Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4375 A61K31/282 A61K31/519 A61K31/513 A61K39/395 A61P35/00 A61P35/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF.

Одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований в развитых странах является колоректальный рак (КРР), занимающий 3-е место в структуре онкологической заболеваемости, на долю которого приходится 9,2% смертей, связанных с раком [1]. Следует отметить, что на момент постановки диагноза у 30% больных выявляются синхронные метастазы в печени [2]. В большинстве случаев лечение данной категории больных заключается в проведении курсов паллиативной химиотерапии, однако общая 2-х летняя выживаемость при этом не превышает 10% [3]. Как известно, применение агрессивной хирургической тактики у больных КРР позволяет добиться обнадеживающих отдаленных результатов. Дискутабельным остается вопрос об использовании химиотерапии с последующей радикальной операцией у больных КРР с резектабельными метастазами в печень [4]. Так, в результате применения предоперационного противоопухолевого лекарственного воздействия снижается частота рецидивов и улучшается выживаемость больных метастатическим колоректальным раком (мКРР) [5]. Кроме положительного эффекта от химиотерапии, было показано улучшение непосредственных и отдаленных онкологических результатов за счет дополнительного использования таргетных препаратов. В настоящее время определены показания к назначению анти-VEGF и анти-EGFR агентов и доказано, что цетуксимаб эффективен лишь у категории больных с диким типом гена KRAS, а применение бевацизумаба оправдано в случае мутации генов семейства RAS [6].

По данным клинических исследований [7, 8], применение неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) у больных мКРР с неоперабельными метастазами в печени приводит к увеличению частоты радикальных резекций (R0) до 49%. Кроме того, было показано, что использование НАХТ не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и не удлиняет сроков госпитализации [9, 10]. Вместе с тем, к недостаткам предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения относится потенциальная токсичность используемых препаратов. В частности, имеются данные о развитии стеатогепатита у 4-11% больных при использовании иринотекана и синусоидального поражения печени в 26-42% случаев после введения оксалиплатина [11]. При этом, по данным Hirokawa F. [12] в результате применения НАХТ на основе препаратов фторпиримидинового ряда, оксалиплатина, иринотекана и бевацизумаба отмечалось статистически значимое снижение 5-летней общей и безрецидивной выживаемости - 39% и 23% соответственно по сравнению с только хирургическим лечением - 66% и 62% соответственно (р=0,002). Таким образом, в связи с отсутствием четких рекомендаций по лечению больных мКРР и недостаточным объемом доказательной базы в виде рандомизированных исследований, поиск новых лечебных подходов является актуальной задачей современной онкологии.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения мКРР (прототипом) является способ [13], включающий в себя 8 курсов индукционного противоопухолевого лекарственного лечения (цетуксимаб 500 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 130 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, 5-фторурацил 2400 мг/м² внутривенно капельно в течение 48 часов; перерыв между курсами 2 недели) с последующей поддерживающей терапией в группе А (цетуксимаб 500 мг/мг² внутривенно капельно, перерыв между курсами 2 недели) и в группе В (бевацизумаб 5 мг/кг внутривенно капельно; перерыв между курсами 2 недели). Следует отметить, что лечение по указанному способу проводилось у больных КРР с нерезектабельными метастазами в печень и с диким типом генов семейства RAS и BRAF. Поддерживающая терапия продолжалась до прогрессирования заболевания. При использовании данного способа комбинированного лечения больных мКРР были получены обнадеживающие данные. Так, в результате индукционной терапии объективный ответ опухоли удалось достигнуть у 71,6% больных. Однако, противоопухолевое лекарственное лечение в полном объеме не удалось завершить у 25% больных в связи с развившимися токсическими реакциями и летальными исходами в 4 (3,4%) случаях. Из осложнений химиотерапии наиболее часто встречались нейтропения III-IV степени (31%), кожные реакции (18%), астения (9%), стоматит (6%), анорексия (3%) и нейротоксичность (3%). Кроме того, у больных с регрессией опухолевого процесса радикальные операции (R0) удалось выполнить только в 51,9% случаев. Медиана наблюдения за больными в группе А составила 33,2 месяца и в группе В - 32,2 месяца, при этом среднее время до прогрессирования не превысило 10,1 и 9,3 месяца соответственно.

Новый технический результат - улучшение результатов комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF, включающем проведение курсов противоопухолевого лекарственного лечения с использованием цетуксимаба 500 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, иринотекана внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, лейковорина 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила внутривенно капельно, проводят 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного лечения, при этом инфузия лейковорина 200 мг/м² проводится в 1-2 дни, доза иринотекана составляет 165 мг/м² и 5-фторурацила 3200 мг/м², введение 5-фторурацила продолжают в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней, после завершения предоперационного лечения повторно проводят обследование для оценки объективного ответа опухоли, далее выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени (R0), далее, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме без введения цетуксимаба.

Предлагаемый способ соответствует критерию "новизна", так как в отличие от прототипа обладает следующими существенными отличительными признаками:

а) лечение проводится у больных КРР с резектабельными метастазами в печень и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF;

б) используется 3 курса предоперационного и 3 курса адъювантного противоопухолевого лекарственного лечения;

в) доза иринотекана увеличена до 165 мг/м² и 5-фторурацила до 3200 мг/м²;

г) введение лейковорина 200 мг/м² проводится в 1-2 дни, длительность инфузии 5-фторурацила 3200 мг/м² сокращена до 46 часов;

д) перерыв между курсами предоперационного и адъювантного лечения составляет 12 дней;

е) хирургическое лечение в радикальном объеме (R0) проводится у всех больных мКРР;

ж) адъювантное противоопухолевое лекарственное лечение проводится без использования таргетной терапии.

Благодаря наличию указанных признаков в данном способе, а также использованию их в совокупности и определенной последовательности действий можно сделать вывод о соответствии заявляемого способа критериям «новизна» и «изобретательскому уровень».

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно использовался в клинической практике для комбинированного лечения больных метастатическим колоректальным раком с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF.

Способ осуществляют следующим образом: до начала лечения на основании обследования с использованием спиральной компьютерной томографии органов грудной и брюшной полостей (СКТ ОГК+ОБП), магнитно-резонансной томографии органов малого таза (МРТ-ОМТ), видеоколоноскопии (ВКС) с биопсией и патоморфологического исследования подтверждается диагноз - колоректальный рак с синхронным изолированным поражением печени. После подтверждения дикого типа генов семейства KRAS и BRAF проводят 3 курса предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, при этом используют цетуксимаб 500 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, иринотекан 165 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, лейковорин 200 мг/м² внутривенно капельно в 1-2 дни и 5-фторурацил 3200 мг/м² внутривенно капельно в виде 46-часовой инфузии, перерыв между курсами химиотерапии 12 дней. После завершения предоперационного лечения повторно проводят обследование для оценки объективного ответа опухоли. Далее выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени (R0). В послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме, но без использования цетуксимаба.

Обоснование способа: Выживаемость больных мКРР напрямую зависит от числа пораженных органов-мишеней и количества метастазов в каждом органе. Так, при солитарном поражении печени или легких на фоне комбинированного лечения появляется возможность добиться 5-летней выживаемости у 40-60% больных [14]. Однако при использовании только лекарственной терапии у данной категории больных общая выживаемость не превышает 29 месяцев.

При изолированном поражении печени у больных КРР с успехом применяются резекции метастатических очагов в печени. Показано, что в результате хирургического лечения в радикальном объеме (R0) 40-50% больных переживают 5-летний срок, но у 50-60% больных в различные периоды наблюдения продолжается прогрессирование опухолевого процесса в печени [15]. В связи с этим, в мировой литературе широко обсуждается возможность применения периоперационной химиотерапии с целью повышения резектабельности и воздействия на микрометастазы.

Прогноз жизни больных КРР с изолированным поражением печени во многом зависит от степени регрессии опухоли. Было показано, что назначение схем химиотерапии, сопровождающихся высоким объективным ответом, приводит к увеличению частоты выполнения радикальных резекций [16]. В этих случаях трехкомпонентные схемы химиотерапии являются наиболее оптимальными при выборе тактики лечения [17]. Следует отметить, что по литературным данным количество курсов индукционной терапии не должно превышать 6-ти в связи с риском развития периоперационных осложнений в виде печеночной недостаточности и послеоперационных кровотечений, а также для исключения появления «потерянных» метастазов [18].

Эффективность трехкомпонентных режимов химиотерапии при мКРР была доказана в ряде работ. Так, в рандомизированном исследовании III фазы (Gruppo Oncologico Nord Ovest) [19], проведено сравнение эффективности дуплета FOLFIRI и триплета FOLFOXIRI с общим количеством курсов химиотерапии, достигающим 12. Было показано, что частота полных ответов составила 6% и 7% соответственно, однако частичный регресс при FOLFIRI был ниже - 28%, чем при FOLFOXIRJ - 53%. Нейтропения, тромбоцитопения, тошнота/рвота, диарея чаще встречались после триплета FOLFOXIRJ, однако частота применения симптоматической терапии с целью коррекции токсических реакций при обеих схемах химиотерапии не отличалась. Вместе с тем, применение режима FOLFOXIRI в силу достижения большей частоты объективных ответов по сравнению с FOLFIRI (60% против 34% соответственно), позволило достоверно увеличить число радикальных резекций печени до 36% относительно FOLFIRI - 12% (р=0,017). Следует отметить, что медиана длительности предоперационного лечения составила 5,5 мес. Стеатогепатит выявлен у 5% больных. Интенсивный режим влиял на выживаемость больных: медиана продолжительности жизни при триплете была достоверно выше и составила 22,6 месяца относительно дуплета - 16,7 месяцев (р=0,032).

Аналогичные результаты были получены в ретроспективном исследовании [20], в котором у больных КРР с диким типом генов KRAS и метастазами в печень была проведена оценка эффективности триплетной химиотерапии FOLFOXIRJ в сочетании с цетуксимабом. Общая частота объективного ответа опухоли достигла 70%, при этом среднее время ответа составило 2 месяца. Из нежелательных явлений наиболее часто встречались диарея (90%) и анемия (80%). Благодаря индукционной противоопухолевой лекарственной терапии 37% больных мКРР удалось выполнить радикальное хирургическое лечение (R0). В результате применения триплета FOLFOXIRJ + цетуксимаб было отмечено, что время до прогрессирования составило 10,2 месяца, а период наблюдения за больными - 30,3 месяца.

Вместе с тем, в китайском исследовании [21] по оценке переносимости и эффективности триплетной химиотерапии FOLFOXIRJ + цетуксимаб либо FOLFOXIRJ + бевацизумаб, в которое было включено 222 больных мКРР, было показано, что данные режимы имеют приемлемый уровень токсичности, однако редукция дозы потребовалась у 14,4% больных в группе с цетуксимабом и у 5,4% больных в группе с бевацизумабом. Нежелательные явления III-IV степени зафиксированы у 92 (83,6%) больных при использовании цетуксимаба и 63 (56,2%) больных после применения бевацизумаба, включая кожную токсичность - 19 (17,3%) и 8 (7,1%), гипертонию - 24 (21,8%) и 12 (10,7%), нейтропению - 16 (14,5%) и 6 (5,4%), диарею - 17 (15,5%) и 15 (13,4%), астению - 11 (10%) и 14 (12,5%) соответственно. Осложнений, потребовавших симптоматической терапии или экстренных хирургических вмешательств, зафиксировано не было. Общая эффективность лекарственного противоопухолевого лечения в группе цетуксимаба составила 36,3% и в группе бевацизумаба - 41%, стабилизация процесса - 52,7% и 50%, прогрессирование - 10,9% и 8,9% соответственно. Медиана времени без прогрессирования и медиана общей выживаемости при использовании цетуксимаба были достоверно выше и составили 21,9 и 26 месяцев соответственно, чем при бевацизумабе - 17,7 и 22,7 месяцев соответственно (р<0,005).

Принимая во внимание, что в предлагаемом способе комбинированного лечения предоперационная химиотерапия проводится при мКРР, для снижения частоты нежелательных явлений и периоперационных осложнений, количество курсов химиотерапии было сокращено до 3-х. Необходимо отметить, что сокращение количества курсов химиотерапии с позиций обеспечения удовлетворительной переносимости предоперационного лечения может привести к негативным онкологическим результатам - ограничению возможности выполнения радикальной операции (R0) и повышению риска развития раннего локо-регионарного рецидива или гематогенной диссеминации опухолевого процесса [17]. В связи с этим для оптимального противоопухолевого воздействия с приемлемым уровнем нежелательных реакций на предоперационном этапе применяется 3 курса химиотерапии с интервалами между ними в 12 дней, что обеспечивает профилактику и снижение количества послеоперационных осложнений. Вместе с тем, для достижения необходимого контроля над заболеванием после радикального хирургического лечения используются 3 курса адъювантной химиотерапии, но без цетуксимаба, так как в послеоперационном периоде для него отсутствуют точки приложения. При этом для интенсификации лечения перерыв между курсами адъювантного лечения так же составляет 12 дней.

Для усиления цитотоксического эффекта дозировка иринотекана была увеличена до 165 мг/м² и 5-фторурацила до 3200 мг/м², а время введения 5-фторурацила редуцировано до 46 часов, что не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений и повышению числа периоперационных осложнений. Кроме того, дополнительная инфузия лейковорина 200 мг/м² во 2-ой день улучшает переносимость 5-фторурацила, при этом усиливая его противоопухолевое воздействие [22, 23].

Применение данного подхода, а также использование таргетного препарата цетуксимаб у больных мКРР без мутаций в генах KRAS и BRAF обеспечивает максимальный объективный ответ как первичной опухоли в кишке, так и метастатических узлов в печени, что позволяет выполнить радикальное хирургическое лечение (R0) у всех больных мКРР.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет улучшить результаты комбинированного лечения больных мКРР.

Клинический пример 1:

Больная А., 52 лет, диагноз: Рак нисходящего отдела ободочной кишки, метастатическое поражение II-III сегментов левой доли печени, wtKRAS, wtBRAF. Стадия IVA, cT₃N₁M₁. Гистологическое заключение - умереннодифференцированная аденокарцинома с множественными полями некрозов. По данным СКТ-ОБП (11.03.2019 г. ) во II-III сегментах левой доли печени определяются 2 очаговых образования овальной формы с нечеткими контурами, однородной структурой, размерами 31*27*29 мм и 17*13*16 мм, неравномерно накапливают контраст по периферии, в гепатотропную фазу вымывают парамагнетик. В нисходящем отделе толстой кишки расположена циркулярная опухоль, 45 мм по длиннику, без прорастания серозной оболочки. В брыжейке определяются единичные лимфатические узлы с метастатическим характером поражения. Заключение: признаки метастатического поражения II-III сегментов левой доли печени, опухоль толстой кишки, метастатическое поражение брыжеечных лимфатических узлов. Согласно заявленному способу 18.03.2019-19.03.2019, 03.04.2019-04.04.2019, 17.04.2019-18.04.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие цетуксимаб 875 мг 60-минутная инфузия, иринотекан 300 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Во время проведения предоперационного лечения побочных эффектов не отмечено. При контрольном обследовании по данным СКТ-ОБП (06.05.2019 г.) отмечен частичный регресс первичной опухоли - протяженность опухоли уменьшилась с 45 мм до 31 мм и метастатических очагов в печени - с 31*27*29 мм до 11*11*13 мм и с 17*13*16 мм до 10*8*7 мм. Заключение: частичный регресс метастатических узлов II-III сегментов левой доли печени, опухоли толстой кишки. В плановом порядке 16.05.2019 г. выполнена операция: лапароскопическая левосторонняя гемиколэктомия с лимфодиссекцией Д3, симультанная анатомическая резекция II-III сегментов левой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз опухоли III степени. Послеоперационный период протекал без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 14 сутки. В плане адъювантной терапии 29.05.2019-30.05.2019, 14.06.2019-15.06.2019, 01.07.2019-02.07.2019 больной проведено лечение по предложенной схеме без добавления цетуксимаба. Лечение перенесла удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 16 месяцев данных за местный рецидив и отдаленные метастазы не получено.

Клинический пример 2:

Больная П., 47 лет, диагноз: Рак сигмовидной кишки, метастатическое поражение VII сегмента правой доли печени, wtKRAS, wtBRAF. Стадия IVA, cT₃N₀M₁. Гистологическое заключение - аденокарцинома низкой степени дифференцировки с полями слизеобразования. По данным МРТ-ОМТ (10.04.2019 г.) в дистальном отделе сигмовидной кишки определяется циркулярное неравномерное утолщение стенки кишки до 18 мм, протяженностью 30 мм, лимфатические узлы в брыжейке не увеличены. Заключение: опухоль сигмовидной кишки. СКТ-ОБП (11.04.2019 г.) в VII сегменте правой доли печени определяется участок округлой формы с нечеткими контурами, однородной структуры, размерами 35*33*35 мм, неравномерно накапливает контраст по периферии, в гепатотропную фазу вымывает парамагнетик. Заключение: метастатическое поражение правой доли печени. Согласно заявленному способу 16.04.2019-17.04.2019, 30.04.2019-01.05.2019, 13.05.2019-14.05.2019 проведены курсы предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения, включающие цетуксимаб 870 мг 60-минутная инфузия, иринотекан 300 мг 120-минутная инфузия, оксалиплатин 150 мг 120-минутная инфузия, лейковорин 350 мг 40-минутная инфузия в 1-й и 2-ой дни, 5-фторурацил 5700 мг 46-часовая инфузия. Предоперационное лечение больная перенесла удовлетворительно, нежелательных явлений отмечено не было. При контрольном обследовании по данным МРТ-ОМТ (28.05.2019 г.) зафиксирована частичная регрессия - протяженность опухоли в сигмовидной кишке уменьшилась с 30 мм до 19 мм. Заключение: опухоль сигмовидной кишки, частичный регресс. При проведении СКТ-ОБП (29.05.2019 г.) отмечен частичный регресс метастатического очага в печени с 35*33*35 мм до 19*20*17 мм. Заключение: частичный регресс метастатических узлов правой доли печени. В плановом порядке 11.06.2019 г. больной выполнена операция: лапароскопическая резекция сигмовидной кишки с лимфодиссекцией Д3 и симультанная атипичная резекция VII сегмента правой доли печени. При гистологическом исследовании послеоперационного материала зафиксирован лечебный патоморфоз III степени. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии на 13 сутки. В плане адъювантной терапии 23.06.2019-24.06.2019, 15.07.2019-16.07.2019, 29.07.2019-30.07.2019 больной проведено лечение по предложенной схеме без добавления цетуксимаба. Лечение перенесла удовлетворительно, без нежелательных явлений. При динамическом наблюдении в течение 16 месяцев данных за рецидив и прогрессирование заболевания не получено.

Данным способом пролечено 10 больных с морфологически верифицированным мКРР и изолированным поражением печени, из них мужчин - 2 (20%) и женщин - 8 (80%). Средний возраст больных составил 59 лет. Исходная распространенность опухолевого процесса соответствовала IV стадии: у 4 (40%) больных - cT₃N₀M₁, у 1 (10%) больного - cT₃N₁M₁ у 3 (30%) больных - cT₄N₀M₁ и у 2 (20%) больных - cT₄N₂M₁. Во всех случаях предоперационное лечение было проведено в полном объеме. При оценке непосредственной эффективности предоперационного лечения у всех больных (100%) отмечена частичная регрессия как первичной опухоли, так и метастатических очагов в печени. Несмотря на многокомпонентную терапию, переносимость химиотерапии была удовлетворительная, из нежелательных явлений отмечалась только лейкопения II степени (30%), которая не потребовала медикаментозной коррекции, не препятствовала продолжению химиотерапии и не удлиняла сроков начала хирургического лечения. Хирургическое лечение выполнялось через 4 недели после окончания предоперационного лечения. У всех больных (100%) операция была проведена в радикальном объеме (R0) - лапароскопическая резекция ободочной кишки с лимфодиссекцией Д3 или передняя резекция прямой кишки с частичной ТМЕ; симультанно лапаротомным доступом выполнялась резекция метастатических очагов в печени. При патоморфологическом исследовании краев резекции печени, установлено, что R0 резекции были выполнены у 100% больных. Послеоперационных осложнений и летальности не было. При анализе характера повреждения опухолевой ткани в результате предоперационного противоопухолевого лекарственного лечения установлено, что лечебный патоморфоз III степени зафиксирован в 7 (70%) случаях, II степени в 3 (30%) случаях. Стоит отметить, что лечебный патоморфоз в первичной опухоли и метастатических очагах был одинаковым. Медиана наблюдения за больными составила 17 месяцев, на протяжении данного времени признаков прогрессирования заболевания выявлено не было.

Таким образом, предлагаемый способ лечения подобран экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данного способа позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить результаты комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных.

Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492.

2. Dekker E., Tanis P.J., Vleugels J.L.A., et al. Colorectal cancer. Lancet. 2019; 394(10207):1467-1480. doi:10.1016/S0140-6736(19)32319-0.

3. Базин И.С. Современные подходы к химиотерапии в лечении диссеминированного рака толстой кишки. Онкологическая колопроктология. 2011;3:28-40.

4. Chakedis J., Schmidt C.R. Surgical Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018;27(2):377-399. doi:10.1016/j.soc.2017.11.010.

5. Elshenawy M.A., Badran A., Aljubran A., et al. Survival benefit of surgical resection after first-line triplet chemotherapy and bevacizumab in patients with initially unresectable metastatic colorectal cancer. World J Surg Oncol. 2020; 18(1): 163. Published 2020 Jul 8. doi: 10.1186/s12957-020-01930-8.

6. Souglakos J., Androulakis N., Syrigos K., et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006;94(6):798-805. doi:10.1038/sj.bjc.6603011.

7. Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest.J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-1676. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.

8. Ho W.M., Ma В., Мок Т., et al. Liver resection after irinotecan, 5-fluorouracil, and folinic acid for patients with unresectable colorectal liver metastases: a multicenter phase II study by the Cancer Therapeutic Research Group.Med Oncol. 2005;22(3):303-312. doi:10.1385/MO:22:3:303.

9. Nordlinger В., Sorbye H., Glimelius В., et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9617):1007-1016. doi: 10.1016/SO140-6736(08)60455-9.

10. Tsoulfas G., Pramateftakis M.G., Kanellos I. Surgical treatment of hepatic metastases from colorectal cancer. World J Gastrointest Oncol. 2011;3(1):1-9. doi: 10.425l/wjgo.v3.i 1.1.

11. Adam R. Chemotherapy and surgery: new perspectives on the treatment of unresectable liver metastases. Ann Oncol. 2003;14 Suppl 2:ii13-ii16. doi: 10.1093/annonc/mdg731.

12. Hirokawa F., Asakuma M., Komeda K., et al. Is neoadjuvant chemotherapy appropriate for patients with resectable liver metastases from colorectal cancer?. Surg Today. 2019;49(1):82-89. doi:10.1007/s00595-018-1716-x.

13. Cremolini C., Antoniotti C., Lonardi S., et al. Activity and safety of cetuximab plus modified FOLFOXIRI followed by maintenance with cetuximab or bevacizumab for RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: A randomized phase 2 clinical trial. JAMA Oncol. 2018;4(4):529-536. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5314.

14. Kim K., Kim Y.W., Shim H., et al. Differences in clinical features and oncologic outcomes between metastatic right and left colon cancer. J BUON. 2018 Dec;23(7):11-18. PMID: 30722106.

15. Mody K., Bekaii-Saab T. Clinical Trials and Progress in Metastatic Colon Cancer. Surg Oncol Clin N Am. 2018 Apr;27(2):349-365. doi: 10.1016/j.soc.2017.11.008. PMID: 29496094.

16. Poultsides G.A., Bao F., Servais E.L., et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy in colorectal liver metastases: fibrosis, not necrosis, predicts outcome. Ann Surg Oncol. 2012 Sep;19(9):2797-804. doi: 10.1245/s10434-012-2335-1.

17.Shindoh J., Loyer E.M., Kopetz S., et al. Optimal morphologic response to preoperative chemotherapy: an alternate outcome end point before resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2012 Dec 20;30(36):4566-72. doi: 10.1200/JCO.2012.45.2854. Epub 2012 Nov 13. PMID: 23150701; PMCID:PMC3518730.

18.Overman M.J., Maru D.M., Charnsangavej C, et al. Oxaliplatin-mediated increase in spleen size as a biomarker for the development of hepatic sinusoidal injury. J Clin Oncol. 2010 May 20;28(15):2549-55. doi: 10.1200/JCO.2009.27.5701.

19.Falcone A., Ricci S., Brunetti I., et al.; Gruppo Oncologico Nord Ovest. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. doi: 10.1200/JCO.2006.09.0928.

20.Saridaki Z., Androulakis N., Vardakis N., et al. A triplet combination with irinotecan (CPT-11), oxaliplatin (LOFIP), continuous infusion 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOXIRI) plus cetuximab as first-line treatment in KRAS wt, metastatic colorectal cancer: a pilot phase II trial. Br J Cancer. 2012;107(12):1932-1937. doi:10.1038/bjc.2012.509.

21. Chen В., Zheng D., Yu W., et al. Cetuximab versus bevacizumab maintenance following prior 8-cycle modified FOLFOXIRI plus cetuximab in Asian postmenopausal women with treatment-naive KRAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer. J Int Med Res. 2020;48(9):300060520930440. Doi: 10.1177/0300060520930440.

22. Gruenberger Т., Bridgewater J., Chau I., et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol. 2015 Apr;26(4): 702-708. doi: 10.1093/annonc/mdu580. Epub 2014 Dec 23. PMID: 25538173.

23. Tataryn B.B., Kryzhanivska A.Y., Golotyuk V.V., Partykevych Y.D. [Chemotherapy in colon cancer]. Wiad Lek. 2018;71(9):1674-1680. Ukrainian. PMID: 30737921.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF. Способ включает введение цетуксимаба 500 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, иринотекана внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, инфузию лейковорина 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила внутривенно капельно. Проводят три курса предоперационного лечения, при этом инфузию лейковорина проводят в 1 и 2 дни по 200 мг/м², доза иринотекана составляет 165 мг/м², инфузию 5-фторурацила в дозе 3200 мг/м² проводят в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней. После завершения предоперационного лечения при наличии объективного ответа опухоли выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени R0, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме без введения цетуксимаба. Использование изобретения позволяет улучшить результаты комбинированного лечения метастатического колоректального рака с изолированным поражением печени за счет повышения частоты объективных ответов опухоли и снижения количества нежелательных явлений при проведении лекарственного противоопухолевого лечения, увеличения частоты выполнения паренхимосберегающих радикальных резекций печени (R0), а также повышения общей и безрецидивной выживаемости больных. 2 пр.

Способ комбинированного лечения метастатического колоректального рака у больных с резектабельными метастазами в печени и при отсутствии мутаций в генах KRAS и BRAF путем проведения курсов противоопухолевого лекарственного лечения, включающего введение цетуксимаба 500 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, иринотекана внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатина 85 мг/м² внутривенно капельно в 1 день, инфузию лейковорина 200 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и 5-фторурацила внутривенно капельно, отличающийся тем, что проводят три курса предоперационного лечения, при этом инфузию лейковорина проводят в 1 и 2 дни по 200 мг/м², доза иринотекана составляет 165 мг/м², инфузию 5-фторурацила в дозе 3200 мг/м² проводят в течение 46 часов, перерыв между курсами составляет 12 дней, после завершения предоперационного лечения при наличии объективного ответа опухоли выполняют симультанную радикальную операцию на первичной опухоли и на метастатических очагах в печени R0, в послеоперационном периоде проводят 3 курса адъювантного лечения по прежней схеме без введения цетуксимаба.