Способ получения индол-3-карбинола (варианты) Российский патент 2022 года по МПК C07D209/12 

[01] Область техники

[02] Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения индол-3-карбинола (И3К), и может быть использована при производстве лекарственных препаратов.

[03] Уровень техники

[04] Основным требованием к входящим в состав фармацевтических композиций веществам является их химическая чистота и физико-химическая стабильность. Эти требования часто бывают взаимосвязанными, так как присутствие даже в незначительном количестве примесей влияет на стабильность основного лекарственного органического соединения. В свою очередь, разложение входящих в состав фармацевтической композиции органических соединений не только снижает их терапевтический эффект, но и может оказывать отрицательное воздействие на организм пациента, а также приводить к автокаталитическому разложению лекарственного препарата.

[05] Индол-3-карбинол содержится в различных крестоцветных растениях (редисе, брокколи, репе и др.). Это соединение обладает выраженными противоопухолевыми и другими полезными свойствами, но, в отличие от традиционных химиотерапевтических препаратов, абсолютно нетоксично и безвредно для организма.

[06] Впервые в интересах фармацевтики индол-3-карбинол был выделен как природное соединение из семейства крестоцветных. С возникновением массового спроса на И3К возникла потребность в его промышленном синтезе.

[07] Известен способ получения И3К путем взаимодействия грамина с уксусным ангидридом и последующим щелочным гидролизом соединения. Получение И3К из грамина приводит к образованию многочисленных побочных продуктов, выход целевого продукта составляет порядка 60% (см. патент США US 6150395, 21.11.2000).

[08] Известен способ получения индол-3-карбинола путем восстановления индол-3-карбоксальдегида боргидридом натрия в среде C₁-С₃ алкилового спирта (см. патент РФ RU 2317980, 27.02.2008). К полученной реакционной массе прибавляют воду и выдерживают при пониженной температуре до полного его выпадения с последующей сушкой при температуре окружающей среды. В другом варианте из полученной после восстановления реакционной массы выделяют продукт, используя эфир, и проводят перекристаллизацию из воды или водного C₁-С₃ алкилового спирта при слабом нагревании с последующим охлаждением и выдержкой полученного раствора при температуре, близкой к нулевой, и сушкой при температуре окружающей среды. Недостатками указанного способа являются использование для экстракции эфира с необходимостью его последующей утилизации, а также использование значительного объема воды для охлаждения реакционной смеси, что в условиях промышленного производства повышает себестоимость продукта.

[09] Известен способ получения индол-3-карбинола, предусматривающий растворение индол-3-карбальдегида в метиловом спирте, добавление боргидрида натрия и воды, охлаждение смеси, фильтрацию с получением IC3 и его сушку в вакууме (публикация международной заявки WO 9850357, 12.11.1998). Этот способ широко используется в промышленности. Его недостатком является сравнительно низкая чистота и нестабильность получаемого продукта в следствии потери воды исходного гидрата из-за использования вакуумной сушки.

[010] Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ выделения и очистки индол-3-карбинола (патент РФ RU 2363694, 10.08.2009), предусматривающий восстановление индол-3-альдегида боргидридом натрия в спиртовой среде с последующей экстракцией хлористым метиленом или этилацетатом, фильтрацией через слой окиси алюминия. Недостатком указанного способа является недостаточный уровень очистки целевого продукта от примесей, часть из которых привносится исходными продуктами.

[011] Раскрытие сущности изобретения

[012] Основной технической проблемой, на решение которой направлено заявленное изобретение является необходимость получения индол-3-карбинола для применения в фармацевтических композициях с использованием простой и экономичной технологии.

[013] Техническим результатом изобретения является повышение химической чистоты и физико-химической стабильности индол-3-карбинола, а также упрощение реализации способа.

[014] Технический результат достигается в первом варианте реализации изобретения за счет того, что способ синтеза индол-3-карбинола включает восстановление индол-3-карбальдегида боргидридом натрия в среде метилового спирта, последующее добавление воды и выделение индол-3-карбинола. При выделении индол-3-карбинола в реакционную смесь добавляют поташ, отстаивают смесь до появления двух слоев, отделяют органический слой, упаривают его, полученную твердую фазу отфильтровывают и сушат без нагрева, затем выделенный индол-3-карбинол подвергают очистке, для чего сухую массу индол-3-карбинола растворяют в метилтретбутиловом эфире, фильтруют раствор от неогранических соединений, упаривают в вакууме, сушат до удаления метилтретбутилового эфира, перекристаллизуют полученный индол-3-карбинол в этаноле, фильтруют и сушат. При этом перед восстановлением индол-3-карбальдегид предварительно подвергают очистке, при которой его заливают дихлорметаном и кипятят, полученную суспензию охлаждают и фильтруют, отфильтрованный продукт заливают спиртоэфирной смесью и снова кипятят, после чего суспензию охлаждают и фильтруют.

[015] Согласно частным вариантам реализации способа по первому варианту:

[016] - на 1 мл индол-3-карбальдегида используют 10-20 мл метилового спирта, 0,2-0,5 г боргидрида натрия, 4-9 мл воды, 3,5-6,5 г поташа, 3-5,5 мл метилтретбутилового эфира и 0,7-1,5 мл этанола;

[017] - при выделении индол-3-карбинола сушку твердой фазы без нагрева осуществляют в токе сухого воздуха или азота;

[018] - при очистке индол-3-карбальдегида в качестве спиртоэфирной смеси используют смесь метанола и диэтилового эфира в соотношении 2:1.

[019] Технический результат достигается во втором варианте реализации изобретения за счет того, что способ синтеза индол-3-карбинола включает восстановление индол-3-карбальдегида боргидридом натрия в среде метилового спирта и выделение индол-3-карбинола. При выделении индол-3-карбинола реакционную смесь упаривают в вакууме, добавляют воду, отфильтровывают индол-3-карбинол, многократно промывают продукт дистиллированной водой и перекристаллизовывают полученный индол-3-карбинол из этанола. При этом перед восстановлением индол-3-карбальдегид предварительно подвергают очистке, при которой его заливают дихлорметаном и кипятят, полученную суспензию охлаждают и фильтруют, отфильтрованный продукт заливают спиртоэфирной смесью и снова кипятят, после чего суспензию охлаждают и фильтруют.

[020] Согласно частным вариантам реализации способа по второму варианту:

[021] - для перекристаллизации индол-3-карбинола готовят его 40-50%-ный раствор в этаноле при нагревании до температуры не выше 50°С и затем охлаждают раствор до температуры -5°С - 0°С;

[022] - на 1 мл индол-3-карбальдегида используют 6-10 мл метилового спирта, 0,1-0,2 г боргидрида натрия, 7-13 мл воды для добавления в реакционную смесь, 13-23 г дистиллированной воды для промывки и 13-23 мл этанола.

[023] Краткое описание чертежей

[024] Изобретение поясняется чертежами. На фигуре 1 показана хроматограмма индол-3-карбинола, полученного по способу согласно первому варианту реализации изобретения. На фигуре 2 показана хроматограмма индол-3-карбинола, полученного по способу согласно второму варианту реализации изобретения

[025] Осуществление изобретения

[026] Процесс синтеза индол-карбинола, согласно заявленному изобретению, осуществляют следующим образом.

[027] В первом варианте реализации изобретения исходный продукт индол-3-карбальдегид суспендируют в метаноле до образования равномерной суспензии. Далее в суспензию добавляют порциями боргидрид натрия, охлаждая и перемешивая реакционную массу. Затем в реакционную массу добавляют воду и при интенсивном перемешивании порциями присыпают поташ. Процесс ведут до полного растворения поташа.

[028] После того, как поташ полностью растворится, реакционная масса отстаивается до появления в результате высаливания двух слоев. Органический слой отделяют и упаривают в вакууме при повышенной температуре. Твердую фазу отфильтровывают и сушат в токе сухого воздуха или азота.

[029] Для очистки полученного индол-3-карбинола сухую массу продукта заливают метилтретбутиловым эфира. Раствор нагревают и перемешивают до полного растворения индол-3-карбинола. Для удаления остатков неорганических соединений раствор отфильтровывают. Очищенный от неорганических веществ раствор упаривают в вакууме и сушат до полного удаления метилтретбутилового эфира.

[030] На последней стадии очистки индол-3-карбинол перекристаллизуют в этаноле, фильтруют и сушат.

[031] При реализации способа по первому варианту, на 1 мл индол-3-карбальдегида, предпочтительно, используют 10-20 мл метилового спирта, 0,2-0,5 г боргидрида натрия, 4-9 мл воды, 3,5-6,5 г поташа, 3-5,5 мл метилтретбутилового эфира и 0,7-1,5 мл этанола.

[032] Второй вариант реализации способа также предусматривает получение суспензии индол-3-карбальдегида в метаноле и восстановление боргидридом натрия с добавлением воды. Однако для выделения И3К раствор упаривают и фильтруют и промывают большим количеством дистиллированной воды, и затем перекристаллизовывают полученный продукт из этанола.

[033] При реализации способа по второму варианту, на 1 мл индол-3-карбальдегида, предпочтительно, используют 6-10 мл метилового спирта, 0,1-0,2 г боргидрида натрия, 7-13 мл воды для добавления в реакционную смесь, 13-23 г дистиллированной воды для промывки и 13-23 мл этанола.

Изобретения иллюстрируются примерами ниже.

[034] Пример 1. Очистка индол-3-карбальдегида.

[035] 30 г сухого порошка индол-3-карбальдегида заливают 300 мл дихлорметана и нагревают до кипения, охлаждают, отфильтровывают продукт. Процедуру повторяют 3 раза. Далее продукт заливают смесью 100 мл метанола и 50 мл эфира и кипятят 2 часа с обратным холодильником, охлаждают, отфильтровывают чистый индол-3-карбальдегид. В результате процесса выход продукта составил 25.7 г (86,5 мас. %).

[036] Пример 2. Синтез индол-3-карбинола (первый вариант).

[037] В 500 мл метанола суспендируют при перемешивании 30 г индол-3-карбальдегида, полученного по примеру 1, и при перемешивании и охлаждении присыпают 11 г боргидрида натрия в 3 приема, не допуская избыточного вспенивания. По окончании добавления боргидрида натрия, реакционную массу выдерживают 15 минут, добавляют 200 мл воды и при интенсивном перемешивании порциями присыпают 150 г поташа, перемешивают до полного его растворения. Оставляют смесь на расслоение на 1,5-2 часа, затем слои разделяют. Органическую фазу упаривают в вакууме при температуре не выше 55°С. Через 2-3 часа после того, как отделение органики закончится (почти полное отсутствие конденсации паров в холодильнике) отфильтровывают твердую фазу, реактор промывают водой, полученной суспензией промывают осадок на фильтре и сушат технический продукт без нагрева в токе сухого воздуха или азота.

[038] Сухую массу заливают 130 мл метилтретбутиловым эфиром (МТБЭ) и сильно перемешивают 1-1,5 часа при небольшом нагревании (30-35°С), после чего отфильтровывают неорганические компоненты, осадок на фильтре дополнительно промывают 50 мл свежего МТБЭ.

[039] Раствор упаривают в вакууме при температуре не выше 45°С, затем продукт тщательно сушат до полного удаления МТБЭ, после чего пере кристаллизуют из 30 мл этанола (нагрев не выше 45°С). Раствор охлаждают до 0°С, фильтруют и сушат. Выход продукта составил 18-20 г. (60-65%).

[040] Пример 3. Синтез индол-3-карбинола (второй вариант)

[041] К суспензии 30 г индол-3-карбальдегида (полученного в примере 1) в 250 мл метанола при хорошем перемешивании порциями по 0,5 г, добавляют 5,5 г боргидрида натрия, не допуская сильного вспенивания. По окончании добавления боргидрида, реакционную массу выдерживают 0,5 часа и упаривают до объема 100-110 мл в вакууме (15-20 мм рт.ст.), при температуре бани 40-45°С.

[042] В раствор при температуре 40-45°С по каплям добавляют 300 мл воды, активно перемешивая вязкую массу. После завершения добавления воды полученный раствор (суспензию индол-3-карбинола в жидкой фазе) перемешивают 1 час. Полученный индол-3-карбинол отфильтровывают и многократно промывают дистиллированной водой. Расход воды составляет 500-600 мл.

[043] Окончательно отфильтрованный продукт сушат в вакууме или в инертной атмосфере, защищая от света.

[044] Далее продукт перекристаллизовывают из этанола. С этой целью готовится 40-50% раствор при нагревании не выше 50°С. Затем раствор охлаждают до температуры -5°С - 0°С. Отфильтровывают индол-3-карбинол и сушат в инертной атмосфере. Оставшийся маточный раствор может быть дополнительно охлажден до -30°С, а выпавший продукт использован путем повторной перекристаллизации из этанола.

[045] Выход продукта составил 20-22 г. (65-70%).

[046] Результаты хроматографического анализа индол-3-карбинола, полученного способом по первому варианту способа (примеры 1 и 2) показаны на фиг. 1 и в таблице 1. Аналогичные результаты для способа по второму варианту (примеры 1 и 3) показаны на фиг. 2 и в таблице 2.

[047] В таблицах используются следующие обозначения: peak table - таблица пиков, реак# - номер пика, ret.time - время удерживания, мин; Area - Площадь пика, мВ×сек; Heigh - высота пика, мВ, Name - наименование пика, Area % - площадь пика в процентах от всех размеченных, TP (EMG) и TP (USP) - эффективность хроматографической системы, число теоретических тарелок; Res(EMG) и Res(USP) - разрешение между пиками; SepFact - коэффициент разделения; TailFact - фактор асимметрии; S/N - отношение сигнал/шум. Полученные данные анализа свидетельствуют о высокой чистоте продукта.

[048] Для проверки стабильности продуктов, полученным по обоим вариантам реализации изобретения, были проведены испытания в соответствии с ГОСТ Р 57129-2016. Результаты показали, что содержание продуктов деградации в обоих случаях составляет 0,05%, что не превышает установленные нормы (0,2%).

[049] Таким образом, заявленный способ синтеза индол-3-карбинола способен обеспечить необходимые для использования в фармацевтической промышленности высокие уровни чистоты и физико-химической стабильности продукта.

[050] Следует отметить, что приведенные в примерах количества используемых реагентов, а также режимы (включая температуру, время и другие показатели) раскрыты для иллюстрации возможности реализации способа, но не с целью ограничения заявленных изобретений сведениями из примеров. В рамках заявленной совокупности существенных признаков возможно изменение указанных параметров процесса, которые могут быть внесены специалистом в данной области техники на основании общих знаний.

Изобретение относится к вариантам способа получения индол-3-карбинола, обладающего выраженными противоопухолевыми и другими полезными свойствами. Один из вариантов способа включает восстановление индол-3-карбальдегида боргидридом натрия в среде метилового спирта, последующее добавление воды и выделение индол-3-карбинола. При этом при выделении индол-3-карбинола в реакционную смесь дополнительно добавляют поташ, отстаивают смесь до появления двух слоев, отделяют органический слой, упаривают его, полученную твердую фазу отфильтровывают и сушат без нагрева. Затем выделенный индол-3-карбинол подвергают очистке, для чего сухую массу индол-3-карбинола растворяют в метилтретбутиловом эфире, фильтруют раствор от неорганических соединений, упаривают в вакууме, сушат до удаления метилтретбутилового эфира, перекристаллизуют полученный индол-3-карбинол в этаноле, фильтруют и сушат. Причем перед восстановлением индол-3-карбальдегид предварительно подвергают очистке, при которой его заливают дихлорметаном и кипятят, полученную суспензию охлаждают и фильтруют, отфильтрованный продукт заливают спиртоэфирной смесью и снова кипятят, после чего суспензию охлаждают и фильтруют. Технический результат - повышение химической чистоты и физико-химической стабильности индол-3-карбинола, а также упрощение реализации способа. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 3 пр.

1. Способ получения индол-3-карбинола, включающий восстановление индол-3-карбальдегида боргидридом натрия в среде метилового спирта, последующее добавление воды и выделение индол-3-карбинола,

отличающийся тем, что при выделении индол-3-карбинола в реакционную смесь дополнительно добавляют поташ, отстаивают смесь до появления двух слоев, отделяют органический слой, упаривают его, полученную твердую фазу отфильтровывают и сушат без нагрева,

затем выделенный индол-3-карбинол подвергают очистке, для чего сухую массу индол-3-карбинола растворяют в метилтретбутиловом эфире, фильтруют раствор от неорганических соединений, упаривают в вакууме, сушат до удаления метилтретбутилового эфира, перекристаллизуют полученный индол-3-карбинол в этаноле, фильтруют и сушат;

при этом перед восстановлением индол-3-карбальдегид предварительно подвергают очистке, при которой его заливают дихлорметаном и кипятят, полученную суспензию охлаждают и фильтруют, отфильтрованный продукт заливают спиртоэфирной смесью и снова кипятят, после чего суспензию охлаждают и фильтруют.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на 1 мл индол-3-карбальдегида используют 10-20 мл метилового спирта, 0,2-0,5 г боргидрида натрия, 4-9 мл воды, 3,5-6,5 г поташа, 3-5,5 мл метилтретбутилового эфира и 0,7-1,5 мл этанола.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при выделении индол-3-карбинола сушку твердой фазы без нагрева осуществляют в токе сухого воздуха или азота.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при очистке индол-3-карбальдегида в качестве спиртоэфирной смеси используют смесь метанола и диэтилового эфира в соотношении 2:1.

5. Способ получения индол-3-карбинола, включающий восстановление индол-3-карбальдегида боргидридом натрия в среде метилового спирта и выделение индол-3-карбинола,

отличающийся тем, что при выделении индол-3-карбинола реакционную смесь упаривают в вакууме, добавляют воду, отфильтровывают индол-3-карбинол, многократно промывают продукт дистиллированной водой и перекристаллизовывают полученный индол-3-карбинол из этанола;

при этом перед восстановлением индол-3-карбальдегид предварительно подвергают очистке, при которой его заливают дихлорметаном и кипятят, полученную суспензию охлаждают и фильтруют, отфильтрованный продукт заливают спиртоэфирной смесью и снова кипятят, после чего суспензию охлаждают и фильтруют.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что для перекристаллизации индол-3-карбинола готовят его 40-50 %-ный раствор в этаноле при нагревании до температуры не выше 50°С и затем охлаждают раствор до температуры -5 - 0°С.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что на 1 мл индол-3-карбальдегида используют 6-10 мл метилового спирта, 0,1-0,2 г боргидрида натрия, 7-13 мл воды для добавления в реакционную смесь, 13-23 г дистиллированной воды для промывки и 13-23 мл этанола.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что при очистке индол-3-карбальдегида в качестве спиртоэфирной смеси используют смесь метанола и диэтилового эфира в соотношении 2:1.