации, амплификации или сверхэкспрессии лигандов и/или рецепторов вовлечена в развитие ряда злокачественных новообразований. Ингибирование передачи сигнала с участием Notch является потенциальной целью для разработки противораковых терапевтических средств. Соединение A и способы получения и применения этого соединения, в том числе для лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, эритролейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени, плоскоклеточной карциномы (ротовой полости), рака кожи и медуллобластомы, раскрыты в международной заявке WO 2013/016081. Соединение A подвергается изучению в клиническом испытании в фазе 1 и в развернутых когортах, имеющих определенное изменение молекулярного пути или рак, имеющую в основе ткань, и в клиническом испытании у пациентов с острым лимфобластным T-клеточным лейкозом или лимфобластной T-клеточной лимфомой (T-ALL/T-LBL).

8-[5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой двойной ингибитор фосфоинозотид-3-киназ (PI3-киназа; PI3K) и мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR). Путь с участием PI3K/mTOR стимулируется рядом факторов роста и их рецепторами и регулирует клеточный метаболизм, рост клеток, выживание клеток, клеточную пролиферацию и подвижность клеток. Путь с участием PI3K/mTOR, как полагают, является одним из путей, наиболее часто подвергающихся мутации при раке. Соединение B и способы получения и применения этого соединения, в том числе для лечения рака мочевого пузыря, рака толстой кишки, рака желудка, рака головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), рака молочной железы, меланомы, рака яичника, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рака легкого, рака почки, саркомы, рака из клеток гемопоэтической и лимфоидной ткани, рака шейки матки, рака эндометрия, рака печени, рака кожи, рака желудка, рака щитовидной железы, рака верхних отделов пищеварительного тракта и рака мочевыделительной системы, раскрыты в международной заявке WO 2012/057039. Соединение B подвергается изучению в клинических испытаниях в фазе 1 и в специфичных в отношении опухоли развернутых когортах в отношении мезотелиомы, рака молочной железы и медленно растущей неходжкинской лимфомы и в клинических испытаниях у пациентов с ороговевающим немелкоклеточным раком легкого (в комбинации с нецитумумабом), раком эндометрия, раком предстательной железы (в комбинации с энзалутамидом), раком толстой и прямой кишки (в комбинации с прексасертибом, мономезилат моногидратом LY2606368; ингибитором CHK1/2) и немелкоклеточным раком легкого (в комбинации с абемациклибом; N-[5-(4-этил-пиперазин-1-илметил)-пиридин-2-ил]-[5-фтор-4-(7-фтор-3-изопропил-2-метил-3H-бензоимидазол-5-ил)-пиримидин-2-ил]-амином или его фармацевтически приемлемой солью).

Комбинации ингибитора пути с участием Notch и ингибирования пути с участием PI3K/AKT/mTOR рассматривались в предшествующем уровне техники в Sheperd et al., Leukemia, 2013, 27: 650-660; Gutierrez and Look, Cancer Cell, 2007, 12: 411-413; и в Palomero and Ferrando, Clin. Cancer Res., 2008, 14(17): 5314-5317. Несмотря на существующие варианты лечения для пациентов с раком, продолжает существовать потребность в новых и отличающихся методах терапии, предоставляющих или усиленную эффективность, или пониженную токсичность, или оба из них.

Полагают, что настоящее изобретение предполагает благоприятные терапевтические эффекты от объединенной активности соединения A и соединения B в отношении острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени и рака кожи по сравнению с терапевтическими эффектами, обеспечиваемыми любым из средств по отдельности.

Одним аспектом настоящего изобретения предполагается способ лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи у пациента, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительным аспектом настоящего изобретения предполагается способ лечения рака яичника у пациента, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним аспектом настоящего изобретения предполагается способ лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи у пациента, предусматривающий одновременное, отдельное или последовательное введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

Другим аспектом настоящего изобретения предполагается способ лечения рака яичника у пациентки, предусматривающий одновременное, отдельное или последовательное введение пациентке, нуждающейся в таком лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительным аспектом настоящего изобретения предполагается соединение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат и соединение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль для одновременного, отдельного или последовательного применения в лечении острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи.

Еще одним аспектом настоящего изобретения предполагается соединение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат и соединение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль для одновременного, отдельного или последовательного применения в лечении рака яичника.

Дополнительным аспектом настоящего изобретения предполагается: применение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата для производства лекарственного препарата и

применение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата

для одновременного, отдельного или последовательного лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи.

Дополнительным аспектом настоящего изобретения предполагается: применение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата для производства лекарственного препарата и

применение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата

для одновременного, отдельного или последовательного лечения рака яичника.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой коммерческую упаковку, содержащую отдельную композицию каждого терапевтического средства или единую композицию, содержащую комбинацию терапевтических средств согласно настоящему изобретению, вместе с инструкциями по одновременному, отдельному или последовательному введению для применения в лечении острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи.

Еще один дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой коммерческую упаковку, содержащую отдельную композицию каждого терапевтического средства или единую композицию, содержащую комбинацию терапевтических средств согласно настоящему изобретению, вместе с инструкциями по одновременному, отдельному или последовательному введению для применения в лечении рака яичника.

Соединение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат (соединение A) имеет регистрационный номер CAS 142138-81-4. В качестве альтернативы, соединение может иметь название: N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-дигидро-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-5H-пиридо[3,2-a][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксоэтил]-4,4,4-трифторбутанамид. Другие названия можно применять для однозначной идентификации соединения A.

Соединение 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль (соединение B) имеет регистрационный номер CAS 1386874-06-1. В качестве альтернативы, соединение может иметь название: 1,3-дигидро-8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)-3-пиридинил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он. Другие названия можно применять для однозначной идентификации соединения B.

В контексте данного документа термин «пациент» относится к млекопитающему, предпочтительно, к человеку.

«Терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» означает дозу соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата или фармацевтической композиции, содержащей соединение A или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, и дозу соединения B или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей соединение B или его фармацевтически приемлемую соль, необходимую для ингибирования роста опухолевых клеток и устранения, или замедления, или задержки прогрессирования рака у пациента. Ожидаемые дозы соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, находятся в диапазоне от 2,5 мг/пациент до 75 мг/пациент один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.). Ожидаемые дозы соединения B или его фармацевтически приемлемой соли находятся в диапазоне от 75 мг до 250 мг с введением дозы два раза в сутки (B.I.D.). Предпочтительные дозы соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата находятся в диапазоне от 5 мг до 50 мг T.I.W, а для соединения B или его фармацевтически приемлемой соли, как ожидается, находятся в диапазоне от 100 мг до 200 мг два раза в сутки. Точная доза, требующаяся для лечения пациента, и продолжительность периода лечения будут определяться врачом, принимая во внимание стадию и тяжесть заболевания, а также конкретные потребности и реакцию отдельного пациента. Введение доз может быть скорректировано для обеспечения более оптимального благоприятного терапевтического эффекта для пациента и для контроля или ослабления любых токсических явлений, связанных с лекарственным средством. Альтернативные режимы дозирования, как например, один раз в сутки (QD), два раза в сутки (B.I.D.), три раза в сутки (T.I.D.); дозирование один раз в двое суток (Q2D); один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.) или один раз в трое суток (Q3D), могут быть подходящими для каждого из соединения A и соединения B.

Комбинированную терапию согласно настоящему изобретению осуществляют посредством введения пациенту, которому требуется лечение острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи, предпочтительно, рака яичника, эффективного количества соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата один раз в двое суток в течение пяти суток с двумя сутками без введения дозы каждую неделю (7 суток) в течение 28-суточного цикла и соединения B или его фармацевтически приемлемой соли один раз в сутки в течение 28-суточного цикла.

Термины «лечение», «лечить» и «осуществление лечения», как предполагается, включают в себя полный спектр вмешательств в случае рака, от которой страдает пациент, как например, введение соединений A и B для облегчения, замедления, прекращения или обращения одного или нескольких из симптомов и для задержки, прекращения или обращения прогрессирования рака, даже если рак фактически не устраняется.

Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат предпочтительно составляют в виде фармацевтической композиции с применением фармацевтически приемлемого носителя и вводят различными путями. Предпочтительно, такие композиции предназначены для перорального введения. Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно составляют в виде фармацевтической композиции с применением фармацевтически приемлемого носителя и вводят различными путями. Предпочтительно, такие композиции предназначены для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения являются хорошо известными в уровне техники. См., например, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, 5^th edition, Rowe et al., Eds., Pharmaceutical Press (2006); и REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Troy, et al., Eds., 21^st edition, Lippincott Williams & Wilkins (2006).

Каждое из соединения A и соединения B является способным к реакции с рядом неорганических и органических противоионов с образованием фармацевтически приемлемых солей. Такие фармацевтически приемлемые соли и общие методы их получения являются хорошо известными в уровне техники. См., например, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts, “ Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977.

Эффективность комбинированного лечения согласно настоящему изобретению можно измерить с помощью различных конечных показателей, применяемых при оценке способов лечения рака, в том числе, без ограничения, регрессии опухоли, сокращения массы или размера опухоли, времени на прогрессирование, общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования, суммарной эффективности терапии, продолжительности ответа, ингибирования распространения метастаз без регрессии опухоли и визуализации с использованием ПЭТ/КТ.

Термины «комбинация», «терапевтическая комбинация» и «фармацевтическая комбинация» относится к одному из следующего: 1) комбинированный препарат с фиксированными дозами в одной единичной лекарственной форме или 2) комбинированный препарат с нефиксированными дозами, необязательно, упакованный вместе с инструкциями по комбинированному введению, в котором отдельные терапевтические средства, соединение A или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, и соединение B или фармацевтически приемлемая соль, можно вводить независимо одновременно или отдельно в течение временных интервалов, которые позволяют терапевтическим средствам проявлять кооперативный эффект.

Термин «одновременное» введение означает введение каждого из соединения A и соединения B пациенту в одно действие, как например, в случае, когда два средства включены в единую лекарственную форму для введения (комбинированный препарат с фиксированными дозами), и когда каждое из соединения A и соединения B вводят независимо практически одновременно или отдельно в течение временных интервалов, которые позволяют соединениям A и B проявлять кооперативный терапевтический эффект.

Термин «отдельное» введение означает введение каждого из соединения A и соединения B пациенту из лекарственных форм комбинированного препарата с нефиксированными дозами одновременно, практически параллельно или последовательно в любом порядке. Для введения каждого соединения может существовать определенный временной интервал, или такой интервал может не присутствовать.

Термин «последовательное» введение означает введение каждого из соединения A и соединения B пациенту из лекарственных форм с нефиксированными дозами (отдельных) при отдельных действиях. Два действия введения могут быть связаны или не связаны определенным временным интервалом. Например, введение соединения A T.I.W. и введение соединения B один раз в сутки.

Фраза «в комбинации с» включает в себя одновременное, отдельное и последовательное введение каждого из соединения A и соединения B пациенту с раком, нуждающемуся в лечении, в особенности, пациентке с раком яичника.

Термины «совместное введение» или «комбинированное введение» охватывают введение терапевтических средств одному пациенту и включают в себя схемы лечения, в которых средства можно вводить посредством разных путей введения или в разные моменты времени.

Благоприятное действие двух терапевтических средств, проявляющих эффект у одного пациента, который является большим, чем простое суммирование эффектов каждого средства, вводимого отдельно, может быть рассчитано, например, с применением подходящих способов, известных в уровне техники, таких как уравнение сигмоидальной функции для расчета максимальной эффективности (Holford and Scheiner, Clin. Pharmacokinet., 1981, 6: 429-453), уравнения аддитивной модели Леве (Loewe and Muischenk, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., 1926, 114: 313-326), уравнения медианного эффекта (Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22: 27-55) и анализа независимости взаимодействий между лекарственными средствами методом Блисса или известных эквивалентов. Каждое уравнение можно применять к экспериментальным данным для построения соответствующего графика для помощи в оценке эффектов комбинации лекарственных средств как аддитивного, в пределах биологически релевантного диапазона аддитивности, меньшего, чем аддитивный, или большего, чем аддитивный.

Рак все чаще рассматривается как неоднородная группа заболеваний, чье начало и прогрессирование индуцируются аберрантным функционированием одного или нескольких генов, которые регулируют репарацию ДНК, стабильность генома, клеточную пролиферацию, клеточную гибель, адгезию, ангиогенез, прорастание и метастазирование в клеточных и тканевых микроокружениях. Вариантное или аберрантное функционирование «раковых» генов может являться результатом встречающегося в естественных условиях полиморфизма ДНК, изменений количества копий в геноме (вследствие амплификации, делеции, потери или дупликации хромосомы), изменений структуры гена и хромосомы (вследствие хромосомной транслокации, инверсии или другой перестановки, которая приводит к дерегулированной экспрессии генов) и точковых мутаций. Злокачественные новообразования могут индуцироваться одной аберрантной функцией гена и поддерживаются той же аберрантной функцией гена, или поддержание и прогрессирование могут усиливаться под действием дополнительных аберрантных функций генов.

Помимо генетических хромосомных аберраций, упомянутых выше, каждый из р также может включать в себя эпигенетические модификации генома, в том числе метилирование ДНК, геномный импринтинг и модификацию гистонов под действием ацетилирования, метилирования или фосфорилирования. Эпигенетическая модификация может играть роль в индукции и/или поддержании злокачественного новообразования.

Природа рака, как отмечается, является многофакторной. В подходящих обстоятельствах терапевтические средства с различными механизмами действия могут быть объединены. Тем не менее, рассмотрение только комбинации терапевтических средств с различными способами действия не обязательно приводит к комбинациям с преимущественными эффектами. Предпочтительными являются конкретные терапевтические средства, обеспечивающие продемонстрированные благоприятные эффекты (терапевтический эффект, такой как повышенная эффективность и/или пониженная токсичность) по сравнению с монотерапией только одним из терапевтических средств.

Комбинация согласно настоящему изобретению считается подходящей для лечения острого лимфобластного T-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака молочной железы, рака яичника, меланомы, рака легкого, рака поджелудочной железы, глиобластомы, саркомы, десмоидных опухолей, аденокистозной карциномы (ACC), рака толстой и прямой кишки, рака головы и шеи, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака печени или рака кожи, и она является особенно подходящей для лечения пациенток с раком яичника, у которых потерпела неудачу стандартная терапия. Они включают в себя пациенток, имеющих рак, проявляющую устойчивость к монотерапии или проявляющую устойчивость к комбинациям, отличным от комбинаций согласно настоящему изобретению.

Термины «полный ответ» (CR), «частичный ответ» (PR), «прогрессирующее заболевание» (PD), «стабильное заболевание» (SD), «объективный ответ» (OR) используются согласно определениям в соответствии с RECIST v1.1, Eisenhauer et al., European Journal of Cancer, 2009, 45, 228-247.

Термин «время на прогрессирование заболевания» (TTP) относится к периоду времени, обычно измеряемому неделями или месяцами, с момента начала лечения до тех пор, пока рак прогрессирует (см. определение для прогрессирующего заболевания в RECIST v1.1), что означает по меньшей мере 20% увеличение суммы диаметров очагов-мишеней, принимая за стандарт наименьшую сумму в период исследования (она включает в себя исходную сумму, если она является наименьшей в период исследования). Дополнительно к относительному увеличению на 20% сумма также должна демонстрировать абсолютное значение увеличения, составляющее по меньшей мере 5 мм. Возникновение одного или нескольких новых очагов также считается прогрессированием. Такое прогрессирование оценивается врачом-клиницистом.

Термин «продление TTP» относится к увеличению периода времени на прогрессирование заболевания у получающего лечение пациента относительно i) не получающего лечение пациента или ii) пациента, получающего лечение менее чем обоими из соединения A и соединения B.

Термин «выживаемость» относится к пациенту, остающемуся в живых, и включает в себя общую выживаемость, а также выживаемость без прогрессирования.

Термин «общая выживаемость» относится к пациенту, остающемуся в живых в течение определенного периода времени, такого как 1 год, 5 лет и т. д., начиная с момента постановки диагноза или начала лечения.

Термин «выживаемость без прогрессирования» относится к пациенту, остающемуся в живых без прогрессирования рака.

В контексте данного документа термин «продление жизни» означает повышение общей выживаемости или выживаемости без прогрессирования у получающего лечение пациента относительно i) не получающего лечение пациента, ii) пациента, получающего лечение менее чем обоими из соединения A и соединения B, или iii) контрольного протокола лечения. Выживаемость отслеживают в течение определенного периода времени, такого как один месяц, шесть месяцев, 1 год, 5 лет или 10 лет и т.д., после начала лечения или после первоначального диагностирования рака.

Термин «первичная опухоль» или «первичный очаг» означает исходный рак, а не метастатическую опухоль или очаг, располагающийся в другой ткани, органе или месте в организме пациента.

В соответствии с одним вариантом осуществления дозу соединения A увеличивают до достижения максимальной переносимой дозы, а соединение B согласно настоящему изобретению вводят в фиксированной дозе. В качестве альтернативы, соединение A можно вводить в фиксированной дозе, а дозу соединения B можно увеличивать. Каждый пациент может получать дозы соединения A и/или соединения B либо раз в сутки, либо с перерывами. Эффективность лечения можно определять в таких исследованиях, например, после 12, 18 или 24 недель с использованием выраженной в баллах оценки симптомов каждые 6 недель.

Соединение A можно получить с помощью процедур, описанных в международной заявке WO 2013/016081.

Соединение B можно получить с помощью процедур, описанных в международной заявке WO 2012/057039.

Следующий пример иллюстрирует активность каждого из соединения A отдельно, соединения B отдельно и комбинации соединения A и соединения B.

Биологический пример 1

A2780 представляет собой линию клеток яичника человека (Sigma-Aldrich). Клетки выращивают в среде культивирования при температуре 37°C в атмосфере с 5% CO₂ и влажностью. Среда культивирования клеток для человеческой карциномы яичника A2780 представляет собой RPMI-1640 (без фенольного красного) с добавленными 2,05 мМ L-глутамином, 0,01 мг/мл инсулина и 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS).

Для оценки in vivo эффективности и эффекта A2780 (2×10⁶) клетки в смеси Matrigel® в соотношении 1:1 (объем 0,2 мл) имплантируют посредством подкожной инъекции в заднюю лапу самок бестимусных «голых» мышей (Harlan Laboratories) возрастом 6-8 недель. Общее количество 7-10 мышей используют для каждой группы. Непосредственно перед имплантацией животных облучают (450 доз для тотального облучения всего организма). Мышей кормят ad libitum нормальным кормом. Обработку начинают с перорального введения (скармливания) соединения A, или среды (1% карбоксиметилцеллюлоза натрия (Na-CMC) в 0,25% Tween^®-80), или соединения B в смеси 1% гидроксиэтилцеллюлозы (HEC)/0,25% Tween® 80/0,05% противовспенивающего средства, или их среды в объеме 0,2 мл, когда размер опухоли достигал 150±50 мм³, в этом случае после проведения измерений опухолей в День 9 исследования. Соединение A вводили в дозе 4 или 8 мг/кг по схеме с введением в понедельник, среду и пятницу в течение 4 недель, а соединение B вводили в дозе 15 или 30 мг/кг ежесуточно в течение 28 суток. Опухолевый рост и массу тела отслеживали со временем для оценки эффективности и признаков токсичности. Двухкоординатные измерения опухолей осуществляют дважды в неделю и объемы опухолей рассчитывают на основании следующей формулы: (Объем опухоли) = [(L) × (W2) × (Π/6)], где L представляет собой длину по средней оси, и W представляет собой ширину по средней оси. Данные объема опухоли трансформируют в логарифмическую шкалу для уравнивания дисперсии со временем и по группам обработки. Выраженные через логарифмическое значение данные объема анализируют с использованием двухстороннего дисперсионного анализа повторных измерений в зависимости от времени и обработки с использованием процедуры MIXED™ в программном обеспечении SAS™ (версия 8.2). Корреляционная модель для повторных измерений представляет собой ковариационную структуру по типу «пространственная мощность». Средние значения, полученные методом наименьших квадратов, в результате анализа повторных измерений, обратно преобразованных из логарифмических значений в шкалу объема опухоли, приведены в таблице 1. P-значения для сравнения каждой пары групп в День 36 исследования приведены в таблице 2. Исследуемые группы представляют собой:

01: контроль: 1% HEC/0,25% Tween 80/0,05% противовспенивающего средства; 1% CMC/0,25% Tween 80/0,05% противовспенивающего средства;

02: соединение A 8 мг/кг;

03: соединение B 30 мг/кг;

04: рапамицин 4 мг/кг;

05: соединение A 8 мг/кг и соединение B 30 мг/кг;

06: соединение A 4 мг/кг и соединение B 30 мг/кг;

07: соединение B 15 мг/кг и соединение A 8 мг/кг;

08: соединение B 15 мг/кг и соединение A 4 мг/кг;

09: соединение A 8 мг/кг и рапамицин 4 мг/кг.

Среднее геометрическое значение
Таблица 1 Сутки исследования 7 9 12 15 19 22 26 29 33 36 Группа 01 137,56 92,02 134,29 217,68 453,38 928,72 1775,80 2652,22 3475,10 3710,66 02 121,62 109,98 131,53 194,78 408,55 639,48 1140,46 1384,21 1631,82 1616,05 03 149,36 118,70 138,06 201,95 326,33 488,21 776,88 1135,14 1527,41 1664,20 04 130,45 100,08 130,81 215,88 428,88 786,46 1291,64 1664,57 2136,31 2461,81 05 138,91 119,86 129,42 199,60 283,38 357,34 434,30 474,43 453,05 358,07 06 130,01 118,32 135,10 206,49 388,24 412,30 553,37 645,74 851,05 659,56 07 135,16 117,22 130,76 201,63 344,19 502,40 595,27 677,03 716,51 609,44 08 133,14 113,25 126,46 207,38 398,80 588,69 834,86 976,89 1128,71 1061,94 09 131,74 105,06 125,28 200,25 363,74 565,04 833,21 929,53 1209,81 1358,23

Ксенотрансплантат человеческих A2780 клеток

Таблица 2. P-значения для сравнения между группами (ANOVA для повторных измерений)

Группа Соед. A 8 мг/кг Соед. B 30 мг/кг Рапамицин 4 мг/кг Соед. A 8 мг/кг и соед. B 30 мг/кг Соед. A 4 мг/кг и соед. B 30 мг/кг Соед. B 15 мг/кг и соед. A 8 мг/кг Соед. B 15 мг/кг и соед. A 4 мг/кг Рапамицин 4 мг/кг и соед. A 8 мг/кг Сутки исследования 2 3 4 5 6 7 8 9 День Контроль с HEC/CMC 1 <0,001 <0,001 0,030 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 36 Соед. A 8 мг/кг 2 0,874 0,027 <0,001 <0,001 <0,001 0,028 0,361 36 Соед. B 30 мг/кг 3 0,038 <0,001 <0,001 <0,001 0,018 0,281 36 Рапамицин 4 мг/кг 4 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,002 36 Соед. A 8 мг/кг и соед. B 30 мг/кг 5 0,010 0,026 <0,001 <0,001 36 Соед. A 4 мг/кг и соед. B 30 мг/кг 6 0,617 0,022 <0,001 36 Соед. B 15 мг/кг и соед. A 8 мг/кг 7 0,004 <0,001 36 Соед. B 15 мг/кг и соед. A 4 мг/кг 8 0,192 36

В таблице 2 приведены комбинации соединения A и соединения B, используемые в этом исследовании, демонстрировавшие статистически значимые результаты ингибирования опухолевого роста по сравнению с каждым из соединения A и соединения B по отдельности (группа 5 в сравнении либо с группой 2, либо с группой 3).

Способ анализа комбинации

При использовании ранее описанного анализа повторных измерений контрастное утверждение используют для исследования эффекта взаимодействия в День 36 исследования при использовании двух конкретных обработок, которые объединяли. Это исследование является статистически значимым с p=0,022, демонстрируя активность, лучшую чем аддитивную, или синергичную активность, поскольку оцениваемый средний объем опухоли в группе обработки комбинацией (358 мм³) является меньшим, чем ожидаемый объем опухоли вследствие аддитивного эффекта на основании анализа независимости взаимодействий между лекарственными средствами методом Блисса (1616×1664/3711=725 мм³).

Клиническая оценка

Исследование гидрата 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида, соединения A, в комбинации с 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-оном, соединением B, у пациентов с запущенными или метастатическими солидными опухолями.

План исследования

Это исследование представляет собой многоцентровое, нерандомизированное, открытое исследование, состоящее из фазы увеличения дозы у пациентов с запущенным/метастатическим раком из ряда солидных опухолей с последующей фазой подтверждения дозы в конкретных типах опухолей. В фазе увеличения дозы соответствующие критериям пациенты будут получать соединение A, которое дают перорально TIW, в комбинации с ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) класса I и мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (PI3K/mTOR), соединением B, которое дают перорально каждые 12 часов в течение 28-суточного цикла. Одну дозу соединения B также будут давать в День 1 в течение 3-суточного вступительного периода (только фаза увеличения дозы) для оценки PK (фармакокинетических) характеристик. В фазе подтверждения дозы обработку будут получать примерно 10 пациентов, каждый с запущенным или метастатическим раком толстой кишки или саркомой мягких тканей. Требуется, чтобы пациенты с раком толстой кишки имели мутации, амплификацию или изменения экспрессии генов, связанных с путем передачи сигнала с участием Notch.

Цели исследования

Главная цель этого исследования заключается в определении рекомендованной дозы соединения A в фазе 2 в отдельной комбинации с противоопухолевым средством-ингибитором PI3K/mTOR, соединением B.

Вторичные цели исследования заключаются в том, чтобы охарактеризовать безопасность и профиль токсичности соединения A в комбинации с соединением B, которые оцениваются с использованием критериев оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений (CTCAE) Национального института онкологии (NCI) v4.0; том, чтобы оценить PK параметры соединения B в комбинации с соединением A для документального подтверждения любой противоопухолевой активности, наблюдаемой при использовании соединения A в комбинации с соединением B; и в том, чтобы оценить продолжительность ответа и выживаемость без прогрессирования (PFS).

Исследовательские цели заключаются в изучении фармакодинамических (PD) эффектов соединения A в отношении биологических маркеров, указывающих на активность Notch, или соединения B для изучения пригодности сканирования методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) с целью оценки эффекта обработки с использованием соединения A в комбинации с соединением B; в изучении прогностических биологических маркеров, связанных с индукцией ферментов цитохрома P450 (CYP), таких как кортизол и 6β-гидроксикортизол; и в оценке опухолевой ткани и крови в отношении биологических маркеров, связанных с путем передачи сигнала с участием Notch и путями, являющимися целью лекарственных средств, функционированием иммунной системы, механизмом действия исследуемого(исследуемых) лекарственного(лекарственных) средства(средств) или болезненным состоянием, а также их потенциальной связи с целями исследования.

Исследуемое лекарственное средство

Гидрат 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид (соединение A) в виде 25- и 50-мг капсул для перорального введения один раз в сутки в дни введения 3 раза в неделю в течение 28-суточного цикла.

8-[5-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он (соединение B) в виде 100- или 200-мг капсул или в виде 50-, 100-, 150- или 200-мг таблеток для перорального введения в качестве средства для хронической/непрерывной обработки примерно каждые 12 часов в течение 28-суточного цикла. Для увеличения дозы одну дозу соединения B вводят в День 1 в течение 3-суточного вступительного периода и вводят B.I.D. в Дни 1-28 28-суточного цикла.

Планируемая длительность обработки/введения доз

Вследствие природы исследования с увеличением дозы данные будут оцениваться на непрерывной основе до тех пор, пока не будет определена максимальная переносимая доза (MTD) комбинации. Увеличение дозы будет производиться посредством метода 3+3.

Для каждого нового уровня дозы будут присутствовать минимум 3 пациента, включенных в исследование с таким уровнем дозы. Если 1 пациент при любом уровне дозы испытывает ограничивающую дозу токсичность (DLT) в течение первого цикла введения соединения A, то до 3 дополнительных пациентов будут включены в исследование при таком уровне дозы. Если DLT наблюдается у 2 или более пациентов при любом уровне дозы, увеличение дозы будет прекращено, и либо предшествующий уровень дозы будет признан как MTD, либо после обсуждений между спонсором и исследователями дополнительные пациенты могут получать обработку промежуточными дозами между предшествующим и текущим уровнями дозы.

Во время увеличения дозы начальная доза соединения A будет составлять 25 мг TIW, и начальная доза соединения B будет составлять 150 мг BID. Увеличение дозы проводят по схеме в соответствии с таблицей 3.

Таблица 3

Схема увеличения дозы

Уровень дозы Доза соединения A (мг) Доза соединения B (мг) 1 25 150 BID 2 50 150 BID 3 50 200 BID

Сокращение: BID = два раза в сутки.

Критерии для оценки

Безопасность: NCI CTCAE, версии 4.0, ограничивающие дозу токсичности (DLT).

Эффективность: каждый пациент будет оцениваться с помощью одного или нескольких из следующих радиологических анализов для измерения опухоли: сканирование методом компьютерной томографии (КТ); магнитно-резонансная томография (МРТ) и сканирование методом ПЭТ (до и после введения дозы). Полная степень развития заболевания у каждого пациента также будет оцениваться с использованием:

измерения опухоли с помощью RECIST 1.1 (Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer, 2009; 45(2): 228-247). Для оценок измерения опухолей у пациентов с саркомами мягких тканей, Choi et al., J. Clin. Oncol., 2007; 25(13): 1753-1759, будут использоваться критерии ответа дополнительно к RECIST 1.1. Критерии оценки ответа в нейроонкологии (RANO) будут использоваться для пациентов с глиобластомой (Wen et al., J. Clin. Oncol., 2010; 28(11): 1963-1972);

оценки опухолевых маркеров, если они указаны;

оценки общего состояния (согласно критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG); Oken et al., Am. J. Clin. Oncol., 1982; 5: 649-655).

Для подтверждения объективных ответов все очаги должны подвергаться радиологической оценке, и тот же радиологический метод, используемый для первоначального определения ответа, должен быть повторен по меньшей мере через 4 недели после первоначального наблюдения объективного ответа с использованием выборочного метода, который использовался в исходный момент времени. Если пациент досрочно выбывает из исследования, повторные радиологические оценки могут быть пропущены, если присутствуют явные клинические признаки прогрессирующего заболевания.

Группа изобретений относится к терапии рака яичника с использованием 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата (соединение A) и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли (соединение B). Соединение A или его фармацевтически приемлемые соль или гидрат применяют в количестве от 2,5 мг до 75 мг. Соединение B или его фармацевтически приемлемую соль применяют в количестве от 75 мг до 250 мг. Соединение A и соединение B могут применяться путем одновременного, отдельного или последовательного введения, и могут быть составлены для перорального введения. Комбинации соединения A и соединения B ингибируют опухолевый рост, демонстрируя усиленную эффективность и/или пониженную токсичность. 5 н. и 30 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

1. Способ лечения рака яичника, предусматривающий введение пациенту, представляющему собой человека, нуждающемуся в лечении, эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли,

где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и

где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 75 мг до 250 мг.

2. Способ по п. 1, в котором введение осуществляют путем одновременного, отдельного или последовательного введения эффективного количества 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективного количества 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Способ по п. 1 или 2, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 5 мг до 50 мг.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет 25 мг.

5. Способ по любому из пп. 1-3, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет 50 мг.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат предназначен для использования один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.).

7. Способ по любому из пп. 1-6, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 100 мг до 200 мг.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет 150 мг.

9. Способ по любому из пп. 1-7, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет 200 мг.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль предназначен для использования два раза в сутки (B.I.D.).

11. Способ по любому из пп. 1-10, где 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль составлены для перорального введения.

12. Применение 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата в комбинации с 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-оном или его фармацевтически приемлемой солью для лечения рака яичника у пациента, представляющего собой человека,

где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и

где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 75 мг до 250 мг.

13. Применение по п. 12, причем применение предназначено для лечения рака яичника путем одновременного, отдельного или последовательного введения 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Применение по п. 12 или 13, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 5 мг до 50 мг.

15. Применение по любому из пп. 12-14, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет 25 мг.

16. Применение по любому из пп. 12-14, где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет 50 мг.

17. Применение по любому из пп. 12-14, где 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат предназначен для использования один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.).

18. Применение по любому из пп. 12-17, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 100 мг до 200 мг.

19. Применение по любому из пп. 12-18, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет 150 мг.

20. Применение по любому из пп. 12-18, где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет 200 мг.

21. Применение по любому из пп. 12-20, где 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль предназначен для использования два раза в сутки (B.I.D.).

22. Применение по любому из пп. 12-21, где 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль составлены для перорального введения.

23. Применение комбинации фармацевтической композиции, содержащей 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамид или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат, и фармацевтической композиции, содержащей 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-он или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения рака яичников у пациента, представляющего собой человека;

где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и

где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 75 мг до 250 мг.

24. Применение по п. 23, причем применение предназначено для лечения рака яичника путем одновременного, отдельного или последовательного введения 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

25. Применение по п. 23 или 24, где первое лекарственное средство содержит от 5 мг до 50 мг 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

26. Применение по любому из пп. 23-25, где первое лекарственное средство содержит 25 мг 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

27. Применение по любому из пп. 23-25, где первое лекарственное средство содержит 50 мг 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

28. Применение по любому из пп. 23-27, где первое лекарственное средство составлено для использования один раз в двое суток в течение периода пяти суток с последующими двумя сутками без введения дозы (T.I.W.).

29. Применение по любому из пп. 23-28, где второе лекарственное средство содержит от 100 мг до 200 мг 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

30. Применение по любому из пп. 23-29, где второе лекарственное средство содержит 150 мг 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

31. Применение по любому из пп. 23-29, где второе лекарственное средство содержит 200 мг 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли.

32. Применение по любому из пп. 23-31, где второе лекарственное средство составлено для использования два раза в сутки (B.I.D.).

33. Применение по любому из пп. 23-32, где первое лекарственное средство и второе лекарственное средство составлены для перорального введения.

34. Фармацевтическая композиция для лечения рака яичника, содержащая эффективное количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективное количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли;

где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и

где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 75 мг до 250 мг.

35. Комбинация для лечения рака яичника, где комбинация содержит эффективное количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата и эффективное количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли;

где количество 4,4,4-трифтор-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-гидроксиэтил)-6-оксо-7H-пиридо[2,3-d][3]бензазепин-7-ил]амино]-1-метил-2-оксо-этил]бутанамида или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата составляет от 2,5 мг до 75 мг; и

где количество 8-[5-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиридин-3-ил]-1-[(2S)-2-метоксипропил]-3-метил-1,3-дигидро-2H-имидазо[4,5-c]хинолин-2-она или его фармацевтически приемлемой соли составляет от75 мг до 250 мг.