ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ Российский патент 2021 года по МПК A61K9/08 A61K31/14 A61K31/4196 A61P27/02 

Изобретение касается фармации и медицины и может быть использовано в фармацевтической промышленности для производства комбинированных лекарственных средств, применяемых в офтальмологии в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, в том числе бленнореи, язвенного блефарита, дакриоцистита, инфекционного кератита, грибковых поражений - офтальмомикозов (грибковый конъюктивит, грибковый кератит, грибковый блефарит). Грибковые заболевания часто встречаются у пациентов, пользующихся контактными линзами, у жителей сельской местности, работников элеваторов, зернохранилищ, мельниц, хлопкоочистительных заводов, ткацких фабрик, кормоцехов, у животноводов (Mikosz С., Smith R., Kim М., Tyson С., Lee Е., Adams Е. Fungal endophthalmitis associated with compounded products // Emerg Infect Dis. - 2014. - Vol. 20 (2). - P. 248-256).

Патогенные грибки, обитающие на веках глаз, в слезных путях или в конъюнктивальном мешке, могут скапливаться на контактных линзах, размножаться и вызвать грибковые кератиты. В этом случае поражается сама роговица - передняя часть глаза. К симптомам, которые определяют конъюнктивит, добавляется нечеткое зрение, ощущение присутствия инородного тела в глазу, набухшие веки. В настоящее время патогенными для органа зрения считают до 50 видов грибков. Наибольшее значение из них имеют дрожжеподобные грибы С.albicans. В отличие от инфекционных заболеваний глаз бактериального и вирусного генеза, при грибковых заболеваниях медикаментозная терапия малоэффективна. Все авторы одной из важных причин роста грибковых заболеваний глаз в последние десятилетия единодушно признают широкое, не всегда рациональное, местное и общее применение антибиотиков и кортикостероидов для лечения самых разнообразных болезней человека (В.М. Делягин, М.Б. Мельникова, Б.С. Першин, Г.И. Серик, Д.Т. Джандарова. Грибковое поражение глаз (диагностика, лечение) // Практическая медицина. - 2015. - т. 1, № 2. - С. 100-105).

Говоря о разработке, исследованиях антимикробных наружных лекарственных форм и их дальнейшем использовании в клинике глазных болезней, следует указать те основные требования, которые к ним предъявляются. Первое и одно из главных - безвредность для человека бактерицидных агентов, которые используются для изготовления антимикробных средств, в концентрациях, достаточных для подавления жизнедеятельности микроорганизмов. Эти агенты не должны оказывать раздражающего действия, вызвать аллергию или другие нежелательные реакции при контакте со слизистой глаз, а также не должны вызывать любые негативные изменения в состоянии здоровья пациента как в процессе использования лекарственного средства, так и в отдаленные сроки. Второе требование - высокая активность действующих веществ и широкий спектр их антимикробного действия, которое должно сохраняться в течение всего периода применения. Однако в настоящее время отмечается широкое распространение форм бактерий, устойчивых к лекарственным средствам, а также изменение иммунологического статуса организма человека, что приводит к неэффективности использования известных средств и делает актуальным и необходимым разработку новых лекарственных форм, которые будут эффективными в отношении возбудителей, резистентных к известным средствам и будут отвечать вышеописанным требованиям.

Известным средством является Тиотриазолин в лекарственной форме глазных капель (https://compendium.com.ua/info/67109/tiotriazolin/), который используют при лечении травм и ожоговых повреждений глазного яблока, воспалительных дистрофических заболеваниях роговицы, вирусных конъюнктивитах; для профилактики воспалений глаз, уменьшения проявления зрительной астенопии у лиц, работающих с ПК.

Однако при этом тиотриазолин не проявляет бактериоцидный, бактериостатический, противогрибковый эффект и является недейственным в лечении инфекционно-воспалительных заболеваниях глаз - бленнореи, язвенного блефарита, дакриоцистита, инфекционного кератита и т.д., вызванных различными возбудителями, в том числе, резистентными к известным лекарственным средствам.

Известно также средство в виде глазных капель по патенту Украины №20234, МПК А61К 33/00, «Антимикробные глазные капли "Офтадек"», опубл. 28.02.2000, бюл. №1. Капли как антимикробное вещество содержат декаметоксин и дополнительно содержат хлорид натрия, полиглюкин и воду при следующем соотношении, мас. %:

декаметоксин 0,1-0,02 хлорид натрия 0,87-0,93 полиглюкин 6,0 вода остальное

Декаметоксин обладает широким спектром антимикробного действия в отношении грамположительных (стафилококки, стрептококки, пневмококки), грамотрицательных (гонококки, менингококки) кокков, коринебактерий, энтеробактерий, псевдомонад, простейших, дерматофитов, дрожжеподобных грибов рода Candida, хламидий и вирусов, то есть он действует бактерицидно, фунгицидно и вирусоцидно.

Однако в данном патенте не изучалось действие лекарственного средства при грибковых поражениях глаз, вызываемых возбудителем C.albicans, хотя это составляет значительную проблему офтальмологии в связи со сложностью диагностики таких заболеваний, тяжестью течения, особенностями лечения и риском возникновения осложнений.

При этом эти глазные капли неэффективны при инфекционных заболеваниях глаз, вызванных лекарственно-резистентными штаммами микроорганизмов. Кроме этого, в состав данных капель входит полиглюкин, который часто вызывает аллергические реакции и обладает раздражающим действием на слизистую оболочку глаза. Использование средств с полиглюкином может приводить к уменьшению содержания влаги роговицы, что обусловлено обезвоживающим влиянием полимера. В результате происходит снижение толщины роговицы. Растворы с полиглюкином не следует использовать при низкой исходной толщине роговицы.

Также известно комбинированное лекарственное средство в виде суппозиториев, содержащих как активные вещества декаметоксин и тиотриазолин (патент Украины № 116755, МПК А61К 9/02 (2006.01), «Фармацевтическая композиция в форме суппозиториев с ранозаживляющим, антиэрозийным, противовоспалительным, антимикробным, противогрибковым, иммуномодулирующим и антиоксидантным действием», опубл. 25.04.2018, бюл. № 8).

Суппозитории используют для местного лечения неспецифических воспалительных и инфекционных заболеваний урогенитального тракта различной этиологии и эрозивных поражений слизистых оболочек влагалища и шейки матки, прямой кишки, уретры и др. В патенте указано синергическое действие активных ингредиентов, однако речь идет о лекарственной форме «суппозитории», что не может служить доказательством наличия такого действия в лекарственной форме «глазные капли». Это может быть подтверждено только экспериментальным путем. Кроме того, нет данных о влиянии суппозиториев на лечебно-резистентные штаммы микроорганизмов.

Таким образом, антимикробные глазные капли "Офтадек" по патенту № 20234 как наиболее близкие по назначению и составу активных компонентов, мы считаем прототипом.

Общими существенными признаками прототипа и заявляемого изобретения является наличие декаметоксина, натрия хлорида и воды очищенной в составе предлагаемого средства.

В основу изобретения поставлена задача разработки комбинированного лекарственного средства в виде глазных капель, которое будет иметь дополнительную высокую противогрибковую эффективность в отношении C.albicans и более высокую противомикробную эффективность в отношении возбудителей, резистентных к известным средствам, используемым при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, а также демонстрировать снижение побочных эффектов по сравнению с известными средствами.

Поставленная задача решается тем, что в глазных каплях, которые содержат декаметоксин, натрия хлорид и воду очищенную, новым является то, что они дополнительно содержат тиотриазолин при следующем соотношении компонентов, мас. %:

тиотриазолин 1,0 декаметоксин 0,01-0,02 натрия хлорид 0,7 вода очищенная остальное

Причинно-следственная связь между совокупностью заявленных признаков и техническим результатом заключается в следующем.

Важным положительным эффектом предлагаемых глазных капель является то, что они обеспечат расширение спектра действия этого лекарственного средства, в частности, в отношении возбудителя С.albicans, что является существенным в силу того, что глазные заболевания, вызываемые С.albicans, трудно диагностируются и лечатся, при неверной диагностике пациент может получать неадекватную терапию вследствие назначения средств, которые являются неэффективными. Это продлевает срок лечения, может иметь место полипрагмазия, что снижает качество жизни пациента, приводит к дополнительным расходам. Этого можно избежать, назначив средство с широким спектром действия, которое влияло бы на максимальное количество возбудителей, в том числе на C.albicans, а также было бы действенным при невыясненной этиологии заболевания. Таким и является предлагаемое нами комбинированное средство.

Разрабатывая предлагаемую комбинацию в виде глазных капель, мы предполагали, что ее фармакологический эффект будет обусловлен взаимопотенциирующим влиянием декаметоксина и тиотриазолина, и который должен будет проявляться также в отношении возбудителей, резистентных к известным средствам при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний глаз.

В предлагаемых глазных каплях, в отличие от прототипа, отсутствует вспомогательное вещество полиглюкин, и сведено к минимуму наличие вспомогательных веществ, что значительно снижает вероятность возникновения аллергических реакций, неприятных ощущений и раздражающего действия на слизистую оболочку глаза при использовании капель.

В литературе мы не встретили описания фиксированной комбинации декаметоксина и тиотриазолина в виде лекарственной формы «глазные капли», однако в научных источниках есть сведения об антиоксидантной модуляции тиотриазолином действия химиотерапевтических средств. Этот факт свидетельствует о возможности использования тиотриазолина вместе с антисептическими средствами в одной лекарственной форме, в частности, с декаметоксином, для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз.

Исходя из изученных механизмов действия обоих компонентов (декаметоксин и тиотриазолин) предлагаемого комбинированного средства, и предположив возможность того, что заявляемые глазные капли могут иметь более эффективное фармакологическое действие по сравнению с известными средствами для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз и меньший побочный эффект, было проведено экспериментальное исследование в этом направлении.

В нашей заявке приведены результаты наших оригинальных исследований предлагаемой комбинации, которые являются подтверждением возможности комбинирования действующих веществ (декаметоксина и тиотриазолина) в одной лекарственной форме «глазные капли», и высокой терапевтической активности предлагаемого препарата.

Были проведены исследования глазных капель тиотриазолина и декаметоксина на клинических штаммах C.albicans, выделенных при бактериологическом исследовании в клинике, типовым по своим культуральным и биохимическим признакам. Исследованиями диско-диффузийным методом чувствительности к противогрибковым препаратам установлено, что культуры № 17, 18, 20, 21 C.albicans резистентны к флюконазолу, нистатину, низоралу, № 19 - чувствительна к нистатину и низоралу, но резистентна к флюконазолу. При анализе распределений количественных данных определяли меру центральной тенденции - медиану (Me), и степень дисперсии - интерквантельний размах (Q25-Q75) в виде 25 и 75 перцентилей. Данные исследования представлены в таблицах 1 и 2.

В результате исследования комбинированных глазных капель, содержащих тиотриазолин и декаметоксин, более интенсивно по сравнению с глазными каплями декаметоксина предлагаемые комбинированные капли подавляют рост клинических штаммов C.albicans, резистентных к флуконазолу, нистатину, низоралу - № 17 в 1,92 раза (на 92%) ((р<0,05), № 18 в 2,5 раза (р<0,05), № 20 в 1,88 раза (на 88,7%) (р<0,05), и № 21 в 2,65 раза (р<0,05). Глазные капли тиотриазолина и декаметоксина более интенсивно подавляют рост клинического штамма C.albicans, чувствительного к нистатину и низоралу, но резистентного к флюконазолу - в 2 раза. В среднем эффективность комбинированных глазных капель тиотриазолина и декаметоксина относительно клинических штаммов С.albicans, резистентных к ряду противогрибковых препаратов (флюконазол, нистатин, низорал), является существенно более высокой - в 2,14 раза (р<0,05) по сравнению с глазными каплями с декаметоксином.

Таким образом, проанализировав полученные результаты проведенных исследований, можно сделать вывод, что предлагаемое комбинированное средство - глазные капли, содержащие декаметоксин и тиотриазолин как активные компоненты, оказывает выраженный противогрибковый эффект, существенно более высокий, чем у препарата сравнения. Важным также является то, что эффективность глазных капель, содержащих комбинацию тиотриазолина и декаметоксина, выше по отношению к клиническим штаммам C.albicans, резистентным к ряду противогрибковых препаратов (флюконазол, нистатин, низорал), что чрезвычайно актуально в современных условиях, когда распространяются возбудители, резистентные к известным средствам. По силе действия комбинация декаметоксин + тиотриазолин достоверно превосходит референс-препарат - глазные капли с декаметоксином.

Глазные капли, содержащие два активных компонента - декаметоксин и тиотриазолин, изготавливают следующим образом.

Субстанции тиотриазолина и декаметоксина растворяют в воде очищенной при температуре не выше 35°С. К полученному раствору добавляют натрия хлорид. После его растворения добавляют воду очищенную до нужного объема. Полученный раствор фильтруют, разливают во флаконы и стерилизуют.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, в том числе грибковых поражений - офтальмомикозов. Комбинированное средство содержит тиотриазолин, декаметоксин, натрия хлорид и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас. %: тиотриазолин - 1,0; декаметоксин - 0,01-0,02; натрия хлорид - 0,7; вода очищенная - остальное. Глазные капли обладают высокой противогрибковой эффективностью в отношении С.albicans и высокой противомикробной эффективностью в отношении возбудителей, резистентных к известным средствам, используемым при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, а также демонстрируют снижение побочных эффектов по сравнению с известными средствами. 2 табл.

Глазные капли, содержащие декаметоксин, натрия хлорид и воду очищенную, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат тиотриазолин при следующем соотношении компонентов, мас. %:

тиотриазолин 1,0 декаметоксин 0,01-0,02 натрия хлорид 0,7 вода очищенная остальное