НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-1Н-ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИМИДИН-5-ОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦИИ Российский патент 2015 года по МПК C07D487/04 A61K31/5377 A61P35/00 A61P33/02 A61P33/06 A61P35/02 

Настоящее изобретение относится к новым химическим (2,3-дигидро-1Н-имидазо{1,2-a}пиримидин-5-оновым) соединениям, являющимися производными пиримидинонов, к способу их получения, к новым полученным промежуточным соединениям, к применению указанных производных в качестве лекарственных средств, к фармацевтическим композициям на их основе и к новому применению указанных производных.

Настоящее изобретение относится также к применению указанных производных для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения людей.

Более конкретно, изобретение относится к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для профилактики и лечения заболеваний, которые модулируются посредством ингибирования пути PI3K/AKT/mTOR. АКТ является ключевым звеном в этом сигнальном пути. Высокий уровень фосфорилирования АКТ является маркером активации сигнального пути, который наблюдается во многих злокачественных опухолях человека.

Поэтому продукты согласно настоящему изобретению могут использоваться, в частности, для профилактики или лечения заболеваний, способных модулироваться путем торможения фосфорилирования АКТ (Р-АКТ). Ингибирование Р-АКТ может быть, в частности, достигнуто ингибированием пути PI3K/AKT/mTOR и, более конкретно, ингибированием киназ, принадлежащих этому пути, таких как рецепторы с тирозинкиназной активностью, такие как EGFR, IGFR, ErbB2, 3'-фосфоинозитид-зависисмая протеинкиназа-1 (PDK1), фосфоинозитидкиназа PI3K, серин-треонинкиназа AKT, киназа mTOR.

Ингибирование и регуляция пути PI3K/AKT/mTOR представляют собой, в частности, новый и мощный механизм воздействия в лечении многочисленных раковых заболеваний, включая солидные опухоли и лейкозы.

Такими заболеваниями, которые могут лечиться продуктами согласно настоящему изобретению, являются солидные опухоли или лейкозы человека.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для профилактики и лечения заболеваний, регулируемых путем модулирования аутофагии. Ингибирование и регуляция аутофагии представляет собой новый механизм воздействия в лечении большого числа раковых заболеваний, включая солидные опухоли и лейкозы.

Это изобретение относится также к новым производным пиримидинонов и их фармацевтическому применению для лечения паразитарных заболеваний, таких как малярия, болезнь сна, болезнь Хагаса, лейшманиозы.

Роль пути PI3K/AKT/mTOR

Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR представляет собой сложную сеть, которая регулирует множество клеточных функций, таких как рост, выживаемость, пролиферация и подвижность клеток, которые являются ключевыми процессами опухолегенеза.

Такой сигнальный путь является важной мишенью для лечения рака, потому что большинство этих эффекторов повреждается в опухолях человека. Основные эффекторы, способствующие активации пути, представляют собой i) онкогены, такие как ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), PIK3CA и AKT, активируемые мутацией, амплификацией или гиперэкспрессией; ii) дефицит генов-супрессоров опухолей, таких как PTEN, TSC1/2, LKB и PML, которые инактивируются в результате мутаций или делеций (Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta, 2008, 1784:150; Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2:489; Cully M et al., Nature Rev. Cancer, 2006, 6:184).

Активацию онкогенов этого сигнального пути отмечают при многих раковых заболеваниях человека. Так,

- активирующие мутации PIK3CA обнаружены в 15-30% случаях злокачественных опухолей толстой кишки, молочной железы, эндометрия, печени, яичника и предстательной железы (TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497; Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3:772; DA Levine et al. Clin. Canc Res. 2005, 11:2875; C. Hartmann et al. Acta Neuropathol. 2005, 109:639).

- амплификации, активирующие мутации и гиперэкспрессии RTK, таких как EGFR и HER2, обнаружены при раках головного мозга, молочной железы и легких (NSCLC)

- амплификация и активирующая гиперэкспрессия АКТ обнаружены при раках головного мозга, легких (NSCLC), молочной железы, почек, яичников и поджелудочной железы (Testa JR. and Bellacosa A., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:10983; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89:9267; Bellacosa et al., Int. J. Cancer, 1995, 64:280; Cheng et al., Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93:3636; Yuan et al., Oncogene, 2000, 19:2324).

Дефицит генов-супрессоров опухолей этого сигнального пути обнаружен также при многочисленных злокачественных заболеваниях человека:

ο делеция PTEN обнаружена в 50% случаев злокачественных опухолей легких (NSCLC), печени, почек, предстательной железы, молочной железы, головного мозга, поджелудочной железы, эндометрия и толстой кишки (Maxwell GL et al. Canc. Res. 1998, 58:2500; Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol., 2002, 161:439; Endersby R & Baker SJ, Oncogene, 2008, 27:5416; Li et al., Science, 1997, 275:1943; Steack PA et al., Nat. Genet., 1997, 15:356)

ο мутации TSC1/2 обнаружены в более 50% случаев туберозных склерозов

ο мутации или делеции LKB1 (или STK11), которые предрасполагают к ракам кишечно-желудочного тракта и поджелудочной железы, обнаружены, в частности, в 10-38% аденокарцином легких (Shah U. et al, Cancer Res. 2008, 68:3562)

ο модификации PML, в частности, в результате транслокации, обнаружены в опухолях человека (Gurrieri C et al., J. Natl Cancer Inst. 2004, 96:269).

Кроме того, этот путь сигнализации является главным фактором устойчивости к химиотерапии, радиотерапии и к целевым терапевтическим средствам, таким как, например, ингибиторы EGFR и HER2 (C. Sawyers et al. Nat Rew 2002).

Роль АКТ

АКТ (протеинкиназа В; РКВ) является серин-треонинкиназой, которая занимает центральное место в одном из основных путей клеточной сигнализации, а именно, в PI3K/AKT-сигнальном пути. AKT задействована, в частности, в росте, пролиферации и выживаемости опухолевых клеток. Активация АКТ происходит в два этапа (i) фосфорилирование треонина 308 (Р-T308) с помощью PDK1 и (2) фосфорилирование серина 473 (P-S473) с помощью mTORC2 (или комплекса mTOR-Rictor), которые приводят в полной активации. АКТ, в свою очередь, регулирует большое количество белков, среди которых mTOR (mammalian target of Rapamycin (мишень Рапамицина в клетках млекопитающих)), BAD, GSK3, р21, p27, FOXO или FKHRL1 (Manning BD & Cantley LC, Cell, 2007 129:1261). Активация АКТ промотирует проникновение в клетку питательных веществ, запуская этим самым метаболический процесс в направлении анаболизма, поддерживая рост и пролиферацию клеток. В частности, АКТ контролирует инициацию белкового синтеза посредством каскада взаимодействий, который происходит с участием TSC1/2 (туберозно-склерозного комплекса), Rheb и TOR, и достигает двух критических мишеней сигнального пути, p70S6K и 4EBP. АКТ индуцирует также ингибирующее фосфорилирование фактора транскрипции Forkhead и инактивацию GSK3β, что приводит к торможению апоптоза и развитию клеточного цикла (Franke TF, Oncogene, 2008, 27:6473). Следовательно, АКТ является мишенью противораковой терапии и ингибирование активации АКТ путем торможения ее фосфорилирования может индуцировать апоптоз злокачественных клеток и, как следствие, представлять собой способ лечения рака.

Рецепторы с тирозинкиназной активностью, такие как IGF1R

Аномально высокие уровни протеинкиназной активности вовлечены во многие заболевания, являющиеся результатом аномальных клеточных функций. Этот факт может вызвать прямо или косвенно нарушения в механизмах контроля киназной активности, связанные, например, с мутацией, гиперэкспрессией или нехарактерной активацией фермента, или в результате избыточного или недостаточного продуцирования цитокинов или факторов роста, также включенных в трансдукции сигналов выше или ниже киназ. Во всех этих случаях селективное ингибирующее действие киназ позволяет ожидать благоприятный эффект.

Рецептор типа 1 инсулиноподобного фактора роста (IGF-I-R) представляет собой трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью, который связывается в первую очередь с IGFI, а также с IGFII и инсулином, но с более низкой аффинностью. Связывание IGF1 со своим рецептором влечет за собой олигомеризацию рецептора, активацию тирозинкиназы, внутримолекулярное самофосфорилирование и фосфорилирование клеточных субстратов (основные субстраты: IRS1 и Shc). Рецептор, активированный своим лигандом, индуцирует митогенную активность в нормальных клетках. Кроме того, IGF-I-R играет важную роль в так называемом аномальном росте клеток.

Несколько клинических исследований подчеркивают важную роль IGF-I-пути в развитии раков у человека: так, часто наблюдается гиперэкспрессия IGF-I-R во многих типах опухолей (молочной железы, толстой кишки, легких, саркомы, предстательной железы, множественная миелома) и его присутствие часто ассоциируется с более агрессивным фенотипом.

Высокая концентрация циркулирующих в крови IGF-1 коррелирует с высоким риском развития рака предстательной железы, легких и молочной железы.

Кроме того, в документах широко отражено, что IGF-I-R необходим для установления и поддержания трансформированного фенотипа как in vitro, так in vivo. [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, стр.1-6]. Киназная активность IGF-I-R имеет существенное значение для трансформирующей активности нескольких онкогенов: EGFR, PDGFR, большого Т-антигена вируса SV40, активированного Ras, Raf и v-Src. Экспрессия IGF-I-R в нормальных фибробластах индуцирует неопластический фенотип, который может затем вызвать образование опухоли in vivo. Экспрессия IGF-I-R играет важную роль в субстратнезависимом росте клеток. IGF-I-R показал себя также как протектор против апоптоза, индуцированного химиотерапией, радиацией, или апоптоза, индуцированного цитокинами. Кроме того, доминантнонегативное ингибирование эндогенного IGF-I-R, формирование тройной спирали или экспрессия антисмыслового агента провоцируют подавление трансформирующей активности in vitro и уменьшение роста опухолей в моделях животных.

PDK1

3'-Фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа-1 (PDK-1) является одним из главных компонентов сигнального пути PI3K-AKT. Именно серин-треонин (Ser/Thr) киназа, участвующая в фосфорилировании и активации других Ser/Thr киназ семейства AGC, вовлечена в контроль за ростом, пролиферацией, выживаемостью клеток, и в регуляцию метаболизма. Эти киназы включают в себя протеинкиназу В (РКВ или АКТ), SGK (или сывороточную и глюкокортикоид-регулируемую киназу), RSK (или р90 рибосомальную S6 киназу), p70S6K (или р70 рибосомальную S6 киназу), а также различные изоформы протеинкиназы С (РКС) (Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J, 2000, 346:561). Следовательно, одна из ключевых ролей PDK-1 заключается в активации АКТ: в присутствии PIP3, вторичного мессенджера, генерируемого PI3K, белок PDK-1 рекрутируется в плазматическую мембрану через собственный домен РН (plekstrin homology) и фосфорилирует АКТ по треонину 308, находящемуся в петле активации, что означает существенное изменение активации АКТ. PDK-1 экспрессируется убиквитарно и представляет собой конститутивно активную киназу. PDK-1 является ключевым элементом в сигнальном пути PI3K/AKT для регуляции ключевых процессов в опухолегенезе, таких как пролиферация и выживаемость клеток. Этот путь активируется более чем в 50% раков у человека, поэтому PDK1 является мишенью в противораковой терапии. Предполагается, что результатом ингибирования PDK1 должно стать эффективное подавление пролиферации и выживаемости раковых клеток, и, следовательно, должно привести к успеху в терапии раковых заболеваний человека (Bayascas JR, Cell cycle, 2008, 7:2978; Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem, 2008, 3:1810).

Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)

Липидкиназа PI3K является важной мишенью в этом сигнальном пути в области онкологии. Липидкиназы PI3K класса I подразделены на класс Ia (PI3Kα,β,δ), который активируется рецепторами с тирозинкиназной активностью (RTK), рецепторами, связанными с G-белками (GPCR), GTP-азами семейства Rho, р21-Ras, и на класс Ib (PI3Kγ), активируемый GPCR и p21-Ras. Липидкиназы PI3K класса Ia являются гетеродимерами, которые состоят из одной каталитической субъединицы р110α, β или δ и одной регуляторной субъединицы р85 или р55. Класс Ib (р110γ) представлен мономерными белками. Липидкиназы PI3K класса I представляют собой липиды/протеинкиназы, которые активируются RTK, GPCR и Ras после рекрутирования в мембрану. Такие PI3K класса I фосфорилируют фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (PIP2) в положение 3 инозитола для получения фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), вторичного ключевого мессенджера этого сигнального пути. В свою очередь, PIP3 рекрутирует AKT и PDK-1 в мембрану, в которой они связываются их доменом, гомологичным плекстрину (домену РН), затем происходит активирование АКТ путем фосфорилирования по треонину 308 под действием PDK1. АКТ фосфорилирует многие субстраты, выполняя таким путем ключевую функцию в многочисленных процессах, направленных на трансформацию клеток, таких как пролиферация, рост и выживаемость клеток, а также ангиогегез.

PI3K класса I вовлечены в возникновение злокачественных заболеваний человека: соматические мутации гена PIK3CA, который кодирует PI3Kα, обнаружены в 15-35% опухолей человека, в частности, с двумя главными онкогенными мутациями H1047R (в киназном домене) и E545K/E542K (в спиральном домене) (Y. Samuels et al. Science, 2004, 304:554; TL Yuan and LC Cantley, Oncogene, 2008, 27:5497). Предполагается, что ингибиторы PI3K могут быть эффективны для лечения многих видов рака человека, имеющих генетические отклонения, приводящие к активации пути PI3K/AKT/mTOR (Vogt P. et al., Virology, 2006, 344:131; Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008, 27:5486).

mTOR

mTOR (mammalian target of rapamycin) представляет собой серин-треониновую киназу, родственное липидкиназам семейство PI3K. mTOR задействована в разных биологических процессах, включая рост, пролиферацию, подвижность и выживание клеток. mTOR является многофункциональной киназой, интегрирующей одновременно сигналы, идущие от факторов роста, и сигналы, идущие от питательных веществ, осуществляя регуляцию трансляции белков, улавливания питательных веществ, аутофагии и митохондриальной функции. mTOR существует в форме двух разных комплексов, называемых mTORC1 и mTORC2. mTORC1 содержит субъединицу raptor, а mTORC2 содержит субъединицу rictor. Эти два комплекса регулируются разными путями: mTORC1 фосфорилирует киназу S6 (S6K) и 4EBP1, стимулируя таким путем трансляцию и биогенез рибосом для облегчения роста клеток и развития клеточного цикла. S6K воздействует также на путь обратного регулирования для смягчения активации АКТ. mTORC1 чувствителен к рапамицину, а mTORC2 главным образом нечувствителен к рапамицину. mTORC2, по-видимому, модулирует сигнализацию факторов роста путем фосфорилирования АКТ по остатку серина 473. mTOR задействована в разнообразных патологиях, включая, в частности, рак, диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и неврологические расстройства. mTOR модулирует многие биологические процессы, включая трансляцию, аутофагию и биогенез рибосом, интегрируя внутри- и внеклеточные сигналы, такие как сигналы, передаваемые факторами роста, питательными веществами, клетками в состоянии стресса и уровнями энергии (Guertin D.A. and Sabatini D., Cancer Cell, 2007, 12:9; Menon S. and Manning B.D., Oncogene, 2009, 27:S43).

Роль аутофагии

Аутофагия является механизмом внутриклеточной деградации (органелл, долгоживущих белков….), зависящей от лизосом. Процесс аутофагии включает образование особых везикул, называемых аутофагосомами. Липидкиназа PI3K класса III (Vps34) участвует в образовании аутофагосом. Эта киназа PI3K класса III фосфорилирует фосфатидилинозитол (PI) в положение 3 инозитола с получением фосфатидилинозитол-3-трифосфата (PI3P). PI3P является ключевым вторичным мессенджером в образовании аутофагосом через рекрутирование белков, таких как WIPI, DFCP1 и Alfy. Аутофагия является механизмом выживания клеток, позволяющим клетке выжить в условиях стресса, такого, например, как метаболический стресс. В случае рака включается механизм аутофагии в развитие устойчивости опухолевых клеток к стрессам окружения, таким как: гипоксия, оксидативные стрессы, пищевое голодание, а также к терапевтическим стрессам: лечение противораковыми препаратами, ионизирующая радиация.

Применение в противомалярийной химиотерапии

Малярия является одной из первых в мире причин смертности от инфекционных заболеваний и ежегодно она поражает 100-200 миллионов людей. Резкое увеличение этого заболевания, наблюдаемое в течение последних нескольких лет, обусловлено несколькими факторами:

- переносчиками инфекции, а именно, комарами анофелес, которые приобретают устойчивость к классическим и дешевым инсектицидам,

- увеличением их популяции в зонах риска и, главным образом,

- устойчивостью многочисленных штаммов Plasmodium falciparum, паразита, ответственного за смертельные формы болезни, к классических лекарственным средствам, таким как хлорохин и мефлохин.

Развитие устойчивости у штаммов Plasmodium, в частности, P. falciparum, к большинству противомалярийных препаратов, говорит от необходимости срочно разрабатывать новые соединения, обладающие новым способом действия и позволяющие таким путем снизить риск перекрестной резистентности. Киназы человека являются действующими мишенями в лечении многих патологий, и кином P. falciparum был предложен как источник новых мишеней для разработки новых лекарственных средств, пока еще не применявшихся для лечения малярии.

Кином Plasmodium falciparum состоит из 64 киназ, некоторые из которых являются ортологами киназ человека. Ингибиторы сигнальных киназных путей были протестированы на их способность ингибировать in vitro и in vivo рост P. falciparum и других патогенных видов возбудителей малярии.

Соединения согласно изобретению ингибируют рост P. falciparum (высокорезистентный к хлорохину штамм Fcm29-Камерун) в концентрации 1 мкМ и 0,1 мкМ в тесте in vitro при использовании инфицированных человеческих эритроцитов, как это показано в таблице 2.

Аналогичные киномы находятся во всех видах Plasmodium, таких как Р. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale и P. knowlesi. Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть пригодны в лечении малярии, возбуждаемой всеми паразитами, указанными выше.

Кроме того, киназы находятся в других паразитах, таких как Trypanosoma (например, T. brucel, T. cruzei) и Leishmania (например, L. major, L. donovani). Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодны в лечении болезни сна, болезни Хагаса, различных форм лейшманиоза и других паразитарных инфекционных заболеваний.

Производные морфолинопиримидинонов, являющиеся ингибиторами киназ, известны специалисту.

В заявке WO2008/148074 описаны продукты, которые обладают ингибирующей активностью в отношении mTOR. Эти продукты представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов настоящего изобретения своим полностью ароматическим характером и своими заместителями.

В заявке WO2008/064244 описано применение продуктов TGX-221 и TGX-155, являющихся ингибиторами PI3Kβ, пригодных в лечении рака и, в частности, в лечении рака молочной железы. Эти продукты представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, описанные ранее в заявках WO2004/016607 и WO2001/053266, которые отличаются от продуктов настоящего изобретения своим полностью ароматическим характером и своими заместителями.

В заявках WO2006/109081, WO2006/109084 и WO2006/126010 описаны продукты, ингибирующие DNA-PK, пригодные для лечения АТМ-дефицитных видов рака. Эти продукты представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению своим полностью ароматическим характером и своими заместителями.

В заявке WO2003/024949 описаны продукты, ингибирующие DNA-PK, пригодные для лечения АТМ-дефицитных видов рака. Эти продукты представляют собой пиридо[1,2-a]пиримидин-4-оны, которые отличаются от продуктов согласно настоящему изобретению своим полностью ароматическим характером и своими заместителями.

Настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I):

в которой

R1 означает -L-арил или -L-гетероарил, где L означает:

либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом,

либо группу СО,

либо группу L'-X, где L' означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и Х означает атом кислорода или серы;

причем арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и гидроксила, CN, нитро, -СООН, -СООалк, -NRxRy, -CONRxRy, -NRxCORy, -NRxCO₂Rz, -CORy, алкокси, фенокси, алкилтио, алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

причем эти последние алкоксил, фенокси, алкилтио, алкил и гетероциклоалкил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и NRvRw;

при этом гетероциклоалкил и гетероарил могут, дополнительно, содержать радикал оксо;

R2 означает атом водорода или алкил;

R3 означает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R4 означает атом водорода или атом галогена; причем

NRxRy является таким, что Rx означает атом водорода или алкил и Ry означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из гидроксила, алкокси, NRvRw и гетероциклоалкила; либо Rx и Ry образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, включающий 3-10 звеньев, и, необязательно, один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ых) из O, S, NH и N-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;

NRvRw является таким, что Rv означает атом водорода или алкил и Rw означает атом водорода, циклоалкил или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из радикалов гидроксил, алкокси, гетероциклоалкил; либо Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют циклический радикал, содержащий 3-10 звеньев и, необязательно, один или несколько других гетероатомов, выбираемый(ых) из O, S, NH и N-алкила, причем этот циклический радикал необязательно замещен;

циклические радикалы, которые могут быть образованы соответственно Rx и Ry или Rv и Rw вместе с атомом азота, с которым они соединены, необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, радикалов алкил, гидроксил, оксо, алкокси, NH2; NHалк и N(алк)2;

Rz имеет значения Ry, за исключением водорода;

Rx, Ry и Rz в радикалах -NRxCORy, -CORy и NRxCO₂Rz выбраны из значений, указанных выше для Rx, Ry и Rz;

причем указанные продукты формулы (I) представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

В продуктах формулы (I):

- термин алкил (или алк) означает линейные и, при желании, разветвленные радикалы метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, а также гептил, октил, нонил и децил, и их изомеры положения, линейные или разветвленные: предпочитают алкильные радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, более конкретно, алкильные радикалы, содержащие 1-4 атома углерода из перечисленного выше списка;

- термин алкокси означает линейные или, при желании, разветвленные радикалы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, линейный, вторичный или третичный бутокси, пентокси или гексокси, а также их изомеры положения, линейные или разветвленные: предпочтительны алкоксирадикалы, содержащие 1-4 атома углерода, из перечисленного выше списка;

- термин алкилтио означает линейные и, при желании, разветвленные радикалы метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, линейный, вторичный или третичный бутилтио, пентилтио или гексилтио, а также их изомеры положения, линейные или разветвленные: предпочитают алкилтиорадикалы, содержащие 1-4 атома углерода из перечисленного выше списка;

- термин атом галогена означает атомы хлора, брома, иода или фтора, предпочтительно, атом хлора, брома или фтора;

- термин циклоалкил означает насыщенный карбоциклический радикал, содержащий 3-10 атомов углерода, в частности, означает радикалы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, более конкретно, циклопропил, циклопентил и циклогексил;

- в радикале О-циклоалкил циклоалкил имеет значение, описанное выше;

- термин гетероциклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоциклический радикал, содержащий 3-10 звеньев, прерываемые одним или несколькими гетероатомами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов кислорода, азота или серы: можно назвать, например, радикалы морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, азиридил, азетидил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропиран, оксодигидропиразинил или оксетанил, причем все указанные радикалы необязательно замещены; можно назвать, в частности, радикалы морфолинил, тиоморфолинил, гомоморфолинил, пиперазинил, пиперидил, гомопиперазинил или пирролидинил,

- термины арил и гетероарил означают ненасыщенные или частично ненасыщенные радикалы, соответственно карбоциклические и гетероциклические, моноциклические или бициклические, содержащие не более 12 звеньев, необязательно содержащие звено -С(О), причем гетероциклические радикалы содержат один или несколько гетероатомов, одинаковых или разных, выбираемых из O, N или S, причем N необязательно, при необходимости, замещен;

- термин арил означает моноциклические или бициклические радикалы, содержащие 6-12 звеньев, такие, например, как радикалы фенил, нафтил, бифенил, инденил, флуоренил и антраценил, более конкретно, фенил и нафтил, еще более конкретно, фенил. Можно отметить, что карбоциклическим радикалом, содержащим звено -С(О), является, например, тетралон;

- термин гетероарил означает, таким образом, моноциклические или бициклические радикалы, содержащие 5-12 звеньев: гетероарильные моноциклические радикалы, такие как, например, тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, 3-фурил, пиранил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, такой как 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, диазолил, тиадиазолил, тиатриазолил, оксадиазолил, изоксазолил, такой как 3- или 4-изоксазолил, фуразанил, тетразолил, свободный или в форме соли, причем все эти радикалы необязательно замещены, среди которых, более конкретно, тиенил, такой как 2-тиенил и 3-тиенил, фурил, такой как 2-фурил, пирролил, пирролинил, пиразолинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиридазинил, причем эти радикалы необязательно замещены; гетероарильные бициклические радикалы, такие как, например, радикалы бензотиенил, такой как 3-бензотиенил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, дигидрохинолил, хинолон, тетралон, адаментил, бензофурил, изобензофурил, дигидробензофуран, этилендиоксифенил, тиантренил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, азаиндолил, индазолил, пуринил, тиенопиразолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидроциклопентапиразолил, дигидрофуропиразолил, тетрагидропирролопиразолил, оксотетрагидропирролопиразолил, тетрагидропиранопиразолил, тетрагидропиридинопиразолил или оксодигидропиридинопиразолил, причем все эти радикалы необязательно замещены.

В качестве примеров гетероарильных или бициклических радикалов можно назвать, более конкретно, пиримидинил, пиридил, пирролил, азаиндолил, индазолил или пиразолил, бензотиазолил или бензимидазолил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, как указано выше.

Карбоксирадикал или карбоксирадикалы продуктов формулы (I) могут быть переведены в соль или этерифицированы с помощью различных групп, известных специалисту, среди которых можно, 20

например, назвать:

- среди солеобразующих соединений: неорганические основания, такие как, например, эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин,

- среди этерифицирующих соединений: алкильные радикалы, образующие алкоксикарбонильные группы, такие как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбранными, например, из атомов галогена, радикалов гидроксил, алкокси, ацил, ацилокси, алкилтио, амино или арила, как, например, в группах хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенетил.

Аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами продуктов формулы (I) могут представлять собой, например, соли, образованные с хлористоводородной, бромистоводородной, иодистоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, трифторуксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, сукциновой, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспартамовой, аскорбиновой кислотой, с алкилмоносульфоновыми кислотами, такими как, например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота,

пропансульфоновая кислота, с алкилдисульфоновыми кислотами, такими как, например, метандисульфоновая кислота, альфа, бета-этандисульфоновая кислота, с арилмоносульфоновыми кислотами, таким как бензолсульфоновая кислота, и с арилдисульфоновыми кислотами.

Можно напомнить, что стереоизомерия может быть определена в широком смысле как изомерия соединений, имеющих совпадающую общую формулу, но разные группы которых расположены по-разному в пространстве, как, в частности, в монозамещенных циклогексанах, заместитель в которых может быть в аксиальном или экваториальном положении и в которых возможны различные вращательные конформации, как у производных этана. Однако существует другой тип стереоизомерии, обусловленный различными пространственными положениями фиксированных заместителей как относительно двойной связи, так и относительно циклов, которую часто называют геометрической изомерией или цис-транс изомерией. Термин стереоизомер употребляется в настоящей заявке в самом широком смысле и относится, таким образом, к совокупности соединений, указанных ранее.

Настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), которая определена выше, в которой:

R1 означает -L-фенил или -L-гетероарил, где L означает:

либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом,

либо группу СО,

либо группу L'-X, где L' означает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и Х означает атом кислорода или серы; причем

фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и радикалов -NRxRy, алкокси и алкила;

эти последние радикалы алкокси и алкил сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена;

R2 означает алкил;

R3 означает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;

R4 означает атом водорода или атом фтора;

NRxRy такой, что Rx означает атом водорода или алкил, и Ry означает атом водорода или алкил; либо Rx и Ry образуют с атомом азота, с которым они соединены, морфолинорадикал;

все радикалы алкил (алк) и алкокси, указанные выше, являются линейными или разветвленными, и содержат 1-6 атомов углерода,

причем указанные продукты формулы (I) представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

В частности, когда NRxRy или NRvRw образуют цикл, такой как описано выше, то такой аминоцикл может быть выбран, в частности, из пирролидинила, пиразолидинила, пиразолинила, пиперидила, азепинила, морфолинила, гомоморфолинила, пиперазинила или гомопиперазинила, причем эти радикалы сами необязательно замещены как указано выше или ниже.

Цикл NRxRy или NRvRw может быть выбран, более конкретно, из пирролидинила, морфолинила, необязательно замещенного одним или двумя алкилами, или пиперазинила, необязательно замещенного на втором атоме азота алкилом, фенилом или СН2-фенилом, которые сами необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и алкила, гидроксила и алкокси.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), которая определена выше, отвечающим следующим наименованиям:

- (2S)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-бензил-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(3-фенилпропил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-феноксиэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2R)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1S)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-{2-[4-(морфолин-4-ил)фенил]этил}-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2,2-диметил-7-(морфолин-4-ил)- 2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

Настоящее изобретение относится, в частности, к продуктам формулы (I), которая определена выше, отвечающим следующим формулировкам:

- (2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(фенилкарбонил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(3-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- трифторацетат (2S)-1-{[4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил]метил}-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(3-бром-4-фторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(2,3-дифторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(2-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-1-[(2-метилфенил)карбонил]-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (S)-1-[2-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

- (S)-1-[(S)-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

- (S)-1-[(S)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

- (S)-1-[(S)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

- (S)-1-[(S)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он,

а также аддитивные соли указанных продуктов формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

Настоящее изобретение относится также к любому способу получения продуктов формулы (I), таких как определено выше.

Продукты согласно изобретению могут быть получены на основе классических способов органической химии.

Получение соединений формулы (I)

Общая схема 1, представленная ниже, служит иллюстрацией способов, используемых для получения продуктов формулы (I). По этой причине схемы не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения в отношении способов получения заявленных соединений.

Продукты формулы (I), такие как определено выше, согласно настоящему изобретению могут быть получены, в частности, согласно способу, описанному на общей схеме 1.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения продуктов формулы (I) согласно общей схеме 1, которая представлена ниже.

Общая схема 1:

На общей схеме 1:

Диамины А являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены, включая хиральное или рацемическое разделение, согласно способу, описанному Brigaud, T. et coll. в журнале J. Org. Chem. 2006, 71(18), 7075-7078, когда R2 = CF3 и R3 = Me, или по аналогии с этой же ссылкой в других случаях.

Гуанидины В могут быть получены взаимодействием диамина А с цианбромидом в растворителе, таком как вода или ацетонитрил, при температуре между 0°С и температурой кипения растворителя в условиях, описанных, например, Gallet, T. et coll. (EP1340761 2003).

Соединения D могут быть получены реакцией конденсации гуанидина В с диалкилмалонатом (предпочтительно, диэтиловым) С в присутствии основания, такого как метилат натрия, при температуре между 60°С и 100°С, как описано, например, Badawey E.- S.A.M. et coll. (Eur J Med Chem, 1998, 33(5), 349-361.

Соединения Е могут быть получены из соединения D обработкой агентом хлорирования, таким как оксихлорид фосфора, в отсутствие растворителя при температуре между 20°С и 120°С, или в присутствии растворителя, такого как дихлорэтан, при температуре между 20°С и температурой кипения растворителя в условиях, как, например, описанных, Yamashita, A. et coll. (Syn. Commun. (2004), 34(5), 795-803).

Соединения F могут быть получены из соединения Е взаимодействием с морфолином в отсутствие растворителя при температуре между 20°С и 120°С, или в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре между 20°С и температурой кипения растворителя с обратным холодильником, как описано, например, Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280.

Соединения (I) могут быть получены в результате реакции алкилирования или ацилирования добавлением соединения G (R1-X, где R1 = L-арил или гетероарил, такой как описан выше, и X = Cl, Br, I или OTf в случае алкилирования, и X = Cl, в случае ацилирования) к смеси соединения F и основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия, взятого в избытке, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, при температуре между 0°С и 80°С, как описано, например, Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706), в случае реакции алкилирования.

Следуя процедуре, описанной E.P. Seest et al. в Tet. Assymetry 17 (2006) 2154-2182, соединения G, соответствующие хиральным 1-арил-2-хлорэтанолам или 1-гетероарил-2-хлорэтанолам, синтезируют из соответствующих хлоркетоновых производных, которые сами получают в результате хлорирования в классических условиях ацетильных производных, являющихся коммерчески доступными.

В качестве варианта, соединения (I) могут быть получены из соединения J взаимодействием с морфолином в отсутствие растворителя при температуре между 20°С и 120°С или в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре между 20°С и температурой кипения растворителя с обратным холодильником, как описано, например, Aliabiev S.B. (Lett. Org. Chem. (2007), 4(4), 273-280.

Соединения J могут быть получены в результате реакции алкилирования или ацилирования добавлением соединения G (R1-X, где R1 = L-арил или гетероарил, такой как описан выше, и X = Cl, Br, I или OTf, в случае алкилирования, и X = Cl, в случае ацилирования) к смеси соединения F и основания, такого как гидрид натрия или карбонат цезия, взятого в избытке, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, при температуре между 0°С и 80°С, как описано, например, Ting P.C. et coll. (J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2697-2706), в случае реакции алкилирования.

В качестве варианта, соединения J могут быть получены согласно реакции Мицунобу между соединением Е и спиртом Н в присутствии диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина (необязательно нанесенного на смолу), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между 0°С и 65°С, как описано, например, Mitsunobu О. et coll. (Synthesis (1981), 1-28).

В случае, когда R2 отличается от R3 и если синтез не является стереоселективным, то энантиомеры или возможные диастереоизомеры промежуточных соединений синтеза или соединения (I) могут быть разделены хроматографией на хиральном носителе.

Следующие примеры продуктов формулы (I) иллюстрируют изобретение, не ограничивая его.

Среди исходных продуктов формулы А, В или С некоторые из них являются известными и могут быть либо приобретены коммерческим путем, либо получены согласно общепринятым способам, известным специалисту, например, из коммерчески доступных продуктов.

Разумеется, специалист, который осуществляет способы согласно изобретению, описанные выше, может прибегнуть к защитным группам для амино-, карбоксильных и спиртовых групп, чтобы исключить вторичные реакции.

Данный ниже список, не ограничивающийся им, примеров защиты реактивных функциональных групп, может быть следующим:

- гидроксильные группы могут быть защищены, например, алкильными радикалами, такими как трет-бутильный, триметилсилильный, трет-бутилдиметилсилильный, метоксиметильный, тетрагидропиранильный, бензильный или ацетильный радикалы,

- аминогруппы могут быть защищены, например, ацетильным, тритильным, бензильным, трет-бутоксикарбонильным, ВОС, бензилкарбонильным или фталимидорадикалами, известными в химии пептидов,

- кислотные функциональные группы могут быть защищены, например, в форме сложных эфиров, образующихся с помощью легко отщепляемых сложных эфиров, таких как бензиловые или трет-бутиловые сложные эфиры или сложные эфиры, известные в химии пептидов.

Перечень различных используемых защитных групп можно найти в технической литературе для специалистов и, например, в патенте, BF 2499995.

Можно отметить, что, при желании и при необходимости, промежуточные продукты или продукты формулы (I), полученные указанными выше способами, можно подвергнуть, для получения других промежуточных соединений или других продуктов формулы (I), одной или нескольким реакциям превращения, известным специалисту, таким как, например:

а) реакция этерификация кислотной группы,

b) реакция омыления сложноэфирной группы до кислотной группы,

c) реакция восстановления карбоксильной группы, свободной или этерифицированной, до спиртовой группы,

d) реакция превращения алкоксигруппы до гидроксильной группы или гидроксильной группы до алкоксигруппы,

e) реакция удаления защитных групп, которые могут нести защищенные реактивные группы,

f) реакция омыления неорганической или органической кислотой или основанием для получения соответствующей соли,

g) реакция расщепления рацемических форм с получением изомерных продуктов,

причем полученные указанные продукты формулы (I) представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров.

Реакции a)-g) могут быть осуществлены в общепринятых условиях, известных специалисту, таких как, например, условия, указанные ниже.

а) Продукты, описанные выше, могут, при желании, подвергаться реакциям этерификации по возможным карбоксильным функциональным группам, осуществляя реакцию согласно общепринятым способам, известным специалисту.

b) Возможные превращения сложноэфирных функциональных групп в кислотные функциональные группы продуктов, описанных выше, можно, при желании, осуществить в общепринятых условиях, известных специалисту, в частности, путем кислотного или щелочного гидролиза, например, щелочью натрия или калия в спиртовой среде, такой как, например, метанол, или соляной или серной кислотой.

Реакцию омыления можно осуществить согласно общепринятым способам, известным специалисту, такими как, например, в растворителе, таком как метанол или этанол, диоксан или диметоксиэтан, в присутствии щелочи натрия или калия.

с) Возможные карбоксильные функциональные группы, свободные или этерифицированные, продуктов, описанных выше, могут быть, при желании, восстановлены до спиртовой функциональной группы способами, известными специалисту: возможные этерифицированные карбоксильные функциональные группы могут быть, при желании, восстановлены до спиртовой функциональной группы способами, известными специалисту, в частности, литийалюминийгидридом в растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диоксан или этиловый эфир.

Возможные свободные карбоксильные функциональные группы продуктов, описанных выше, могут быть, при желании, восстановлены до спиртовой функциональной группы, в частности, гидридом бора.

d) Возможные алкоксигруппы, такие как метокси, продуктов, описанных выше, могут быть, при желании, превращены в гидроксильные функциональные группы согласно общепринятым способам, известным специалисту, таким как, например, под действием трибромида бора, в растворителе, таком как, например, метиленхлорид, под действием гидробромида или гидрохлорида пиридина или же бромистоводородной или хлористоводородной кислоты в воде или в трифторуксусной кислоте при температуре кипения с обратным холодильником.

е) Удаление защитных групп, таких как, например, защитные группы, указанные выше, может быть осуществлено согласно общепринятым способам, известным специалисту, в частности, путем кислотного гидролиза с использованием такой кислоты, как хлористоводородная, бензолсульфоновая или пара-толуолсульфоновая кислота, муравьиная или трифторуксусная кислота, или же путем каталитического гидрирования.

Группа фталимидо может быть удалена с помощью гидразина.

f) Продукты, описанные выше, можно при желании подвергнуть реакциям солеобразования, например, неорганической или органической кислотой или неорганическим или органическим основанием согласно общепринятым способам, известным специалисту: такая реакция солеобразования может быть осуществлена, например, в присутствии соляной кислоты, например, или же винной, лимонной или метансульфоновой кислоты, в спирте, таком как, например, этанол или метанол.

g) Возможные оптически активные формы продуктов, описанных выше, могут быть получены путем расщепления рацематов согласно общепринятым способам, известным специалисту.

Продукты формулы (I), которые описаны выше, а также их аддитивные соли с кислотами обладают интересными фармакологическими свойствами, в частности, они проявляют ингибирующие свойства в отношении киназ, как об этом изложено выше.

Продукты согласно настоящему изобретению пригодны, в частности, для терапевтического лечения опухолей.

Продукты согласно изобретению могут также усиливать терапевтические эффекты широко используемых противоопухолевых агентов.

Этими свойствами обусловлено их применение в терапии, поэтому изобретение относится, в частности, к продуктам в качестве лекарственных средств формулы (I), описанной выше, причем указанные продукты представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также аддитивные соли продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами или неорганическими или органическими основаниями.

Более конкретно, изобретение относится к продуктам в качестве лекарственных средств, отвечающим следующим наименованиям:

- (2S)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-бензил-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(3-фенилпропил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-феноксиэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2R)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1S)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-{2-[4-(морфолин-4-ил)фенил]этил}-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2,2-диметил-7-(морфолин-4-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(фенилкарбонил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(3-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- трифторацетат (2S)-1-{[4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил]метил}-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(3-бром-4-фторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(2,3-дифторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(2-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-2-метил-1-[(2-метилфенил)карбонил]-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

- (S)-1-[2-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

- (S)-1-[(S)-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

- (S)-1-[(S)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

- (S)-1-[(S)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

- (S)-1-[(S)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он,

а также к аддитивным солям указанных продуктов формулы (I) с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или неорганическими и органическими основаниями.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере один из продуктов формулы (I), таких, которые определены выше, или фармацевтически приемлемую соль этого продукта или пролекарство этого продукта и, при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель.

Таким образом, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарственных средств, таких, которые определены выше.

Такие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать, при необходимости, действующие начала других антимитотических лекарственных средств, таких как, в частности, лекарственные средства на базе таксола, цисплатины, ДНК-интеркалирующих агентов и других.

Эти фармацевтические композиции могут вводиться буккальным путем, парентеральным путем или местно путем топического нанесения на кожу и слизистую или путем внутривенной или внутримышечной инъекции.

Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и могут находиться во всех лекарственных формах, широко используемых в медицине, таких как, например, простые или дражированные таблетки, пилюли, лепешки, желатиновые капсулы, капли, гранулы, инъекционные препараты, мази, кремы или гели; их получают согласно общепринятым способам. Действующее начало может быть в них введено с эксципиентами, обычно используемыми в этих фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Используемая дозировка, варьируемая в зависимости от используемого продукта, пациента, подлежащего лечению и вида заболевания, может составлять, например, 0,05-5 г в сутки для взрослого человека, предпочтительно, 0,1-2 г в сутки.

Настоящее изобретение относится также к применению продуктов формулы (I), таких, которые определены выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося дерегуляцией активности белка или липидкиназы.

Настоящее изобретение относится, в частности, к применению продукта формулы (I), такого, которое определено выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения различных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, включая тромбоз.

Такое лекарственное средство может быть предназначено, в частности, для лечения или профилактики заболевания у млекопитающего.

Настоящее изобретение относится, в частности, к применению продукта формулы (I), такого, которое определено выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболеваний, связанных с неконтролируемой пролиферацией.

Еще более конкретно, настоящее изобретение относится к применению продукта формулы (I), такого, которое определено выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики онкологических заболеваний, в частности, предназначенного для лечения рака.

Среди видов рака наибольший интерес представляет собой лечение солидных опухолей или лейкозов, лечение рака, устойчивого к цитотоксическим агентам.

Указанные продукты согласно настоящему изобретению могут быть использованы, в частности, для лечения первичных опухолей и/или метастазов, особенно, при раке желудка, печени, почек, яичников, толстой кишки, предстательной железы, эндометрия, легких (NSCLC и SCLC), глиобластом, при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, при меланомах, лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолях, саркомах, при раке мозга, гортани, лимфатической системы, раке костей и поджелудочной железы, при гамартомах. К этой группе относятся, в частности, заболевания, при которых отмечаются генетические аномалии, приводящие к активации пути PI3K/AKT/mTOR и/или к активации МАР-киназного пути.

Настоящее изобретение относится также к применению продуктов формулы (I), таких, которые определены выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии рака.

Таким образом, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), таким, которые определены выше, для применения в лечении рака.

Настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), таким, которые определены выше, для применения в лечении солидных опухолей или лейкозов.

Следовательно, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), таким, которые определены выше, для использования в лечении рака, устойчивого к цитотоксическим агентам.

Следовательно, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), таким, которые определены выше, для использования в лечении первичных опухолей и/или метастазов, особенно, при раке желудка, печени, почек, яичников, толстой кишки, предстательной железы, эндометрия, легких (NSCLC и SCLC), глиобластом, при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, при меланомах, лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолях, саркомах, раке мозга, гортани, лимфатической системы, раке костей и поджелудочной железы, при гамартомах.

Таким образом, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), таким, которые определены выше, для применения в химиотерапии рака.

Таким образом, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), таким, которые определены выше, для применения в химиотерапии рака индивидуально или в комбинации.

Эти лекарственные средства, предназначенные для химиотерапии рака, могут быть использованы индивидуально или в комбинации.

Продукты согласно настоящему изобретению могут быть введены, в частности, индивидуально или в комбинации с химиотерапией или радиотерапией или в комбинации, например, с другими терапевтическими агентами.

Такими терапевтическими агентами могут быть широко используемые противоопухолевые агенты.

В частности, может быть успешной терапия, заключающаяся во введении продуктов согласно настоящему изобретению в комбинации с разными видами целевой терапии. Такими видами целевой терапии, в частности, могут быть следующие: i) терапии, направленные на ингибирование МАР-киназного пути сигнализации, такие как RAS-, PAF-, MEK- или ERK-ингибирующие терапии; ii) терапии, направленные на ингибирование киназ или псевдо-киназ PI3K/AKT/mTOR-пути, таких как EGFR, HER2, HER3, ALK, MET, PI3K, PDK1, AKT, mTOR и S6K.

Настоящее изобретение относится, в частности, к применению продукта формулы (I), такого, которое определено выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения лизосомальных болезней, таких как гликогеноз II типа или болезнь Помпе. Такие лекарственные средства, предназначенные для лечения лизосомальных болезней могут быть использованы индивидуально или в комбинации, например, с другими терапевтическими агентами.

Таким образом, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), таким, которые определены выше, для профилактики или лечения лизосомальных болезней, таких как гликогеноз II типа или болезнь Помпе.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению продуктов формулы (I), таких, которые определены выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения лизосомальных болезней, таких как гликогеноз II типа или болезнь Помпе.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению, такому как определено выше, в котором указанные продукты формулы (I) использованы индивидуально или в комбинации.

Настоящее изобретение относится также к применению продукта формулы (I), такого, как определено выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения паразитарных заболеваний, таких как, малярия, болезнь сна, болезнь Шагаса, лейшманиозы. Эти лекарственные средства, предназначенные для лечения паразитарных инфекционных заболеваний, могут быть использованы индивидуально или в ассоциации, например, с другими терапевтическими агентами.

Таким образом, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), таким, которые определены выше, для лечения паразитарных заболеваний, таких как малярия, болезнь сна, болезнь Шагаса, лейшманиозы.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению продуктов формулы (I), таких, которые определены выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения паразитарных заболеваний, таких как малярия, болезнь сна, болезнь Шагаса, лейшманиозы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям синтеза формул D, E, F и J, таким, которые определены выше и воспроизведены ниже:

в которых R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в любом из пп.1-2, в качестве новых промышленных продуктов.

Следующие примеры, которые представляют собой продукты формулы (I), иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем.

Экспериментальная часть

Номенклатура соединений согласно настоящему изобретению была составлена с помощью программы ACDLABS, версия 10.0.

Используемая микроволновая печь представляет собой прибор Biotage, Initiator^TM 2.0, 400W макс., 2450 МГц.

Спектры ¹Н ЯМР при 400 МГц и ¹Н при 500 МГц записывались на спектрометре BRUKER AVANCE DRX-400 или BRUKER AVANCE DRX-500 с химическими смещениями (δ в м.д.) в растворителе диметилсульфоксид-d₆ (ДМСО-d₆), стандарт со сдвигом при 2,5 м.д. при температуре 303К.

Масс-спектры (МС) получены либо по методу А, либо по методу В, либо по методу Е:

Метод А:

Прибор WATERS UPLC-SQD; ионизация: электрораспыление в положительном и/или отрицательном режиме (ES+/-); Условия хроматографии: Колонка: ACQUITY BEH C18 1,7 мкм - 2,1×50 мм; Растворители: А: Н₂О (0,1% муравьиной кислоты), В: CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты); Температура колонки: 50°С; Скорость потока: 1 мл/мин; Градиент (2 мин): 5-50% В за 0,8 мин; 1,2 мин: 100% В; 1,85 мин: 100% В; 1,95: 5% В; Время удерживания = Tr (мин).

Метод В:

Прибор WATERS ZQ; ионизация: электрораспыление в положительном и/или отрицательном режиме (ES+/-); Условия хроматографии: Колонка: XBridge C18 2,5 мкм - 3×50 мм; Растворители: А: Н₂О (0,1% муравьиной кислоты), В: CH₃CN (0,1% муравьиной кислоты); Температура колонки: 70°С; Скорость потока: 0,9 мл/мин; Градиент (7 мин): от 5 до 100% В за 5,3 мин; 5,5 мин: 100% В; 6,3 мин: 5% В; Время удерживания = Tr (мин).

Метод Е:

Прибор WATERS UPLC-SQD; ионизация: электрораспыление в положительном и/или отрицательном режиме (ES+/-); Условия хроматографии: Колонка: Ascentis express C18 2,7 мкм - 2,1×50 мм; Растворители: А: Н₂О (0,02% трифторуксусной кислоты), В: CH₃CN (0,014% трифторуксусной кислоты); Температура колонки: 55°С; Скорость потока: 1 мл/мин; Градиент: Т0 мин 2% В, Т1 мин 98% В, Т1,3 мин 98% В; Т1,33 мин 2% В; Т1,5 мин еще одна инъекция; Время удерживания = Tr (мин).

Вращательную способность (PR) измеряли на поляриметре модели 341, фирмы Perkin Elmer. Длина волны: полоса α натрия (589 нанометров).

Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ/МС:

• Метод С

Обращеннофазная колонка С18 SuhFire (Waters) 30×100, 5 мк

Градиент ацетонитрила (+0,07% ТФУ) в воде (+0,07% ТФУ)

Т0: 20% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Т1: 20% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Т11,5: 95% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Т15: 95% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Т15,5: 20% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Скорость потока: 30 мл/мин

Масса: 130-800 а.е.м.=; ESP+, ESP

• Метод D

Обращеннофазная колонка С18 SunFire (Waters) 30×100, 5 мк

Градиент ацетонитрила (+0,07% ТФУ) в воде (+0,07% ТФУ)

Т0: 15% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Т1: 15% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Т11: 90% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

T11,5: 95% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Т14: 95% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Т15: 10% ацетонитрила (+0,07% ТФУ)

Скорость потока: 30 мл/мин

Масса: 130-800 а.е.м.=; ESP+, ESP

Пример 1: (S)-1-[2-(4-Метоксифенил)этил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Стадия k: (S)-1-[2-(4-Метоксифенил)этил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

К раствору 60 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она в 3 мл безводного N,N-диметилформамида прибавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 20 мг гидрида натрия. Полученную реакционную смесь нагревают до 60°С. Затем прибавляют 0,04 мл бромида 4-метоксифенетила. После нагревания в течение одного часа и после осуществления контроля с помощью ТСХ (CH2Cl2/MeOH: 95/05), обнаруживают, что реакция прошла частично. Тогда добавляют 10 мг гидрида натрия и 0,04 мл бромида 4-метоксифенетила и нагревание поддерживают при 60°С. После двух дополнительных часов нагревания и после контроля с помощью ТСХ (CH2Cl2/MeOH: 95/05), обнаруживают, что реакция завершилась.

После охлаждения к полученной смеси прибавляют 10 мл холодной воды и 20 мл этилацетата. Затем органический слой отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент: CH2Cl2/MeOH: 98/02) и получают 54 мг (S)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она в виде измельченной меренги белого цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,52 (с, 3Н); 2,79 (м, 1Н); 2,95 (м, 1Н); 3,30-3,60 (м, 6Н); 3,65 (т, J=4,9 Гц, 4Н); 3,72 (с, 3Н); 3,84 (д, J=12,6 Гц, 1Н); 4,11 (д, J=12,6 Гц, 1Н); 4,88 (с, 1Н); 6,87 (д, J=8,6 Гц, 2Н); 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н).

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 4,07

[M+H]+: m/z 439

Вращательная способность: PR=+89; С=0,710 мг/0,5 мл ДМСО

Стадия j: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Смесь 2,2 г (S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она с 60 мл морфолина нагревают до 120°С. После одного часа нагревания и контроля с помощью ЖХ/МС определяют завершение реакции.

После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 30 мл холодной воды и 150 мл этилацетата. Затем органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2,6 г (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, имеющего следующие характеристики:

Масс-спектрометрия: метод В

Время удержания Tr (мин) = 2,53

[M+H]+: m/z 305; [M-H]-: m/z 303

Вращательная способность: PR=-9,0+/-0,6; C=1,996710 мг/0,5 мл ДМСО

Стадия i: (S)-7-Хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Разделение двух энантиомеров 7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (9,22 г) осуществляют путем хиральной хроматографии:

стационарная фаза: Chiralpak AD; подвижная фаза: EtOH (05%)/МеОН (05%)/гептан (90%).

Правовращающий энантиомер концентрируют с получением 4,56 г (S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она.

Левовращающий энантиомер концентрируют с получением 4,47 г (R)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она в виде белого порошка, характеристики которого следующие:

Вращательная способность: PR=-70,9+/-1,1; C=2,623 мг/0,5 мл ДМСО

Масс-спектрометрия: метод А

Время удержания Tr (мин) = 0,51

[M+H]+: m/z 254; [M-H]-: m/z 252

Стадия h: (R,S)-7-Хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

К суспензии 20 г (R,S)-7-гидрокси-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она в 400 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 20 мл оксихлорида фосфора. Затем реакционную смесь нагревают до 65°С. После двух часов перемешивания и после контроля с помощью ЖХ/МС определяют завершение реакции.

После охлаждения образовавшийся твердый продукт бледно-желтого цвета отфильтровывают и получают 4,05 г первой партии хлорированного продукта S1. Полученный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают 20 мл холодной воды и 200 мл этилацетата. К полученной смеси прибавляют 32% щелочь натрия до рН=5-6. Затем органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением меренги желтого цвета. Ее очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент: CH2Cl2/MeOH: 98/02) и получают 12,24 г твердого вещества S2.

Обе партии S1 и S2 продукта, которые индентифицируют с помощью ТСХ, объединяют и получают 16,29 г (R,S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,51

[M+H]+: m/z 254; [M-H]-: m/z 252

Стадия g: (R,S)-7-Гидрокси-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

К смеси 20,4 г диэтилмалоната в 320 мл метанола прибавляют 31,6 г гидробромида 4-метил-4-трифторметилимидазолидин-2-илиденамина и 13,7 г метилата натрия. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 часов.

После охлаждения реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 100 мл холодной воды. К полученной густой суспензии прибавляют 25%-ую хлористоводородную кислоту до рН=5. Нерастворимое вещество промывают водой (2 раза по 15 мл), далее высушивают, получая суспензию перемешивают на ледяной бане в течение двух часов, затем фильтруют через фриттированное стекло. Получают 30 г (R,S)-7-гидрокси-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 1,29

[M+H]+: m/z 236; [M-H]-: m/z 234

Стадия f: Гидробромид (R,S)-4-метил-4-трифторметилимидазолидин-2-илиденамина

К раствору, охлажденному до 5°С, 5 г (R,S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина в 30 мл воды прибавляют маленькими порциями 3,72 г цианбромида, поддерживая температуру в диапазоне между 5 и 10°С. После окончания добавления реакционную смесь выдерживают при 5°С в течение 30 минут. Затем удаляют ледяную баню и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов.

После этого реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают 2 раза с помощью 200 мл EtOH, затем 2 раза с помощью 200 мл толуола, при этом каждый раз концентрируют досуха. Полученный твердый продукт растирают в этиловом эфире, затем фильтруют с получением 7 г гидробромида (R,S)-4-метил-4-трифторметилимидазолидин-2-илиденамина в виде твердого вещества белого цвета, который имеет следующие характеристики:

Масс-спектрометрия: метод А

[M+H]+: m/z=168

Стадия е: (R,S)-3,3,3-Трифтор-2-метилпропан-1,2-диамин

В колбу вводят 27 г гидрохлорида (R,S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина, 15 мл воды и 400 мл этилового эфира. При перемешивании магнитной мешалкой прибавляют по каплям к полученной смеси 25 мл 32%-ой щелочи натрия до рН=12. После этого водный слой декантируют, затем экстрагируют этиловым эфиром 4 раза по 200 мл.

Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (300 мбар/температура бани = 25°С) и получают 21,9 г (R,S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина в виде масла ярко-желтого цвета, который имеет следующие характеристики:

Масс-спектрометрия: метод А

[M+H]+: m/z=143

Стадия d: Дигидрохлорид (R,S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамин, 2HCl

В автоклав помещают 8 г 20%-го гидроксида палладия, 58 г (R,S)-N-бензил-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина в 200 мл метанола и 183 мл 3н хлористоводородной кислоты. Полученную смесь гидрируют при давлении водорода 5 бар при 22°С в течение 48 часов.

После этого полученную смесь фильтруют, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают 2 раза с помощью 300 мл EtOH, затем толуолом 2 раза по 300 мл, при этом каждый раз выпаривают смесь досуха. Таким путем получают 50 г дигидрохлорида (R,S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина в виде измельченной меренги белого цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

[M+H]+: m/z=143

Стадия с: (R,S)-N-Бензил-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамин

В трехгорлой колбе, находящейся в атмосфере аргона, к раствору, охлажденному до 4°С, 23 г (R,S)-N-бензиламино-3,3,3-трифтор-2-метилпропионитрила в 1000 мл безводного этилового эфира, прибавляют маленькими порциями 15,5 г литийалюминийгидрида. Наблюдается бурное выделение газа с повышением температуры до 8°С.

В конце добавления дают температуре подняться до комнатной и оставляют смесь при перемешивании при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь охлаждают до 4°С, затем очень медленно по каплям прибавляют 20 мл воды. Наблюдается бурное выделение газа с повышением температуры до 12°С.

Поддерживая температуру при 4°С к полученной смеси очень медленно, по каплям, добавляют 20 мл 15%-ой щелочи калия, а затем также по каплям и очень медленно прибавляют 40 мл воды.

Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и фильтрат сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 22,5 г (R,S)-N-бензил-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина в виде бесцветного масла, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

[M+H]+: m/z=233

Стадия b: 2-Бензиламино-3,3,3-трифтор-2-метилпропионитрил

В трехгорлой колбе, находящейся в атмосфере аргона, к раствору, охлажденному до -70°С, 80 г (R,S)-N-бензил-[2,2,2-трифтор-1-метилэт-(Е)-илиден]амина в 800 мл дихлорметана, прибавляют по каплям 59,17 г триметилсилилцианида, затем по каплям 84,65 г эфирата трифторида бора. Температура поднимается до -63°С и раствор становится оранжевым. После прибавления реакционную смесь перемешивают при -63°С в течение 30 минут.

Баню с искусственным льдом убирают и дают температуре подняться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи.

После этого к полученной смеси прибавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до получения рН=8. Органический слой отделяют, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают фильтрацией на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/циклогексан: 25/75) и получают 48 г (R,S)-2-бензиламино-3,3,3-трифтор-2-метилпропионитрила в виде бесцветного масла, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия:

спектры электронного удара получают на приборе WATERS GCTof (прямое введение без ЖХ)

EI: [M]+: m/z 228; m/z 91 (молекулярный пик)

Стадия а: Бензил-[2,2,2-трифтор-1-метилэт-(Е)-илиден]амин

К трехгорлой колбе прибавляют по каплям 100 г бензиламина к раствору 157 г трифторацетона в 600 мл толуола, охлажденному до 5°С. Температура поднимается до 25°С.

После этого прибавляют за один прием 9,4 г пара-толуолсульфоната пиридиния. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Устанавливают холодильник с насадкой Дина-Старка и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, в течение которых собирают 25 мл воды.

После охлаждения образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 150 г [2,2,2-трифтор-1-метилэт-(Е)-илиден]амина в виде бесцветной жидкости, характеристики которой следующие:

Масс-спектрометрия:

спектры электронного удара получают на приборе WATERS GCTof (прямое введение без ЖХ)

EI: [M]+: m/z 201; m/z 91 (молекулярный пик)

В качестве варианта, (S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он может быть получен следующим образом:

Стадия h': (S)-7-Хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он

К суспензии 5,6 г (S)-7-гидрокси-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она в 100 мл 1,2-дихлорэтана прибавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 11 мл оксихлорида фосфора. Затем полученную реакционную смесь нагревают до 70°С. После 2 часов перемешивания и после контроля при помощи ЖХ/МС определяют, что реакция завершена.

После охлаждения реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают 5 мл холодной воды и 200 мл этилацетата. К полученной смеси прибавляют 32%-ую щелочь натрия до получения рН=6. Органический слой отделяют, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении для получения 6 г (S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,51

[M+H]+: m/z 254; [M-H]-: m/z 252

Вращательная способность: PR=-64,8+/-1,1; С=2,2 мг/0,5 мл ДМСО

Стадия g': (S)-7-Гидрокси-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он

К смеси 5,4 г диэтилмалоната в 50 мл метанола прибавляют 8,4 г гидробромида (S)-4-метил-4-трифторметилимидазолидин-2-илиденамина и 2,16 г метилата натрия.

Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 20 мл холодной воды и получают густую суспензию, к которой прибавляют 25%-ую хлористоводородную кислоту до получения рН=5.

Полученную суспензию перемешивают на ледяной бане в течение двух часов, затем фильтруют через фриттированное стекло. Полученный нерастворимый остаток промывают водой (2 раза по 4 мл), затем сушат с получением 5,6 г (S)-7-гидрокси-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,32

[M+H]+: m/z 236; [M-H]-: m/z 234

Вращательная способность: PR=-5,6+/-0,6; С=1,789 мг/0,5 мл МеОН.

Стадия f': Гидробромид (S)-4-метил-4-трифторметилимидазолидин-2-илиденамина

К раствору, охлажденному до 5°С, 2,3 г (S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина в 10 мл воды прибавляют маленькими порциями 1,7 г цианбромида, поддерживая температуру между 5 и 10°С. По окончании добавления реакционную смесь оставляют при 5°С на 30 минут. Затем ледяную баню убирают и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов.

После этого полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают 2 раза по 100 мл этанола, затем 2 раза по 100 мл толуола, при этом каждый раз выпаривают досуха. Полученный твердый продукт растирают с этиловым эфиром, затем отфильтровывают и получают 4,5 г гидробромида (S)-4-метил-4-трифторметилимидазолидин-2-илиденамина в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,14

[M+H]+: m/z 168

Вращательная способность: PR=-5,2+/-0,3; С=4,909 мг/0,5 мл ДМСО

Стадия e': (S)-3,3,3-Трифтор-2-метилпропан-1,2-диамин

В колбу вводят 4,8 г гидрохлорида (S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина, 2,5 мл воды и 100 мл этилового эфира. Прибавляют по каплям к полученной смеси 4,5 мл 32%-ой щелочи натрия до получения рН=12. После этого водный слой декантируют, затем экстрагируют 4 раза по 200 мл этилового эфира.

Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (300 мбар/температура бани = 25°С) и получают 2,3 г 3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина в виде масла светло-желтого цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 0,34

[M+H]+: m/z 143; молекулярный пик: m/z 126

Вращательная способность: PR=-4,3+/-0,6; С=1,778 мг/0,5 мл ДМСО

Стадия d': Дигидрохлорид (S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина

В автоклаве гидрируют при 22°С и давлении водорода 5 бар в течение 18 часов смесь 7 г (R)-2-((S)-1-аминометил-2,2,2-трифтор-1-метилэтиламино)-2-фенилэтанола в 40,5 мл метанола, 23,5 мл 3н хлористоводородной кислоты и 0,94 г Pd(OH)2/C (20% масс./масс.). После этого полученную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Полученное масло обрабатывают 3н раствором хлористоводородной кислоты (50 мл). Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3×50 мл). Водный слой выпаривают досуха, обрабатывают метанолом, затем снова выпаривают досуха. Твердый продукт желтоватого цвета сушат в вакууме и получают 5,54 г (79%) дигидрохлорида (S)-3,3,3-трифтор-2-метилпропан-1,2-диамина в виде измельченного твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, D2O): 1,55 (с, 3Н); 3,40 (д, J=14,6 Гц, 1Н); 3,51 (д, J=14,6 Гц, 1Н).

¹⁹F ЯМР (400 МГц, D2O): -81,08 (не калиброван с помощью C6F6)

[α]D: +4,65 (C 2,2; CH3OH)

Стадия c': (R)-2-((S)-1-Аминометил-2,2,2-трифтор-1-метилэтиламино)-2-фенилэтанол

В трехгорлой колбе, находящейся в атмосфере аргона, маленькими порциями прибавляют 1,6 г литийалюминийгидрида к раствору, охлажденному до 4°С, 2,5 г (S)-3,3,3-трифтор-2-((R)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-2-метилпропионитрила в 250 мл безводного этилового эфира. Наблюдается бурное выделение газа с повышением температуры до 8°С.

По окончании добавления температуре дают подняться до комнатной температуры, затем реакционную смесь оставляют при перемешивании на 18 часов. Полученную смесь охлаждают до 4°С, после этого добавляют по каплям очень медленно 2 мл воды. Наблюдается бурное выделение газа с повышением температуры до 12°С.

К полученной смеси, которую поддерживают при 4°С, прибавляют по каплям очень медленно 2 мл 15%-ой щелочи калия, затем очень медленно по каплям 4 мл воды.

Образовавшийся белый осадок отфильтровывают и полученный фильтрат сушат над сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 2,2 г (R)-2-((S)-1-аминометил-2,2,2-трифтор-1-метилэтиламино)-2-фенилэтанола, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,43

[M+H]+: m/z 263

Вращательная способность: PR=-51,2+/-1,3; С=1,576 мг/0,5 мл ДМСО

Стадия b': (S)-3,3,3-Трифтор-2-((R)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-2-метилпропионитрил

и

В трехгорлой колбе, находящейся в атмосфере аргона, к раствору, охлажденному до 0°С, 5,3 г (R)-2-метил-4-фенил-2-трифторметилоксазолидина в 100 мл дихлорметана, прибавляют по каплям 3,4 г триметилсилилцианида, затем по каплям 4,9 г эфирата трифторида бора. Затем холодную баню удаляют и дают температуре подняться до комнатной. Полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 18 часов, а потом добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до получения рН=8. Органический слой отделяют, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент: циклогексан/AcOEt: 80/20) и получают 3 г (R)-3,3,3-трифтор-2-((R)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-2-метилпропионитрила в виде бесцветного масла и 2,5 г (S)-3,3,3-трифтор-2-((R)-2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-2-метилпропионитрила в виде твердого белого вещества, характеристики которого:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,86

[M+H]+: m/z 259; [M-H+HCO2H]-: m/z 303

Вращательная способность: PR=-89,0+/-1,4; С=2,440 мг/0,5 мл CHCl3 и PR=-77,6+/-1,4; С=1,818 мг/0,5 мл ДМСО

Стадия a': (R,S)-2-Метил-4-(R)-фенил-2-трифторметилоксазолидин

В трехгорлой колбе, снабженной аппаратом Дина-Старка, к раствору 5 г трифторацетона в 180 мл толуола, прибавляют 4,8 г (R)-фенилглицинола, затем за один прием прибавляют 0,8 г пара-толуолсульфоната пиридиния. Затем полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, во время которых собирают 0,3 мл воды.

После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают фильтрацией на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан) и получают 5,3 г (R,S)-2-метил-4-(R)-фенил-2-трифторметилоксазолидина в виде бесцветной жидкости, характеристики которой следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,96

[M+H]+: m/z 232

Вращательная способность: PR=-23,4+/-0,8; С=1,794 мг/0,5 мл CH3OH

Пример 2: (R,S)-1-[2-(4-Метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному в примере 1, исходя из 120 мг (R,S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (полученного согласно протоколу, описанному в пример 1j, но исходя из (R,S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, описанного в примере 1h) и 420 мг 4-метоксифенетилбромида. После очистки хроматографией на диоксиде кремния (элюент: градиент от 0% до 20% элюента CH2Cl2/MeOH/NH4OH 28% 38/17/2 в дихлорметане) получают 80 мг (R,S)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2,6-диметил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристика которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,52 (шир.с, 3Н); 2,73-2,84 (м, 1Н); 2,90-3,01 (м, 1Н); 3,36-3,59 (м, 6Н); 3,61-3,68 (м, 4Н); 3,72 (с, 3Н); 3,84 (шир.д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,11 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,88 (с, 1Н); 6,87 (д, J=8,6 Гц, 2Н); 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н);

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,96

[M+H]+: m/z 439

Пример 3: (S)-1-Бензил-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Продукт получают согласно протоколу, описанному в примере 1, исходя из 100 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) и 281 мг бензилбромида, заменяя гидрид натрия на карбонат цезия и прибавляя 10 мг бензилтриэтиламмонийхлорида (ВТЕАС). После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол 98/02) получают 70 мг (S)-1-бензил-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,60 (с, 3Н); 3,34 (м частично экранирован, 4Н); 3,54 (м, 4Н); 3,97 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,16 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,57 (д, J=16,4 Гц, 1Н); 4,77 (д, J=16,4 Гц, 1Н); 4,89 (с, 1Н); 7,20-7,45 (м, 5Н)

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 3,89

[M+H]+: m/z 395

Вращательная способность: PR=-20,9+/-0,8; С=1,829 мг/0,5 мл ДМСО

Пример 4: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-1-фенетил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Продукт получают согласно протоколу, описанному в примере 1, исходя из 100 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) и 304 мг (2-бромэтил)бензола, заменяя гидрид натрия на карбонат цезия и прибавляя 10 мг бензилтриэтиламмонийхлорида (ВТЕАС). После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол 98/02) получают 120 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-фенетил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц, м.д. ДМСО-d6):

1,52 (с, 3Н); 2,79-2,91 (м, 1Н); 2,97-3,08 (м, 1Н); 3,40-3,51 (м, 5Н); 3,54-3,68 (м, 1Н); 3,64 (т, J=4,8 Гц, 4Н); 3,84 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,11 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,88 (с, 1Н); 7,20-7,26 (м, 3Н); 7,27-7,37 (м, 2Н)

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 4,14

[M+H]+: m/z 409

Вращательная способность: PR=-34,8+/-0,8; С=2,558 мг/0,5 мл ДМСО

Пример 5: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-1-(3-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному в примере 1, исходя из 100 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) и 131 мг 1-бром-3-фенилпропана, заменяя гидрид натрия на карбонат цезия. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол 97/03) получают 100 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-(3-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,61 (с, 3Н); 1,83-2,02 (м, 2Н); 2,62 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 3,26-3,42 (м частично экранирован, 6Н); 3,56-3,62 (м, 4Н); 3,86 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,08 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,82 (с, 1Н); 7,14-7,23 (м, 3Н); 7,24-7,33 (м, 2Н)

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 4,27

[M+H]+: m/z 423

Вращательная способность: PR=-1,5+/-0,4; С=2,576 мг/0,5 мл ДМСО

Пример 6: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-1-(2-феноксиэтил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному в примере 1, исходя из 100 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) и 143 мг простого (2-бромэтил)фенилового эфира, заменяя гидрид натрия на карбонат цезия. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол 97/03) получают 124 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-(2-феноксиэтил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,69 (с, 3Н); 3,35-3,44 (м, 4Н); 3,59 (т, J=4,7 Гц, 4Н); 3,63-3,73 (м, 1Н); 3,74-3,86 (м, 1Н); 3,92 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,10-4-30 (м, 3Н); 4,88 (с, 1Н); 6,83-7,00 (м, 3Н); 7,24-7,32 (м, 2Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,95

[M+H]+: m/z 425

Пример 7: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-1-(2-фенилсульфанилэтил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному в примере 1, исходя из 100 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) и 143 мг 2-бромэтилфенилсульфида, заменяя гидрид натрия на карбонат цезия. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол 97/03) получают 96 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-(2-фенилсульфанилэтил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,62 (с, 3Н); 3,05-3,17 (м, 1Н); 3,20-3,34 (м, 5Н); 3,40-3,51 (м, 1Н); 3,55-3,64 (с, 5Н); 3,83 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,10 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,86 (с, 1Н); 7,26 (т, J=7,5 Гц, 1Н); 7,34 (т, J=7,5 Гц, 2Н); 7,44 (д, J=7,5 Гц, 2Н).

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,01

[M+H]+: m/z 441

Пример 8: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-1-((R)-2-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному в примере 1, исходя из 100 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) и 143 мг 1-бром-2-фенилпропана, заменяя гидрид натрия на карбонат цезия. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол 97/03) получают 100 мг (2S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-((R и S)-2-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она.

Разделение двух диастереоизомеров (2S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-(2-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она осуществляют путем хиральной хроматографии:

стационарная фаза: Chiralpak AD, подвижная фаза: EtOH (04%)/МеОН (01%)/гептан (95%).

Первый диастереоизомер концентрируют с получением 17 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-((R)-2-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,25 (д, J=6,4 Гц, 3Н); 1,68 (с, 3Н); 3,32-3,51 (м, 7Н); 3,60-3,67 (м, 4Н); 3,91 (д, J=12,4 Гц, 1Н); 4,12 (д, J=12,4 Гц, 1Н); 4,87 (с, 1Н); 7,20-7,24 (м, 1Н); 7,25-7,36 (м, 4Н).

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,01

[M+H]+: m/z 423

Пример 9: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-1-((S)-2-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Второй диастереоизомер, полученный в примере 8, концентрируют с получением 19 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-((S)-2-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,08 (с, 3Н); 1,26 (д, J=6,8 Гц, 3Н); 3,35-3,70 (м, 12Н); 4,05 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,88 (с, 1Н); 7,18-7,25 (м, 3Н); 7,27-7,34 (м, 2Н).

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,01

[M+H]+: m/z 423

Пример 10: (S)-1-((S)-2-Гидрокси-2-фенилэтил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Продукт получают согласно протоколу, описанному в примере 1, исходя из 200 мг (R,S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (полученного согласно протоколу примера 1j, но исходя из (R,S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, описанного в примере 1h) и 0,4 мл (S)-2-хлор-1-фенилэтанола, заменяя гидрид натрия на карбонат цезия и добавляя 10 мг бензилтриэтиламмонийхлорида (ВТЕАС). После очистки препаративной ЖХ/МС хроматографией, пропусканием снова через колонку с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол/триэтиламин 98/02/0,5) получают 100 мг (S)- 1-((S)-2-гидрокси-2-фенилэтил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,71 (с, 3Н); 3,17 (дд, J=9,7 и 14,4 Гц, 1H); 3,40-3,52 (м, 4Н); 3,56 (дд, J=2,9 и 14,4 Гц, 1H); 3,65 (т, J=4,9 Гц, 4H); 3,85 (д, J=12,5 Гц, 1H); 4,18 (д, J=12,5 Гц, 1H); 4,90 (с, 1Н); 5,06-5,15 (м, 1H); 5,60 (д, J=4,4 Гц, 1H); 7,23-7,43 (м, 5Н).

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,85

[M+H]+: m/z 425; [MHCO2H-H]-: m/z 469

Вращательная способность: PR=-45,1+/-1,0; С=2,151 мг/0,5 мл ДМСО

После очисток, описанных выше, получают также 36 мг второго диастереоизомера (R)-1-((S)-2-гидрокси-2-фенилэтил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она.

Пример 11: (S)-1-((R)-2-Гидрокси-2-фенилэтил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Продукт получают согласно протоколу, описанному в примере 1, исходя из 275 мг (R,S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (полученного согласно протоколу примера 1j, но исходя из (R,S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, описанного в примере 1h) и 0,155 мл (R)-2-хлор-1-фенилэтанола. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол 97/03), затем очисткой препаративной ЖХ/МС, снова пропусканием через колонку с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол/триэтиламин 98/02/0,5) получают 40 мг (S)-1-((R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,10 (с, 3Н); 3,25 (дд, J=6,8 и 13,5 Гц, 1H); 3,38-3,49 (м, 4Н); 3,64 (м, 6Н); 4,07 (д, J=12,5 Гц, 1H); 4,88 (с, 1Н); 5,05-5,13 (м, 1H); 5,55 (д, J=4,2 Гц, 1H); 7,20-7,45 (м, 5Н).

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr(мин) = 3,48

[M+H]+: m/z 425; [M+HCO2H-H]-: m/z 469

Вращательная способность: PR=+75,0+/-1,4; С=1,794 мг/0,5 мл ДМСО

После вышеописанных очисток получают также второй диастереоизомер (R)-1-((R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он.

Пример 12: (2S)-2-Метил-1-((R) или (S)-1-метил-2-фенилэтил)-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

К раствору 400 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) в 5 мл толуола прибавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона раствор 800 мг щелочи натрия в 5 мл воды, затем 90 мг гидросульфата тетрабутиламмония и 524 мл (R,S)-2-бром-1-фенилпропана в 5 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревают при 60°С в течение восемнадцати часов. После охлаждения к полученной смеси добавляют 50 мл этилацетата и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой отделяют, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент: CH2Cl2/MeOH: 97/03) и получают 110 мг остатка, который очищают на хиральной колонке:

условия: стационарная фаза: Chiralpak AD, подвижная фаза: EtOH (05%)/гептан (95%), затем вторая стационарная фаза: Hypersil C18 Elite, подвижная фаза: ACN (40%)/H2O (60%).

Таким путем получают 8,2 мг (S)-2-метил-1-(1-метил-2-фенилэтил)-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она в виде только одного диастереоизомера с неустановленной конфигурацией фенетильной цепи, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H); 1,66 (с, 3Н); 3,01-3,13 (м, 1Н); 3,35-3,43 (м, 1Н); 3,45-3,49 (м, 4Н); 3,65-3,71 (м, 4Н); 3,74 (с, 1Н); 3,87 (д, J=12,2 Гц, 1H); 4,06 (д, J=12,2 Гц, 1H); 4,86-4,92 (м, 1Н); 7,15-7,25 (м, 3Н); 7,28-7,35 (м, 2Н)

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr(мин) = 4,30

[M+H]+: m/z 423

Пример 13: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-1-((R) или (S)-1-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Хроматографическое разделение, описанное выше в примере 12, приводит также к получению 11,2 мг первого диастереоизомера (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-(1-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она с неустановленной конфигурацией бензильной цепи, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

0,90 (т, J=7,5 Гц, 3H); 1,57 (с, 3Н); 2,34-2,47 (м, 2Н); 3,39 (м, 4Н); 3,62 (м, 4Н); 3,86 (д, J=12,7 Гц, 1H); 4,13 (д, J=12,7 Гц, 1H); 4,48 (т, J=7,5 Гц, 1H); 4,88 (с, 1Н); 7,25 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,30-7,36 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,55 (д, J=7,5 Гц, 2H).

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr(мин) = 4,25

[M+H]+: m/z 423

Пример 14: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-1-((S) или (R)-1-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Хиральное разделение, описанное выше в примере 12, приводит также к получению 40,5 мг второго диастереоизомера (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-(1-фенилпропил)-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она с неустановленной конфигурацией бензильной цепи, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

0,89 (т, J=7,5 Гц, 3H); 1,71 (с, 3Н); 1,94-2,08 (м, 1Н); 2,52-2,59 (м, 1Н); 3,38 (м, 4Н); 3,61 (м, 4Н); 3,98 (д, J=12,7 Гц, 1H); 4,12 (д, J=12,7 Гц, 1H); 4,50 (дд, J=7,1 и 8,6 Гц, 1H); 4,92 (с, 1Н); 7,21 (т, J=7,5 Гц, 1H); 7,29 (т, J=7,5 Гц, 2H); 7,55 (д, J=7,5 Гц, 2H).

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr(мин) = 4,14

[M+H]+: m/z 423

Пример 15: (S)-2-Метил-7-морфолин-4-ил-1-[2-(4-морфолин-4-илфенил)этил]-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

К раствору 100 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) в 5 мл тетрагидрофурана прибавляют 135 мг 2-(4-морфолинофенил)этанола и 223 мг трифенилфосфина, нанесенного на полимер (3 ммоль/г). После перемешивания в течение пяти минут при комнатной температуре прибавляют 0,12 мл диэтилазодикарбоксилата. Затем полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол 97/03) и получают 40 мг (S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-1-[2-(4-морфолин-4-илфенил)этил]-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,53 (с, 3Н); 2,70-2,81 (м, 1Н); 2,86-2,98 (м, 1Н); 3,02-3,08 (м, 4Н); 3,35-3,58 (м, 6Н); 3,62-3,67 (м, 4Н); 3,70-3,75 (м, 4Н); 3,84 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,11 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,88 (с, 1Н); 6,88 (д, J=8,6 Гц, 2Н); 7,08 (д, J=8,6 Гц, 2Н);

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,87

[M+H]+: m/z 494; [M+2H]2+: m/z 247,5 (молекулярный пик)

Пример 16: (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-((R) и (S)-1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Стадия b :

В колбу помещают 190 мг (S)-7-хлор-2-метил-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она и 3 мл морфолина. Полученную смесь нагревают при 80°С в течение 30 минут. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент: CH2Cl2/MeOH 97,5/2,5) и получают 28 мг смеси 1/2 двух диастереоизомеров (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

Смесь 2/3-1/3 диастереоизомеров при: 1,74-1,79 (м, 5Н); 1,82 (д, J=7,0 Гц, 1Н); 3,16-3,26 (м, 4Н); 3,41-3,56 (м, 4Н); 3,91-4,02 (м, 1Н); 4,13 (д, J=12,5 Гц, 0,65Н); 4,17 (д, J=12,5 Гц, 0,35Н); 4,79 (с, 0,65Н); 4,85 (с, 0,35Н); 4,86-4,94 (м, 1Н); 7,16-7,26 (м, 1Н); 7,27-7,35 (м, 2Н); 7,42 (д, J=7,8 Гц, 1,3Н); 7,46 (д, J=7,8 Гц, 0,7Н).

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,93 и 0,94, смесь 2/3-1/3 диастереоизомеров

[M+H]+: m/z 409

Стадия а :

В колбу помещают 200 мг (S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (полученного в примере 1i) в 5 мл тетрагидрофурана, 192 мг (R,S)-фенилэтанола и 537 мг трифенилфосфина, нанесенного на полимер (3 ммоль/г). После перемешивания в течение 5 минут при комнатной температуре прибавляют 275 мг диэтил-(Е)-диазен-1,2-дикарбоксилата (DIAD). Затем реакционную смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре, затем фильтруют. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент: CH2Cl2/AcOEt: 96/04) и получают 200 мг смеси 90/10 двух диастереоизомеров (S)-7-хлор-2-метил-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 4,56 и 4,47 (смесь диастереоизомеров 90%-10%)

[M+H]+: m/z 358

Пример 17: 1-[2-(4-Метоксифенил)этил]-2,2-диметил-7-морфолин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Стадия е: 1-[2-(4-Метоксифенил)этил]-2,2-диметил-7-морфолин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Продукт получают согласно протоколу, описанному в примере 1, исходя из 100 мг 2,2-диметил-7-морфолин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она и 0,94 мл бромида 4-метоксифенетила, заменяя гидрид натрия на карбонат цезия. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол: 98/02) получают 39 мг 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2,2-диметил-7-морфолин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,21 (с, 6Н); 2,83 (т, J=7,7 Гц, 2Н); 3,32-3,38 (м, 2Н); 3,40-3,45 (м, 4Н); 3,59 (с, 2Н); 3,61-3,65 (м, 4Н); 3,72 (с, 3Н); 4,78 (с, 1Н); 6,86 (д, J=8,6 Гц, 2Н); 7,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н).

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,84

[M+H]+: m/z 385

Стадия d: 2,2-Диметил-7-морфолин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Смесь 1 г 7-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она и 10 мл морфолина нагревают при 120°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент: CH2Cl2/MeOH 97/03) и получают 650 мг 2,2-диметил-7-морфолин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

[M+H]+: m/z 251

Стадия с: 7-Хлор-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

В колбу вводят 4,5 г 7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она и 35 мл оксихлорида фосфора. Полученную смесь нагревают при 120°С в течение трех часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют лед, затем добавляют концентрированную щелочь натрия до получения рН около 5-6. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают и получают 1 г 7-хлор-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она в виде твердого вещества каштанового цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод В

[M+H]+: m/z 200; [M-H]-: m/z 198

Стадия b: 7-Гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он

Осуществляют операции согласно протоколу, описанному на стадии g примера 1, исходя из 5 г гидробромида 4,4-диметилимидазолидин-2-илиденамина, 4 мл диэтилмалоната и 2,8 г метилата натрия. Таким путем получают 4,5 г 7-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия а: Гидробромид 4,4-диметилимидазолидин-2-илиденамина

Осуществляют операции согласно протоколу, описанному на стадии f примера 1, исходя из 21 г 1,2-диамино-2-метилпропана и 25,3 г цианбромида. Таким путем получают 46 г гидробромида 4,4-диметилимидазолидин-2-илиденамина в виде твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод В

[M+H]+: m/z 114

Пример 18: (2S)-6-Фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Стадия е:

Разделение двух энантиомеров (2R,2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она осуществляют хиральной хроматографией, исходя из 130 мг рацемической смеси:

стационарная фаза: Chiralcel OJ 20 мкм; подвижная фаза: EtOH (100%)

Таким путем получают 62 мг (2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц):

1,55 (с, 3Н); 2,79 (м, 1Н); 2,93 (м, 1Н); 3,41 (м, 1Н); 3,52 (м, 1Н); 3,59 (м, 4Н); 3,69 (м, 4Н); 3,74 (с, 3Н); 3,94 (д, J=12,3 Гц, 1Н); 4,17 (д, J=12,3 Гц, 1Н); 6,89 (д, J=8,2 Гц, 2Н); 7,15 (д, J=8,2 Гц, 2Н).

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,01

[M+H]+: m/z 457

Стадия d: (2R,2S)-6-Фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

К раствору 120 мг (2R,2S)-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в 5 мл ацетонитрила прибавляют 243 мг карбоната цезия и 120 мг бромида 4-метоксифенетила. Затем реакционную смесь нагревают при 60°С в течение семи часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 5 мл холодной воды и 20 мл этилацетата. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент: дихлорметан/метанол: 97,5/2,5) и получают 130 мг (2R,2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 4,27

[M+H]+: m/z 457

Стадия с: (2R,2S)-6-Фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Смесь 220 мг (2R,2S)-7-хлор-6-фтор-2-метил-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она и 3 мл морфолина нагревают при 60°С в течение трех часов. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 5 мл холодной воды и 20 мл этилацетата. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 220 мг (2R,2S)-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)- она, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,55

[M+H]+: m/z 323; [M-H]-: m/z 321

Стадия b: (2R,2S)-7-Хлор-6-фтор-2-метил-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии h примера 1, исходя из 430 мг (2R,2S)-6-фтор-7-гидрокси-2-метил-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она (в том виде, как он был выделен на описанной ниже стадии (а)) вместо (2R,2S)-7-гидрокси-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она, и 0,800 мл оксихлорида фосфора. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол 97/03) получают 220 мг (2R,2S)-7-хлор-6-фтор-2-метил-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 2,92

[M+H]+: m/z 272; [M-H]-: m/z 270

Стадия а: (2R,2S)-6-Фтор-7-гидрокси-2-метил-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии g примера 1, исходя из 1 г 4-метил-4-трифторметилимидазолидин-2-илиденамина, 605 мг диметилфторпропандиоата вместо диэтилмалоната, и 440 мг метилата натрия. Таким путем получают 490 мг смеси, содержащей 50% (2R,2S)-6-фтор-7-гидрокси-2-метил-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, используемого таким как есть на следующей стадии.

Пример 19: (2S)-1-Бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Стадия b:

Разделение двух энантиомеров (R,S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она осуществляют путем хиральной хроматографии из 75 мг рацемической смеси:

стационарная фаза: Whelk 01 RR

подвижная фаза: гептан 80% EtOH 20%

Таким путем получают 35 мг (2S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,63 (с, 3Н); 3,45 (м, 4Н); 3,53 (м, 4Н); 4,06 (д, J=12,2 Гц, 1Н); 4,21 (д, J=12,2 Гц, 1Н); 4,55 (д, J=16,5 Гц, 1Н); 4,61 (д, J=16,5 Гц, 1Н); 7,22-7,28 (м, 1Н); 7,29-7,38 (м, 4Н).

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,95

[M+H]+: m/z 413

Стадия а: (R,S)-1-Бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

К раствору 100 мг (R,S)-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она (полученного согласно протоколу, описанному в примере 18с) в 5 мл ацетонитрила прибавляют 121 мг карбоната цезия и 0,074 мл бензилбромида. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Полученную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 5 мл холодной воды и 20 мл этилацетата. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент: CH₂Cl₂/MeOH: 97,5/2,5) и получают 75 мг (R,S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 4,10

[M+H]+: m/z 413

Пример 20: (2S)-1-[(5-Хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии k примера 1, из 100 мг (2S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) и 103 мг 3-(бромметил)-5-хлор-1-бензотиофена, заменяя гидрид натрия на карбонат цезия. После очистки препаративной ВЭЖХ/МС (метод С) получают 49 мг (2S)-1-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде твердого вещества каштанового цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,65 (с, 3Н); 3,31-3,36 (м, 4Н); 3,53 (м, 4Н); 3,98 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,17 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,82 (д, J=16,5 Гц, 1Н); 4,90-4,98 (м, 2Н); 7,41 (дд, J=2,0 и 8,6 Гц, 1Н); 7,79 (с, 1Н); 8,03 (д, J=8,6 Гц, 1Н); 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н).

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,06

[M+H]+: m/z 485

Пример 21: (2S)-2-Метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(фенилкарбонил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

К раствору 150 мг (2S)-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1j) в 3 мл тетрагидрофурана прибавляют 14,2 мг гидрида натрия. После 25 минут перемешивания при температуре около 20°С прибавляют 0,092 мл бензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и после этого добавляют 1,5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и этилацетат. Органический слой последовательно отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол: 98/02) получают 49 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(фенилкарбонил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде твердого вещества каштанового цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,96 (с, 3Н); 2,72-2,92 (м, 4Н); 3,24-3,36 (м частично экранирован, 4Н); 4,12 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,34 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 5,01 (с, 1Н); 7,45 (т, J=7,6 Гц, 2Н); 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1Н); 7,63 (д, J=7,6 Гц, 2Н)

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 3,76

[M+H]+: m/z 409

Пример 22: (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(3-Фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Стадия b:

Разделение двух диастереоизомеров (2S)-1-[1-(3-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она осуществляют путем хиральной хроматографии из 66 мг смеси 65/35 двух диастереоизомеров:

Стационарная фаза: Chiralpak AD 20 мкм 8×35 см; подвижная фаза: гептан 85% EtOH 15%

Таким путем получают 21 мг (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(3-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц):

1,76 (с, 3Н); 1,80 (д, J=6,8 Гц, 3Н); 3,16-3,28 (м, 4Н); 3,41-3,55 (м, 4Н); 4,03 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,17 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,82 (с, 1Н); 4,90 (кв, J=6,8 Гц, 1Н); 7,07 (дт, J=2,0 и 8,3 Гц, 1Н); 7,27-7,40 (м, 3Н).

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr (мин) = 4,07

[M+H]+: m/z 427

Стадия а: (2S)-1-[(1R и 1S)-1-(3-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Продукт может быть получен, следуя протоколу, описанному на стадии d примера 18, но исходя из 300 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, 643 мг карбоната цезия и 234 мг 1-(1-хлорэтил)-3-фторбензола в 13 мл ацетонитрила. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол: 97/03) получают 66 мг смеси 65/35 двух диастереоизомеров (2S)-1-[(1R и 1S)-1-(3-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде липкого остатка бледно-желтого цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,59 и 0,67; смесь диастереоизомеров

[M+H]+: m/z 427; [M-H]-: m/z 425

Пример 23: Трифторацетат (2S)-1-{[4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил]метил}-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии k примера 1, исходя из 95 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она (пример 1j) и 101 мг 6-(бромметил)-4-хлор-2-(трифторметил)хинолина, заменяя гидрид натрия на 203 мг карбоната цезия. После очистки препаративной ВЭЖХ/МС (метод С) получают 40 мг (2S)-1-{[4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил]метил}-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в форме соли трифторуксусной кислоты в виде порошка бежевого цвета, со следующими характеристиками:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,74 (с, 3Н); 3,26-3,31 (м, 4Н); 3,45-3,50 (м, 4Н); 4,03 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,21 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,90 (с, 1Н); 4,93 (с, 2Н); 8,03 (дд, J=2,0 и 8,8 Гц, 1Н); 8,25 (д, J=8,8 Гц, 1Н); 8,28 (с, 1Н); 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,08

[M+H]+: m/z 548

Пример 24: (2S)-1-(3-Бром-4-фторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Хиральное соединение

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии k примера 1, исходя из 100 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она (пример 1j) и 106 мг 2-бром-4-(бромметил)-1-фторбензола, заменив гидрид натрия на 214 мг карбоната цезия. После очистки препаративной ВЭЖХ/МС (метод С) получают 50 мг (2S)-1-(3-бром-4-фторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде измельченного полутвердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,66 (с, 3Н); 3,29-3,41 (м, 4Н); 3,49-3,60 (м, 4Н); 3,98 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,16 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,60 (с, 2Н); 4,89 (с, 1Н); 7,33 (т, J=8,8 Гц, 1Н); 7,38-7,46 (м, 1Н); 7,76 (дд, J=2,0 и 6,8 Гц, 1Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,00

[M+H]+: m/z 491

Пример 25: (2S)-1-(2,3-Дифторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Хиральное соединение

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии k примера 1, исходя из 100 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она (пример 1j) и 82 мг 1-(бромметил)-2,3-дифторбензола, заменив гидрид натрия на 214 мг карбоната цезия. После очистки препаративной ВЭЖХ/МС (метод С) получают 90 мг (2S)-1-(2,3-дифторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде полутвердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,67 (с, 3Н); 3,26-3,35 (м, 4Н); 3,49-3,58 (м, 4Н); 3,99 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,18 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,69 (с, 2Н); 4,89 (с, 1Н); 7,18 (м, 1Н); 7,25 (м, 1Н); 7,34 (м, 1Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,94

[M+H]+: m/z 431

Пример 26: (2S)-1-[2-(3-Метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Хиральное соединение

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии k примера 1, исходя из 100 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она (пример 1j) и 85 мг 1-(2-бромэтил)-3-метоксибензола, заменив гидрид натрия на 214 мг карбоната цезия. После очистки препаративной ВЭЖХ/МС (метод С) получают 65 мг (2S)-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде масла, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,55 (с, 3Н); 2,82 (м, 1Н); 2,98 (м, 1Н); 3,39-3,52 (м, 5Н); 3,54-3,67 (м, 5Н); 3,73 (с, 3Н); 3,84 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,12 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,88 (с, 1Н); 6,79 (м, 3Н); 7,22 (м, 1Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,96

[M+H]+: m/z 439

Пример 27: (2S)-1-[2-(2-Хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Хиральное соединение

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии k примера 1, исходя из 100 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она (пример 1j) и 87 мг 1-(2-бромэтил)-2-хлорбензола, заменив гидрид натрия на 214 мг карбоната цезия. После очистки препаративной ВЭЖХ/МС (метод С) получают 40 мг (2S)-1-[2-(2-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде измельченного твердого вещества белого цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,56 (с, 3Н); 3,02 (м, 1Н); 3,16 (м, 1Н); 3,31-3,53 (м частично экранирован, 5Н); 3,57-3,67 (м, 5Н); 3,86 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,12 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,87 (с, 1Н); 7,24-7,36 (м, 3Н); 7,41-7,47 (м, 1Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,04

[M+H]+: m/z 443

Пример 28: (2S)-1-[2-(4-Хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Хиральное соединение

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии k примера 1, исходя из 100 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она (пример 1j) и 87 мг 1-(2-бромэтил)-4-хлорбензола, заменив гидрид натрия на 214 мг карбоната цезия. После очистки препаративной ВЭЖХ/МС (метод С) получают 65 мг (2S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде порошка белого цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,53 (с, 3Н); 2,81-2,91 (м, 1Н); 2,95-3,06 (м, 1Н); 3,32-3,51 (м частично экранирован, 5Н); 3,55-3,67 (м, 5Н); 3,85 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,11 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,87 (с, 1Н); 7,26 (д, J=8,3 Гц, 2Н); 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2Н);

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,05

[M+H]+: m/z 443

Пример 29: (2S)-1-[2-(3-Хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Хиральное соединение

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии k примера 1, исходя из 100 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она (пример 1j) и 87 мг 1-(2-бромэтил)-3-хлорбензола, заменяя гидрид натрия на 214 мг карбоната цезия. После очистки препаративной ВЭЖХ/МС (метод С) получают 38 мг (2S)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде масла, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР:

1,56 (с, 3Н); 2,83-2,93 (м, 1Н); 2,96-3,05 (м, 1Н); 3,31-3,55 (м частично экранирован, 5Н); 3,58-3,68 (м, 5Н); 3,85 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,12 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,88 (с, 1Н); 7,19 (шир.д, J=7,5 Гц, 1Н); 7,26-7,39 (м, 3Н);

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 1,04

[M+H]+: m/z 443

Пример 30: (2S)-1-(1,3-Бензоксазол-2-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Стадия b:

В микроволновую печь помещают 210 мг (2S)-1-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-7-хлор-2-метил-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в 2 мл морфолина. После микроволнового облучения в течение 18 минут при температуре 85°С реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, после этого сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол: градиент от 0 до 50% по МеОН) получают 112 мг (2S)-1-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде меренги желтого цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,76 (с, 3Н); 3,17-3,24 (м, 4Н); 3,32-3,41 (м, 4Н); 4,02 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,24 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,85 (с, 1Н); 4,95 (с, 2Н); 7,32-7,42 (м, 2Н); 7,66-7,75 (м, 2Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr (мин) = 0,81

[M+H]+: m/z 436; [M-H]-: m/z 434

Стадия а: (2S)-1-(1,3-Бензоксазол-2-илметил)-2-метил-7-хлор-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Продукт получают, следуя протоколу, описанному на стадии k примера 1, исходя из 160 мг (2S)-7-хлор-2-метил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-она (пример 1, стадия h'), 106 мг 2-(хлорметил)-1,3-бензоксазола и заменяя гидрид натрия на 360 мг карбоната цезия. После 15 часов проведения реакции при температуре около 20°С и обработки, такой, как описано в примере 1k, получают 211 мг (2S)-1-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-7-хлор-2-метил-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде меренги каштанового цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

[M+H]+: m/z 385

Время удерживания Tr (мин) = 1,30

Пример 31: (2S)-2-Метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R) или (1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Стадия b:

Разделение двух диастереоизомеров (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R и 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она осуществляют путем хиральной хроматографии из 60 мг смеси 65/35 двух диастереоизомеров:

стационарная фаза: Chiralpak AD 20 мкм 8×35 см;

подвижная фаза: гептан (90%) EtOH (5%) МеОН (5%)

Таким путем получают 16,4 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,76 (с, 3Н); 1,82 (д, J=6,8 Гц, 3Н); 3,12-3,25 (м, 4Н); 3,37-3,55 (м, 4Н); 3,99 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,17 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,79 (с, 1Н); 4,87 (кв, J=6,8 Гц, 1Н); 7,17-7,27 (т, J=7,5 Гц, 1Н); 7,32 (т, J=7,5 Гц, 2Н); 7,46 (д, J=7,5 Гц, 2Н)

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr(мин) = 4,04

[M+H]+: m/z 409;

Вращательная способность: PR=+16,6+/-0,7; с=2,08 мг/0,5 мл ДМСО

Стадия а: (2S)-2-Метил-7-(морфолин-4-ил)-1-((1R и 1S)-1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Продукт может быть получен, как описано на стадии d примера 18, но исходят из 500 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, 1 г карбоната цезия и 346 мг (1-хлорэтил)бензола в 25 мл ацетонитрила. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: CH₂Cl₂/MeOH: 97/03) получают 60 мг смеси 65/35 двух диастереоизомеров (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-((1R и 1S)-1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде порошка оранжевого цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr(мин) = 4,00 и 4,04; смесь изомеров 2/3-1/3

[M+H]+: m/z 409

Пример 32: (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Хиральное разделение, описанное выше на стадии b примера 31, приводит также к 27,9 мг второго диастереоизомера (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R и 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,76 (д, J=7,0 Гц, 3Н); 1,77 (с, 3Н); 3,17-3,25 (м, 4Н); 3,49 (м, 4Н); 3,96 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,13 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,85 (с, 1Н); 4,90 (кв, J=7,0 Гц, 1Н); 7,20 (т, J=7,6 Гц, 1Н); 7,30 (т, J=7,6 Гц, 2Н); 7,42 (т, J=7,6 Гц, 2Н)

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr(мин) = 4,00

[M+H]+: m/z 409

Вращательная способность: PR=-95,7+/-1,6; с=951 мг/0,5 мл ДМСО

Пример 33: (2S)-1-(1Н-Индол-3-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Стадия с:

Хиральное соединение

К раствору 200 мг 2-метилпропан-2-ил-3-{[(2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-5-оксо-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-1(5Н)-ил]метил}-1Н-индол-1-карбоксилата в 3 мл метиленхлорида прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты. После проведения реакции в течение ночи при температуре около 20°С реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. После очистки препаративной ЖХ/МС (метод D) концентрируют ацетонитрил, затем экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, два раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой, затем лиофилизуют. Таким путем получают 75 мг (2S)-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде лиофилизата розоватого цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,54 (с, 3Н); 3,41-3,48 (м, 4Н); 3,57-3,64 (м, 4Н); 3,87 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,11 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,65 (д, J=16,1 Гц, 1Н); 4,90 (с, 1Н); 4,96 (д, J=16,1 Гц, 1Н); 6,97 (дт, J=1,0 и 8,1 Гц, 1Н); 7,08 (дт, J=1,0 и 8,1 Гц, 1Н); 7,32-7,39 (м, 2Н); 7,65 (шир.д, J=8,1 Гц, 1Н); 10,97 (шир.с, 1Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr(мин) = 0,91

[M+H]+: m/z 434

Стадия b: 2-Метилпропан-2-ил-3-{[(2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-5-оксо-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-1(5Н)-ил]метил}-1Н-индол-1-карбоксилат

Хиральное соединение

Продукт получают, следуя процедуре, описанной на стадии b примера 30, но исходят из 371 мг 2-метилпропан-2-ил-3-{[7-хлор-(2S)-2-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-1(5Н)-ил]метил}-1Н-индол-1-карбоксилата в 5 мл морфолина. После микроволнового облучения в течение 20 минут при температуре 90°С и очистки реакционной смеси колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: CH₂Cl₂/MeOH: градиент от 100/0 до 90/10) получают 200 мг 2-метилпропан-2-ил-3-{[(2S)- 2-метил-7-(морфолин-4-ил)-5-оксо-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-1(5Н)-ил]метил}-1Н-индол-1-карбоксилата, который используют таким как есть на следующей стадии.

Стадия а: 2-Метилпропан-2-ил-3-{[7-хлор-(2S)-2-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-1(5Н)-ил]метил}-1Н-индол-1-карбоксилат

Продукт может быть получен как описано на стадии а примера 30, но исходят из 204 мг 7-хлор-(2S)-2-метил-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, 250 мг 2-метилпропан-2-ил-3-(бромметил)-1Н-индол-1-карбоксилата и 525 мг карбоната цезия, заменяя ацетонитрил диметилформамидом. После перемешивания в течение 4 суток при температуре около 20°С получают 370 мг смеси, содержащей 2-метилпропан-2-ил-3-{[7-хлор-(2S)-2-метил-5-оксо-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-1(5Н)-ил]метил}-1Н-индол-1-карбоксилат, который используют таким как есть на следующей стадии.

Пример 34: Синтез (2S)-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она

Хиральное соединение

Продукт может быть получен как описано в примере 21, но исходят из 200 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, 31 мг 60%-го гидрида натрия в масле и 115 мг 2-хлорбензоилхлорида в 4 мл тетрагидрофурана. После очистки реакционной смеси колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол: градиент от 100/0 до 97/03) получают 74 мг (2S)-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде меренги цвета слоновой кости, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

2,03 (с, 3Н); 2,70-2,93 (м, 4Н); 3,33-3,41 (м, 4Н); 4,07 (уш.м, 1Н); 4,35 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 5,04 (с, 1Н); 7,40-7,58 (м, 4Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr(мин) = 0,89

[M+H]+: m/z 443

Пример 35: (2S)-2-Метил-1-[(2-метилфенил)карбонил]-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Хиральное соединение

Продукт может быть получен как описано в примере 21, но исходят из 200 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, 31 мг 60%-го гидрида натрия в масле и 101 мг 2-метилбензоилхлорида в 4 мл тетрагидрофурана. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: CH₂Cl₂/MeOH: градиент от 100/0 до 97/03) получают 44 мг (2S)-2-метил-1-[(2-метилфенил)карбонил]-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде меренги цвета слоновой кости, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

2,03 (с, 3Н); 2,24 (с, 3Н); 2,70-2,90 (м, 4Н); 3,23-3,41 (м частично экранирован, 4Н); 4,04 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 4,32 (д, J=12,5 Гц, 1Н); 5,00 (с, 1Н); 7,16-7,42 (м, 4Н)

Масс-спектрометрия: метод В

Время удерживания Tr(мин) = 3,92

[M+H]+: m/z 423

Пример 36: (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Стадия b:

Разделение двух диастереизомеров (2S)-1-[(1R и 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она осуществляют хиральной хроматографией, исходя из 89 мг смеси двух диастереоизомеров:

стационарная фаза: Chiralpak AD 20 мкм 8×35 см; подвижная фаза: гептан (85%) EtOH (15%)

Таким путем получают 51,2 мг (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (400 МГц):

1,73 (с, 3Н); 1,81 (д, J=7,1 Гц, 3Н); 3,33-3,37 (м, 4Н); 3,58 (т, J=4,9 Гц, 4Н); 3,96 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,13 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,95 (с, 1Н); 5,03 (кв, J=7,1 Гц, 1Н); 7,11-7,19 (м, 2Н); 7,23-7,34 (м, 1Н); 7,67-7,76 (м, 1Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr(мин) = 0,96

[M+H]+: m/z 427

Стадия а: (2S)-1-[(1R и 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Продукт может быть получен, как описано на стадии d примера 18, но исходят из 300 мг (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, 643 мг карбоната цезия и 234 мг (1-хлорэтил)-2-фторбензола в 13 мл ацетонитрила. После очистки колоночной хроматографией с диоксидом кремния (элюент: дихлорметан/метанол: 97/03) получают 89 мг смеси 35/65 двух диастереоизомеров (2S)-1-[(1R и 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она в виде порошка бело-желтого цвета, характеристики которого следующие:

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr(мин) = 0,98 и 0,96: смесь 35/65 двух диастереоизомеров

[M+H]+: m/z 427

Пример 37: (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-он

Хиральное разделение, описанное выше на стадии b примера 36, приводит также к получению второго диастереоизомера (2S)-1-[(1R и 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1Н)-она, характеристики которого следующие:

Спектр ¹Н ЯМР (500 МГц)

1,64 (с, 3Н); 1,84 (д, J=7,0 Гц, 3Н); 3,25-3,38 (м частично экранирован, 4Н); 3,5-3,63 (м, 4Н); 3,91 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,16 (д, J=12,7 Гц, 1Н); 4,86 (с, 1Н); 5,06 (кв, J=7,0 Гц, 1Н); 7,14-7,22 (м, 2Н); 7,30-7,38 (м, 1Н); 7,71 (м, 1Н)

Масс-спектрометрия: метод А

Время удерживания Tr(мин) = 0,98

[M+H]+: m/z 427

Пример 38: Фармацевтическая композиция

Готовят таблетки, отвечающие следующему составу:

Продукт примера 1 0,2 г Эксципиент для таблетки с конечной массой 1 г

(конкретные эксципиенты: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния)

Продукт примера 1 выбран в качестве примера получения фармацевтического препарата, однако этот способ может быть осуществлен, при желании, с другими продуктами формулы (I) согласно настоящему изобретению, в частности, выбранными в настоящей заявке среди примеров 2-37 и 39-43.

Продукты представленной ниже таблицы, которые являются продуктами формулы (I), такими как определено выше, представляют собой примеры 39-43 согласно изобретению. Продукты примеров 39-43 получены как описано выше в экспериментальной части и характеризуются физико-химическими характеристиками, указанными в таблице.

Пример Наименование Масс-спектрометрия: метод Е Tr (мин) [M+H]+: m/z Пример 39 (S)-1-[2-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он 0,69 m/z 503 Пример 40 (S)-1-[(S)-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он 0,74 m/z 455 Пример 41 S)-1-[(S)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он 0,80 m/z 489

Пример 42 (S)-1-[(S)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он 0,76 m/z 473 Пример 43 (S)-1-[(S)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1Н-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он) 0,77 m/z 489

Фармакологическая часть

Протоколы экспериментов

Описания экспериментов in vitro

Ингибирующую активность соединений в отношении фосфорилирования АКТ оценивали либо по методике вестерн-блоттинга, описанной ниже, либо по методике MSD Multi-spot Biomarker Detection для среднемасштабных исследований, также описанной ниже. Опыты проводили с набором соединений, благодаря которым были получены совместимые друг с другом данные от 2 использованных методик.

Исследование экспрессии АКТ в клетках РС3 карциномы простаты человека, измеряемой согласно методике вестерн-блоттинга (Тест А):

Этот опыт основан на оценке экспрессии АКТ белка, фосфорилированного по серину 473. Фосфорилирование АКТ (рАКТ) оценивали по методике вестерн-блоттинга в клеточной линии РС3 карциномы простаты человека (АТСС CRL-1435) с использованием антитела, специфически распознающего pAKT-S473.

В день 1 клетки РС3 высевали в 6-луночные планшеты (ТРР, # 92006) с концентрацией 0,8×10⁶ клеток/лунку в 1800 мкл среды DMEM (DMEM Gibco #11960-044), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (SVF Gibco, #10500-056) и 1% глутамина (L-Glu Gibco #25030-024) и инкубировали при 37°С, 5% СО2, в течение одной ночи.

В день 2 клетки инкубировали в присутствии или в отсутствие тестируемых продуктов в течение 1-2 часов при 37°С в присутствии 5% СО2. Молекулы, разведенные в диметилсульфоксиде (ДМСО Sigma #D2650), прибавляли к 10-кратно концентрированному маточному раствору с конечной концентрацией ДМСО, равной 0,1%. Тестировали молекулы либо только в одной концентрации, меньше или равной 10 мкМ, либо в увеличивающейся концентрации в диапазоне от 1 нМ до 10 мкМ.

После описанной инкубации клетки лизировали для получения белков. После аэрации культуральной среды клетки отмывали 1 мл PBS (DPBS Gibco, #14190-094), собирали соскребанием в 200 мкл полного HNTG буфера и переносом в 96-луночные планшеты (Greiner #651201) и лизировали в течение 1 часа во льду. HNTG буфер состоял из следующей смеси: 50 мМ Hepes, 150 мМ NaCl, 1% Тритона, 10% глицерина, с добавлением перед употреблением одной таблетки Protease Inhibitor Cocktail Mini (Roche 1836153) и одной таблетки Phosphatase Inhibitor Cocktail (Roche 104906837001) для получением 10 мл буфера.

Лизат центрифугировали 10 минут при 6000 об/мин. Собирали 155 мкл супернатанта. Инкубировали 150 мкл супернатанта с целью денатурации белка в течение 5 минут при 95°С в присутствии 4-х кратно разведенного загрузочного буфера NuPAGE LDS Sample Buffer 4X (InVitrogen кат.№ NP0007) и 10-кратно разведенного загрузочного буфера NuPAGE LDS Sample Reducing Agent 10X (InVitrogen кат.№ NP0009). Затем эти образцы замораживали при -20°С. 5 мкл образца подвергали количественному анализу по методике microBCA в соответствии с технической инструкцией от MicroBCA Proteine Assay Kit (Pierce #23235).

Для разделения белков 20 мкг белков наносили на 4-12% гель Nu-PAGE Bis Tris Gel (InVitrogen кат.№ NP0322BOX) для 12-луночного планшета и миграцию проводили в течение 1 часа 30 минут в миграционном 20-кратно разбавленном буфере NU-PAGE MOPS SDS Running Buffer 20X (InVitrogen кат.№ NP0001) при напряжении 150 вольт.

Затем гель переносили на мембрану Invitrolon PVDF (Invitrogen #LC2007), которую предварительно пропитывали в течение нескольких секунд этанолом (Ethanol Fischer Scientific #E/0600DF/15).

Перенос осуществляли в камере Biored в течение ночи при напряжении 30 вольт или в течение 3 часов при напряжении 60 вольт, в присутствии буфера переноса 20Х NuPAGE Transfer Buffer 20X (InVitrogen Кат.№ NP0006).

Затем мембрану пропитывали раствором для насыщения, состоящим из TBS (Tris Buffer Saline 10X, Sigma #T5912 Sigma), 0,1% Твина 20 (#P5927 Sigma) и 3% BSA (Bovine Albumin Serum Fraction V, бычий сывороточный альбумин, фракция V, Sigma #A4503) в течение 6 часов после переноса, продолжительностью одна ночь, или в течение 1 часа после переноса, продолжительностью 3 часа.

Первичные антитела разводили до 1/1000, в случае антител к фосфо-АКТ-Ser473 (193H2, моноклональные кроличьи антитела, кат.#4058 от Cell Signaling Technology, Abcam), раствором для насыщения, состоящим из PBS, 0,1% Твина 20, 3% BSA с последующим встряхиванием в течение ночи при 4°С.

Осуществляли две промывки по 5 минут промывочным раствором, состоящим из TBS, 0,1% Твина 20, перед гибридизацией вторичных антител.

Вторичные антитела разводили до 1/10000 в случае антител Rabbit anti-Mouse IgG HRP (W402 Promega) и до 1/10000 в случае антител Goat anti-Rabbit IgG HRP (W401 Promega) раствором для насыщения с последующим встряхиванием в течение 1 часа при комнатной температуре.

Осуществляли две промывки по 30 минут промывочным раствором, затем осуществляли 5-минутную промывку водой для удаления оставшегося Твина 20.

Проявляющий раствор готовили, объем на объем, согласно технической инструкции к методике Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus (Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus Perkin Elmer, #NEL104).

Мембрану помещали на 1 минуту в проявляющий раствор, отжимали, зажимали между двумя прозрачными пластинами, и помещали в измерительный прибор для подсчета люминесценции и количественного измерения сигнала. Подсчет люминесценции осуществляли на приборе FujiFilm (Ray Test).

Прибор FUJI измерял полученный общий люминесцентный сигнал (AU) для каждой выбранной полосы. Затем вычитали фоновый сигнал (BG), пропорциональный размеру выбранной полосы (Area), фоновый сигнал рассчитывали на основании специфической полосы фонового сигнала для получения специфического сигнала (AU-BG) для каждой полосы. Полосу, полученную в отсутствие продукта и в присутствии 0,1% ДМСО, рассматривали как 100% сигнал. С помощью программного обеспечения рассчитывали % специфической активности (Ratio), полученный для каждой выбранной полосы, как функцию от 100% сигнала. Расчет процента ингибирования осуществляли для каждой концентрации согласно формуле (100%-Ratio).

2 независимых эксперимента позволили рассчитать среднее значение из значений процентов ингибирования, полученных при заданной концентрации для тестируемых продуктов только при одной концентрации.

При желании, активность продуктов выражают в приближенных значениях IC50, полученных на основании кривой доза-ответ при различных тестируемых концентрациях и представляющих собой дозу, производящую 50% специфического ингибирования (IC50 абсолютная). 2 независимых эксперимента позволили рассчитать среднее значение IC50.

Исследование экспрессии рАКТ в клетках РС3 карциномы простаты человека, измеряемой согласно методике MSD Multi-spot Biomarker Detection для среднемасштабных исследований (Тест B):

Этот опыт основан на измерении экспрессии АКТ белка, фосфорилированного по серину 473 (P-AKT-S473), в клеточной линии РС3 карциномы простаты человека, способом, основанным на сэндвич-методе иммуноферментного анализа с использованием диагностического набора MSD Multi-spot Biomarker Detection для среднемасштабных исследований: лизатные наборы фосфо-АКТ (Ser473) полного клеточного лизата (#K151CAD) или фосфо-АКТ (Ser473)/Total AKT полного клеточного лизата (#K151OOD). Электрод в каждой лунке 96-луночного планшета из набора MSD покрыт специфическими первичными антителами: после добавления лизата белков в каждую лунку появление сигнала происходит в результате введения вторичного детектируемого антитела, меченного электрохемолюминесцентным соединением. Следующая процедура была такой, как она описана в наборе.

В день 1 клетки РС3 высевали в 96-луночные планшеты (ТРР, # 92096) с концентрацией 35000 клеток/лунку в 200 мкл среды DMEM (DMEM Gibco#11960-044), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (SVF Gibco, #10500-056) и 1% глутамина (L-Glu Gibco #25030-024) и инкубировали при 37°С, 5% СО2, в течение одной ночи.

В день 2 клетки инкубировали в присутствии или в отсутствие тестируемых продуктов в течение 1-2 часов при 37°С в присутствии 5% СО2. Молекулы, разведенные в диметилсульфоксиде (ДМСО Sigma #D2650), прибавляли к 20-кратно концентрированному маточному раствору с конечной концентрацией ДМСО, равной 0,1%. Тестировали молекулы либо только при одной концентрации, меньше или равной 10 мкМ, либо при увеличивающейся концентрации в диапазоне от 1 нМ до 10 мкМ.

После описанной инкубации клетки лизировали для получения белков. С этой целью, после отсасывания культуральной среды, 50 мкл лизирующего буфера Tris Lysis Buffer в комплекте с набором MSD, содержащим растворы ингибиторов протеаз и фосфатаз, добавляли в лунки, и клетки лизировали в течение 1 часа при 4°С при встряхивании. На этой стадии планшеты, содержащие лизаты, могут быть заморожены при -20°С или -80°С.

Лунки 96-луночного планшета из набора MSD насыщали в течение 1 часа при комнатной температуре блокирующим раствором из набора MSD. Осуществляли четыре промывки с помощью 150 мкл промывочного раствора Tris Wash Buffer из набора MSD. Лизаты, полученные ранее, переносили в 96-луночные планшеты Multi-spot набора MSD и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре при встряхивании. Были проведены четыре промывки с помощью 150 мкл промывочного раствора Tris Wash Buffer из набора MSD. В лунки прибавляли по 25 мкл раствора MSD для детекции антител, меченных сульфогруппами, и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре при встряхивании. Были проведены четыре промывки с помощью 150 мкл промывочного раствора Tris Wash Buffer из набора MSD. В лунки добавляли по 150 мкл проявляющего буфера Read Buffer из набора MSD и после этого планшеты сразу же считывали с помощью устройства S12400 для среднемасштабных исследований.

Прибор измерял сигналы от каждой лунки. Лунки без клеток, но содержащие лизирующий буфер, служили для определения уровня фонового сигнала, который вычитался из всех измерений (мин.). Лунки, содержащие клетки в отсутствие продукта, но в присутствии 0,1% ДМСО, рассматривали как 100% сигнал (макс.). Подсчитывали процент ингибирования для каждой концентрации тестируемого продукта согласно следующей формуле: (1-((значение согласно опыту - мин)/(макс-мин)))×100.

Активность продукта выражали параметром IC50, определяемым на основании кривой доза-ответ различных тестируемых концентраций, и означающим дозу, при которой достигается 50% специфического ингибирования (IC50 абсолютная). 2 независимых эксперимента позволили рассчитать среднее значение IC50.

Ингибирующую активность молекул в отношении аутофагии измеряли путем транслокации белка LC3 из цитоплазмы к аутофагосомам. Для этого клетки Hela трансфицировали вектором, кодирующим химерный белок GFP-LC3. Была выбрана линия клеток Hela, экспрессирующих стабильно белок GFP-LC3. Транслокацию белка LC3 определяли путем измерения числа клеток, содержащих грануляции LC3 после метаболического стресса, с помощью цитометра, используемого при автоматическом анализе изображений iCyte (Compucyte).

Изучение транслокации белка LC3 в человеческих клетках Hela, измеряемой цитометром при анализе изображений (Тест С):

В день 1 клетки Hela GFP-LC3 высевали в 96-луночные планшеты, покрытые полиD-лизином (Greiner, #655946), в концентрации 15000 клеток/лунку в 200 мкл среды DMEM (DMEM Gibco #11960-044), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (SVF Gibco, #10500-056) и 1% глутамина (L-Glu Gibco #25030-024), и инкубировали при 37°С, в атмосфере 5% СО2, в течение ночи.

В день 2 клетки промывали два раза с помощью EBSS (Sigma #Е3024). Затем клетки инкубировали в EBSS, содержащем 10 мкМ гидроксихлорохина и тестируемые продукты, в течение 2 часов при 37°С в присутствии 5% СО2. Соединения разводили в диметилсульфоксиде (ДМСО Sigma #D2650). Конечное содержание ДМСО в процентах составляло 0,1%. Соединения тестировали при увеличивающихся концентрациях в диапазоне от 10 нМ до 1 мкМ.

После описанного инкубирования клетки фиксировались при помощи 4% параформальдегида (Sigma #HT501128 4L) в течение 10 минут. Затем клетки промывали 2 раза при помощи PBS, ядра окрашивали 2 мкг/мл красителя Хехста 33342 (Invitrogene #H3570). После этого 96-луночные планшеты считывали с помощью цитометра при анализе изображений iCyte (Compucyte). Анализатор подсчитывал число клеток, содержащих грануляции LC3. Клетка рассматривалась как позитивная, если она содержала, по меньшей мере, 4 грануляции LC3. Процентное содержание клеток, имеющих более 4 грануляций, рассчитывали по отношению к общему числу клеток.

Активность продукта выражали величиной IC50, получаемой на основании кривой доза-ответ, при различных тестированных концентрациях, и представляющей собой дозу, обеспечивающую 50% специфического ингибирования (IC50 абсолютная). 2 независимых эксперимента позволили рассчитать среднее значение IC50.

Результаты, полученные с продуктами согласно примерам, описанным в экспериментальной части, сведены в таблицу 1 фармакологических результатов, представленную ниже:

Таблица 1 Фармакологические результаты Пример Тест A* Тест B* Тест C* Пример 1 100 3 44 Пример 2 324   145

Пример 3 634   493 Пример 4 25   107 Пример 5 30   73 Пример 6 1644   81 Пример 7     71 Пример 8 15   13 Пример 9     191 Пример 10 16   31 Пример 11     235 Пример 12 77   194 Пример 13     822 Пример 14 174   10000 Пример 15 121   72 Пример 16 79     Пример 17     345 Пример 18     39 Пример 19   26 425 Пример 20   18 703 Пример 21   7 >1000 Пример 22   59 872 Пример 23     2116 Пример 24   13 314 Пример 25   28 621 Пример 26   16   Пример 27   24 51 Пример 28   10 198 Пример 29   6 261 Пример 30   89 >1000 Пример 31   60 334 Пример 32   22 >1000 Пример 33   42 461 Пример 34   159 1000 Пример 35   32 >1000 Пример 36   4 995 Пример 37   19 737 *Тесты А, В и С: IC50 (нМ)

Тест на противомалярийную активность

Тесты на противомалярийную активность были осуществлены согласно радиоактивному микрометоду Дежардена (R.E. Desjardins, C.J. Canfield, J.D. Haynes, J.D. Chulay, Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-718). Опыты проводили на 96-луночных планшетах (Test Plates кат.№ 92696, Techno Plastic Products Ag, Zollstrasse 155, CH-8219 Trasadingen). Штаммы P. falciparum культивировали в растворах среды RPMI 1640, дополненной 5% сыворотки человека с гематокритом 2% и паразитемией 1,5%. В каждом опыте паразитов инкубировали вместе с лекарственным средством выбранной концентрации в течение 48 часов при 37°С во влажной атмосфере в присутствии 5% СО2. В качестве контрольных соединений были выбраны артемизинин, артесунат, а также хлорохина дифосфат. Было произведено первое разведение лекарственного средства до 1 мг/мл в диметилсульфоксиде. Серию последовательных разведений дочерних растворов также осуществляли в диметилсулфоксиде. Каждый дочерний разведенный раствор затем снова разводили до 1/50 средой RPMI 1640, дополненной 5% сыворотки человека, причем всю совокупность разведений производили при 37°С. К этим разведенным растворам добавляли паразитов, выращенных в микропланшетах. После введения лекарства паразитов культивировали в среде RPMI 1640, дополненной 5% сыворотки человека и 1% диметилсульфоксида. Рост паразитов измеряли по включению тритированного гипоксантина (вводимого спустя 24 часа от начала контакта с лекарством) по сравнению с включением его в отсутствие лекарства.

Активность продукта выражали в % ингибирования роста P. falciparum (высокоустойчивый к хлорохину штамм Fcm29-Камерун) в диапазоне между 1 мкМ и 0,1 мкМ в тесте in vitro, где использовали инфицированные эритроциты человека.

Результаты, полученные с продуктами согласно примерам, описанным в экспериментальной части, сведены в таблицу 2 фармакологических результатов, представленную ниже:

Таблица 2 Фармакологические результаты Пример % ингибирования P. falciparum 1 пМ % ингибирования P. falciparum 0,1 пМ Пример 1 93 67 Пример 3 95 15 Пример 4 97 54 Пример 10 97 38 Пример 11 13 / Пример 15 101 39 Пример 26 75 14 Пример 27 53 / Пример 28 53 14 Пример 29 52 / Пример 39 85 39 Пример 40 80 20 Пример 41 78 / Пример 42 78 / Пример 43 74 22

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами, позволяющими ингибировать фосфорилирование АКТ (протеинкиназы В; РКВ), к вариантам способа их получения, а также к промежуточным продуктам для их получения. Соединения могут найти применение в качестве действующего начала для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося дерегуляцией активности протеин- или липидкиназы. В частности, соединения могут найти применение при лечении различных опухолей и/или метастазов, а также при паразитарных заболеваниях, таких как малярия. В формуле (I)

R1 обозначает -L-фенил или -L-гетероарил, причем термин «гетероарил» обозначает бициклический радикал, содержащий от 9 до 12 звеньев, L обозначает либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом, либо группу CO, либо группу L′-X, где L′ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и X обозначает атом кислорода или серы; причем фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, -NRxRy, алкокси и алкила; причем указанный алкил сам необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена; R2 обозначает атом водорода или алкил; R3 обозначает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; R4 обозначает атом водорода или атом галогена; причем NRxRy является таким, что Rx и Ry образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, включающий 3-10 звеньев, и необязательно атом кислорода; при этом все радикалы алкил или алкокси, указанные выше, являются линейными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода. 20 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл., 43 пр.

1. Соединения формулы (I)

в которой
R1 обозначает -L-фенил или -L-гетероарил, причем термин «гетероарил» обозначает бициклический радикал, содержащий от 9 до 12 звеньев, и где L обозначает:
либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом,
либо группу CO,
либо группу L′-X, где L′ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и X обозначает атом кислорода или серы;
причем фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, -NRxRy, алкокси и алкила;
причем этот последний алкил сам необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;
R2 обозначает атом водорода или алкил;
R3 обозначает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R4 обозначает атом водорода или атом галогена; причем
NRxRy является таким, что Rx и Ry образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, циклический радикал, включающий 3-10 звеньев, и необязательно атом кислорода;
при этом все радикалы алкил или алкокси, указанные выше, являются линейными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода,
причем указанные соединения формулы (I) представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также фармацевтически приемлемые аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

2. Соединения формулы (I) по п. 1, в которой:
R1 обозначает -L-фенил или -L-гетероарил, причем термин «гетероарил» обозначает бициклический радикал, содержащий от 9 до 12 звеньев, где L обозначает
либо линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный гидроксилом,
либо группу CO,
либо группу L′-X, где L′ обозначает линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и X обозначает атом кислорода или серы;
причем радикалы фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена и радикалов -NRxRy, алкокси и алкила;
причем этот последний алкил сам необязательно замещен одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена;
R2 обозначает алкил;
R3 обозначает алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
R4 обозначает атом водорода или атом фтора;
NRxRy является таким, что Rx и Ry образуют с атомом азота, с которым они соединены, морфолино;
все радикалы алкил и алкокси, указанные выше, являются линейными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода,
причем указанные соединения формулы (I) представляют собой все возможные изомерные формы рацематов, энантиомеров и диастереоизомеров, а также фармацевтически приемлемые аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

3. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1 или 2, соответствующие следующим соединениям
- (2S)-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-бензил-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(3-фенилпропил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(2-феноксиэтил)-2-
(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[2-(фенилсульфанил)этил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2R)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-2-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-1-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-1-[(R)- или (S)-1-метил-2-фенилэтил]-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(2S)-1-фенилпропан-2-ил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1S)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R)-1-фенилпропил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-{2-[4-(морфолин-4-ил)фенил]этил}-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(1-фенилэтил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиримидин-5(1Н)-он
- 1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2,2-диметил-7-(морфолин-4-ил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-6-фтор-1-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-бензил-6-фтор-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-[(5-хлор-1-бензотиофен-3-ил)метил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-(фенилкарбонил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(3-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- трифторацетат (2S)-1-{[4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил]метил}-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-(3-бром-4-фторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-(2,3-дифторбензил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-[2-(2-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-(1,3-бензоксазол-2-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-1-[(1R или 1S)-1-фенилэтил]-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-(1H-индол-3-илметил)-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-[(2-хлорфенил)карбонил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-2-метил-1-[(2-метилфенил)карбонил]-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (2S)-1-[(1R или 1S)-1-(2-фторфенил)этил]-2-метил-7-(морфолин-4-ил)-2-(трифторметил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-a]пиримидин-5(1H)-он
- (S)-1-[2-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он
- (S)-1-[(S)-2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он
- (S)-1-[(S)-2-(4-хлор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он
- (S)-1-[(S)-2-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он
- (S)-1-[(S)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-2-гидроксиэтил]-2-метил-7-морфолин-4-ил-2-трифторметил-2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-a]пиримидин-5-он,
а также фармацевтически приемлемые аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями.

4. Способ получения соединений B, D и E согласно описанной ниже схеме 1

на которой заместители R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1, и на которой R обозначает алкил, и в котором
- гуанидины B получают реакцией диамина A с цианбромидом в воде или ацетонитриле при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя,
- затем соединения D получают конденсацией гуанидина B с
диалкилмалонатом C в присутствии основания при температуре от 60°C до 100°C,
- затем соединения Е получают из соединения D обработкой агентом хлорирования в отсутствие растворителя при температуре от 20°C до 120°C или в присутствии растворителя при температуре от 20°C до температуры кипения растворителя.

5. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1 согласно описанной ниже схеме 2

на которой заместители R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1, и на которой X обозначает атом хлора, брома или иода или сульфонилоксигруппу, такую как трифторметилсульфонилокси,
и в котором соединения формулы (I) получают
реакцией алкилирования или ацилирования добавлением соединения G (R1-Х) к смеси соединения F и основания в растворителе при температуре от 0°C до 80°C,
причем соединения F получают из соединения Е реакцией с морфолином в отсутствие растворителя при температуре от 20°C до 120°C или в присутствии растворителя при температуре от 20°C до температуры кипения растворителя.

6. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1 согласно описанной ниже схеме 3

на которой заместители R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в п. 1, и на которой X обозначает атом хлора, брома или иода или сульфонилоксигруппу, такую как трифторметилсульфонилокси,
и в котором соединения формулы (I) получают
из соединения J реакцией с морфолином в отсутствие растворителя при температуре от 20°C до 120°C или в присутствии растворителя при температуре от 20°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником,
причем соединения J получают
либо реакцией алкилирования или ацилирования добавлением соединения G (R1-Х) к смеси соединения F и основания в растворителе при температуре от 0°C до 80°C,
либо реакцией Мицунобу между соединением E и спиртом H в присутствии диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в растворителе при температуре от 0°C до 65°C.

7. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями, обладающие свойствами, позволяющими ингибировать фосфорилирование АКТ (РКВ), в качестве лекарственных средств.

8. Соединения формулы (I) по п. 3, а также аддитивные соли указанных соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями, обладающие свойствами, позволяющими ингибировать фосфорилирование АКТ (РКВ), в качестве лекарственных средств.

9. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала по меньшей мере одно из соединений формулы (I) по любому из пп. 1-3 или одну фармацевтически приемлемую аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами или с неорганическими и органическими основаниями, и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанные композиции предназначены для лечения или профилактики заболевания, характеризующегося дерегуляцией активности протеин- или липидкиназы, и соответствуют дозировкам 0,05-5 г в сутки для взрослого.

10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.

11. Применение по п. 10, предназначенное для лечения солидных опухолей или лейкозов.

12. Применение по п. 10, предназначенное для лечения рака, устойчивого к цитотоксическим агентам.

13. Применение по одному из пп. 10-12, предназначенное для лечения первичных опухолей и/или метастазов, особенно при лечении рака желудка, печени, почек, яичников, толстой кишки, простаты, эндометрия, легких (NSCLC и SCLC), глиобластом, при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, при меланомах, лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолях, саркомах, раке мозга, гортани, лимфатической системы, раке костей и поджелудочной железы, при гамартомах.

14. Применение соединений формулы (I), описанной в пп. 1-3, для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения рака, индуцируемого фосфорилированием АКТ.

15. Применение соединений формулы (I), описанной в пп. 1-3, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапии рака.

16. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3, в качестве ингибиторов фосфорилирования АКТ (РКВ).

17. Промежуточные продукты синтеза формул D, Е, F и J, такие, которые определены в пп. 4, 5 и 6 и воспроизведены ниже:

в которых R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные в любом из пп. 1-2.

18. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3 для применения для лечения рака.

19. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3 для применения для лечения солидных опухолей или лейкозов.

20. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3 для применения для лечения рака, устойчивого к цитотоксическим агентам.

21. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3 для применения при лечении первичных опухолей и/или метастазов, особенно при лечении рака желудка, печени, почек, яичников, толстой кишки, простаты, эндометрия, легких (NSCLC и SCLC), глиобластом, при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, молочной железы, при меланомах, лимфоидных или миелоидных гематопоэтических опухолях, саркомах, раке мозга, гортани, лимфатической системы, раке костей и поджелудочной железы, при гамартомах.

22. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3 для применения для лечения рака, индуцируемого фосфорилированием АКТ.

23. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3 для применения в химиотерапии рака.

24. Соединения формулы (I) по любому из пп. 1-3 для лечения паразитарных заболеваний, таких как малярия.

25. Применение соединений формулы (I) по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения паразитарных заболеваний, таких как малярия.