Способ прогнозирования длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом Российский патент 2021 года по МПК G01N33/52 A61P25/32 

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии, и может быть использовано для прогноза длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом.

Одним из критериев оценки эффективности лечения больных с алкогольной зависимостью является длительность сформировавшейся в результате терапии ремиссии [1]. Однако прогнозирование длительности ремиссии при алкогольной зависимости остается актуальной проблемой наркологии и требует поиска критериев, способствующих повышению степени ее объективизации.

В качестве критериев прогноза продолжительности ремиссий чаще всего применяют клинические, социально-демографические, социально-психологические и личностные факторы [2, 3, 4, 5]. Успехи, достигнутые в понимании основных молекулярных механизмов формирования и развития алкогольной зависимости, выявили важную роль биологических факторов в патогенезе заболевания. В этой связи становится актуальным поиск объективных биомаркеров, которые могут быть полезными для прогноза длительности ремиссии у того или иного пациента после проведенной антиалкогольной терапии.

Известен способ прогноза длительности ремиссии на основе анализа 23 клинических факторов (тип течения заболевания; личностные девиации в преморбиде; конституционально-личностный тип; изменение характера опьянения; степень выраженности депрессии, дисфории, внутреннего напряжения; критика к болезни; установка на трезвость и др.). По сумме прогностических коэффициентов, присвоенных каждому признаку, оценивают эффективность лечения и прогнозируют или высокую вероятность формирования ремиссии (лечение эффективно), или плохой прогноз, и лечение неэффективно [6]. Недостаток данного способа заключается в необходимости сбора спектра клинических и личностных факторов в течение первых 3-х месяцев трезвости для оценки состояния больного, в отсутствии объективных лабораторных критериев, способ прогнозирует возможность формирования ремиссии, а не ее длительность.

Известен способ предупреждения рецидивов алкоголизма путем применения лекарственного средства, для чего ежемесячно проводят определение у пациентов в период ремиссии после выписки из стационара содержание пролактина в плазме крови, и при его увеличении не менее 30% по сравнению с нормой назначают тактивин 1,0 подкожно, ежедневно, в течение 5-7 дней. Недостатком способа является необходимость ежемесячного лабораторного обследования больных, способ позволяет увеличить сроки ремиссии, но не прогнозировать ее длительность [7].

Предложен способ прогнозирования длительности терапевтической ремиссии при алкогольной зависимости, основанный на определении уровня тестостерона в сыворотке крови у пациентов при поступлении их в стационар после проведения дезинтоксикационных мероприятий: при концентрации тестостерона выше 30 нмоль/л прогнозируют формирование неустойчивой ремиссии до 6 месяцев после терапии и выписки из стационара [8].

Этот способ является наиболее близким к заявляемому и выбран в качестве прототипа. Предлагаемое изобретение расширяет спектр биологических критериев прогнозирования длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом.

Известно, что этанол и его метаболит ацетальдегид в организме приводят к интенсификации свободно-радикального окисления и развитию окислительного стресса (ОС). Учитывая важную роль окислительного стресса в патогенезе алкоголизма [9, 10, 11], логичным является поиск критериев прогнозирования длительности ремиссии среди факторов, характеризующих ОС. К таким факторам относятся окисленные модифицированные белки (карбонилированные белки, КБ) и продукты перекисного окисления липидов, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-реактивные продукты, ТБК-РП).

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа прогнозирования длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом с использованием объективных показателей факторов окислительного стресса.

Поставленная задача решается путем измерения концентрации карбонилированных белков (КБ) и ТБК-реактивных продуктов (ТБК-РП) в плазме крови больных алкоголизмом при их поступлении в стационар, после алкогольной детоксикации перед назначением стандартного противоалкогольного лечения, и при концентрации КБ 0,44 нмоль/мг и выше, ТБК-РП 3,64 нмоль/мл и выше прогнозируют формирование неустойчивой ремиссии после терапии.

В патентной и научно-медицинской литературе не обнаружено данных на применение окисленных белков и липидов в качестве критериев прогноза длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом.

Новым в заявляемом способе является использование окисленных белков и липидов (КБ и ТБК-РП) для прогнозирования длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом: при концентрации КБ 0,44 нмоль/мг и выше, ТБК-РП 3,64 нмоль/мл и выше в плазме крови пациента прогнозируют неустойчивую ремиссию длительностью до 6 месяцев после проведенной терапии.

Предлагаемые критерии были получены при обследовании 54 мужчин с алкогольной зависимостью, поступивших в клинику НИИ психического здоровья Томского НИМЦ с диагнозом «Психические и поведенческие расстройства в результате употребления алкоголя (синдром зависимости - F10.21 и синдром отмены - F10.30)». Все пациенты ранее проходили стационарное лечение по поводу алкогольной зависимости. Длительность последней терапевтической ремиссии, достигнутой в результате предыдущего лечения, устанавливали на основании катамнестических данных по историям болезни и беседам с родственниками.

По длительности последней терапевтической ремиссии обследуемые пациенты были разделены на 2 группы: 1 группу (20 человек) составили пациенты с неустойчивой ремиссией продолжительностью до 6 месяцев; во 2 группу (34 человека) включены пациенты со сформировавшейся устойчивой ремиссией от 1 года и более. Больные с промежуточным периодом ремиссии от 7 до 11 месяцев, с неустойчивыми трезвенническими установками и не сформировавшимися мотивами полной абстиненции в обследование не включались.

Взятие крови для биологических исследований у пациентов, поступивших в стационар в состоянии синдрома отмены, проводили после алкогольной детоксикации.

Концентрацию КБ определяли с использованием 2,4-динитрофенилгидразина (Panreac, Espana); ТБК-РП - c применением набора реактивов ТБК АГАТ (ООО «Агат-Мед», РФ). Оптическую плотность конечного продукта реакций измеряли на спектрофотометре EPOCH (Bio Tek Instruments, USA). В качестве контроля использовали плазму крови 38 практически здоровых мужчин.

Результаты представлены в таблице.

Таблица. Концентрация карбонилированных белков (КБ) и ТБК-реактивных продуктов (ТБК-РП) у больных алкоголизмом с разной длительностью терапевтической ремиссии, М±m.

Показатели Обследуемые группы Достоверность
различий
р Здоровые лица
n=38 Больные алкоголизмом 1 группа,
n=20 2 группа,
n=34 КБ,
нмоль/мг 0,35±0,02 0,44±0,02
р_к=0,0025 0,39±0,02
р_к=0,2736 0,0250 ТБК-РП,
нмоль/мл 2,50±0,09 3,64±0,30
р_к=0,0002 2,84±0,15
р_к=0,2709 0,0118 Примечание: р_к– достоверность различий по отношению к здоровым лицам; р – достоверность различий между 1 и 2 группами; 1 группа – длительность ремиссии до 6 месяцев; 2 группа – длительность ремиссии 1 год и более

Установлено, что концентрации КБ и ТБК-РП в плазме крови пациентов в 1 группе с длительностью ремиссии до 6 месяцев статистически значимо превышали показатели в плазме крови здоровых лиц (р_к=0,0025 и р_к=0,0002, соответственно). Во 2 группе пациентов с длительностью ремиссии 1 год и более уровни КБ и ТБК-РП не отличались достоверно от значений у здоровых лиц (р_к=0,2736 и р_к=0,2709, соответственно). Кроме того, выявлены статистически значимые различия концентраций КБ и ТБК-РП между 1 и 2 группами: в 1 группе пациентов с неустойчивой ремиссией длительностью до 6 месяцев эти показатели были выше, чем во 2 группе, достоверность различий (р) составила для КБ 0,0250, для ТБК-РП 0,0118 (таблица).

Таким образом, характерным биологическим маркером неустойчивой терапевтической ремиссии при алкогольной зависимости является высокая концентрация карбонилированных белков (КБ) и ТБК-реактивных продуктов (ТБК-РП) у пациентов на этапе синдрома отмены, что позволяет рассматривать данные показатели в качестве критерия прогнозирования длительности ремиссии, сформировавшейся после проведения противоалкогольной терапии.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Способ осуществляется следующим образом: у больных алкоголизмом при поступлении в стационар в состоянии синдрома отмены проводят алкогольную детоксикацию, затем до назначения противоалкогольного лечения в плазме крови пациентов определяют уровень карбонилированных белков (КБ) и ТБК-реактивных продуктов (ТБК-РП), и при концентрации КБ 0,44 нмоль/мг и выше, ТБК-РП 3,64 нмоль/мл и выше прогнозируют формирование неустойчивой ремиссии после терапии и выписки из стационара.

Клинический пример 1. Больной Е., 45 лет. Поступил в клинику НИИ психического здоровья в абстинентном состоянии после 90 дневного запоя и отмены алкоголя. Диагноз: психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением алкоголя. Синдром зависимости. Абстинентное состояние. При поступлении жаловался на общую слабость, внутреннюю дрожь, тошноту, рвоту, отсутствие аппетита, потливость, тремор рук, нарушение сна, влечение к алкоголю. Получал дезинтоксикационную терапию, в дальнейшем – симптоматическое лечение, сенсибилизирующую к алкоголю терапию дисульфирамом, курс поведенческой и семейной психотерапии, физиотерапевтический комплекс (КВЧ терапия, электрофорез, массаж), 10 сеансов программного релаксационно-акустического комплекса. После дезинтоксикационной терапии концентрация в плазме крови КБ составила 0,51 нмоль/мг, ТБК-РП 3,71 нмоль/мл.

Из анамнеза: образование 10 классов, временно не работает, разведен, имеет 1 ребенка, материальные условия средние. Первое употребление алкоголя в 15 лет. Злоупотребляет алкоголем с 22 лет, неоднократно попадал в состоянии алкогольного опьянения в медицинский вытрезвитель. Формирование синдрома отмены с 27 лет. Течение алкоголизма - прогредиентное. Форма пьянства по типу псевдозапоев длительностью до 90 дней и продолжительностью синдрома отмены до 3 суток, без психотических проявлений. Давность заболевания на период обследования 18 лет. В возрасте 31 года во время лечения в стационаре проводилось кодирование на год, светлый промежуток составил 6 мес. В 2007 г. по настоянию сестры и матери в течение 6 месяцев принимал колме, светлый промежуток составил 6 мес. После предыдущего лечения воздерживался от приема в течение 5 месяцев. Толерантность в настоящее время до 0,75 л крепкого суррогатного алкоголя.

Резюме: Данный клинический пример показывает, что высокая концентрация КБ (0,51 нмоль/мг, это выше чем 0,44 нмоль/мг) и ТБК-РП (3,71 нмоль/мл, это выше, чем 3,64 нмоль/мг) позволяет прогнозировать неустойчивую ремиссию после лечения и выписки из стационара.

Клинический пример 2. Больной Б., 55 лет. Поступил в клинику НИИ психического здоровья в абстинентном состоянии после отмены алкоголя. Диагноз: психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением алкоголя. Синдром зависимости. Абстинентное состояние. Жалобы при поступлении: общий телесный дискомфорт, бессонница, напряженность, нервозность, тревога, внутренняя дрожь, неприятные телесные ощущения, мышечное напряжение, «спазмы» в груди и в руках, сердцебиение, снижение аппетита, тяжесть в голове, вялость, слабость. Получал дезинтоксикационную терапию, а затем - симптоматическое лечение, курс поведенческой и семейной психотерапии. После дезинтоксикационной терапии концентрация в плазме крови КБ составила 0,48 нмоль/мг, ТБК-РП 3,65 нмоль/мл.

Из анамнеза: образование высшее, оператор, разведен, имеет троих детей, материально обеспечен. Первая проба алкоголя в 16 лет, систематическое употребление алкоголя с 25 лет, формирование синдрома отмены с 30 лет, течение алкоголизма прогредиентное. Форма пьянства по типу псевдозапоев длительностью до 45 дней и продолжительностью синдрома отмены до 3-4 суток, в 35 лет перенес алкогольный галлюциноз. Давность заболевания на период обследования 25 лет. Неоднократно обращался в клинику НИИ психического здоровья (первичное обращение в 48 лет). После предыдущего лечения воздерживался от приема в течение 1 месяца. Срыв мотивирует ситуационно обусловленной активацией патологического влечения к алкоголю (день рождения приятеля).

Резюме: Данный клинический пример показывает, что высокие концентрации КБ (0,48 нмоль/мг) и ТБК-РП (3,65 нмоль/мл), близкие к предлагаемым критериям (0,44 нмоль/мг и 3,64 нмоль/мл, соответственно), свидетельствуют о возможности прогнозирования неустойчивой ремиссии после лечения и выписки из стационара.

Клинический пример 3. Больной 3., 49 лет. Поступил в клинику НИИ психического здоровья в абстинентном состоянии после отмены алкоголя. Диагноз: психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости. Абстинентное состояние. При поступлении жаловался на общее недомогание, потливость, слабость, плохое настроение, желание выпить. Получал дезинтоксикационную терапию, в дальнейшнм - симптоматическое лечение, сенсибилизирующее к алкоголю терапию малыми дозами дисульфирама, курс поведенческой и семейной психотерапии. После дезинтоксикационной терапии концентрация в плазме крови КБ составила 0,33 нмоль/мг, ТБК-РП 2,67, нмоль/мл.

Из анамнеза: образование среднетехническое, механик, женат, двое детей, материально обеспечен. Первая проба алкоголя в 15 лет, систематическое употребление алкоголя с 18 лет, формирование синдрома отмены с 22 лет, течение алкоголизма прогредиентное. Форма пьянства по типу псевдозапоев длительностью до 5 дней и продолжительностью синдрома отмены до 3-4 суток, без психотических проявлений. Давность заболевания на период обследования 27 лет. Дважды обращался в клинику НИИ психического здоровья. После предыдущего лечения воздерживался от приема алкоголя более 2-х лет. Срыв мотивирует возникшим желанием испытать реакцию организма на алкоголь.

Резюме: Данный клинический пример показывает, что у пациента, у которого после предыдущей протвоалкогольной терапии сформировалась устойчивая ремиссия, уровень КБ в плазме крови составил 0,33 нмоль/мг, ТБК-РП 2,67, нмоль/мл, что близко к средним показателям у здоровых мужчин (КБ 0,35 нмоль/мг, ТБК-РП 2,50 нмоль/мл).

Клинический пример 4. Больной Д., 45 лет. Поступил в клинику НИИ психического здоровья в абстинентном состоянии после отмены алкоголя. Диагноз: психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением алкоголя. Синдром зависимости. Абстинентное состояние. При поступлении жаловался на общую слабость, внутреннюю дрожь, тошноту, рвоту, отсутствие аппетита, потливость, тремор рук, нарушение сна, колебания артериального давления, влечение к алкоголю. Получал дезинтоксикационное и симптоматическое лечение, сенсибилизирующую к алкоголю терапию дисульфирамом, курс поведенческой и семейной психотерапии, физиотерапевтический комплекс, 10 сеансов программного релаксационно-акустического комплекса. После дезинтоксикационной терапии концентрация в плазме крови КБ составила 0,37 нмоль/мг, ТБК-РП 2,97, нмоль/мл.

Из анамнеза: образование незаконченное высшее, начальник охраны, женат, двое детей, материально обеспечен. Первая проба алкоголя в 15 лет, систематическое употребление алкоголя с 22 лет, формирование синдрома отмены с 24 лет, течение алкоголизма прогредиентное. Форма пьянства по типу псевдозапоев длительностью до 10 дней и продолжительностью синдрома отмены до 2-3 суток, без психотических проявлений. Давность заболевания на период обследования 21 год. Трижды поступал на стационарное лечение (первая госпитализация в 27 лет). Настоящее обращение в клинику НИИ психического здоровья четвертое. После предыдущего лечения воздерживался от приема алкоголя 12 месяцев. Срыв мотивирует ситуационно обусловленной актуализацией патологического влечения к алкоголю (день рождения родственника).

Резюме: Данный клинический пример показывает, что у пациента, у которого после предыдущей протвоалкогольной терапии сформировалась устойчивая ремиссия, уровень КБ в плазме крови составил 0,37 нмоль/мг, а ТБК-РП 2,97, нмоль/мл, что близко к средним показателям у здоровых мужчин (0,35нмоль/мг и 2,50 нмоль/мл, соответственно).

Приведенные клинические примеры подтверждают достоверность предлагаемого критерия (концентрации КБ и ТБК-РП плазмы крови) для прогнозирования длительности терапевтической ремиссии: концентрации КБ 0,44 нмоль/мг и выше, ТБК-РП 3,64 нмоль/мл и выше свидетельствуют о формировании неустойчивой терапевтической ремиссии.

Таким образом, впервые выявлена возможность прогнозирования длительности терапевтической ремиссии при алкогольной зависимости по концентрации КБ и ТБК-РП плазмы крови пациентов: при концентрации КБ 0,44 нмоль/мг и выше, ТБК-РП 3,64 нмоль/мл и выше прогнозируют неустойчивую ремиссию до 6 месяцев после противоалкогольной терапии и риск рецидива заболевания в эти сроки.

Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть использован в практическом здравоохранении. Его использование позволит своевременно провести дополнительные реабилитационные мероприятия для предотвращения рецидива болезни и продления состояния ремиссии у больных алкоголизмом.

Источники информации

1. Винникова М.А. Ремиссии при синдроме зависимости // Русский медицинский журнал. - 2009. - № 11. - С. 815-821. https://elibrary.ru/item.asp?id=17910402

2. Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., Шабанов П.Д. Рук–во для вр: Алкогольная зависимость (формирование, течение, противорецидивная терапия). - С-Пб.: ЭЛБИ-СПб., 2002. - C. 4-37, 98-102, 103-147, 154-168.

3. Кравченко С. Л. Ремиссии и рецидивы алкоголизма у женщин с разной прогредиентностью заболевания. Вопросы наркологии. 2002. № 4. С. 8-15. https://elibrary.ru/item.asp?id=18831730

4. Ерышев О.Ф.. Дубинина Л.А., Иовлев Б.В., Рыбакова Т.Г., Вукс А.Я., Ерошин С.П. Прогнозирование длительности ремиссии при восстановительном лечении больных алкогольной зависимостью на этапе становления ремиссии. Методические рекомендации. СПб. Типография СПб НИПНИ им. В.М.Бехтерева. 2006, 20 с.

5. Клячин И.А., Шамов С.А., Гаджиева У.Х., Белозеров Б.Г., Клячин А.И., Цыганков Д.Б. Сравнительная характеристика клинико-психологических особенностей больных алкоголизмом с устойчивой и неусточивой ремиссией. Наркология. 2018. Т. 17. № 11. С. 48-55. https://elibrary.ru/item.asp?id=36531191

6. Патент (ru) № 2238034. Способ прогнозирования длительности ремиссии у больных алкогольной зависимостью в период становления ремиссии / Ерышев О.Ф., Иовлев Б.В., Рыбакова Т.Г., Вукс А.Я., Дубинина Л.А., Вердиев К.И.; заявитель и патентообладатель Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (RU). - №2002127702/14 заявл. 15.10.2002; опубл. 10.04.2004

7. Патент (ru) № 2 135 190 C1. Способ предупреждения рецидивов алкоголизма /Даренский И.Д., Гамалея Н.Б.; заявитель и патентообладатель Государственный научный центр наркологии (RU). - № 96107669/14; заявл. 18.04.1996; опубл. 27.08.1999.

8. Патент (ru) № 2726409 C1. Способ прогнозирования длительности терапевтической ремиссии при алкогольной зависимости / Ветлугина Т.П., Бохан Н.А., Лобачева О.А., Никитина В.Б., Мандель А.И., Кисель Н.И. Заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ) (RU). № 2019143405; заявл. 19.12.2019; опубл. 14.07.2020. Бюл. №20.

9. Панченко Л.Ф., Давыдов Б.В., Теребилина Н.Н., Баронец В.Ю., Наумова Т.А.: Окислительный стресс в патогенезе алкогольной болезни печени. Вопросы наркологии. 2013, 2: 82-91.

10. Прокопьева В.Д., Мандель А.И., Ярыгина Е.Г. Персонализированная антиоксидантная терапия при алкогольной зависимости. Наркология, 2017, Т. 16, №6, С. 31-35.

11. Бохан Н.А., Прокопьева В.Д., Иванова С.А., Ветлугина Т.П., Епимахова Е.В., Плотников Е.В., Ярыгина Е.Г., Бойко А.С. Окислительный стресс и его коррекция у больных алкогольной зависимостью (итоги исследований в НИИ психического здоровья Томского НИМЦ). Вопросы наркологии, 2018, №3 (163), С. 27-59.

Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии, и раскрывает способ прогнозирования длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом. Способ включает определение концентрации карбонилированных белков (КБ) и ТБК-реактивных продуктов (ТБК-РП) в плазме крови пациентов при поступлении в стационар после проведения алкогольной детоксикации до назначения противоалкогольного лечения. При концентрации КБ 0,44 нмоль/мг и выше, ТБК-РП 3,64 нмоль/мл и выше прогнозируют формирование неустойчивой ремиссии до 6 месяцев после терапии. Изобретение позволяет прогнозировать длительность терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом с использованием объективных показателей факторов окислительного стресса и может быть использовано в практическом здравоохранении для предотвращения рецидива болезни и продления состояния ремиссии у больных алкоголизмом. 4 пр., 1 табл.

Способ прогнозирования длительности терапевтической ремиссии у больных алкоголизмом, характеризующийся тем, что определяют концентрацию карбонилированных белков (КБ) и ТБК-реактивных продуктов (ТБК-РП) в плазме крови пациентов при поступлении в стационар после проведения алкогольной детоксикации до назначения противоалкогольного лечения, и при концентрации КБ 0,44 нмоль/мг и выше, ТБК-РП 3,64 нмоль/мл и выше прогнозируют формирование неустойчивой ремиссии до 6 месяцев после терапии.