Способ получения индол-3-карбинола Российский патент 2021 года по МПК C07D209/12 

Изобретение относится к области химии, точнее, к органическому синтезу, а именно - к усовершенствованному способу получения индол-3 -карбинола.

Индол-3-карбинол является уникальным химическим соединением, обладающим широким спектром противоопухолевой активности, способным воздействовать на самые различные механизмы канцерогенеза. Индол-3-карбинол широко применяется в медицинской практике в качестве противоопухолевого средства (US 5895787 А, 10.04.1999, US 6544564 В1, 08.04.2003, WO 2005107747А2, 17.11.2005, US 5895787 А, 20.04.1999, RU 2582939 C1, 27.04.2016, RU 2280407 C2, 27.07.2006), и поэтому разработка усовершенствованных способов получения данного соединения является актуальной задачей.

В настоящее время широко используется классический метод получения индол -3-карбинола путем восстановления индол-3-карбоксальдегида боргидридом натрия в спиртовой среде с последующим выделением индол-3-карбинола из реакционной массы и перекристаллизацией из органических растворителей: диэтилового эфира, бензола, толуола и др. (J. Chemische Berichte, 1954, 87, 692-696).

Скорость протекания процесса восстановления индол-3-карбоксальдегида в значительной степени зависит от используемого растворителя и колеблется от 3 до 7 часов. Лучше всего - за 3-4 часа - реакция протекает в метаноле и абсолютированном этаноле. Однако проведение реакции в метаноле существенно ограничивает возможности использования данного метода в промышленных масштабах. Согласно действующим в РФ санитарным нормам, применение метанола может допускаться лишь в тех производственных процессах, где он не может быть заменен другими, менее токсичными, веществами. Кроме того, ведение технологических процессов с применением метанола или веществ, содержащих метанол, подлежит согласованию с органами государственного санитарного надзора. Это связано с высокой токсичностью метанола. Поэтому метод имеет ограничение для использования в промышленности.

Следует также отметить, что получение индол-3-карбинола (далее ИЗК) описанным методом протекает неоднозначно. В результате образуется большое количество побочных соединений (3-3' дииндолилметан, 3-метилиндол, индоксил и т.д.), которые выделяются вместе с целевым соединением. Повышение же качества ИЗК предполагает проведение многоступенчатой очистки, которая, в зависимости от выбранного метода, неизбежно влечет за собой значительные - до 30-40% - потери выхода целевого соединения. Также, при проведении очистки целевого продукта значительно увеличивается время работы с ИЗК на свету, что крайне нежелательно, т.к. индол-3-карбинол отличается высокой реакционной способностью и лабильностью.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является способ получения индол-3-карбинола, включающий взаимодействие индол-3 карбальдегида и боргидрида калия в среде частично обезвоженного- 99% - медицинского этанола при комнатной температуре в течение 3 часов с последующим концентрированием реакционной массы в вакууме, смешиванием полученного концентрата с водой и выделением технического твердого продукта - индол-3-карбинола (CN 102766082 А, 07.11.2012).

Однако, описанный в прототипе способ имеет ряд недостатков, а именно: процесс взаимодействия индол-3 карбальдегида и боргидрида калия в среде частично обезвоженного (99%) медицинского этанола является довольно длительным, при этом необходимо специально готовить медицинский спирт (99%) для проведения синтеза, также необходимо проведение стадии концентрирования реакционной массы перед выделением целевого соединения. Кроме того, не указано качество полученного продукта.

Задачей настоящего изобретения является сокращение времени реакции и упрощение процесса, а также получение индол-3 карбинола высокой степени чистоты, пригодного для использования в качестве лекарственного средства.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения индол-3 карбинола, включающем восстановление индол-3-карбоксальдегида боргидридом натрия в спиртовой среде с последующим выделением целевого соединения путем обработки реакционной массы водой, фильтрации и сушки в условиях вакуума, согласно изобретению, в спиртовую среду предварительно добавляют гликоли, а в качестве спиртовой среды используют спирты, содержащие от 2 до 3 атомов углерода.

Поставленная задача решается также тем, что в качестве гликолей используют бутиленгликоль или пропиленгликоль, при этом гликоли добавляют в спиртовую среду в количестве 3,0 - 20,0 об %.

Целесообразно в качестве спиртов, содержащих от 2 до 3 атомов углерода, использовать абсолютированный этанол или этанол 96%, или изопропанол.

Техническим результатом заявленного изобретения является создание усовершенствованного способа получения индол-3-карбинола, который успешно может быть реализован в промышленности, т.к. позволяет существенно ускорить, удешевить и упростить процесс получения индол-3 карбинола, а также отказаться от использования больших объемов различных органических растворителей, и при этом способ позволяет получить целевое соединение высокого качества с содержанием основного вещества 98,9-99,5% без дополнительной очистки.

Использование гликолей в заявленном способе обусловлено тем, что они интенсивно взаимодействуют с боргидридом натрия с выделением атомарного водорода, необходимого для интенсификации процесса восстановления индол-3-карбоксальдегида боргидридом натрия.

Гликоли являются двухатомными спиртами, т.е. органическими соединениями жирного ряда, которые имеют две гидроксильные группы при разных атомах углерода. Общая формула этих соединений Сn Н2n (ОН)2. Гликоли нашли широкое применение в косметике, фармацевтике, медицине. Они обладают умеренными консервирующими и бактерицидными свойствами, используются как растворители природных и синтетических веществ, а также при приготовлении мазей, паст, кремов, шампуней, входят в состав инъекционных растворов, заменителей плазмы крови, в составы для заживления ожоговых ран и трансдермальных пластырей.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов - агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США (The U.S. Food and Drug Administration - FDA) - признало безопасным применение гликолей в составе продуктов питания и фармацевтических препаратов.

При создании способа синтеза ИЗК также была проверена возможность проведения реакции в различных спиртах, содержащих от 2 до 3 атомов углерода, с добавлением различных гликолей в качестве сорастворителя и катализатора процесса. В результате проведенных исследований установлено, что экономически целесообразно и приемлемо для промышленности использовать этанол абсолютированный, этанол 96% и изопропанол. Изопропанол выбран в качестве альтернативы метанолу, поскольку изопропанол является значительно менее токсичным соединением, чем метанол, и менее реакционноспособным агентом, что позволяет проводить процесс в нем при комнатной температуре.

В качестве гликолей в заявленном способе целесообразно использовать бутиленгликоль или пропиленгликоль, т.к. данные соединения в смеси с вышеуказанными спиртами позволяют очень существенно ускорить процесс синтеза ИЗК, уменьшить при этом количество примесей, возникающих при увеличении времени процесса, и тем самым практически отказаться от стадии очистки целевого продукта.

Процесс осуществляют следующим образом.

Реакцию восстановления индол-3-карбоксальдегида боргидридом натрия проводят в спиртовой среде с добавлением необходимого количества гликоля, при этом было показано, что использование небольших количеств гликоля не приводит к существенному ускорению процесса, а добавление значительных количеств гликоля близких к 40-50 об. % способствует одновременному выделению очень большого количества водорода, что интенсифицирует не только процесс получения ИЗК, но и побочных продуктов реакции. Авторами установлен диапазан оптимальных количеств гликолей, добавляемых в спиртовую среду при проведении реакции восстановления индол-3 карбальдегида - 3-20 об. %.

Контроль за ходом процесса осуществляют методом ВЭЖХ. После окончания реакции через 25-50 минут, в зависимости от условий реакции, выделяют целевой продукт путем обработки реакционной массы водой, охлажденной до температуры 2-3°С, и фильтрации полученного осадка. После сушки в вакууме получают ИЗК с содержанием основного вещества 98.9-99.5% без дополнительной очистки.

Способ иллюстрируется следующими примерами, которые, однако, не охватывают все формы его выполнения.

Пример 1.

К 8 мл 96% этанола при перемешивании добавляют 0.25 мл пропиленгликоля. Затем добавляют 2 г индол-3 карбальдегида и 0,4 г боргидрида натрия. Полученную реакционную массу продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 40 минут. Контроль за ходом реакции осуществляют методом ВЭЖХ. После окончания процесса в реакционную массу добавляют 80 мл охлажденной до 3°С воды, перемешивают, выдерживают при этой температуре в течение получаса, фильтруют и сушат в вакууме при температуре 30°С и остаточном давлении 12 мм рт. ст.

Получают 1,50 г целевого соединения. Содержание основного вещества 99.5%, сумма примесей 0,36% (ВЭЖХ).

Пример 2.

К 15 мл изопропанола при перемешивании добавляют 1.8 мл пропиленгликоля. Затем добавляют 1,9 г индол-3-карбальдегида и 0,36 г боргидрида натрия. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 50 минут. Далее проводят обработку согласно примеру 1.

Получают 1,46 г целевого соединения. Содержание основного вещества 99,3%, сумма примесей 0,43% (ВЭЖХ).

Пример 3.

К 10 мл абсолютированного этанола при перемешивании добавляют 0,35 мл пропиленгликоля. Затем добавляют 2 г индол-3-карбальдегида и 0,29 г боргидрида натрия. Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 25 минут. Далее проводят обработку согласно примеру 1.

Получают 1,52 г целевого соединения. Содержание основного вещества - 99.6%, сумма примесей - 0,24% (ВЭЖХ).

Пример 4.

К 12 мл изопропанола при перемешивании добавляют 2,3 мл бутиленгликоля. Затем добавляют 2 г индол-3-карбальдегида и 0,3 г боргидрида натрия. Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Далее проводят обработку согласно примеру 1.

Получают 1,45 г целевого соединения. Содержание основного вещества - 99,2%, сумма примесей - 0,39% (ВЭЖХ).

Пример 5.

К 10 мл абсолютированного этанола при перемешивании добавляют 0,5 мл бутиленгликоля. Затем добавляют 2 г индол-3-карбальдегида и 0,33 г боргидрида натрия. Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Далее проводят обработку согласно примеру 1.

Получают 1,50 г целевого соединения. Содержание основного вещества - 99,5%, сумма примесей - 0,29% (ВЭЖХ).

Как следует из приведенных выше примеров выполнения, заявленный способ позволяет:

- значительно ускорить - до 25-50 минут - процесс восстановления индол-3 карбальдегида боргидридом натрия;

- упростить процесс путем сокращения количества стадий получения целевого соединения за счет отсутствия необходимости концентрирования реакционной массы и проведения дополнительной очистки целевого соединения;

- отказаться от использования большого количества органических растворителей, в том числе и таких высокотоксичных, как бензол или толуол, используемых на стадии очистки индол-3 карбинола;

- получить целевой продукт высокого качества с содержанием основного соединения 98,9-99,5% без дополнительной очистки.

Таким образом, заявляемые соотношения компонентов, а также технология получения целевого соединения, предложенные авторами изобретения, являются оптимальными и позволяют получить технический результат, соответствующий поставленной задаче.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения индол-3-карбинола. Способ включает восстановление индол-3-карбоксальдегида боргидридом натрия в спиртовой среде с последующим выделением целевого соединения путем обработки реакционной массы водой, фильтрации и сушки в условиях вакуума, при этом в спиртовую среду предварительно добавляют гликоли, а в качестве спиртовой среды используют спирты, содержащие от 2 до 3 атомов углерода. Технический результат: cпособ позволяет значительно ускорить процесс восстановления индол-3 карбальдегида боргидридом натрия, упростить процесс путем сокращения количества стадий получения целевого соединения за счет отсутствия необходимости концентрирования реакционной массы и проведения дополнительной очистки целевого соединения, отказаться от использования большого количества органических растворителей, в том числе и таких высокотоксичных, как бензол или толуол, используемых на стадии очистки индол-3 карбинола, а также получить целевой продукт высокого качества с содержанием основного соединения 98,9 - 99,5% без дополнительной очистки. 3 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ получения индол-3 карбинола, включающий восстановление индол-3-карбоксальдегида боргидридом натрия в спиртовой среде с последующим выделением целевого соединения путем обработки реакционной массы водой, фильтрации и сушки в условиях вакуума, отличающийся тем, что в спиртовую среду предварительно добавляют гликоли, а в качестве спиртовой среды используют спирты, содержащие от 2 до 3 атомов углерода.

2. Способ получения индол-3 карбинола по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гликолей используют бутиленгликоль или пропиленгликоль.

3. Способ получения индол-3 карбинола по п. 1, отличающийся тем, что в качестве спиртов, содержащих от 2 до 3 атомов углерода, используют абсолютированный этанол или этанол 96%, или изопропанол.

4. Способ получения индол-3 карбинола по п. 1, отличающийся тем, что гликоли добавляют в спиртовую среду в количестве 3,0-20,0 об. %.