Способ комбинированного лечения верхнеампулярного рака прямой кишки II A-B и III B стадии с негативными факторами прогноза и отсутствием мутаций в генах KRAS Российский патент 2024 года по МПК A61K31/282 A61K31/513 A61K31/506 A61K39/395 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения верхнеампулярного рака прямой кишки (РПК).

В настоящее время при местнораспространенном РПК стандартным является применение лучевой или химиолучевой терапии (ХЛТ) с последующим хирургическим лечением [1, 2]. В результате предоперационной ХЛТ отмечается регрессия опухоли (50-60%) и регистрируется полный патоморфологический ответ (10-30%), что приводит к снижению частоты локорегионарных рецидивов и улучшению выживаемости больных РПК [3, 4].

Вместе с тем, по данным ранее проведенных рандомизированных исследований [5, 6] было показано, что при использовании короткого курса предоперационной лучевой терапии развиваются лучевые реакции и осложнения (анальная инконтиненция, сексуальные дисфункции и др.), приводящие к значительному снижению качества жизни больных. Аналогичные результаты были зафиксированы при проведении пролонгированной предоперационной ХЛТ [7, 8].

В связи с этим в последние годы у больных РПК стала применяться только предоперационная химиотерапия без лучевой терапии, что позволило исключить негативное влияние лучевой терапии на работу анального сфинктера и сократить количество послеоперационных осложнений. Предоперационная химиотерапия проводится с использованием оксалиплатина и фторпиримидинов, при этом по данным разных авторов [9-13] среднее количество курсов, завершенность лечения, частота нежелательных явлений III-IV степени, сроки начала хирургического лечения и уровень послеоперационных осложнений варьируют в широких пределах. Кроме того, частота полных патоморфологических ответов опухоли на проводимую предоперационную химиотерапию значительно отличается, что в сочетании с распространенностью опухолевого процесса напрямую влияет на выживаемость больных.

Дополнительно к химиотерапии возможно применение моноклональных антител, блокирующих эндотелиальный фактор роста VEGF (бевацизумаб) или эпидермальный фактор роста EGFR (цетуксимаб или панитумумаб). Впервые совместное использование химиотерапии и таргетной терапии было реализовано у больных с метастатическим колоректальным раком (мКРР). В частности, было показано, что добавление бевацизумаба к химиотерапии на основе фторпиримидинов приводило к достоверному увеличению времени до прогрессирования. Следует отметить, что моноклональные анти-EGFR антитела (цетуксимаб и панитумумаб) обладают активностью только у больных с отсутствием мутаций в генах KRAS. Сочетание цетуксимаба и панитумумаба с режимами химиотерапии на основе иринотекана, оксалиплатина и фторпиримидинов позволило улучшить непосредственные и отдаленные результаты.

Полученные данные послужили основанием для применения химиотаргетной терапии у операбельных больных РПК в качестве неоадьювантного лечения. Так, в настоящее время известны исследования [14, 15] по проведению предоперационного лечения с использованием фторпиримидинов, оксалиплатина и бевацизумаба. Было показано, что результаты лечения существенно разнились: полный патоморфологический ответ опухоли составил 4,3-25%, а частота отдаленных метастазов достигала 12,5-27,7%. При этом из нежелательных явлений химиотаргетной терапии преобладала периферическая нейропатия (52%), анемия (44%), нейтропения (28%), включая токсичность III-IV степени (28%) [14], а также кардио-васкулярная токсичность (6,3%) [15]. Таким образом, в рамках комбинированного лечения РПК актуальным является поиск новых вариантов с использованием предоперационной противоопухолевой лекарственной терапии.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения РПК (прототипом) является способ [16], включающий в себя 4 курса неоадьювантной химиотерапии по схеме САРОХ (оксалиплатин в дозе 130 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, капецитабин в дозе 2000 мг/м² перорально в виде двух разделенных доз с 1 по 14 дни, каждые 3 недели) в сочетании с таргетной терапией (цетуксимаб в дозе 400 мг/м² внутривенно капельно 1-часовая инфузия в 1 день, далее в дозе 250 мг/м² еженедельно) с последующей ХЛТ (облучение в СОД 50,4 Гр в сочетании с капецитабином в дозе 1650 мг/м²/день перорально и цетуксимабом в дозе 250 мг/м² внутривенно капельно еженедельно), после чего проводят хирургическое лечение и 4 курса адьювантной химиотерапии по схеме САРОХ. Данным способом комбинированное лечение было проведено 83 больным, при этом по результатам молекулярно-генетического тестирования у 46 больных было установлено отсутствие мутаций в генах KRAS. К негативным факторам прогноза относились критерии, определяемые при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ): распространенность опухоли T3c-d (50%), Т4 (26%), CRM+ (57%), экстрамуральная венозная инвазия (72%) и низкое расположение опухоли - на уровне или ниже леваторов (48%). Следует отметить, что неоадьювантная химиотерапия и таргетная терапия не были завершены у 5 (6%) больных в связи с развившимися токсическими явлениями - 4 (4,8%) и летальным исходом - 1 (1,2%). Кроме того, при проведении химиотерапии доза капецитабина была снижена с 2000 до 1700 мг/м² после того, как у 4 из первых 14 больных развилась диарея III степени, потребовавшая госпитализации. Нежелательные явления химиотаргетной терапии ≥III степени тяжести отмечались у 31 (37,3%) больного и включали кожную токсичность (10%), общую слабость (10%), диарею (8%), ладонно-подошвенный синдром (4%), периферическую нейропатию (2%), тошноту/рвоту (2%), фебрильную нейтропению (1%) и явления стоматита (1%). При оценке непосредственной эффективности химиотаргетной терапии было зафиксировано 5 (11%) случаев полной регрессий опухоли, 27 (59%) случаев частичной регрессии и 12 (26%) случаев стабилизации. Последующая ХЛТ в полном объеме не была завершена еще у 5 (6%) больных, так как у 4 (4,8%) больных произошло прогрессирование заболевания и 1 (1,2%) больной отказался от продолжения лечения. При анализе переносимости ХЛТ установлено, что встречались нежелательные явления ≥III степени тяжести, такие как диарея (10%), кожная токсичность (9%) и ладонно-подошвенный синдром (4%). Хирургическое лечение проведено у 45 (97,8%) из 46 больных с диким типом гена KRAS (отсутствие мутации), включая радикальные операции (R0) - 43 (96%) и паллиативные резекции (R2) - 2 (4%). Полный ответ опухоли, подтвержденный морфологическим исследованием операционного материала, зафиксирован у 5 (11%) больных. В течение 1-го наблюдения из 46 больных у 1 (2,2%) развилось прогрессирование заболевания в виде гематогенного метастазирования, что привело к смерти больного. Однолетняя безрецидивная и общая выживаемость составила 97,8%.

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения верхнеампулярного рака прямой кишки IIA-В и IIIB стадии с негативными факторами прогноза и отсутствием мутаций в генах KRAS за счет снижения токсичности, длительности лечения и улучшения его переносимости, повышения объективного ответа опухоли и частоты выполнения радикальных операций.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения верхнеампулярного рака прямой кишки IIA-В и IIIB стадии с негативными факторами прогноза и отсутствием мутаций в генах KRAS, включающем проведение курсов химиотаргетной терапии с использованием оксалиплатина в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, препарата из группы фторпиримидинов и цетуксимаба внутривенно капельно с последующим хирургическим лечением, на предоперационном этапе проводят 2 курса химиотерапии с использованием лейковорина в дозе 400 мг/м² внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, 5-фторурацила в дозе 400 мг/м² внутривенно болюсно в 1 день и 5-фторурацила в дозе 2400 мг/м² внутривенно капельно в течение 46 часов, после чего проводят 4 курса таргетной терапии цетуксимабом в дозе 500 мг/м² в течение 90 минут в 1 день в сочетании с курсами химиотерапии по вышеуказанной схеме, перерыв между курсами химиотерапии составляет 11 дней.

Предлагаемый способ соответствует критерию «новизна», так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

1) лечение проводится у больных с поражением верхнеампулярного отдела прямой кишки IIA (mrT3dN0M0, CRM+), IIB (mrT4aN0M0) и IIIB (mrT3-4aN1M0) стадии с отсутствием мутаций в генах KRAS;

2) предоперационная ХЛТ не используется, в результате чего длительность предоперационного лечения сокращена ≈ на 4 недели;

3) общее количество курсов химиотерапии снижено с 8 до 6, а таргетной терапии - с 9 до 4;

4) все курсы химиотерапии применяются на предоперационном этапе, при этом первые 2 курса химиотерапии проводятся без таргетной терапии, а последующие 4 курса химиотерапии сочетаются с таргетной терапией;

5) в качестве фторпиримидинов используется 5-фторурацил по схеме: лейковорин в дозе 400 мг/м² внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² внутривенно болюсно в 1 день и 5-фторурацил в дозе 2400 мг/м² внутривенно капельно в течение 46 часов;

6) инфузия цетуксимаба проводится в дозе 500 мг/м² в течение 90 минут в 1 день;

7) перерыв между курсами предоперационной химиотерапии составляет 11 дней.

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа «изобретательскому уровню».

Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», так как оно может использоваться в клинической практике для комбинированного лечения больных раком верхнеампулярного отдела прямой кишки IIA-В и IIIB стадии с негативными факторами прогноза и отсутствием мутаций в генах KRAS.

Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования, включающего магнитно-резонансную томографию органов малого таза (МРТ-ОМТ), видеоколоноскопию с биопсией опухоли, спиральную компьютерную томографию органов грудной клетки и органов брюшной полости (СКТ-ОГК и ОБП), диагностическую лапароскопию определяют исходную распространенность опухолевого процесса. При выявлении поражения верхнеампулярного отдела прямой кишки IIA (mrT3dN0M0, CRM+), IIB (mrT4aN0M0) и IIIB (mrT3-4aN1M0) стадии с отсутствием мутаций в генах KRAS проводят 6 курсов предоперационной химиотерапии с использованием оксалиплатина в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, лейковорина в дозе 400 мг/м² внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, 5-фторурацила в дозе 400 мг/м² внутривенно болюсно в 1 день и 5-фторурацила в дозе 2400 мг/м² внутривенно капельно в течение 46 часов, при этом 3-6 курсы химиотерапии сочетаются с таргетной терапией цетуксимабом в дозе 500 мг/м² внутривенно капельно в течение 90 минут в 1 день, перерыв между курсами химиотерапии составляет 11 дней. После завершения предоперационного лечения проводят контрольное обследование в прежнем объеме для оценки объективного ответа опухоли, после чего выполняют радикальную операцию.

Обоснование способа: Предоперационная лучевая терапия или ХЛТ на основе препаратов из группы фторпиримидинов с последующим хирургическим лечением является стандартной лечебной стратегией у больных местнораспространенным РПК [17]. Однако, было показано, что предоперационная ХЛТ негативно влияет на уровень послеоперационных осложнений, включая несостоятельность анастомоза [18] и дисфункцию анального сфинктера [7], а также увеличивает частоту поздних осложнений, таких как нарушение сексуальной функции, мочеиспускания и дефекации [6, 19].

Важная проблема, связанная с предоперационным лечением, заключается в том, что хирургическое лечение в ряде случаев может быть не проведено в связи с прогрессированием опухолевого процесса в процессе лечения. Вместе с тем, применение новых цитостатических препаратов в сочетании с таргетной терапией позволяет заметно повысить частоту объективного ответа опухоли и улучшить прогноз у больных РПК. Полученные результаты послужили основанием для проведения предоперационной химиотаргетной терапии без облучения [14, 15]. При этом, в зависимости от схемы химиотерапии (на основе 5-фторурацила или капецитабина) имеются отличия по проведению таргетной терапии: бевацизумаб применяется каждые 2-3 недели, панитумумаб используется через 2 недели, а цетуксимаб должен вводиться 1 раз в неделю.

В предлагаемом способе в отличие от прототипа [16] у больных РПК с поражением верхнеампулярного отдела при IIA (mrT3dN0M0, CRM+), IIB (mrT4aN0M0) и IIIB (mrT3-4aN1M0) стадии и отсутствии мутаций в генах KRAS с целью снижения токсичности, длительности лечения и улучшения его переносимости на предоперационном этапе лучевая терапия не проводится и общее количество курсов химиотерапии снижено с 8 до 6, а таргетной терапии - с 9 до 4, что позволяет сократить время предоперационного лечения ≈ на 4 недели. Однако, сокращение количества курсов лекарственной противоопухолевой терапии и отказ от облучения с позиций обеспечения лучшей переносимости проводимого лечения и сохранения качества жизни больных РПК на должном уровне может привести к негативным онкологическим результатам в виде снижения резектабельности и частоты выполнения радикальных операций (R0), повышения риска развития местных рецидивов и/или гематогенных метастазов [14]. С целью интенсификации лечения и реализации максимального объективного ответа опухоли в заявленном способе все 6 курсов химиотерапии применяются на предоперационном этапе и интервал между ними сокращен до 11 дней. При этом первые 2 курса химиотерапии проводятся без таргетной терапии, а последующие 4 курса химиотерапии сочетаются с таргетной терапией цетуксимабом. Кроме того, для достижения указанных целей в качестве фторпиримидинов вместо пероральной формы (капецитабин) используется парентеральная форма (5-фторурацил), а доза цетуксимаба увеличена до 500 мг/м² с длительностью инфузии 90 минут. Все это обеспечивает максимальный повреждающий эффект на опухоль на предоперационном этапе с приемлемым уровнем нежелательных явлений и повышает частоту выполнения оперативных вмешательств в радикальном объеме (R0).

Таким образом, в заявленном способе с одной стороны уменьшение общего количества курсов химио- и таргетной терапии и отказ от проведения облучения направлено на снижение частоты нежелательных явлений, повышение завершенности предоперационного лечения и сокращения его длительности, с другой стороны перенос курсов химиотерапии с послеоперационного на предоперационный этап, снижение интервала между ними, замена таблетированной формы фторпиримидинов на инъекционную и повышение дозы таргетной терапии должно обеспечить выраженный канцероцидный эффект в виде повышения объективного ответа опухоли, включая полный патоморфологический регресс, и частоты выполнения радикальных операций (R0). Улучшение переносимости и эффективности комбинированного лечения верхнеампулярного рака прямой кишки IIA-В и IIIB стадии с негативными факторами прогноза и отсутствием мутаций в генах KRAS за счет применения предлагаемого способа подтверждается следующими данными:

Клинический пример 1

Больная Д., 63 лет, диагноз: Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки. Стадия IIB, mrT4aN0M0. Гистологическое заключение - Высокодифференцированная аденокарцинома. Мутации в генах KRAS отсутствуют (wtKRAS). По данным МРТ-ОМТ (18.02.2022) на расстоянии 10 см от анального сфинктера отмечается опухолевое образование в виде неравномерного циркулярного утолщения стенок прямой кишки (от 7 до 12 мм), протяженностью до 38 мм. В параректальной клетчатке и по ходу ветвей прямокишечной артерии лимфоузлы не визуализируются. Видеоколоноскопия (16.02.2022): в верхнеампулярном отделе прямой кишки по левой полуокружности определяется опухоль, которая по длиннику достигает 4 см. При СКТ-ОГК и ОБП (17.02.2022) данных за отдаленное метастазирование не получено. С целью хирургического стадирования 21.02.2022 выполнена диагностическая лапароскопия. В период с 22.02.2022 по 04.05.2022 проведено комбинированное лечение заявленным способом: 6 курсов предоперационной химиотерапии с использованием оксалиплатина в дозе 150 мг внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, лейковорина в дозе 700 мг внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, 5-фторурацила в дозе 700 мг внутривенно болюсно в 1 день и 5-фторурацила в дозе 4320 мг внутривенно капельно в течение 46 часов, при этом 3-6 курсы химиотерапии сочетались с таргетной терапией цетуксимабом в дозе 900 мг внутривенно капельно в течение 90 минут в 1 день, перерыв между курсами химиотерапии составлял 11 дней. Предоперационную химиотаргетную терапию больная перенесла удовлетворительно, нежелательных явлений не отмечалось. При контрольном обследовании выявлен частичный регресс опухоли. По данным МРТ-ОМТ (15.06.2024) на расстоянии 10 см от анального сфинктера определяется деликатная неструктурность и утолщение стенки кишки за счет минимального отека, экзофитного компонента нет. В параректальной клетчатке и по ходу ветвей прямокишечной артерии лимфоузлы не визуализируются. Видеоколоноскопия (20.06.2022): в верхнеампулярном отделе прямой кишки по левой стенке определяется плоский язвенный дефект. В плановом порядке 21.06.2022 выполнена лапароскопическая передняя резекция прямой кишки. При гистологическом исследованим послеоперационного материала зафиксирован полный лечебный патоморфоз опухоли (TRG 1 по Mandard). Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии. При динамическом наблюдении в течение 18 месяцев данных за местный рецидив и прогрессирование опухолевого процесса не выявлено.

Клинический пример 2

Больная К., 42 лет, диагноз: Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки. Стадия IIIB, mrT4aN1M0. Гистологическое заключение - Умереннодифференцированная аденокарцинома. Мутации в генах KRAS отсутствуют (wtKRAS). По данным МРТ-ОМТ (16.05.2022) на расстоянии 8 см от анального сфинктера определяется объемное образование, которое распространяется в проксимальном направлении на 75 мм в виде неравномерного циркулярного утолщения стенки кишки (до 13 мм). В параректальной клетчатке и по ходу верхних прямокишечных сосудов определяются лимфоузлы до 7 мм в диаметре. Видеоколоноскопия (17.05.2022): в верхнеампулярном отделе прямой кишки имеется опухоль, которая циркулярно поражает кишку на протяжении 8 см. При СКТ-ОГК и ОБП (19.05.2022) данных за отдаленные метастазы нет. С целью хирургического стадирования 25.05.2022 выполнена диагностическая лапароскопия. В период с 26.05.2022 по 03.08.2022 проведено комбинированное лечение заявленным способом: 6 курсов предоперационной химиотерапии с использованием оксалиплатина в дозе 135 мг внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, лейковорина в дозе 630 мг внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, 5-фторурацила в дозе 630 мг внутривенно болюсно в 1 день и 5-фторурацила в дозе 3840 мг внутривенно капельно в течение 46 часов, при этом 3-6 курсы химиотерапии сочетались с таргетной терапией цетуксимабом в дозе 800 мг внутривенно капельно в течение 90 минут в 1 день, перерыв между курсами химиотерапии составлял 11 дней. Предоперационную химиотаргетную терапию больная перенесла удовлетворительно, нежелательных явлений не отмечалось. При контрольном обследовании выявлен полный клинико-рентгенологический ответ опухоли. По данным МРТ-ОМТ (05.09.2022) явных объемных образований в стенке прямой кишки нет. В параректальной клетчатке и по ходу верхних прямокишечных сосудов лимфоузлы не определяются. Видеоколоноскопия (07.09.2022): в верхнеампулярном отделе прямой кишки на расстоянии 10 см от анального сфинктера имеется рубец неправильной формы. В плановом порядке 08.09.2022 г выполнена лапароскопическая передняя резекция прямой кишки. При гистологическом исследованим послеоперационного материала был подтвержден полный лечебный патоморфоз опухоли (TRG 1 по Mandard). Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии. При динамическом наблюдении в течение 16 месяцев данных за местный рецидив и прогрессирование опухолевого процесса не выявлено.

Данным способом пролечено 22 больных верхнеампулярным раком прямой кишки с отсутствием мутаций в генах KRAS (wtKRAS), из них мужчин - 9 (40,9%) и женщин - 13 (59,1%). Средний возраст больных составил 60 лет (42-76). Исходная распространенность опухолевого процесса: стадия IIA (mrT3dN0M0, CRM+) - 1 (4,5%), стадия IIB (mrT4aN0M0) - 1 (4,5%) и стадия IIIB (mrT3-4aN1M0) - 20 (90,9%). Предоперационная противоопухолевая лекарственная терапия в полном объеме была проведена у 20 (90,9%) больных. Нежелательные явления отмечались у 12 (54,5%) больных, включая токсичность III-IV степени в виде нейтропении (9,1%) и кожной сыпи (4,5%). По данным МРТ объективный ответ опухоли был представлен следующим образом: полный регресс - 2 (9,1%), частичный регресс - 15 (68,2%) и стабилизация - 5 (22,7%). Таким образом, общий рентгенологический ответ опухоли достиг 77,3% (полный и частичный регресс). Хирургическое лечение во всех случаях (100%) выполнено в радикальном объеме (R0). Послеоперационные осложнения возникли у 3 (13,6%) больных: I степени (Clavien-Dindo) - 2 (9,1%) и ША степени - 1 (4,5%). Полный лечебный патоморфоз (Mandard TRG 1) диагностирован у 3 (13,6%) больных. Медиана наблюдения за больными составила 14 (2-24) месяцев. Прогрессирование выявлено у 2 (9,1%) больных: местный рецидив - 1 (4,5%) и отдаленные метастазы в легкие - 1 (4,5%). Безрецидивная и общая однолетняя выживаемость больных составила 90,9% и 100% соответственно.

В настоящее время в мировой литературе имеется ряд исследований по оценке эффективности и переносимости предоперационной химиотерапии у больных РПК. Так, в исследовании М. Koizumi [10] у больных раком нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки после 6 курсов предоперационной химиотерапии с использованием комбинации 5-фторурацил/оксалиплатин полный патоморфологический ответ опухоли составил 6,7%. В целом нежелательные явления в процессе химиотерапии были отмечены в 80% наблюдений. Наиболее часто встречались такие осложнения, как периферическая нейропатия (53,3%), лейкопения (36,7%), тошнота (33,3%), повышение АЛТ (13,3%) и ACT (13,3%), ладонно-подошвенный синдром (10%). При этом в 23,3% случаев лейкопения имела III-IV степень токсичности. Послеоперационные осложнения (степень ≥2 по Clavien-Dindo) составили 20%, включая недостаточность анастомоза (13,6%), кишечную непроходимость (6,6%), нагноение раны (6,6%), некроз стомы (3,3%) и внутрибрюшной абсцесс (3,3%), что потребовало повторных операций. Медиана наблюдения за больными составила 31,1 месяца, за указанный период было выявлено 2 (6,7%) местных рецидива и 5 (16,7%) гематогенных метастазов.

По данным исследования J. Hasegawa [14], в котором при РПК с высоким риском прогрессирования (Т4 или N+) проводилось 4 курса предоперационной химиотерапии по схеме капецитабин/оксалиплатин + бевацизумаб, запланированное противоопухолевое лекарственное лечение в полном объеме было завершено у 72% больных. В 28% случаев причинами отказа от предоперационного лечения являлись развившиеся токсические реакции и прогрессирование опухолевого процесса. Кроме того, при проведении химиотерапии у 16,7% больных потребовалась редукция дозы цитостатиков. В процессе химиотерапии встречались как гематологические (анемия - 44% и нейтропения - 28%), так и негематологические нежелательные явления (периферическая нейропатия - 52%, артериальная гипертензия - 20% и кровотечение - 16%), при этом токсичность III-IV степени была зарегистрирована у 28% больных. Радикальные операции (R0) выполнены у 92% больных. Послеоперационные осложнения зафиксированы у 26,1% больных и включали: нагноение раны (17,4%), недостаточность анастомоза (4,3%), кишечную непроходимость (4,3%) и кровотечение (4,3%), по поводу чего проводились повторные оперативные вмешательства. При анализе послеоперационного материала установлено, что полная патоморфологическая регрессия опухоли не превышала 4,3%. Период наблюдения за больными составил 31 месяц, при этом частота местных рецидивов и отдаленных метастазов составила 4,5% и 22,7% соответственно.

В исследовании A. Dewdney [16] в рамках комбинированного лечения РПК использовались 4 курса неоадьювантной химиотерапии по схеме капецитабин/оксалиплатин + цетуксимаб с последующей ХЛТ (дистанционное облучение в СОД 50,4 Гр в сочетании с капецитабином и цетуксимабом), затем выполнялось хирургическое лечение и 4 курса адьювантной химиотерапии по схеме капецитабин/оксалиплатин. Неоадъювантная химиотаргетная терапия в полном объеме была проведена у 94% больных. Нежелательные явления химиотаргетной терапии ≥III степени тяжести составили 37,3%. Следует отметить, что в связи с диареей III степени у 28,6% больных потребовалась редукция дозы капецитабина. После химиотаргетной терапии общий рентгенологический ответ опухоли составил 71%, включая полный (11%) и частичный регресс (59%). Химиолучевую терапию не удалось завершить еще у 6% больных, при этом нежелательные явления ≥III степени составили 23%. Таким образом, общая завершенность предоперационного лечения не превышала 88%, снижение дозировок цитостатиков потребовалось в 28,6%, а уровень нежелательных явлений ≥III степени суммарно достигал 60,3%. Оперативные вмешательства были проведены у 97,8% больных, включая радикальные (96%) и паллиативные резекции (4%). В послеоперационном периоде полный патоморфологический ответ опухоли выявлен в 11% случаев. Однолетняя безрецидивная и общая выживаемость больных составила 97,8%. Прогрессирование заболевания происходило за счет отдаленных метастазов (2,2%) и завершилось летальным исходом.

По данным литературы известно, что для усиления противоопухолевого эффекта предоперационной химиотерапии необходимо не только введение мощных цитостатиков, но и поддержание высокой интенсивности дозы лекарственных препаратов. Однако, как было указано выше [14, 16], предоперационное лечение в полном объеме (4 курса) удалось провести у 72-94% больных, вместе с этим в 16,7-28,6% было необходимо снижение дозы препаратов. В предлагаемом нами способе показатель завершенности предоперационного лечения (6 курсов) составил 90,9% и редукции дозировок химиопрепаратов не потребовалось. При этом уровень развившихся нежелательных явлений III-IV степени был значительно ниже (13,6%) относительно показателей других исследований (23,3-37,3%) [10, 14, 16]. В свою очередь объективный ответ опухоли по данным МРТ после химиотаргетной терапии был выше и составил 77,3% против 71% [16], так же как частота выполнения радикальных операций (R0) - 100% против 92-96% [14, 16] и достижение полного патоморфологического регресса опухоли (pCR) - 13,6% против 4,3-11% [10, 14, 16]. Следует отметить, что продолжительность предоперационного лечения при использовании предлагаемого способа была снижена ≈ на 4 недели относительно исследования A. Dewdney [16] за счет отказа от ХЛТ без потери контроля над опухолевым процессом.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения верхнеампулярного рака прямой кишки IIA-В и IIIB стадии с негативными факторами прогноза и отсутствием мутаций в генах KRAS за счет снижения токсичности, длительности лечения и улучшения его переносимости, повышения объективного ответа опухоли и частоты выполнения радикальных операций.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:

1. Oronsky В., Reid Т., Larson С. et al. Locally advanced rectal cancer: The past, present, and future. Semin Oncol. 2020 Feb; 47 (1): 85-92. doi: 10.1053/j.seminoncol.2020.02.001

2. Bahadoer R., Djkstra A., Ettent B. et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase3 trial. Lancet Oncol. 2021; 22: 29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6

3. Ferrari L., Fichera A. Neoadjuvant chemoradiation therapy and pathological complete response in rectal cancer. Gastroenterol Rep. 2015; 3 (4): 277-88. doi: 10.1093/gastro/gov039

4. Rödel C, Graeven U., Fietkau R. et al. German Rectal Cancer Study Group. Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015; 16 (8): 979-989. doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00159-X

5. Peeters K.C., van de Velde C.J., Leer J.W. et al. Late side effects of short-course preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for rectal cancer: increased bowel dysfunction in irradiated patients - a Dutch colorectal cancer group study. J Clin Oncol. 2005 Sep 1; 23(25): 6199-206. doi: 10.1200/JCO.2005.14.779

6. Stephens R.J., Thompson L.C., Quirke P. et al. Impact of short-course preoperative radiotherapy for rectal cancer on patients quality of life: data from the Medical Research Council CR07/National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group C016 randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2010 Sep 20; 28 (27): 4233-9. doi: 10.1200/JCO.2009.26.5264

7. Nishizawa Y., Saito N., Fujii S. et al. Association between anal function and therapeutic effect after preoperative chemoradiotherapy followed by intersphincteric resection. Dig Surg. 2012; 29 (5): 439-45. doi: 10.1159/000345586

8. Deng Y., Chi P., Lan P. et al. Neoadjuvant modified FOLFOX6 with or without radiation versus fluorouracil plus radiation for locally advanced rectal cancer: final results of the Chinese FOWARC trial. J Clin Oncol. 2019 Dec 1; 37 (34): 3223-3233. doi: 10.1200/JCO.18.02309. 37: 3223-3233

9. Koike J., Funahashi K., Yoshimatsu K. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant chemotherapy with oxaliplatin, 5-fluorouracil, and levofolinate for T3 or T4 stage II/III rectal cancer: the FACT trial. Cancer Chemother Pharmacol. 2017 Mar; 79 (3): 519-525. doi: 10.1007/s00280-017-3243-7

10. Koizumi M., Yamada Т., Shinji S. et al. Feasibility of Neoadjuvant FOLFOX Therapy Without Radiotherapy for Baseline Resectable Rectal Cancer. In Vivo. 2018 Jul-Aug; 32 (4): 937-943. doi: 10.21873/invivo.11332

11. Кочкина C.O., Гордеев С.С., Петров К.С. и соавт. Комбинированное лечение операбельного рака прямой кишки с негативными факторами прогноза: проспективное исследование. Сибирский онкологический журнал. 2021; 20 (4): 49-56. doi: 10.21294/1814-4861-2021-20-4-49-56

12. Liu L., Jiang Z. Safety and efficacy of preoperative mFOLFOX6 regimen chemotherapy for locally resectable advanced rectal cancer. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2021 Jan 28; 46(1): 32-38. doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2021.190256

13. Невольских A.A., Авдеенко B.A., Белохвостова A.C. и соавт. Неоадъювантная химиотерапия как альтернатива лучевой терапии в лечении больных прогностически неблагоприятным раком прямой кишки. Колопроктология. 2022; 21 (2): 91-104. doi: 10.33878/2073-7556-2022-21-2-91-104

14. Hasegawa J., Nishimura J., Mizushima T. et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin (XELOX) combined with bevacizumab for high-risk localized rectal cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2014 May; 73 (5): 1079-87. doi: 10.1007/s00280-014-2417-9

15. Schrag D., Weiser M.R., Goodman K.A. et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer: a pilot trial. J. Clin. Oncol. 2014 Feb 20; 32 (6): 513-8. doi: 10.1200/JCO.2013.51.7904

16. Dewdney A., Cunningham D., Tabernero J. et al. Multicenter randomized phase II clinical trial comparing neoadjuvant oxaliplatin, capecitabine, and preoperative radiotherapy with or without cetuximab followed by total mesorectal excision in patients with high-risk rectal cancer (EXPERT-C). J Clin Oncol. 2012 May 10; 30 (14): 1620-7. doi: 10.1200/JCO.2011.39.6036

17. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 425-482. doi: 10.18027 / 2224-5057-2023-13-3s2-1-425-482

18. Park J.S., Choi G.S., Kim S.H. et al. Multicenter analysis of risk factors for anastomotic leakage after laparoscopic rectal cancer excision: the Korean laparoscopic colorectal surgery study group. Ann Surg. 2013 Apr; 257 (4): 665-71. doi: 10.1097/SLA.0b013e31827b8ed9

19. Marijnen C.A., van de Velde C.J. et al. Impact of short-term preoperative radiotherapy on health-related quality of life and sexual functioning in primary rectal cancer: report of a multicenter randomized trial. J Clin Oncol. 2005 Mar 20; 23 (9): 1847-58. doi: 10.1200/JCO.2005.05.256

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения верхнеампулярного рака прямой кишки (РПК). На предоперационном этапе проводят 2 курса химиотаргетной терапии с использованием оксалиплатина в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, лейковорина в дозе 400 мг/м² внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, 5-фторурацила в дозе 400 мг/м² внутривенно болюсно в 1 день и 5-фторурацила в дозе 2400 мг/м² внутривенно капельно в течение 46 часов. Далее проводят 4 курса таргетной терапии цетуксимабом в дозе 500 мг/м² внутривенно в течение 90 минут в 1 день в сочетании с курсами химиотерапии по вышеуказанной схеме. Перерыв между курсами химиотерапии составляет 11 дней. Изобретение обеспечивает улучшение результатов комбинированного лечения, снижение токсичности, длительности лечения, повышение объективного ответа опухоли и частоты выполнения радикальных операций. 2 пр.

Способ комбинированного лечения верхнеампулярного рака прямой кишки II А-В и III В стадии с негативными факторами прогноза и отсутствием мутаций в генах KRAS, включающий проведение курсов химиотаргетной терапии с использованием оксалиплатина в дозе 85 мг/м² внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, препарата из группы фторпиримидинов и цетуксимаба внутривенно капельно с последующим хирургическим лечением, отличающийся тем, что на предоперационном этапе проводят 2 курса химиотерапии с использованием лейковорина в дозе 400 мг/м² внутривенно капельно в течение 2-х часов в 1 день, 5-фторурацила в дозе 400 мг/м² внутривенно болюсно в 1 день и 5-фторурацила в дозе 2400 мг/м² внутривенно капельно в течение 46 часов, после чего проводят 4 курса таргетной терапии цетуксимабом в дозе 500 мг/м² в течение 90 минут в 1 день в сочетании с курсами химиотерапии по вышеуказанной схеме, перерыв между курсами химиотерапии составляет 11 дней.