Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам Российский патент 2018 года по МПК A61K31/69 A61K47/36 A61P27/02 A61P31/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и может быть использовано в виде гелеобразных капель для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз: бактериальных конъюнктивитов, блефароконъюнктивитов, блефаритов, язвы роговицы, для профилактики инфекции при эрозии роговицы, при синдроме сухого глаза, механической травме и ожогах глаз, для лечения грибковых конъюнктивитов и кератитов, при дискомфорте глаз, связанном с попаданием дыма, пыли. Препарат обладает так же инсекцитидным и противопедикулезным действием.

Медико-социальное значение воспалительных заболеваний глаз связано с высокой распространенностью, тяжелым рецидивирующим течением, нередко приводящим к снижению остроты зрения и слепоте, с трудностями лечения в связи с быстрым ростом резистентности возбудителей к применяемым антибиотикам.

Воспалительные заболевания глаз, а среди них, прежде всего конъюнктивиты бактериальные, вирусные, аллергические, «сухой глаз», относятся к высоко распространенным поражениям глаз. За офтальмологической помощью в течение года обращается каждый второй гражданин России (Нероев В.В. Основные пути развития офтальмологической службы Российской Федерации // IX съезд офтальмологов России. М., 2010. с. 52-55). Расчетные показатели на основе структуры глазной заболеваемости позволили предположить, что число больных с воспалительными заболеваниями в год составляет 18 млн., в том числе с конъюнктивитами 12 млн. (Майчук Ю.Ф. Современные возможности терапии конъюнктивитов // Труды XVII Рос. нац. конгресса. 2001., Т.2. с. 215-225.). Среди воспалительных заболеваний глаз основное число составляют конъюнктивы, главным образом бактериальные, вирусные, аллергические. Считается, что аллергическими конъюнктивитами поражено 15-21% населения (Reinhard Т., Larkin F. Cornea and external lye diseases. NY. Springer-vergal. 2006., p.229). Более 50% больных с системной аллергией страдают конъюнктивитами, за последние годы распространенность выросла в 2-3 раза (Biellory L., Allergic diseases of the eye // Med.Clin.N.Am. 2006., v. 90. p. 129-148.). В основе синдрома «сухого глаза» так же лежит воспаление конъюнктивы, страдает «сухим глазом» 7,14% населения высокоразвитых стран мира. С возрастом заболеваемость увеличивается. Так, у пациентов офтальмологического профиля моложе 50 лег встречается с частотой 12%, а у более старших - 67% (Бржеский В.В. «Синдром сухого глаза». Национальное руководство // Офтальмология. М., 2014. с. 351-365.).

Известно, что главным в лечении воспалительных заболеваний глаз является выбор лекарственного препарата. Рост лекарственной резистентности в мировом масштабе в настоящее время имеет настолько существенные медицинские, социальные, экономические и другие аспекты, что Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла резолюцию «Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам».

Всеми исследователями подчеркивается рост числа резистентных к антибиотикам возбудителей глазных инфекций. Так, при широком применении гентамицина число устойчивых штаммов возбудителей при язве роговицы достигало 63,6% (Саржевская Л.Э., Витер Ю.Г., Табаков И.А., Глинка В.В., Селиванова В.А. Клиническая эффективность глазных капель Окомистин в комплексной терапии травматических кератитов. Сб. трудов «Окомистин. Применение в офтальмологии». М., 2010. с. 43-46.). В одном из исследований было показано, что частота S.aureus, изолированных при конъюнктивитах и кератитах, устойчивых к ципрофлоксацину, за 5 лет выросла с 8 до 20,7% (Garg P., Rao G.N. Corneal ulcers: Diagnosis and management. Community eye health. 1999., №30. p. 21-24.). По другим исследованиям, из 279 штаммов возбудителей, выделенных при бактериальной язве роговицы, были резистентны к офлоксацину 20,2%, левофлоксацину - 15,5%, тобрамицину - 29,4% (Montagnani F., Malandrine A., Stolzuoli Г., et al. Microbiological features of acute bacterial conjunctivitis in a central Italian area. Nev. Microbiol. 2008., №2. p. 291-294.). Среди возбудителей, изолированных при бактериальной инфекции роговицы, вызванной Pseudomonas, были чувствительны к ципрофлоксацину 80%, но только 20% - к ампициллину и 14% - к цефалексину (Саблина Л.В., Бакбардина И.И., Нечай А.В. Сб. трудов «Окомистин. Применение в офтальмологии». М., 2010. с. 46-48.). У детей с воспалительными заболеваниями переднего отдела глаза среди возбудителей S.epidermitis и S.aureus выявлена резистентность к антибиотикам: ампициллину - 67,3%, рокситромицину - 42,1%, азитромицину - 38,9% и хлорамфениколу - 28,6% (Бездетко П.А, Панченко Н.В., Савельева А.Ю., Дурас И.Г., Применение окомистина в лечении кератоувеитов и язв роговицы. Сб. трудов «Окомистин. Применение в офтальмологии». М., 2010. с. 39-42.). При конъюнктивитах, вызванных S.aureus и Haemophilis influenza, резистентность к тетрациклину достигала 20,7% (Bharathi M.J., Ramanrislvnan R., Vasu S. et al. In vitro efficacy of fniebactirials against bacterial isolated from corneal ulcers. Indian J. Ophthalmol. 2002., №2. p. 109-114.).

Высокая частота резистентных штаммов возбудителей бактериальной инфекции определяет использование все новых мощных антибиотиков широкого спектра действия. Вместе с тем, именно антибиотики часто могут приводить к возникновению токсико-аллергической реакции на лекарственное средство или на консервант глазных капель. Так, при длительном применении тетрациклиновой глазной мази лекарственный конъюнктивит или блефарит выявлялся у 50% больных (Майчук Ю.Ф., Селиверстова К.Е., Якушина Л.Н., Антисептик окомистин в лечении бактериальных заболеваний глаз. Катарактальная и рефракционная хирургия. 2011.. №2. с. 59-64.).

Причины и возбудители инфекций у амбулаторных больных достаточно хорошо изучены, а лабораторное обследование с выявлением возбудителя и определения наиболее активного по отношению к нему антибиотика занимает много времени, да и возбудитель не высеивается в большинстве случаев. В лечении таких больных считается целесообразным назначать препарат широкого спектра действия как можно раньше (Белоусов Ю.Б. Антибиотикотерапия сегодня. Вопросы врачебной практики. 2010., №9. с. 54-57.).

По сравнению с антибиотиками более широкий спектр активности имеют антисептики. В этом плане в России наибольший положительный опыт накоплен с применением препарата глазных капель Борная кислота, а из зарубежных Витабакт, глазные капли 0,05% пиклоксидина (Майчук Ю.Ф. Современная терапия конъюнктивитов у детей. Comdilium Medicum. Педиатрия. 2007., №2. с. 80-87.). Витабакт был применен в лечении острых и хронических конъюнктивитов, при хламидийных конъюнктивитах легких и среднетяжелых, в случаях вторичной бактериальной инфекции при аденовирусных и аллергических конъюнктивита, в профилактике инфекции при травме роговицы и при роговичных и внутриглазных вмешательствах.

Позднее в практику вошел антисептик - Окомистин в виде глазных капель (Майчук Ю.Ф., Селиверстова К.Е., Якушина Л.Н., Антисептик окомистин в лечении бактериальных заболеваний глаз. Катарактальная и рефракционная хирургия. 2011., №2. с. 59-64.). Положительный эффект был отмечен в лечении хронических блефароконъюнктивитов в среднем в течение 12,4 дня, при трофическом кератите с вторичной бактериальной инфекции в среднем течении 19,4 дня.

Таким образом, главным серьезным недостатком использования антибиотиков в лечении воспалительных заболеваний глаз является быстро развивающаяся резистентность к применяемым препаратам, а если учесть, что антибиотики имеют природный органический спектр действия, то для гарантии эффективности необходим индивидуальный выбор с выделением возбудителя и определением чувствительности к антибиотику, что требует специальных условий и времени. Вместе с тем, при воспалительных заболеваниях необходимо начинать противоспалительное лечение как можно раньше. Как раз в этом преимущество антисептиков, имеющих широкий спектр действия и не требующих предварительного определения чувствительности. Однако, применяющиеся сейчас антисептики Витобакт - антисептик из группы галогенов и Окомистин - антисептик из группы «катионные мыла» - нередко раздражают глаза. Многие препараты антимикробных капель содержат бензалконий хлорид - консервант, который сейчас в офтальмологии признан наиболее токсичным.

Известно применение борной кислоты в офтальмологии в качестве противогрибкового, антибактериального, фунгистатического, противопедикулезного, противопаразитарного и вяжущего средства (http://инструкция-от-таблетки.рф/борная_кислота).

Однако, общепризнана недостаточная лечебная эффективность, побочные негативные явления, а также токсичность борной кислоты, применяемой в виде монопрепарата.

Техническим результатом, на решение которого направлено данное изобретение, является повышение терапевтической активности, сокращение продолжительности лечения и снижение вероятности осложнений.

Для достижения указанного технического результата лекарственное средство изготовлено в виде гелеобразных капель, содержащие борную кислоту, гиалуронат натрия и воду при следующем соотношении компонентов, в мас. %

борная кислота 0,01 - 0,5

натрия гиалуронат 0,01 - 20,0

вода - остальное.

Способ применения:

- введение по 1-2 капли в конъюнктивальный мешок 2-3 раза в день при конъюнктивитах и блефаритах легкой и средней тяжести, для профилактики инфекции после удаления инородного тела с конъюнктивы и роговицы, при эрозиях роговицы, у больных «сухим глазом», при попадании дыма и пыли в глаза;

- введение 3-4 раза при острых и тяжелых бактериальных конъюнктивитах, при поверхностных кератитах;

- введение 4-6 раз в день при острых бактериальных и грибковых конъюнктивитах, в редких случаях до 8 раз в день при бактериальных и грибковых язвах роговицы в течение первой недели, снижая до 6 и 4 раз в день по мере улучшения состояния.

Существенность отличительных признаков заявленного препарата заключается в следующем.

Борная кислота в сочетании с гиалуронатом натрия, как местное средство применения обеспечивает более широкий антимикробный спектр действия, чем антибиотики и проявляет более высокую лечащую активность, чем монопрепарат борной кислоты. Видимо этот эффект связан с взаимодействием водного раствора борной кислоты и гиалуроната натрия с образованием сложного органического комплекса, проявляющего повышенную лечебную эффективность. Как известно, водные растворы борной кислоты представляют собой смесь полиборных кислот, которые могут взаимодействовать с активными центрами таких полисахаридов как гликозаминогликан.

Проведенные лечебные исследования показали, что предлагаемое лекарственное средство обеспечивает более высокую терапевтическую эффективность, позволяет применять препарат менее высокой концентрации, сокращает сроки лечения, значительно улучшает толерантность препарата, выполняет конреопротекторные функции и существенно повышает комплаентность больных и их приверженность лечению.

Проведенный анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного лекарственного средства позволил установить, что отсутствует аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленного средства.

Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами, которые, однако, не являются единственно возможными, но наглядно демонстрируют возможность достижения требуемого технического результата.

Пример 1

Приготовление заявленного лекарственного средства осуществляется следующим образом. В прокипяченную и отфильтрованную воду температурой 40°С вносят борную кислоту и перемешивают в течение 30 мин. Раствор отфильтровывают и смешивают с гиалуронатом натрия. Указанные компоненты берут в соотношении, выраженном в масс %:

Пример 2

В экспериментальных сравнительных исследованиях на животных (кролики), было показано, что инсталляция, предложенного препарата в конъюнктивальный мешок хорошо переносится, не вызывает раздражения глаз, не нарушает эпителиального покрова роговицы и конъюнктивы.

Серия опытов I. Применение капель в дозе по варианту 5 примера 1.

Кроликам закапывали в один глаз заявленные капли, в другой - физиологический раствор 4 раза в день, регистрировали признаки: раздражение, слезотечение, отделяемое, гиперемия, отек конъюнктивы, кератопатия (точечные дефекты эпителиального покрова роговицы, выявляемые после окраски флюоресцеином). Степень выраженности симптомов 0-1-2-3 балла. В период инсталляций и после окончания курса признаков отрицательного влияния растворов не обнаружено. Состояние глаз (правых и левых) оставалось одинаковым.

Пример 3

В экспериментальных исследованиях на кроликах было показано, что в значительно увеличенной дозе заявленные глазные капли не оказали токсического действия на функцию основных физиологических систем организма, на показатели крови.

Серия опытов II. Глазные капли по варианту 5 примера 1 закапывали в увеличенной 2-кратной дозе кроликам в оба глаза. Комплексные обследования в конце опытов не обнаружили выраженного токсического действия на функцию основных физиологических систем организма, обменные процессы, показатели крови, структуру и функцию внутренних органов животных, не вызывали раздражающего действия на ткани глаза по данным динамических наблюдений и гистологических исследований.

Пример 4

В сравнительных экспериментальных исследованиях на кроликах установлено, что инстилляция заявленных глазных капель ускоряет репаративные процессы заживления эрозированной поверхности роговицы, кроме того, предупреждает развитие вторичной инфекции при травмической эрозии роговицы.

Серия опытов III. Влияние инсталляций на сроки эпителизации на модели травматической эрозии роговицы. В опытах на кроликах, скальпелем снимается эпителий роговицы. Инстилляция в один глаз глазных капель по примеру 1 вариант 1, в другой контрольный препарат - капли Витабакт 4 раза в день. Реэпителизация начиналась уже через 24 часа, проходила более активно при применении заявленных глазных капель, закончилась через 72 часа на всех глазах, получивших предлагаемые капли, но только в половине случаев среди получивших Витабакт. Так же зарегистрировано, что в обеих группах ни в одном глазу не обнаружено признаков инфицирования, что свидетельствует о профилактике препаратами инфекции раневой поверхности роговицы.

Пример 5

Больной A.M.С, 25 лет. Диагноз: хронический рецидивирующий бактериальный конъюнктивит обоих глаз, вызванный стафилококком, резистентным к гентамицину, тетрациклину, левом ицетину, ципрофлоксацину, моксифлоксацину. Страдает рецидивами 2-3 раза в год в течение 5 лет. Антибиотики помогают мало, вызывают аллергическое раздражение глаз. Страдает аллергией с детства. Выявлена повышенная чувствительность к пищевым продуктам и к некоторым антибиотикам. Рекомендовано врачами не назначать капли антибиотические без предварительных аллергических проб.

Назначено лечение: глазные капли по варианту 3 примера 1 три раза в день, спустя неделю, в связи со значительным улучшением состояния доза снижена до 2 раз в день. Капли переносит хорошо. Явления раздражения глаз практически исчезли через 22 дня, глаза спокойны, отделяемого с конъюнктивы нет. Гиперемия слизистой и отек исчезли. Явлений «сухого глаза» не обнаружено, лечение прекращено.

Пример 6

Больная С.П.Р., 48 лет. Страдает хроническим рецидивирующим грибковым конъюнктивитом в течение 10 лет. Микологическое исследование выявило актиномикозный конъюнктивит правого глаза. Клиническая картина хронического катарального конъюнктивита средней тяжести. Конъюнктива гиперемирована, отечна, разрыхлена, скудное, вязкое отделяемое. Назначено лечение: глазные капли по варианту 2 примера 1 шесть раз в день, переносимость хорошая, спустя 4 дня - четыре раза в день на фоне улучшения состояния конъюнктивы, уменьшения гиперемии и отека слизистой, исчезновения отделяемого с конъюнктивы. Через 2 недели лечения на фоне дальнейшего улучшения - 3 раза в день. Лечение прекращено после 4 недель применения глазных капель в связи с исчезновением клинических признаков конъюнктивита. Рекомендовано применять искусственную слезу 1-2 раза в день при ощущении сухости глаз

Пример 7

Больной И.P.M., 24 года. Диагноз: травматическая эрозия роговицы левого глаза. В лесу получил удар веткой по лицу час назад. Жалобы на резь в левом глазу. Глаз умеренно раздражен, слезотечение, светобоязнь. На роговице флюоресцеином окрашивается линейный поверхностный дефект эпителия 1^×3 мм парацентрально, фильтрации, отека роговицы нет, отделяемого на конъюнктиве нет. Назначено лечение: глазные капли по варианту 4 два раза в день. При обследовании на другой день - глаз спокойный, слезотечения нет, отделяемого с конъюнктивы нет, место эрозии роговицы не окрашивается флюоресцеином, на месте эрозии - легкий отек роговицы. Признаков инфицирования роговицы нет. На следующий день - глаз спокойный, роговица не окрашивается флюоресцеином. Лечение прекращено после 3-х дней инстилляций капель.

Выбор компонентов заявленной композиции и их количественных значений дали возможность получить новый технический результат - проявление высокого противоинфекционного, противовоспалительного эффекта, предотвращение патологических изменений в тканях глаза, которые могут привести к повреждению стромы роговицы и возникновению язвы, перфораций. Широкий спектр противоинфекционного действия дает серьезные преимущества по сравнению с антибиотиками, для ввода которых, необходимо предварительно исследовать у больного чувствительность к антибиотику в связи с очень высокой частой резистентности штаммов возбудителей к антибиотикам.

Средство обладает хорошей переносимостью и пролонгированным действием, что сокращает сроки лечения и существенно повышает комплаентность больных и их приверженность лечению.

Таким образом, заявленная антисептическая композиция обладает повышенной терапевтической эффективностью лечения широкого круга инфекционных заболеваний глаз.

Показания к применению заявленной антисептической композиции: хронический и подострый конъюнктивит, блефароконъюнктивит и блефарит инфекционный, в том числе вызванный возбудителями, устойчивыми к антибиотикам, грибковые конъюнктивиты блефариты, кератиты и кератоконъюнктивиты грибковые и бактериальные, вызванные бактериями, резистентными к антибиотикам, для профилактики и лечения вторичной инфекции при поверхностных травмах конъюнктивы и роговицы.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз. Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам, содержат борную кислоту, гиалуронат натрия и воду. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения позволяет избежать побочных эффектов, проявляющихся при применении борной кислоты, а также повысить терапевтическую эффективность лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз. 7 пр.

Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам, содержащие борную кислоту, гиалуронат натрия и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

борная кислота 0,01-0,5

натрия гиалуронат 0,01-20,0

вода - остальное.