Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутаций в генах KRAS и BRAF Российский патент 2021 года по МПК A61K31/4375 A61K31/282 A61K31/519 A61K31/513 A61K39/395 A61P35/00 A61P35/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутации в генах KRAS и BRAF.

Одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в развитых странах является колоректальный рак (КРР), занимающий 3-е место в структуре онкологической заболеваемости, на долю которого приходится 9,2% смертей, связанных с раком [1]. Следует отметить, что на момент постановки диагноза у 30% больных выявляются синхронные метастазы в печени [2]. В большинстве случаев лечение данной категории больных заключается в проведении курсов паллиативной химиотерапии, однако общая 2-х летняя выживаемость при этом не превышает 10% [3]. Как известно, применение агрессивной хирургической тактики у больных КРР позволяет добиться обнадеживающих отдаленных результатов. Дискутабельным остается вопрос об использовании химиотерапии с последующей радикальной операцией у больных КРР с резектабельными метастазами в печень [4]. Так, в результате применения предоперационного противоопухолевого лекарственного воздействия снижается частота рецидивов и улучшается выживаемость больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) [5]. Кроме положительного эффекта от химиотерапии, было показано улучшение непосредственных и отдаленных онкологических результатов за счет дополнительного использования таргетных препаратов. В настоящее время определены показания к назначению анти-VEGF и анти-EGFR агентов и доказано, что цетуксимаб эффективен лишь у категории больных с диким типом гена KRAS, а применение бевацизумаба оправдано в случае мутации генов семейства RAS [6].

По данным клинических исследований [7,8], применение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у больных мКРР с неоперабельными метастазами в печени приводит к увеличению частоты радикальных резекций (R0) до 49%. Кроме того, было показано, что использование НАХТ не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и не удлиняет сроков госпитализации [9, 10]. Вместе с тем, к недостаткам предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения относится потенциальная токсичность используемых препаратов. В частности, имеются данные о развитии стеатогепатита у 4-11% больных при использовании иринотекана и синусоидального поражения печени в 26-42% случаев после введения оксалиплатина [11]. При этом, по данным Hirokawa F. [12] в результате применения НАХТ на основе препаратов фторпиримидинового ряда, оксалиплатина, иринотекана и бевацизумаба отмечалось статистически значимое снижение 5-летней общей и безрецидивной выживаемости - 39% и 23% соответственно по сравнению с только хирургическим лечением - 66% и 62% соответственно (р=0,002). Таким образом, в связи с отсутствием четких рекомендаций по лечению больных мКРР и недостаточным объемом доказательной базы в виде рандомизированных исследований, поиск новых лечебных подходов является актуальной задачей современной онкологии.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения мКРР (прототипом) является способ [13], включающий в себя 8 курсов индукционной химиотерапии (бевацизумаб 5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, 5-фторурацил 3200 мг/м² внутривенно капельно в течение 48 часов; перерыв между курсами 2 недели) с последующей адъювантной химиотерапией по схеме 1 (капецитабин 500 мг 3 раза в день перорально, циклофосфамид 50 мг в день перорально и бевацизумаб 7,5 мг/кг внутривенно капельно; перерыв между курсами 3 недели) или по схеме 2 (бевацизумаб в монорежиме 7,5 мг/кг внутривенно капельно; перерыв между курсами 3 недели). Следует отметить, что лечение по указанному способу проводилось у больных КРР с нерезектабельными метастазами в печень. При этом мутации в генах RAS и BRAF были обнаружены только в 65% и 9% случаях соответственно. При использовании данного способа комбинированного лечения мКРР были получены обнадеживающие данные. Так, в результате индукционной химиотерапии объективный ответ опухоли удалось достигнуть у 63% больных, однако полных морфологических регрессий зафиксировано не было. Кроме того, противоопухолевое лекарственное лечение в полном объеме не удалось завершить у 28,5% больных в связи с развившимися токсическими реакциями, прогрессированием опухолевого процесса и летальными исходами (3,4%). Из осложнений химиотерапии наиболее часто встречались нейтропения III-IV степени (55%), фебрильная нейтропения (11,3%), диарея (13,4%), астения (10,8%), стоматит (3,9%), анорексия (5,2%) и артериальная гипертензия (3,5%). У больных с регрессией опухолевого процесса радикальные операции (R0) удалось выполнить только в 34% случаев. Медиана наблюдения за больными составила 35,9 месяцев, при этом среднее время до прогрессирования не превышало 12 месяцев, и только у 23% больных не было выявлено признаков прогрессирования заболевания по истечении 36 месяцев.

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутации в генах KRAS и BRAF, путем проведения курсов противоопухолевого лекарственного лечения, включающего введение бевацизумаба 5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, иринотекана 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, лейковорина 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила 3200 мг/м² внутривенно капельно, проводят три курса предоперационного лечения, при этом инфузию лейковорина проводят в 1 и 2 дни по 200 мг/м², 5-фторурацил вводят в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней, после завершения предоперационного лечения при наличии объективного ответа опухоли выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени R0, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме, но без введения бевацизумаба.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

а) лечение проводят у больных КРР с резектабельными метастазами в печень и при наличии мутаций в генах KRAS и BRAF;

б) используют 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного противоопухолевого лекарственного лечения;

в) введение лейковорина в дозе 200 мг/м² проводят в 1-2 дни, длительность инфузии 5-фторурацила 3200 мг/м² сокращена до 46 часов;

г) перерыв между курсами предоперационного и адъювантного лечения составляет 12 дней;

д) хирургическое лечение в радикальном объеме (R0) проводят у всех больных мКРР.

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа "изобретательскому уровню".

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может использоваться в клинической практике для комбинированного лечения больных метастатическим колоректальным раком.

Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования с использованием спиральной компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей (СКТ ОГК+ОБП), магнитно-резонансной томографии органов малого таза (МРТ-ОМТ), видеоколоноскопии (ВКС) с биопсией и патоморфологического исследования подтверждается диагноз - колоректальный рак с синхронным изолированным поражением печени. После выявления мутаций в генах семейства KRAS и BRAF проводят 3 курса предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, при этом используют бевацизумаб 5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м² внутривенно капельно в 1-2 дни и 5-фторурацил 3200 мг/м² внутривенно капельно в виде 46-часовой инфузии, перерыв между курсами химиотерапии 12 дней. После завершения предоперационного лечения повторно проводится обследование для оценки объективного ответа опухоли. Далее выполняют симультанную радикальнуюя операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени (R0). В послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме, но без использования бевацизумаба.

Обоснование способа: Выживаемость больных мКРР напрямую зависит от числа пораженных органов-мишеней и количества метастазов в каждом органе. Так, при солитарном поражении печени или легких на фоне комбинированного лечения появляется возможность добиться 5-летней выживаемости у 40-60% больных [14]. Однако при использовании только лекарственной терапии у данной категории больных общая выживаемость не превышает 29 месяцев.

При изолированном поражении печени у больных КРР с успехом применяются резекции метастатических очагов в печени. Показано, что в результате хирургического лечения в радикальном объеме (R0) 40-50% больных переживают 5-летний срок, но у 50-60% больных в различные периоды наблюдения продолжается прогрессирование опухолевого процесса в печени [15]. В связи с этим, в мировой литературе широко обсуждается возможность применения периоперационной химиотерапии с целью повышения резектабельности и воздействия на микрометастазы.

Прогноз жизни больных КРР с изолированным поражением печени во многом зависит от степени регрессии опухоли. Было показано, что назначение схем химиотерапии, сопровождающихся высоким объективным ответом, приводит к увеличению частоты выполнения радикальных резекций [16]. В этих случаях трехкомпонентные схемы химиотерапии являются наиболее оптимальными при выборе тактики лечения [17]. Следует отметить, что по литературным данным количество курсов индукционной терапии не должно превышать 6-ти в связи с риском развития периоперационных осложнений в виде печеночной недостаточности и послеоперационных кровотечений, а также для исключения появления «потерянных» метастазов [18]. Кроме того, для профилактики интраоперационного кровотечения, оперативное вмешательство на печени рекомендуется проводить не ранее, чем через 4 недели после окончания инфузии бевацизумаба, что обусловлено механизмом его действия и периодом полувыведения из организма.

Эффективность трехкомпонентных режимов химиотерапии при мКРР была доказана в ряде работ. Так, в рандомизированном исследовании III фазы (Gruppo Oncologico Nord Ovest) [19], проведено сравнение эффективности дуплета FOLFIRI и триплета FOLFOXIRT с общим количеством курсов химиотерапии, достигающим 12 циклов. Было показано, что частота полных ответов составила 6% и 7% соответственно, однако частичный регресс при FOLFIRI был ниже - 28%, чем при FOLFOXIRI - 53%. Нейтропения, диарея, тошнота/рвота, тромбоцитопения чаще встречались после триплета FOLFOXIRI, однако частота применения симптоматической терапии с целью коррекции токсических реакций при обеих схемах химиотерапии не отличалась. Вместе с тем, применение режима FOLFOXIRI в силу достижения большей частоты объективных ответов по сравнению с FOLFIRI (60% против 34% соответственно), позволило достоверно увеличить число радикальных резекций печени до 36% относительно FOLFIRI - 12% (р=0,017). Следует отметить, что медиана длительности предоперационного лечения составила 5,5 мес. Стеатогепатит выявлен у 5% больных. Интенсивный режим влиял на выживаемость больных: медиана продолжительности жизни при триплете была достоверно выше и составила 22,6 месяца относительно дуплета - 16,7 месяцев (р=0,032).

Аналогичные результаты были получены в исследовании TRIBE [20], в котором у больных КРР с потенциально резектабельными метастазами в печень проведено сравнение схем химиотерапии FOLFOXIRI и FOLFIRI в сочетании с бевацизумабом. В результате применения триплета FOLFOXIRI было отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (12,3 месяцев), относительно дуплета FOLFIRI (9,7 месяцев). При этом частота и характер нежелательных явлений при FOLFOXIRI и FOLFIRI не различался.

Вместе с тем в китайском исследовании [21], по оценке переносимости и эффективности триплетной химиотерапии FOLFOXIRI+бевацизумаб, в которое было включено 315 больных мКРР, было показано, что из общего количества запланированных курсов лечения в 7,5% случаев потребовалась редукция дозы, а в 10,7% случаев пришлось отложить терапию в среднем на 5 (3-13) дней. Нежелательные явления III-IV степени зафиксированы у 132 больных, включая нейтропении - 69 (22,1%) случаев, общую слабость - 35 (11,2%) и анемию - 28 (8,9%). Осложнения, потребовавшие назначения симптоматической терапии или выполнения экстренных хирургических вмешательств, отмечены у 20 (6,4%) больных, из них у 13 (4,2%) зафиксирована фебрильная нейтропения, перфорация толстой кишки - у 7 (2,2%) больных и у 9 (2,9%) больных развился сепсис. Общая эффективность лекарственного противоопухолевого лечения составила 63,8% (частичный ответ - 61,6%, полный ответ - 2,3%), стабилизация процесса - 29,9%, и прогрессирование - 6,2%. При этом, если количество курсов химиотерапии FOLFOXIRI+бевацизумаб было меньше 4-х, то частота объективного ответа составила 40,9%, а если количество курсов было больше 4-х, то объективный ответ был достоверно выше и составил 81,1% (р<0,001).

В связи с тем, что в предлагаемом способе комбинированного лечения предоперационная химиотерапия проводится при мКРР, для снижения частоты нежелательных явлений и периоперационных осложнений, количество курсов химиотерапии было сокращено до 3-х. Необходимо отметить, что сокращение количества курсов химиотерапии с позиций обеспечения удовлетворительной переносимости предоперационного лечения может привести к негативным онкологическим результатам -ограничению возможности выполнения радикальной операции (R0) и повышению риска развития раннего локо-регионарного рецидива или гематогенной диссеминации опухолевого процесса [17]. В связи с этим для оптимального противоопухолевого воздействия с приемлемым уровнем нежелательных реакций на предоперационном этапе применяется 3 курса химиотерапии с интервалами между ними в 12 дней, что обеспечивает профилактику и снижение количества послеоперационных осложнений. Вместе с тем, для достижения необходимого контроля над заболеванием после радикального хирургического лечения используются 3 курса адъювантной химиотерапии, но без бевацизумаба, так как в послеоперационном периоде для него отсутствуют точки приложения. При этом для интенсификации лечения перерыв между курсами адъювантного лечения так же составляет 12 дней.

Для сокращения длительности курсов противоопухолевого лекарственного лечения время введения 5-фторурацила было редуцировано до 46 часов, что не приводит к увеличению частоты развития нежелательных явлений и повышению числа периоперационных осложнений, а дополнительное введение лейковорина 200 мг/м² во 2-ой день улучшает переносимость 5-фторурацила, при этом усиливая его противоопухолевое воздействие [22, 23].

Применение данного подхода, а также использование таргетного препарата бевацизумаб только при наличии мутаций в генах KRAS и BRAF обеспечивает максимальный объективный ответ как первичной опухоли в кишке, так и метастатических узлов в печени, что позволяет выполнить радикальное хирургическое лечение (R0) у всех больных мКРР.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения больных мКРР. Клинический пример 1:

Больная А., 67 лет, диагноз: Рак сигмовидной кишки, метастатическое поражение VIII сегмента правой доли печени, mtKRAS, mtBRAF. Стадия IVA, cT₃N₀M₁. Гистологическое заключение - высокодифференцированная аденокарцинома с фокусами некроза и воспалением. По данным МРТ-ОМТ (18.04.2019 г.) на расстоянии 25 см от наружного сфинктера определяется опухолевое образование в виде циркулярного утолщения стенок сигмовидной кишки общей протяженностью 35 мм без инвазии окружающих тканей, и брыжейки толстой кишки. Увеличенных лимфатических узлов в брюшной полости не определяется. Заключение: опухоль сигмовидной кишки, без поражения регионарных лимфатических узлов. СКТ-ОБП (19.04.2019 г. ) в VIII сегменте правой доли печени определяются 2 очаговых образования овальной формы с нечеткими контурами, однородной структурой, размерами 26*25*27 мм и 19*15*19 мм, неравномерно накапливают контраст по периферии, в гепатотропную фазу вымывают парамагнетик. Заключение: признаки метастатического поражения VIII сегмента правой доли печени. Согласно заявленному способу 26.04.2019-27.04.2019, 10.05.2019-11.05.2019, 24.05.2019-25.05.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие иринотекан 300 мг внутривенная 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, бевацизумаб 900 мг 60-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Во время проведения предоперационного лечения побочных эффектов не отмечено. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (10.06.2019 г. ) выявлена частичная регрессия - опухоль в толстой кишке уменьшилась с 35 мм до 15 мм. По данным СКТ-ОБП (11.06.2019 г. ) отмечен частичный регресс метастатических очагов в печени - с 26*25*27 мм до 10*11*13 мм и с 19*15*19 мм до 10*10*12 мм. В плановом порядке 21.06.2019 г. выполнена операция: лапароскопическая резекция сигмовидной кишки с лимфодиссекцией Д3, симультанная анатомическая резекция VIII сегмента правой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли III степени. Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии. В плане адъювантной терапии больной проведено 3 курса адъювантного лечения по предложенной схеме без добавления бевацизумаба. При динамическом наблюдении в течение 3 месяцев данных за местный рецидив и прогрессирование опухолевого процесса не выявлено. Клинический пример 2:

Больная Б., 36 лет, диагноз: Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки, метастатическое поражение IV и VIII сегментов печени, mtKRAS, mtBRAF. Стадия IVA, cT₃N₁M₁. Гистологическое заключение - аденокарцинома умеренной степени дифференцировки с выраженным фибропластическим компонентом. По данным МРТ-ОМТ (08.04.2019 г. ) в верхнеампулярном отделе прямой кишки определяется циркулярное неравномерное утолщение стенки кишки до 18 мм, протяженностью 50 мм, в параректальной клетчатке определяются множественные лимфатические узлы с признаками метастатического поражения максимальным размером 17*14*15 мм. Заключение: опухоль верхнеампулярного отдела прямой кишки с метастатическим поражением параректальных лимфатических узлов. СКТ-ОБП (09.04.2019 г. ) выявлены 2 участка метастатического поражения IV (39 мм) и VIII (20 мм) сегментов печени. Согласно заявленному способу 09.04.2019-10.04.2019, 19.04.2019-20.04.2019, 03.05.2019-04.05.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие иринотекан 300 мг внутривенная 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, бевацизумаб 900 мг 60-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Предоперационное лечение больная перенесла удовлетворительно, нежелательных явлений отмечено не было. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (20.05.2019 г. ) зафиксирована частичная регрессия - протяженность опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки уменьшилась с 50 мм до 29 мм, а размеры лимфатических узлов сократились с 17*14*15 мм до 10*10*9 мм. При проведении СКТ-ОБП (20.05.2019 г. ) отмечен частичный регресс метастатических очагов в печени с 39 мм до 21 мм и с 20 мм до 7 мм. В плановом порядке 03.06.2019 г. больной выполнена операция: лапароскопическая передняя резекция прямой кишки с парциальной ТМЕ и симультанная атипичная резекция IV и VIII сегментов печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз III степени. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 12 сутки. При динамическом наблюдении в течение 3 месяцев после операции данных за рецидив и прогрессирование заболевания не получено.

Данным способом пролечено 10 больных с морфологически верифицированным мКРР с изолированным поражением печени, из них мужчин - 3 (30%) и женщин - 7 (70%). Средний возраст больных составил 60 лет. Исходно у всех больных распространенность опухолевого процесса соответствовала IV стадии: у 3 (30%) больных - cT₃N₀M₁, у 2 (20%) больных - cT₃N₁M₁, у 1 (10%) больного - cT₄N₀M₁ и у 4 (40%) больных - cT₄N₂M₁. Во всех случаях предоперационное лечение было проведено в полном объеме. При оценке непосредственной эффективности предоперационного лечения в 100% случаев отмечен частичный регресс как первичной опухоли, так и метастатических очагов в печени. Несмотря на многокомпонентную терапию, переносимость химиотерапии была удовлетворительная, из нежелательных явлений отмечалась только лейкопения II степени (20%), которая не потребовала медикаментозной коррекции, не препятствовала продолжению химиотерапии и не удлиняла сроков начала хирургического лечения. Хирургическое лечение выполнялось через 4 недели после окончания предоперационного лечения. У всех больных операция была проведена в радикальном объеме - лапароскопическая резекция ободочной кишки с лимфодиссекцией Д3 или передняя резекция прямой кишки с частичной ТМЕ; симультанно лапаротомным доступом выполнялась резекция метастатических очагов в печени. При патоморфологическом исследовании краев резекции печени, установлено, что R0 резекции были выполнены у 100% больных. В послеоперационном периоде у 1 (10%) больного зафиксировано нагноение лапаротомной раны и у 1 (10%) больного сформировался наружный желчный свищ, который был купирован купированный консервативно в течение 14 дней. Осложнений, потребовавших повторного оперативного вмешательства, не зафиксировано. Послеоперационной летальности не было. При анализе характера повреждения опухолевой ткани в результате предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения установлено, что лечебный патоморфоз III степени зафиксирован в 6 (60%) случаев, II степени в 4 (40%) случаях. Стоит отметить, что лечебный патоморфоз в первичной опухоли и метастатических очагах был одинаковым. Период динамического наблюдения за больными составил 12 месяцев, на протяжении которого признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.

Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.

2. Dekker E., Tanis P.J., Vleugels J.L.A., et al. Colorectal cancer. Lancet. 2019;394(10207):1467-1480. doi:10.1016/S0140-6736(19)32319-0.

3. Базин И. С.Современные подходы к химиотерапии в лечении диссеминированного рака толстой кишки // Онкологическая колопроктология. - 2011. - №. 3.

4. Chakedis J., Schmidt C.R. Surgical Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018; 27(2):377-399. doi:10.1016/j.soc.2017.11.010.

5. Elshenawy M.A., Badran A., Aljubran A., et al. Survival benefit of surgical resection after first-line triplet chemotherapy and bevacizumab in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer. World J Surg Oncol. 2020;18(1):163. Published 2020 Jul 8. doi:10.1186/s12957-020-01930-8.

6. Souglakos J., Androulakis N., Syrigos K., et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006;94(6):798-805. doi:10.1038/sj.bjc.6603011.

7. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-1676. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.

8. Ho W.M., Ma В., Mok Т., et al. Liver resection after irinotecan, 5-fluorouracil, and folinic acid for patients with unresectable colorectal liver metastases: a multicenter phase II study by the Cancer Therapeutic Research Group.Med Oncol. 2005;22(3):303-312. doi:10.1385/MO:22:3:303.

9. Nordlinger В., Sorbye H., Glimelius В., et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371 (9617): 1007-1016. doi: 10.1016/SO140-6736(08)60455-9.

10. Tsoulfas G., Pramateftakis M.G., Kanellos I. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancer. World J Gastrointest Oncol. 2011;3(1):l-9. doi:10.4251/wjgo.v3.i1.1.

11. Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 2:ii13-ii16.doi:10.1093/annonc/mdg731.

12. Hirokawa F., Asakuma M., Komeda K., et al. Is neoadjuvant chemotherapy appropriate for patients with resectable liver metastases from colorectal cancer?. Surg Today. 2019;49(1):82-89. doi: 10.1007/s00595-018-1716-x.

13. Cremolini C, Marmorino F., Bergamo F., et al. Phase II randomised study of maintenance treatment with bevacizumab or bevacizumab plus metronomic chemotherapy after first-line induction with FOLFOXIRI plus Bevacizumab for metastatic colorectal cancer patients: the MOMA trial. Eur J Cancer. 2019;109:175-182. doi:10.1016/j.ejca.2018.12.028.

14. Kim K., Kim Y.W., Shim H., et al. Differences in clinical features and oncologic outcomes between metastatic right and left colon cancer. J BUON. 2018 Dec;23(7):11-18.PMID: 30722106.

15. Mody K., Bekaii-Saab T. Clinical Trials and Progress in Metastatic Colon Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018 Apr;27(2):349-365. doi: 10.1016/j.soc.2017.11.008. PMID: 29496094.

16. Poultsides G.A., Bao F., Servais E.L., et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy in colorectal liver metastases: fibrosis, not necrosis, predicts outcome. Ann Surg Oncol. 2012 Sep;19(9):2797-804. doi: 10.1245/s10434-012-2335-l.

17. Shindoh J., Loyer E.M., Kopetz S., et al. Optimal morphologic response to preoperative chemotherapy: an alternate outcome end point before resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2012 Dec 20;30(36):4566-72. doi: 10.1200/JCO.2012.45.2854. Epub 2012 Nov 13. PMID: 23150701; PMCID: PMC3518730.

18. Overman M.J., Maru D.M., Charnsangavej C, et al. Oxaliplatin-mediated increase in spleen size as a biomarker for the development of hepatic sinusoidal injury. J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15):2549-55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.5701.

19. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.

20. Cremolini C, Loupakis F., Antoniotti C, et al. Early tumor shrinkage and depth of response predict long-term outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with first-line chemotherapy plus bevacizumab: results from phase III TRIBE trial by the Gruppo Oncologico del Nord Ovest. Ann Oncol. 2015 Jun;26(6):1188-1194. doi: 10.1093/annonc/mdv112.

21. Cai Y., Deng R., Hu H., et al. [Analysis on safety and preliminary efficacy of dose-modified regimen of 5-fluorouracil plus oxaliplatin and irinotecan (FOLFOXIRI) in advanced colorectal cancer]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2018 Sep 25;21(9):1045-1050. Chinese. PMID: 30269326.

22. Gruenberger Т., Bridgewater J., Chau I., et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4):702-708. doi: 10.1093/annonc/mdu580. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25538173.

23. Tataryn B.B., Kryzhanivska A.Y., Golotyuk V.V., Partykevych Y.D. [Chemotherapy in colon cancer]. Wiad Lek. 2018;71(9):1674-1680. Ukrainian. PMID: 30737921.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутации в генах KRAS и BRAF. Способ включает введение бевацизумаба 5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, иринотекана 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, лейковорина 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила 3200 мг/м² внутривенно капельно. Проводят три курса предоперационного лечения, при этом инфузию лейковорина проводят в 1 и 2 дни по 200 мг/м², 5-фторурацил вводят в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней. После завершения предоперационного лечения при наличии объективного ответа опухоли выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени R0, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме, но без введения бевацизумаба. Использование изобретения позволяет улучшить результаты комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных. 2 пр.

Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при наличии мутации в генах KRAS и BRAF путем проведения курсов противоопухолевого лекарственного лечения, включающего введение бевацизумаба 5 мг/кг внутривенно капельно в 1 день, иринотекана 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, лейковорина 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила 3200 мг/м² внутривенно капельно, проводят три курса предоперационного лечения, при этом инфузию лейковорина проводят в 1 и 2 дни по 200 мг/м², 5-фторурацил вводят в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней, после завершения предоперационного лечения при наличии объективного ответа опухоли выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени R0, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме, но без введения бевацизумаба.