Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производному морфинана, обладающему агонистической активностью опиоидного δ-рецептора.

Предшествующий уровень техники

Опиоиды связываются с опиоидными рецепторами, что дает определенный эффект, и существуют три подтипа опиоидных рецепторов, то есть, μ-, δ- и κ-рецепторы. Известно, что агонисты каждого из этих трех подтипов, то есть, μ, δ и κ, обладают аналгезирующим действием.

Хотя морфин, то есть, агонист опиоидного μ-рецептора, обладающего высокой аффинностью связывания с рецептором, дает сильный аналгезирующий эффект, однако, он также дает побочные эффекты, такие как зависимость, токсикомания, привыкание, ослабление функции дыхательных путей, запор, вызываемый подавлением моторики желудочно-кишечного тракта, тошнота и рвота, снижение кровяного давления, брадикардия, ингибирование кашлевого рефлекса и бессонница.

Хотя эптазоцин, то есть селективный агонист опиоидного κ-рецептора, обладает сильным аналгезирующим действием и вызывает слабую зависимость, привыкание, бессонницу, запор и ослабление функции дыхательных путей, однако, он вызывает потливость, тошноту, рвоту и жажду.

Также известно, что активация опиоидного δ-рецептора дает аналгезирующие, антидепрессивные и анксиолитические эффекты. Так, например, известно, что энкефалин, то есть, эндогенный лиганд опиоидного δ-рецептора, дает аналгезирующий эффект. Также известно, что поведенческие эффекты, подобные тревожному состоянию и депрессии, усиливаются у мышей, дефицитных по опиоидному δ-рецептору (Непатентный документ 1), а активация системы энкефалинового δ-рецептора ассоциируется с регуляцией эмоционального состояния (Непатентный документ 2). Кроме того, поскольку эффекты различных агонистов δ-рецептора, подобные антидепрессивному и анксиолитическому эффекту, подавляются антагонистом δ-рецептора в различных моделях тревожных состояний и депрессий у крыс и мышей, то была продемонстрирована ценность селективных агонистов δ-рецептора как антидепрессивных и анксиолитических лекарственных средств (Непатентные документы 3-7, Патентные документы 1 и 2). Предполагается, что агонист, который селективно активирует опиоидный δ-рецептор, не вызывает или почти не вызывает побочных эффектов, индуцируемых посредством активации опиоидного μ-рецептора или опиоидного κ-рецептора.

Кроме того, было высказано предположение, что активация δ-рецептора дает эффекты ослабления нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, ишемический или церебральный инсульт, нарушение мочеиспускания, ВИЧ-инфекция, алкогольная зависимость, диабет и т.п. (Непатентный документ 8). Недавно сообщалось, что различные соединения, такие как агонисты опиоида δ, обладают подтвержденным аналгезирующим, антидепрессивным и анксиолитическим действием (Патентные документы 1-6, Непатентный документ 9). Также сообщалось, что некоторые агонисты опиоида δ, такие как SNC80 и BW373U86, вызывают судороги (Непатентные документы 5, 6 и 10).

Помимо классических трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксдазы были разработаны антидепрессанты, такие как тетрациклические антидепрессанты и антидепрессанты триазолопиридинового типа, а в последние годы часто используются селективные ингибиторы поглощения серотонина (SSRI), ингибиторы поглощения серотонина-норадреналина (SNRI), и норадренергические и специфические серотонергические антидепрессанты (NaSSA). Однако, эффективность всех этих антидепрессантов не является такой высокой, как это было оценено с точки зрения частоты ремиссии. Их ценность также является ограниченной из-за раннего появления повышенной степени агрессии после начала введения и риска возникновения суицидальных мыслей и попыток самоубийства у молодых пациентов и т.п.

Хотя лекарственные средства бензодиазепинового типа широко используются в качестве анксиолитических лекарственных средств, однако, применение лекарственных средств этого типа связано с трудно решаемой проблемой, например, с трудностью их введения пожилым людям и пациентам с плохим общим состоянием здоровья, поскольку эти лекарственные средства дают побочные эффекты, такие как зависимость, гипнотическое действие, мышечная релаксация, седативное действие и снижение когнитивной функции при регулярном введении дозы. Хотя в последнее время SSRI и SNRI, разработанные как антидепрессанты, широко применяются для лечения тревожных состояний, однако, они не дают быстрых эффектов, а также дают побочные эффекты. Хотя анестезирующие лекарственные средства, такие как барбитурат, также обладают анксиолитическим действием, однако, их эффективные и летальные дозы являются очень близкими, а поэтому прием этих лекарственных средств связан с определенным риском.

Поэтому, желательно разработать анксиолитик и антидепрессант, которые действовали бы по механизму, отличающемуся от механизма действия уже известных лекарственных средств, давали бы меньшие побочные эффекты и были бы безопасными.

Предшествующий уровень техники

Патентные документы

Патентный документ 1: Публикация нерассмотренной заявки на патент Японии (Kohyo) No. 2006-522775

Патентный документ 2: WO2001/046192

Патентный документ 3: WO2008/001859

Патентный документ 4: WO2013/035833

Патентный документ 5: WO2014/021273

Патентный документ 6: WO2014/136305

Непатентные документы:

Непатентный документ 1: Nature Genetics, 2000, 25, 195

Непатентный документ 2: Neuroscience, 2005, 135, 305

Непатентный документ 3: J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011, 338, 195

Непатентный документ 4: Trends in Neurosciences, 2013, 36, 195

Непатентный документ 5: Behavioral Brain Research, 2011, 223, 271

Непатентный документ 6: Neuropharmacology, 2013, 67, 485

Непатентный документ 7: Current Neuropharmacology, 2012, 10, 231

Непатентный документ 8: Psychopharmacology (Berl), 2013, 228, 1

Непатентный документ 9: Tetrahedron, 2011, 67, 6682

Непатентный документ 10: The International Narcotics Research Conference 2014, July 13, 2014

Описание сущности изобретения

Проблемы, решаемые с помощью настоящего изобретения

Целью настоящего изобретения является получение анксиолитика, антидепрессанта, аналгезирующего лекарственного средства, терапевтического средства для лечения болезни Паркинсона и терапевтического средства для лечения поллакиурии и недержания мочи, которые являются высокоэффективными, дают незначительные побочные эффекты, такие как зависимость, привыкание, ослабление функции дыхательных путей, запор, тошнота и рвота, снижение кровяного давления, брадикардия, ингибирование кашлевого рефлекса, гипнотические эффекты, мышечная релаксация, седативное действие, снижение когнитивной функции, потливость и жажда, и являются безопасными. Другой целью настоящего изобретения является получение безопасного лекарственного средства, которое может даже одновременно обладать антидепрессивным, анксиолитическим и аналгезирующим действием, и это может быть хорошей новостью для пациентов, страдающих депрессией, тревожным состоянием и болями. Другой целью настоящего изобретения является получение лекарственного средства, которое может быть использовано для одновременного лечения депрессии, тревожного состояния и боли при его введении в виде одного лекарственного препарата, и которое может быть безопасным и может быть введено перорально или путем инъекции (например, подкожной инъекции).

Способы решения указанных проблем

(1) Настоящее изобретение относится к соединению, представленному нижеследующей общей формулой (I):

[Формула 2]

(где R¹ представляет собой водород; C_1-10алкил; C_6-10арил; C_2-6-алкенил; циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; аралкил, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; C_3-6циклоалкил; или гетероарилалкил, где гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода;

R² представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, и по меньшей мере одного атома углерода как кольцо-составляющих атомов, и содержащее по меньшей мере одну серию смежных кольцо-составляющих атомов, связанных двойной связью, а также замещенных по меньшей мере одной оксогруппой;

R² связан с Y посредством атома углерода как кольцо-составляющего атома R²;

R³, R⁴, и R⁵, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород; гидрокси; галоген; циано; карбамоил; C_1-6алкокси; C_6-10арилoкси; C_1-6алканоилокси; нитро; амино; C_1-8алкиламино; C_6-10ариламино; или ациламино, где ацильная группа имеет 2-6 атомов углерода,

R^6a и R^6b, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород; фтор или гидрокси, или R^6a и R^6b, взятые вместе, представляют собой =O,

R⁷ и R⁸, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород; фтор; или гидрокси;

R⁹ и R¹⁰, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород; C_1-6алкил; C_6-10арил; гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов; аралкил, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; гетероарилалкил, где гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; или C_2-6алкенил;

X представляет собой O или CH₂, и

Y представляет собой C(=O),

при условии, что C_1-10алкил, представленный как R¹; алкилeновая группа и циклоалкильная группа циклоалкилалкила, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹; алкилeновая группа аралкила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹; и алкилeновая группа гетероарилалкила, где гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹, могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

1-6 галогенов; гидрокси; C_1-6алкокси; C_6-10арилoкси; C_1-6алканоила; C_1-6алканоилокси; карбоксила; алкоксикарбонила, где алкокси группа имеет 1-6 атомов углерода; карбамоила; алкилкарбамоила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; диалкилкарбамоила, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; алкилсульфонила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; аминосульфонила; алкилсульфинила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; алкилтио, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; C_1-6алкокси, замещенного 1-6 галогенами; и арилкарбонила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода,

C_6-10арил, представленный как R¹; арильная группа аралкила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹; арильная группа C_6-10арилокси, представленная как R³, R⁴ или R⁵; арильная группа C_6-10ариламино, представленная как R³, R⁴ или R⁵; C_6-10арил, представленный как R⁹ или R¹⁰; гетероарил, содержащий 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов, и представленный как R⁹ или R¹⁰; арильная группа аралкила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R⁹ или R¹⁰; и гетероарильная группа гетероарилалкила, где гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода представленные как R⁹ или R¹⁰, могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

C_1-6алкила; C_1-6алкокси; C_1-6алканоилокси; гидрокси; алкоксикарбонила, где алкоксигруппа имеет 1-6 атомов углерода; карбамоила; алкилкарбамоила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; диалкилкарбамоила, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; галогена; нитро; циано; C_1-6алкила, замещенного 1-3 галогенами; C_1-6алкокси, замещенного 1-3 галогенами; фенила; гетероарила, содержащего 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов; фенокси; фенилалкила, где алкил имеет 1-3 атомов углерода; и метилендиокси,

гетероциклическое кольцо, представленное как R², может иметь, помимо оксогруппы, заместителей, которые могут иметь C_6-10арил, представленный как вышеупомянутый R¹,

если R¹ представляет собой C_1-10алкил, то он может быть замещен NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹², которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород; C_1-10алкил; или аралкил, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; или R¹¹, R¹², атом азота, с которым связан R¹¹ и R¹², и необязательно, 1 или 2 гетероатома, взятые вместе, могут образовывать 5-7-членное кольцо, и

алкилeновая группа аралкила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹, может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фенила и C_1-6алкила, замещенного 1-3 галогенами),

к таутомеру или стереоизомеру указанного соединения или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, содержащему соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к аналгетику, содержащему соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к антидепрессанту, содержащему соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к анксиолитическому лекарственному средству, содержащему соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или лечения депрессии, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или лечения тревожного состояния, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или устранения боли, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для ослабления, профилактики или лечения боли, депрессии или тревожного состояния.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или лечения боли, депрессии или тревожного состояния у человека, где указанный способ включает введение человеку эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству для лечения болезни Паркинсона, содержащему соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или лечения болезни Паркинсона, где указанный способ включает введение человеку эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для ослабления, профилактики или лечения болезни Паркинсона.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или лечения болезни Паркинсона у человека, где указанный способ включает введение человеку эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству для лечения поллакиурии или недержания мочи, содержащему соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или лечения поллакиурии или недержания мочи, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для ослабления, профилактики или лечения поллакиурии или недержания мочи.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или лечения поллакиурии или недержания мочи у человека, где указанный способ включает введение человеку эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству для лечения глаукомы, содержащему соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или лечения глаукомы, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для ослабления, профилактики или лечения глаукомы.

Настоящее изобретение также относится к способу ослабления, профилактики или лечения глаукомы у человека, где указанный способ включает введение человеку эффективного количества соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

[Эффект настоящего изобретения]

Соединения, представленные общей формулой (I), таутомеры или стереоизомеры указанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, которые представляют собой соединения согласно изобретению, обладают сильной агонистической активностью по отношению к опиоидному δ-рецептору, но не активируют или лишь очень слабо активируют μ- и κ-рецепторы, а поэтому они обладают превосходными антидепрессивными эффектами, анксиолитическими эффектами, аналгезирующими эффектами, терапевтическими эффектами при лечении болезни Паркинсона и терапевтическим эффектом при лечении поллакиурии или недержания мочи благодаря активации опиоидного δ-рецептора. Поскольку соединения согласно изобретению не активируют или лишь очень слабо активируют μ- и κ-рецепторы, то они не вызывают или почти не вызывают побочных эффектов, таких как зависимость, токсикомания, привыкание, ослабление функции дыхательных путей, запор, вызываемый подавлением моторики желудочно-кишечного тракта, тошнота и рвота, снижение кровяного давления, брадикардия, ингибирование кашлевого рефлекса, бессонница, потливость и жажда. Как уже было оценено авторами настоящего изобретения, соединения согласно изобретению не действуют или почти не действуют на другие рецепторы, каналы и ферменты. Следовательно, предполагается, что соединения согласно изобретению не вызывают или почти не вызывают побочных эффектов, таких как судороги, мышечная релаксация, седативное действие и снижение когнитивной функции.

Поскольку высокая концентрация соединений согласно изобретению в крови и их повышенная миграция в головной мозг достигаются путем перорального введения или введения путем инъекции (например, подкожной инъекции), то эти соединения могут быть использованы для перорального введения или введения путем инъекции.

Поскольку соединения согласно изобретению почти не подвергаются метаболизму в микросомах, происходящих от гепатоцитов, то они являются предпочтительными с точки зрения метаболизма лекарственных средств. Они также не связаны со значительным риском появления побочных эффектов, вызываемых продуктами метаболизма.

Соединения согласно изобретению вообще не обладают какой-либо ингибирующей активностью, направленной против Kv11.1 (или hERG, человеческого ether-a-go-go-родственного гена), который представляет собой калиевый ионный канал, ответственный за реполяризацию потенциала миокарда, или обнаруживают такую ингибирующую активность на очень незначительном уровне, а поэтому они являются безопасными лекарственными средствами, то есть, не связаны с риском внезапной смерти, вызываемой увеличением интервала QT.

Соединения согласно изобретению являются высокоэффективными и безопасными лекарственными средствами.

Соединения согласно изобретению могут одновременно устранять депрессию, тревожное состояние и боль при введении в виде одного препарата.

Краткое описание чертежей

[Фиг. 1] На фиг. 1 представлен график, где показаны результаты испытания на мышах в приподнятом лабиринте plus с использованием соединения 1.

[Фиг. 2] На фиг. 2 представлен график, где показаны результаты испытания на мышах в приподнятом лабиринте plus с использованием соединения 7.

[Фиг. 3] На фиг. 3 представлен график, где показаны результаты испытания на мышах в приподнятом лабиринте plus с использованием соединения 3.

[Фиг. 4] На фиг. 4 представлен график, где показаны результаты испытания на мышах в приподнятом лабиринте plus с использованием соединения 9.

[Фиг. 5] На фиг. 5 представлен график, где показаны результаты испытания на мышах в приподнятом лабиринте plus с использованием соединения 10.

[Фиг. 6] На фиг. 6 представлен график, где показаны результаты испытания на крысах в приподнятом лабиринте plus с использованием соединений 3, 7 и 10.

Способы осуществления настоящего изобретения

Далее приводится более подробное описание настоящего изобретения.

Предпочтительными вариантами соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата по (1), являются следующие варианты:

(2) Соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по (1), где R¹ представляет собой C_1-10алкил; циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; или аралкил, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода.

(3) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по вышеупомянутым (1) или (2), где R¹ представляет собой циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода.

(4) Соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по (1), где R¹ представляет собой C_2-6алкил, замещенный гидрокси; C_1-6алкил, замещенный 1-6 галогенами; или C_2-6алкил, замещенный C_1-6алкокси.

(5) Соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по (1), где R¹ представляет собой аллил, фторпропил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(метилсульфонил)этил или 2-(аминосульфонил)этил.

(6) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(5), где R² представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S и по меньшей мере одного атома углерода как кольцо-составляющих атомов, и содержащее по меньшей мере одну серию смежных кольцо-составляющих атомов, связанных двойной связью, а также замещенных по меньшей мере одной оксогруппой; или гетероциклическое кольцо, состоящее из вышеупомянутых конденсированных с ним гетероциклического кольца и бензольного конца.

(7) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой пиридин-1-оксид, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(8) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(7), где R² представляет собой пиридин-1-оксид.

(9) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой пиридин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(10) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6) и (9), где R² представляет собой пиридин-2(1H)-он; 1-(C_1-6алкил)пиридин-2(1H)-он; или 6-(C_1-6алкил)пиридин-2(1H)-он.

(11) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой пиридин-4(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(12) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6) и (11), где R² представляет собой пиридин-4(1H)-он или 1-(C_1-6алкил)пиридин-4(1H)-он.

(13) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой пиридазин-3(2H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(14) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6) и (13), где R² представляет собой пиридазин-3(2H)-он.

(15) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой пиразин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(16) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой пиразин-2(1H)-он.

(17) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой 4H-пиран-4-он или 2H-пиран-2-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(18) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6) и (17), где R² представляет собой 4H-пиран-4-он или 2H-пиран-2-он.

(19) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой хинолин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(20) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой хинолин-2(1H)-он.

(21) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6), где R² представляет собой пиримидин-4(3H)-он или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(22) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(6) и (21), где R² представляет собой пиримидин-4(3H)-он или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион.

(23) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(22), где X представляет собой CH₂.

(24) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(23), где один из R³ и R⁴ представляет собой гидрокси, а другой представляет собой водород.

(25) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(23), где R³ представляет собой галоген; циано; карбамоил; C_1-6алкокси; C_1-6алканоилокси; амино; или ациламино, где ацильная группа имеет 2-6 атомов углерода, R⁴ представляет собой водород или гидрокси, а R⁵ представляет собой водород.

(26) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(23), где R³ представляет собой гидрокси; карбамоил; или C_1-6алканоилокси, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой водород.

(27) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(23), где R³ представляет собой гидрокси, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой водород.

(28) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(23), где все R³, R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

(29) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из вышеупомянутых (1)-(28), где все R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород.

(30) Соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по (1), где:

R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород;

R¹ представляет собой водород; C_1-6алкил; C_2-6алкенил; циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; или аралкил, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода;

R² представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S и по меньшей мере одного атома углерода как кольцо-составляющих атомов, и содержащее по меньшей мере одну серию смежных кольцо-составляющих атомов, связанных двойной связью, а также замещенных по меньшей мере одной оксогруппой; или гетероциклическое кольцо, состоящее из вышеупомянутых конденсированных с ним гетероциклического кольца и бензольного конца;

R² связан с Y посредством атома углерода R² как кольцо-составляющего атома;

R³ и R⁴, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород; гидрокси; галоген; циано; карбамоил; C_1-6алкокси; C_6-10арилoкси; C_1-6алканоилокси; амино или ациламино, где ацильная группа имеет 2-6 атомов углерода,

X представляет собой CH₂, и

Y представляет собой C(=O),

при условии, что C_1-6алкил, представленный как R¹; алкилeновая группа и циклоалкильная группа циклоалкилалкила, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹; алкилeновая группа аралкила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹, могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

1-6 галогенов; гидрокси; C_1-6алкокси; C_6-10арилокси; C_1-6алканоила; C_1-6алканоилокси; карбоксила; алкоксикарбонила, где алкоксигруппа имеет 1-6 атомов углерода; карбамоила; алкилкарбамоила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; диалкилкарбамоила, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; алкилсульфонила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; аминосульфонила; алкилсульфинила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; алкилтио, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; C_1-6алкокси, замещенного 1-6 галогенами; и арилкарбонила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода,

арильная группа аралкила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹, и арильная группа C_6-10арилокси, представленные как R³ или R⁴, могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из:

C_1-6алкила; C_1-6алкокси; C_1-6алканоилокси; гидрокси; алкоксикарбонила, где алкоксигруппа имеет 1-6 атомов углерода; карбамоила; алкилкарбамоила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; диалкилкарбамоила, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; галогена; нитро; циано; C_1-6алкила, замещенного 1-3 галогенами; C_1-6алкокси, замещенного 1-3 галогенами; фенила; гетероарила, содержащего 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов; фенокси; фенилалкила, где алкил имеет 1-3 атомов углерода; и метилендиокси,

гетероциклическое кольцо, представленное как R², может иметь, помимо оксогруппы, по меньшей мере один из заместителей, которые могут иметь арильную группу аралкила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹,и

алкилeновая группа аралкила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода, представленные как R¹, может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из фенила и C_1-6алкила, замещенного 1-3 галогенами.

(31) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по (1) или (30), где R¹ представляет собой C_1-6алкил; циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; или аралкил, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода.

(32) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по (1), (30), или (31), где R¹ представляет собой циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода.

(33) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по (1) или (30), где R¹ представляет собой C_2-6алкил, замещенный гидрокси; C_1-6алкил, замещенный 1-6 галогенами; или C_2-6алкил, замещенный C_1-6алкокси.

(34) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по (1) или (30), где R¹ представляет собой аллил, фторпропил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(метилсульфонил)этил или 2-(аминосульфонил)этил.

(35) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(34), где R² представляет собой пиридин-1-оксид, пиридин-2(1H)-он, пиридин-4(1H)-он, пиридазин-3(2H)-он, пиразин-2(1H)-он, 4H-пиран-4-он, 2H-пиран-2-он, хинолин-2(1H)-он, пиримидин-4(3H)-он или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, которые могут быть замещены заместителем, выбранным из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(36) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35), где R² представляет собой пиридин-1-оксид, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(37) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(36), где R² представляет собой пиридин-1-оксид.

(38) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35), где R² представляет собой пиридин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(39) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35), где R² представляет собой пиридин-2(1H)-он; 1-(C_1-6алкил)пиридин-2(1H)-он; или 6-(C_1-6алкил)пиридин-2(1H)-он.

(40) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35), где R² представляет собой пиридин-4(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(41) Соединение, таутомер или стереоизомер Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35) и (40), где R² представляет собой пиридин-4(1H)-он, или 1-(C_1-6алкил)пиридин-4(1H)-он.

(42) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35), где R² представляет собой пиридазин-3(2H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(43) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35) и (42), где R² представляет собой пиридазин-3(2H)-он.

(44) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35), где R² представляет собой пиразин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(45) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35) и (44), где R² представляет собой пиразин-2(1H)-он.

(46) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35), где R² представляет собой 4H-пиран-4-он, или 2H-пиран-2-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(47) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35) и (46), где R² представляет собой 4H-пиран-4-он или 2H-пиран-2-он.

(48) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35), где R² представляет собой хинолин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(49) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35) и (48), где R² представляет собой хинолин-2(1H)-он.

(50) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35), где R² представляет собой пиримидин-4(3H)-он, или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила.

(51) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(35) и (50), где R² представляет собой пиримидин-4(3H)-он или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион.

(52) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(51), где один из R³ и R⁴ представляет собой гидрокси, а другой представляет собой водород.

(53) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(51), где R³ представляет собой галоген; циано; карбамоил; C_1-6алкокси; C_1-6алканоилокси; амино; или ациламино, где ацильная группа имеет 2-6 атомов углерода, а R⁴ представляет собой водород или гидрокси.

(54) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(51), где R³ представляет собой гидрокси; карбамоил; или C_1-6алканоилокси, а R⁴ представляет собой водород.

(55) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(51), где R³ представляет собой гидрокси, а R⁴ представляет собой водород.

(56) Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по любому из (1) и (30)-(51), где R³ и R⁴ представляют собой водород.

(57) Соединение, выбранное из:

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксида,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксида,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксида,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-6-метилпиридин-2(1H)-она,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-4(1H)-она,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-4(1H)-она,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридазин-3(2H)-она,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)хинолин-2(1H)-она,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-2H-пиран-2-она,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-4H-пиран-4-она,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-4(1H)-она,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиразин-2(1H)-она,

2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ацетокси-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксида,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она,

3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиразин-2(1H)-она,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-этилпиридин-2(1H)-она,

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиримидин-4(3H)-она, и

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-этилпиридин-2(1H)-она, таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

(58) Соединение, выбранное из:

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она,

4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она,

5-хлор-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она,

5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1,3-диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона, и

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-метокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она, таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

В настоящем описании представлены следующие примеры:

Примерами C_1-6алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, neoпентил, гексил и т.п.

Примерами C_1-10алкила являются группы, указанные для C_1-6алкила, а также гептил, октил и т.п.

Примерами C_1-6алкила, замещенного 1-3 галогенами, являются 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 3-фторпропил, 2,2-дифторэтил, трифторметил, 3,3,3-трифторпропил и т.п.

Примерами C_2-6алкенила являются 2-пропенил, 3-метил-2-бутенил и т.п.

Примерами циклоалкилалкила, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкиленовая группа имеет 1-5 атомов углерода, являются метил, этил, и т.п., замещенные C_3-6циклоалкилом, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примерами аралкила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, а алкиленовая группа имеет 1-5 атомов углерода, являются бензильная группа и фенетильная группа.

Примерами C_3-6циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Примерами C_6-10арила являются фенил, нафтил и т.п.

Примерами гетероарила, содержащего 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов, являются пиридал, фурил, имидазолил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил и т.п.

Примерами гетероарилалкила, где гетероарильная группа содержит 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S как кольцо-составляющих атомов, а алкиленовая группа имеет 1-5 атомов углерода, являются (пиридин-2-ил)метил, (пиридин-3-ил)метил, (пиридин-4-ил)метил, (фуран-2-ил)метил, (фуран-3-ил)метил, (имидазол-2-ил)метил, (имидазол-4-ил)метил, (имидазол-5-ил)метил, (тиазол-2-ил)метил, (тиазол-4-ил)метил, (тиазол-5-ил)метил, 2-(пиридин-2-ил)этил, 2-(пиридин-3-ил)этил, 2-(пиразол-1-ил)этил, 2-(тиофен-2-ил)этил, 2-(тиофен-3-ил)этил и т.п.

Примерами C_1-6алканоила являются ацетил, пропионил и т.п.

Примерами C_1-6алкокси являются метокси, этокси, пропокси и т.п.

Примерами C_1-6алканоилокси являются ацетокси и т.п.

Примерами алкоксикарбонила, где алкоксигруппа имеет 1-6 атомов углерода, являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.п.

Примерами галогена являются фтор, хлор, бром, иод и т.п.

Примерами C_1-6алкокси, замещенного 1-3 галогенами, являются фторметокси, трифторметокси и т.п.

Примерами C_1-6алкокси, замещенного 1-6 галогенами, являются группы, упомянутые выше для C_1-6алкокси, замещенного 1-3 галогенами, а также тетрафторэтокси и т.п.

Примерами фенилалкила, где алкил имеет 1-3 атомов углерода, являются бензил и т.п.

Примерами C_6-10арилoкси являются фенокси и т.п.

Примерами C_1-8алкиламино являются метиламино, этиламино и т.п.

Примерами ациламино, где ацильная группа имеет 2-6 атомов углерода, являются ацетиламино и т.п.

Примерами C_6-10ариламино являются фениламино и т.п.

Примерами алкилкарбамоила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, являются этилкарбамоил и т.п.

Примерами диалкилкарбамоила, где каждая алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, являются диэтилкарбамоил и т.п.

Примерами алкилсульфонила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, являются метилсульфонил и т.п.

Примерами алкилсульфинила, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, являются метилсульфинил и т.п.

Примерами алкилтио, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, являются метилтио и т.п.

Примерами арилкарбонила, где арильная группа имеет 6-10 атомов углерода, являются бензоил и т.п.

Примерами 5-7-членного кольца, которое может быть образовано посредством объединения R¹¹, R¹² с атомом азота, с которым связываются R¹¹ и R¹², и необязательно, 1 или 2 гетероатомов, являются пирролидин, пиперидин, морфолин и т.п.

Примерами гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S и по меньшей мере одного атома углерода как кольцо-составляющих атомов, и содержащего по меньшей мере одну серию смежных кольцо-составляющих атомов, связанных двойной связью, а также замещенных по меньшей мере одной оксогруппой, представленных как R², являются:

(A) пиридин-1-оксид, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила, например, пиридин-1-оксид и 2-метилпиридин-1-оксид;

(B) пиридин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила, например, пиридин-2(1H)-он, 1-метилпиридин-2(1H)-он, 1-этилпиридин-2(1H)-он, 6-метилпиридин-2(1H)-он, 6-этилпиридин-2(1H)-он и 6-трифторметилпиридин-2(1H)-он;

(C) пиридин-4(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила, например, пиридин-4(1H)-он, 1-метилпиридин-4(1H)-он, 1-этилпиридин-4(1H)-он и 1-(фторэтил)пиридин-4(1H)-он;

(D) пиридазин-3(2H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила, например, пиридазин-3(2H)-он и 2-метилпиридазин-3(2H)-он;

(E) пиразин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила, например, пиразин-2(1H)-он, и 1-метилпиразин-2(1H)-он;

(F) 4H-пиран-4-он или 2H-пиран-2-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила, например, 4H-пиран-4-он, 3-метил-4H-пиран-4-он, 2H-пиран-2-он и 5-метил-2H-пиран-2-он;

(G) хинолин-2(1H)-он или хинолин-1-оксид, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила, например, хинолин-2(1H)-он, 6-метилхинолин-2(1H)-он, хинолин-1-оксид, и 4-метилхинолин-1-оксид;

(H) пиримидин-4(3H)-он или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из C_1-10алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, и незамещенного C_1-10алкила, например, пиримидин-4(3H)-он, и пиримидин-2,4(1H,3H)-дион и т.п.

Примерами таутомера соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), являются таутомеры для вышеупомянутого гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O и S и по меньшей мере одного атома углерода как кольцо-составляющих атомов, и содержащего по меньшей мере одну серию смежных кольцо-составляющих атомов, связанных двойной связью, а также замещенных по меньшей мере одной оксогруппой, представленных как R², а в частности, 2-пиридон (лактам), представленный как R² и соответствующий 2-гидроксипиридин (лактин), которые могут быть упомянуты в качестве примера.

Что касается соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, то предпочтительными примерами фармацевтически приемлемых кислот являются кислотно-аддитивные соли, а примерами кислотно-аддитивных солей являются соли неорганической кислоты или органической кислоты, такие как гидрохлорид, сульфат, фумарат, оксалат, метансульфонат и камфорсульфонат.

Что касается соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, то примерами стереоизомера являются цис- и транс-изомеры, рацематы, оптически активные соединения и т.п.

Что касается соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, то сольват представляет собой фармацевтически приемлемый сольват соединения согласно изобретению или его соли, и включает гидрат.

Соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, могут быть химически модифицированы с получением пролекарства, которое превращается в фармакологически активное вещество и обладает фармакологической активностью (является активированным) после его доставки в организм или в нужный участок.

Примерами групп, входящих в состав такого пролекарства, являются, например, стандартные защитные группы гидроксигруппы, такие как низшая ацильная группа и низшая алкоксикарбонильная группа в случае, если группа, входящая в состав пролекарства, присутствует на гидроксигруппе; стандартные защитные группы аминогруппы, такие как низшая ацильная группа и низшая алкоксикарбонильная группа в случае, если группа, входящая в состав пролекарства, присутствует на атоме азота; группы пролекарства, введенные в молекулу карбоновой кислоты, такие как пивалоилоксиметильная (tBu-C(O)O-CH₂-) группа, медоксомильная группа и цилексетильная группа и т.п.

Атом, содержащийся в соединении, представленном вышеупомянутой общей формулой (I), в таутомере или в стереоизомере указанного соединения или в его фармацевтически приемлемой соли или сольвате, может быть заменен стабильным изотопом, таким как дейтерий.

Далее приводится описание методов получения соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Ниже приводятся используемые здесь сокращения.

Таблица сокращений

Boc: трет-Бутоксикарбонил

CPM: Циклопропилметил

DMA: N,N-диметилaцетамид

DMAP: N,N-диметил-4-аминопиридин

DMF: N,N-диметилформамид

DMSO (ДМСО): Диметилсульфоксид

HATU: Гeксафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилeн]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида

HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол

HOBT: 1-гидроксибензотриазол

Me: Mетил

Ms: Мезил

Ph: Фенил

TBS: трет-Бутилдиметилсилил

THF (ТГФ): Тетрагидрофуран

TLC (ТСХ): Тонкослойная хроматография

Ts: Тозил

WSC: Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида

(Методы получения)

Соединения согласно изобретению, которые представляют собой соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I), где R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород

Нижеследующее соединение (I), которое представляет собой соединение согласно изобретению, может быть получено, например, посредством реакции снятия защиты с превращением нижеследующего соединения (I-A) в соединение (I).

[Формула 3]

[В этих формулах, R^1a, R^2a, R^3a и R^4a представляют собой произвольные функциональные группы, которые могут быть превращены в R¹, R², R³, и R⁴ в вышеупомянутой общей формуле (I), соответственно, или сам R^1a может представлять собой R¹, сам R^2a может представлять собой R², сам R^3a может представлять собой R³, и сам R^4a может представлять собой R⁴. Другие символы имеют значения, определенные выше].

В вышеупомянутом способе получения, вышеупомянутое соединение (I) может быть получено путем осуществления соответствующей известной общей реакции снятия защиты, необходимой для превращения R^1a вышеупомянутого соединения (I-A) в R¹, R^2a этого соединения в R², R^3a этого соединения в R³, или R^4a этого соединения в R⁴. Так, например, если R^1a, R^2a, R^3a или R^4a в вышеупомянутом соединении (I-A) содержит гидроксигруппу, защищенную метильной группой, то метильная группа, являющаяся защитной группой, может быть удалена (1) методом взаимодействия трибромида бора с вышеупомянутым соединением (I-A) в дихлорметане, или (2) методом нагревания вышеупомянутого соединения (I-A) вместе с большим избытком гидрохлорида пиридина в отсутствии растворителя, и в результате может быть получено вышеупомянутое соединение (I).

Если R^1a, R^2a, R^3a или R^4a в вышеупомянутом соединении (I-A) содержит гидроксигруппу, защищенную трет-бутилдиметилсилильной (TBS) группой, то TBS-группа, являющаяся защитной группой, может быть удалена (3) методом взаимодействия аммиака, растворенного в соответствующем растворителе, с вышеупомянутым соединением (I-A), (4) методом взаимодействия хлористого водорода, растворенного в соответствующем растворителе, с вышеупомянутым соединением (I-A), или (5) методом взаимодействия фторида тетрабутиламмония с вышеупомянутым соединением (I-A) в ТГФ или т.п., в результате чего может быть получено вышеупомянутое соединение (I).

Если R^1a, R^2a, R^3a или R^4a содержит функциональную группу, замещенную другой защитной группой, то вышеупомянутое соединение (I) может быть получено из вышеупомянутого соединения (I-A) в общих условиях снятия защиты, таких как условия, описанные в публикации Peter G.M. Wuts «Green'с Protective Groups in Organic Synthesis» (5^th edition, A John Wiley & Son'с, Inc., Publication).

Если R^1a, R^2a, R^3a и R^4a имеют различные защитные группы, которые должны быть удалены в различных условиях, то реакции снятия защиты могут быть успешно проведены в различных условиях, подходящих для удаления защитных групп посредством многостадийной реакции снятия защиты с получением вышеупомянутого соединения (I) из вышеупомянутого соединения (I-A).

Вышеупомянутое соединение (I-A) может быть получено, например, путем осуществления общей реакции ацилирования нижеследующего соединения (I-B), упомянутого в реакционной схеме, представленной ниже.

[Формула 4]

[В этих формулах, R^1a, R^2a, R^3a и R^4a представляют собой произвольные функциональные группы, которые могут быть превращены в R¹, R², R³ и R⁴ в вышеупомянутой общей формуле (I), соответственно, или сам R^1a может представлять собой R¹, сам R^2a может представлять собой R², сам R^3a может представлять собой R³, и сам R^4a может представлять собой R⁴. L¹ представляет собой уходящую группу общего ацилирующего агента. Другие символы имеют значения, определенные выше].

В вышеупомянутом методе получения, вышеупомянутое соединение (I-A) может быть получено посредством реакции взаимодействия вышеупомянутого соединения (I-B), карбоновой кислоты (R^2aCOOH) и конденсирующего агента, такого как HATU и WSC в присутствии аддитивного агента, такого как HOBT и DMAP, и основания, такого как триэтиламин и диизопропилэтиламин, если это необходимо.

Вышеупомянутое соединение (I-A) может быть также получено посредством реакции взаимодействия вышеупомянутого соединения (I-B), хлорангидрида карбоновой кислоты (R^2aCOCl, L¹ в этой формуле=Cl) или ангидрида карбоновой кислоты (L¹ в этой формуле=-OC(O)R^2a) в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин и пиридин.

Если R^3a представляет собой гидроксигруппу (OH), то в реакции ацилирования, упомянутой в вышеуказанной реакционной схеме, ацилирование гидроксигруппы R^3a, помимо нужной реакции амидирования, также протекает как побочная реакция, и продукт, соответствующий вышеупомянутому соединению (I-A), где R^3a=-ОC(O)R^2a, представляет собой временный побочный продукт, продуцируемый по этой реакционной схеме. Однако, в результате обработки реакционного раствора 2н раствором аммиака в метаноле или т.п., такое соединение снова превращается в соединение, где R^3a=OH после обработки, и в результате может быть получено вышеупомянутое соединение (I-A) благодаря реакции селективного амидирования вторичного амина в вышеупомянутом соединении (I-B).

Кроме того, вышеупомянутое соединение (I-A) может быть также синтезировано из вышеупомянутого соединения (I-B) и соответствующей карбоновой кислоты (R^2a-COOH) посредством реакции конденсации, описанной Christian A.G.N. Montalbetti, et al., Tetrahedron, 61(46), 2005, 10827-10852.

Нужное соединение (I-A) может быть получено с использованием, например, соединений, описанных в WO2013/035833, таких как соединение 8 (Пример 4, R^1a=CPM, X=O, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 33 (Пример 29, R^1a=Me, X=O, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 67 (Пример 60, R^1a=CPM, X=O, R^3a=H, R^4a=OH), соединение 77 (Пример 67, R^1a=CPM, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 116 (Пример 101, R^1a=CPM, X=CH₂, R^3a=H, R^4a=OH), соединение 130 (Пример 106, R^1a=PhCF₂CH₂, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 185 (Пример 143, R^1a=TBSOCH₂CH₂, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 189 (Пример 144, R^1a=(R)-MeCH(OH)CH₂, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 350 (Пример 261, R^1a=(S)-MeCH(OH)CH₂, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 291 (Пример 224, R^1a=CPM, X=CH₂, R^3a=H, R^4a=OMe), и соединение 297 (Пример 228, R^1a=CPM, X=CH₂, R^3a=H, R^4a=H), и соединений, описанных в WO2014/136305, таких как соединение 29 (Пример 27, R^1a=BocNHCH₂CH₂, X=CH₂, R^3a=OTBS, R^4a=H), и соединение 68 (Пример 34, R^1a=Boc, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H) как вышеупомянутое соединение (I-B), или посредством комбинации известной реакции превращения функциональной группы и реакции снятия защиты, осуществляемых методом, описанным в вышеупомянутых патентных документах.

Нижеследующее соединение (I-A) может быть также получено, например, посредством общей реакции алкилирования нижеследующего соединения (I-C), упомянутого ниже в реакционной схеме.

[Формула 5]

[В этих формулах, R^1a, R^2a, R^3a и R^4a представляют собой произвольные функциональные группы, которые могут быть превращены в R¹, R², R³ и R⁴ в вышеупомянутой общей формуле (I), соответственно, или сам R^1a может представлять собой R¹, сам R^2a может представлять собой R², сам R^3a может представлять собой R³, и сам R^4a может представлять собой R⁴. L² представляет собой уходящую группу для общей реакции алкилилирования, R^1'a представляет такой заместитель, который удовлетворяет требованиям R^1'a-CH₂=R^1a, а другие символы имеют значения, определенные выше].

В вышеупомянутом методе получения, вышеупомянутое соединение (I-A) может быть синтезировано посредством взаимодействия соответствующего альдегида (R^1'a-CHO, R^1'a представляет собой такой заместитель, который удовлетворяет требованиям R^1'a-CH₂=R^1a), и восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, с вышеупомянутым соединением (I-C) в соответствующем растворителе в присутствии аддитивного агента, такого как уксусная кислота, если это необходимо.

Вышеупомянутое соединение (I-A) может быть также синтезировано посредством взаимодействия соответствующего алкилирующего агента (R^1a-L², L² представляет собой соответствующую уходящую группу, например, галоген, такой как Cl, Br и I, OMs или OTs) с вышеупомянутым соединением (I-C) в полярном растворителе, таком как DMF или спирт в присутствии основания, такого как карбонат калия.

Кроме того, метод введения группы R^1a в вышеупомянутое соединение (I-C) не ограничивается описанными выше реакциями, и путем проведения известной общей реакции введения алкильной группы для аминогруппы, которая может быть осуществлена в несколько стадий, из вышеупомянутого соединения (I-C) может быть получено вышеупомянутое соединение (I-A).

Вышеупомянутое соединение (I-C) может быть синтезировано посредством комбинации известной реакции превращения функциональной группы и реакции снятия защиты для соответствующего исходного соединения, описанного в любых вышеупомянутых публикациях, методом, аналогичным любым методам синтеза, например, соединений, описанных в WO2013/035833, таких как соединение 11 (Пример 7, R^2a=Ph, X=O, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 81 (Пример 71, R^2a=Ph, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 121 (Пример 104, R^2a=Ph, X=CH₂, R^3a=OTBS, R^4a=H), соединение 149 (Пример 120, R^2a=2-пиридил, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H), соединение 116 (Пример 101, R^1a=CPM, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H) и соединение 217 (Пример 163, R^2a=CF₃, X=CH₂, R^3a=OMe, R^4a=H).

Соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I) других типов и являющиеся соединениями согласно изобретению, могут быть также получены посредством комбинации любых вышеупомянутых методов; методов, описанных далее в примерах; и методов, описанных в патентных документах 4-6, в непатентном документе 11 и т.п.

Соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват обладают превосходной агонистической активностью и селективностью по отношению к опиоидному δ-рецептору в анализе на функциональную активность опиоидных μ-, δ- и κ-рецепторов (см. Пример 40, Таблицу 6).

Соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват значительно увеличивают время пребывания в клетке без стенок (испытание с открытой меткой) при проведении испытаний в приподнятом лабиринте plus для мышей и крыс, и таким образом обладают действием, аналогичным анксиолитическому действию (см. Примеры 41 и 42, Фиг. 1-6). Испытания в приподнятом лабиринте plus осуществляли методом, описанным в Непатентном документе 6.

Было также выявлено, что соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват обладают превосходным антидепрессивным действием в тесте на ингибирование гиперэмоциональной реакции у крыс с удаленной обонятельной луковицей (OBX) (Пример 44).

Было предположено, что соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват будут давать терапевтический эффект при лечении болезни Паркинсона у мышей с моделью болезни Паркинсона, индуцированной резерпином (Пример 45).

Соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват обнаруживают тенденцию к дозозависимому увеличению интервалов между мочеиспусканиями и к увеличению количества мочи за одно мочеиспускание в испытании с использованием крысиной модели сверхактивного мочевого пузыря, индуцированного инфарктом головного мозга и, соответственно, было предположено, что действие тестируемого вещества направлено на ослабление поллакиурии (Пример 46, Таблица 8).

Кроме того, соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, обладают лишь слабым ингибирующим действием в тесте на ингибирование калиевых каналов hERG (человеческого ether-a-go-go-родственного гена) как описано ниже в Примере 43). Это указывает на то, что соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I), таутомеры или стереоизомеры указанного соединения или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, снижают риск вентрикулярной реполяризации и увеличения интервала QT у человека.

Кроме того, было также обнаружено, что соединение, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, обнаруживают центральную миграцию, достаточную для обеспечения эффективности, и высокую стабильность в тесте на метаболическую стабильность с использованием микросом печени человека, и было обнаружено, что эти соединения представляют собой соединения для перорального введения, обладающие анксиолитическим действием, антидепрессивным действием, аналгезирующим действием, действием, направленным на ослабление болезни Паркинсона, и действием, направленным на ослабление поллакиурии и недержания мочи. Как и в случае оценки метаболической стабильности с использованием микросом печени человека, метаболическая стабильность может быть оценена путем добавления известного количества тестируемого соединения в микросомы печени человека, их инкубирования в течение определенного периода времени и оценки количества соединения с помощью ЖХ (жидкостной хроматографии) или т.п. (Пример 47, Таблица 9).

Следовательно, как обсуждается в описании Патентных документов 1-6, вышеупомянутых непатентных документов 1-10 и т.п., соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I), таутомеры или стереоизомеры указанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, могут быть использованы для лечения и профилактики депрессии или тревожного состояния и могут быть использованы в качестве средств для профилактики и терапии психических расстройств, входящих в группу депрессивных расстройств, в группу тревожных состояний, в группу биполярных расстройств, в группу навязчивых состояний и родственных расстройств, в группу расстройств, ассоциированных с психическими травмами и стрессовыми факторами и т.п., как описано в DSM-5 (Руководство по диагностике и статистическому исследованию умственных расстройств, 5-ое издание, Американская ассоциация психиатров) (антидепрессанты, анксиолитические лекарственные средства и т.п.), и в качестве средств для профилактики и терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как недержание мочи, ишемия миокарда, ишемия головного мозга, хронический кашель, гипертензия, болезнь Паркинсона и эпилепсия.

Как описано в IOVS, March 2013, Vol.54, No.3; J. Neurochem. (2009) 108, 741-754, и т.п., было также предложено использовать агонисты опиоида δ для лечения глаукомы. Следовательно, соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I), таутомеры или стереоизомеры указанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, могут быть использованы в качестве средств для профилактики или терапии глаукомы.

Используемый здесь термин «депрессия» может означать расстройство, которое наблюдается как комбинация расстройства настроения, такого как депрессивное состояние, уныние и ощущение одиночества, снижение работоспособности, навязчивые идеи, пессимистические идеи и автономное нервное расстройство, такое как расстройство сна и снижение аппетита. Используемый здесь термин «тревожное состояние» может означать чувство опасности или страха, сопровождающееся беспокойством, напряжением, тахикардией, затруднением дыхания и т.п., хотя это состояние не ассоциируется с раздражителем, который может быть точно установлен. Депрессии и тревожные состояния включают симптомы депрессии и тревожного состояния, наблюдаемые при психических расстройствах, описанных в упомянутом выше DSM-5 (например, симптомы депрессии, наблюдаемые при биполярных расстройствах, и симптомы депрессии и тревожного состояния, наблюдаемые при PTSD), депрессивное состояние, симптомы которого являются более слабыми, чем симптомы депрессивных расстройств, описанных в DSM-5, но поддерживаются на определенном уровне, и тревожное состояние, симптомы которого являются более слабыми, чем симптомы тревожных расстройств, описанных в DSM-5, но поддерживаются на определенном уровне.

Кроме того, соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I), таутомеры или стереоизомеры указанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть использованы в качестве лекарственных средств для облегчения терапевтического лечения любого из вышеуказанных заболеваний.

Соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I), таутомеры или стереоизомеры указанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть использованы для устранения боли при заболеваниях, сопровождаемых острой или хронической болью, или в качестве средств для профилактики или устранения болей при ревматоидном артрите, деформирующем остеоартрите, боли при раке, сопровождаемого сильными болями, такие как боли при остеоме, боли при диабетической невропатии, при постгерпетической невралгии, боли во внутренних органах и т.п.

Соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I), таутомеры или стереоизомеры указанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, предпочтительно, могут быть использованы в качестве антидепрессантов и анксиолитических лекарственных средств.

Соединения, представленные вышеупомянутой общей формулой (I), таутомеры или стереоизомеры указанных соединений или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут быть введены человеку соответствующим способом введения, таким как пероральное введение или парентеральное введение. Кроме того, они могут быть использованы вместе с другими анксиолитическими лекарственными средствами, антидепрессантами и аналгетиками.

Что касается приготовления фармацевтических препаратов, то они могут быть получены в форме таблетки, гранулы, порошка, капсулы, суспензии, инъекции, суппозиториев или т.п. методами, обычно применяемыми в фармацевтике.

Для приготовления таких фармацевтических препаратов, например, таблеток, обычно используются наполнители, дезинтегрирующие агенты, связующие вещества, лубриканты, красители и т.п. Примерами наполнителей являются лактоза, D-маннит, кристаллическая целлюлоза, глюкоза и т.п. Примерами дезинтегрирующих агентов являются крахмал, кальций-содержащая карбоксиметилцеллюлоза (CMC-Ca) и т.п. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, тальк и т.п. Примерами связующих веществ являются гидроксипропилцеллюлоза (HPC), желатин, поливинилпирролидон (PVP) и т.п. Для приготовления инъекций используются растворители, стабилизаторы, агенты, улучшающие растворимость, суспендирующие агенты, эмульгаторы, мягчители, забуферивающие агенты, консерванты и т.п.

Что касается дозы соединения, представленного вышеупомянутой общей формулой (I), таутомера или стереоизомера указанного соединения или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, то взрослым их обычно вводят в дозе от 0,1 мкг до 1 г/день, предпочтительно, 0,001-200 мг/день, в случае инъекции; или в дозе 1 мкг - 10 г/день, предпочтительно, 0,01-2000 мг/день, в случае перорального введения, но такая доза может быть уменьшена или увеличена в зависимости от возраста, симптомов и т.п.

Ниже приводится более подробное описание настоящего изобретения со ссылкой на Сравнительные примеры и Примеры. Однако, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

Названия соединений, упомянутые в Примерах и в Сравнительных примерах, были даны после преобразования структурных формул, указанных в ChemDraw ver. 14. Cambridge Software, в английские названия соединений в соответствии с алгоритмом присвоения названий в той же самой программе с последующим их переводом в японские названия.

ЯМР-данные и измеренные масс-спектрометрические величины (ESI+ или ESI-) соединений Примеров 1-34 представлены в Таблицах 1-5.

Примеры

Сравнительный пример 1-1

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол

[Формула 6]

В 300-миллилитровую круглодонную колбу добавляли (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-метокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол (372 мг, 1,02 ммоль), синтезированный методом, описанным в Примере 67 WO2013/035833, и растворяли в дихлорметане (5 мл), затем раствор интенсивно перемешивали при 0°C в течение 20 минут, и добавляли 1,0 M раствор трибромида бора в дихлорметане (5 мл, 5 ммоль), после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К полученному раствору добавляли метанол (10 мл) при 0°C, и эту смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа.

Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в хлороформе (50 мл) и промывали 6% водным аммиаком (20 мл). Водный слой два раза экстрагировали хлороформом (30 мл), объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившиеся вещества отделяли путем фильтрации и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (356 мг, 100%) в виде коричневой пены.

[Альтернативный метод]

В 500-миллилитровую круглодонную колбу добавляли (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-метокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол (3,58 г, 9,82 ммоль), синтезированный методом, описанным в Примере 67 WO2013/035833, и гидрохлорид пиридина (87 г, 753 ммоль), и смесь перемешивали при 200°C в течение 1 часа. После проведения реакции, реакционную смесь доводили до комнатной температуры, к полученному твердому веществу добавляли насыщенный водный карбонат калия для растворения этого вещества, а затем раствор экстрагировали этилацетатом и хлороформом, и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворившиеся вещества отделяли путем фильтрации, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,30 г, 96%) в виде коричневой пены.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 6,94 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,70 (дд, 1H, J=8,2, 2,8 Гц), 6,50 (д, 1H, J=2,3 Гц), 3,73-3,76 (м, 1H), 3,23-3,31 (м, 2H), 3,05-3,12 (м, 2H), 2,77-2,99 (м, 4H), 2,55 (дд, 1H, J=11,0, 5,0 Гц), 2,31 (д, 1H, J=6,4 Гц), 1,91-2,11 (м, 2H), 1,69-1,74 (м, 1H), 1,20-1,45 (м, 3H), 0,93-1,10 (м, 3H), 0,77-0,83 (м, 1H), 0,42-0,51 (м, 2H), 0,05-0,14 (м, 2H).

Сравнительный пример 1-2

Синтез (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индола

[Формула 7]

В 200-миллилитровую круглодонную колбу добавляли (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (694 мг, 1,98 ммоль), синтезированный методом, описанным в Сравнительном примере 1-1, и растворяли в DMF (20 мл), а затем к раствору при комнатной температуре добавляли имидазол (241 мг, 3,54 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (498 мг, 3,31 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После того, как было подтверждено, что исходное вещество осталось в реакционном растворе, к этому реакционному раствору добавляли имидазол (529 мг, 7,77 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (503 мг, 3,34 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционному раствору добавляли воду (150 мл), и полученную смесь экстрагировали смесью растворителей этилацетата и гексана (1:1, 100 мл). К водному слою добавляли 6% водный аммиак (30 мл) до тех пор, пока он не становился основным, а затем полученную смесь два раза экстрагировали смесью растворителей этилацетата и гексана (1:1, 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, а затем нерастворившиеся вещества отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 25 г) с использованием метанола/хлороформа (в градиенте концентрации, 0-50%), а затем с использованием метанола, содержащего 10% концентрированный водный аммиак/хлороформ (в градиенте концентрации, 20-50%) в качестве элюирующего растворителя, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (456 мг, 50%) в виде желтого сиропа и исходное соединение (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (265 мг, 38%).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 6,94 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,65 (д, 1H, J=2,8 Гц), 6,59 (дд, 1H, J=8,2, 2,8 Гц), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,33 (дд, 1H, J=8,2, 7,8 Гц), 3,08-3,18 (м, 2H), 2,77-2,96 (м, 4H), 2,71 (т, 1H, J=7,3 Гц), 2,51-2,55 (м, 1H), 2,30 (д, 2H, J=6,4 Гц), 1,90-2,03 (м, 2H), 1,63-1,68 (м, 1H), 1,35-1,43 (м, 1H), 0,91-1,13 (м, 14H), 0,77-0,83 (м, 1H), 0,42-0,51 (м, 2H), 0,16 (с, 6H), 0,08-0,10 (м, 2H).

Пример 1

Синтез 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксида

[Формула 8]

В 50-миллилитровую круглодонную колбу добавляли (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (31 мг, 87 мкмоль), синтезированный в Сравнительном примере 1, 2-карбоксипиридин-1-оксид (32 мг, 0,23 ммоль) и HATU (125 мг, 0,33 ммоль), и суспендировали в ТГФ (1,5 мл), а затем к суспензии добавляли триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и DMA (200 мкл), после чего полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 2н раствор аммиака в метаноле (2 мл), и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток суспендировали в 6% водном аммиаке, и суспензию экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, а затем сушили над безводным сульфатом магния, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 16 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-50%) в качестве элюирующего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.

Пример 2

Синтез 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксида

[Формула 9]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (36 мг, 0,10 ммоль), 4-карбоксипиридин-1-оксид (42 мг, 0,30 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (108 мг, 0,28 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. Реакционный раствор непосредственно подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 10 г) с использованием метанола и этилацетата, содержащего 5% триэтиламин (в градиенте концентрации, 10-50%) в качестве элюирующего растворителя, а затем очищали. Полученный сироп растворяли в метаноле, затем измельчали в порошок путем добавления хлороформа и трет-бутилметилового эфира к раствору, а затем собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 62%) в виде светло-коричневого твердого вещества.

Пример 3

Синтез 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она

[Формула 10]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (39 мг, 0,11 ммоль), 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (39 мг, 0,28 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (130 мг, 0,34 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток сразу подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 10 г) с использованием метанола и этилацетата, содержащего 5% триэтиламин (в градиенте концентрации, 10-50%) в качестве элюирующего растворителя, а затем очищали. Полученный остаток растирали в порошок с использованием 6% водного аммиака, и получали указанное в заголовке соединения (13 мг, 25%) в виде бледно-желтого порошка.

Пример 4

Синтез 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксида

[Формула 11]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (34 мг, 97 мкмоль), 3-карбоксипиридин-1-оксид (40 мг, 0,29 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (125 мг, 0,33 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток сразу подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 25 г) с использованием 0,1н раствора аммиака в метаноле и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-50%) в качестве элюирующего растворителя, а затем очищали. Полученный сироп растворяли в метаноле, измельчали в порошок путем добавления трет-бутилметилового эфира к раствору, а затем собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 31%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

Пример 5

Синтез 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она

[Формула 12]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (34 мг, 96 мкмоль), 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (40 мг, 0,29 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (132 мг, 0,35 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток сразу подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 10 г) с использованием 0,1н раствора аммиака в метаноле и хлороформе (в градиенте концентрации, 1-50%) в качестве элюирующего растворителя, а затем очищали. Для удаления примесей, полученное соединение суспендировали в хлороформе, а затем суспензию промывали 6% водным аммиаком. Водный слой экстрагировали хлороформом, а затем объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 30%) в виде бледно-желтого порошка.

Сравнительный пример 2

Синтез 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

[Формула 13]

Это соединение синтезировали методом, аналогичным методу, описанному в WO2006/107254.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу добавляли 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (500 мг, 3,59 ммоль) и суспендировали в метаноле (5 мл) и воде (0,8 мл), а затем к суспензии добавляли гидроксид калия (400 мг, 7,13 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 15 минут. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли иодметан (2,6 мл, 41,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 45 минут, а затем концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока объем растворителя не снижался наполовину. К реакционному раствору добавляли 3н соляную кислоту (20 мл), и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и ацетонитрилом, а затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (64,9 мг, 12%) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР(CD₃OD, 400 МГц): δ 8,43 (дд, 1H, J=6,9, 2,3 Гц), 8,05 (дд, 1H, J=6,9, 2,3 Гц), 6,65 (т, 1H, J=6,9 Гц), 3,70 (с, 3H).

Пример 6

Синтез 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она

[Формула 14]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (30 мг, 86 мкмоль), 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (29 мг, 0,19 ммоль), синтезированную в Сравнительном примере 2, диизопропилэтиламин (75 мкл, 0,43 ммоль) и HATU (72 мг, 0,19 ммоль) подвергали реакции взаимодействия способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что вместо ТГФ и DMA в качестве растворителя использовали дихлорметан. К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, а затем суспензию экстрагировали хлороформом, и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием 1,4н раствора аммиака в метаноле и хлороформе (концентрация, 5%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (26,2 мг, 63%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Пример 7

Синтез 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она

[Формула 15]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (66 мг, 0,19 ммоль), 6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту (83 мг, 0,59 ммоль), триэтиламин (150 мкл, 1,10 ммоль) и HATU (262 мг, 0,69 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток сразу подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 10 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-30%) в качестве элюирующего растворителя, а затем очищали. Полученный сироп растворяли в метаноле и измельчали в порошок путем добавления трет-бутилметилового эфира к раствору с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 94%) в виде коричневого твердого вещества.

Пример 8

Синтез 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-6-метилпиридин-2(1H)-она

[Формула 16]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (20 мг, 57 мкмоль), 6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (19 мг, 0,13 ммоль), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль) и HATU (48 мг, 0,13 ммоль) подвергали реакции способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что вместо ТГФ и DMA в качестве растворителя использовали ДМФ. К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием 1,4н раствора аммиака в метаноле и хлороформе (концентрация, 10%) в качестве проявляющего растворителя, а затем очищали. Затем, для удаления примесей, полученное твердое вещество также суспендировали в насыщенном водном карбонате калия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Полученное соединение представляло собой гидрокхлоридную соль как описано в Примере 32 и использовалось в анализе на биологическую активность.

Пример 9

Синтез 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она

[Формула 17]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (30 мг, 86 мкмоль), 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (29 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (75 мкл, 0,43 ммоль) и HATU (72 мг, 0,19 ммоль) подвергали реакции способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что вместо ТГФ и DMA в качестве растворителя использовали дихлорметан. К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном карбонате натрия и суспензию экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола и хлороформа (концентрация, 10%) в качестве проявляющего растворителя, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (31,1 мг, 75%) в виде белого аморфного вещества.

Сравнительный пример 3

Синтез 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты

[Формула 18]

В 50-миллилитровую круглодонную колбу добавляли 6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту (500 мг, 3,59 ммоль) и суспендировали в метаноле (5 мл) и воде (0,8 мл), а затем к суспензии добавляли гидроксид калия (400 мг, 7,13 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 15 минут. Реакционный раствор доводили до комнатной температуры, к реакционному раствору добавляли иодметан (2,6 мл, 41,8 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока объем растворителя не снижался наполовину. К реакционному раствору добавляли 3н соляную кислоту (20 мл), и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и ацетонитрилом, а затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (339 мг, 62%) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7,45 (дд, 1H, J=9,2, 6,9 Гц), 6,72 (дд, 1H, J=6,9, 1,4 Гц), 6,59 (дд, 1H, J=9,2, 1,4 Гц), 3,51 (с, 3H).

Пример 10

Синтез 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она

[Формула 19]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (30 мг, 86 мкмоль), 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту (29 мг, 0,19 ммоль), синтезированную методом, описанным в Сравнительном примере 3, диизопропилэтиламин (75 мкл, 0,43 ммоль) и HATU (72 мг, 0,19 ммоль) подвергали реакции взаимодействия способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что вместо ТГФ и DMA в качестве растворителя использовали дихлорметан. К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, а затем суспензию экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола и хлороформа (концентрация, 10%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (32,7 мг, 79%) в виде белого аморфного вещества.

Пример 11

Синтез 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она

[Формула 20]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (54 мг, 0,15 ммоль), 2-метоксиизоникотиновую кислоту (54 мг, 0,35 ммоль), триэтиламин (140 мкл, 1,00 ммоль) и HATU (195 мг, 0,51 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в хлороформе, а затем суспензию промывали 6% водным аммиаком. Водный слой экстрагировали хлороформом, а затем объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 16 г) с использованием метанола, содержащего 10% концентрированный водный аммиак, и хлороформа в качестве элюирующего растворителя, в результате чего получали ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-1,2,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-3H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-ил)(2-метоксипиридин-4-ил)метанон (61 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 8,20 (д, 0,6H, J=6,0 Гц), 8,15 (д, 0,4H, J=5,0 Гц), 6,88-6,97 (м, 2H), 6,80 (с, 0,6H), 6,74 (с, 0,4H), 6,64 (д, 0,6H, J=2,8 Гц), 6,56 (дд, 0,6H, J=8,2, 2,3 Гц), 6,45-6,51 (м, 0,8H), 4,06-4,16 (м, 1H), 3,92 (с, 1,8H), 3,88 (с, 1,2H), 3,64-3,69 (м, 0,6H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,14-3,17 (м, 1H), 2,97-3,09 (м, 1H), 2,82-2,91 (м, 2H), 2,52-2,56 (м, 1H), 2,29-2,31 (м, 2H), 1,88-2,08 (м, 2H), 1,66-1,80 (м, 1H), 1,42-1,57 (м, 1,6H), 1,02-1,23 (м, 2,4H), 0,75-0,96 (м, 2H), 0,42-0,49 (м, 2H), 0,05-0,14 (м, 2H).

В 100-миллилитровую круглодонную колбу добавляли ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-1,2,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-3H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-ил)(2-метоксипиридин-4-ил)метанон, полученный как описано выше (48 мг, 98 мкмоль), и гидрохлорид пиридина (2,88 г, 25 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 200°C в течение 10 минут при нагревании. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем суспендировали в 6% водном аммиаке, и суспензию экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 8 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-30%) в качестве элюирующего растворителя, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (35 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

Пример 12

Синтез 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона

[Формула 21]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (32 мг, 90 мкмоль), моногидрат 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (35 мг, 0,20 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (114 мг, 0,30 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, а затем суспензию 3 раза экстрагировали смешанным раствором хлороформа и метанола, 5:1. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола, содержащего 10% концентрированный водный аммиак, и хлороформа (концентрация, 25%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 35%) в виде белого твердого вещества.

Пример 13

Синтез 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-4(1H)-она

[Формула 22]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (32 мг, 90 мкмоль), 4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (28 мг, 0,20 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (114 мг, 0,30 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, и суспензию три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола, содержащего 10% концентрированный водный аммиак, и хлороформа (концентрация, 15%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 44%) в виде белого твердого вещества.

Пример 14

Синтез 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-4(1H)-она

[Формула 23]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (32 мг, 90 мкмоль), 4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту (28 мг, 0,20 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (114 мг, 0,30 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, и суспензию три раза экстрагировали смешанным раствором хлороформа и метанола, 5:1. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола, содержащего 10% концентрированный водный аммиак, и хлороформа (концентрация, 15%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 20%) в виде белого твердого вещества.

Пример 15

Синтез 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она

[Формула 24]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (32 мг, 90 мкмоль), 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновую кислоту (31 мг, 0,20 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль), и HATU (114 мг, 0,30 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, и суспензию три раза экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола и хлороформа (концентрация, 5%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 94%) в виде белого твердого вещества.

Пример 16

Синтез 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридазин-3(2H)-она

[Формула 25]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (30 мг, 85,9 мкмоль), 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновую кислоту (31 мг, 0,22 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (129 мг, 0,34 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 6% водном аммиаке, а затем суспензию экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 16 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-30%) в качестве элюирующего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.

Пример 17

Синтез 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)хинолин-2(1H)-она

[Формула 26]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (33 мг, 95 мкмоль), 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-карбоновую кислоту (50 мг, 0,26 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (128 мг, 0,34 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 6% водном аммиаке, а затем суспензию экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 16 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-30%) в качестве элюирующего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.

Пример 18

Синтез 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-2H-пиран-2-она

[Формула 27]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (20 мг, 57 мкмоль), 2-оксо-2H-пиран-5-карбоновую кислоту (18 мг, 0,13 ммоль), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль) и HATU (48 мг, 0,13 ммоль) подвергали реакции способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что вместо ТГФ и DMA в качестве растворителя использовали дихлорметан. Через один час после начала реакции, к реакционному раствору добавляли 1н соляную кислоту, и полученную смесь снова перемешивали. К реакционному раствору добавляли водный карбонат калия для завершения реакции, а затем реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола и хлороформа (концентрация, 5%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, 15%) в виде коричневого аморфного вещества.

Пример 19

Синтез 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-4H-пиран-4-она

[Формула 28]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (20 мг, 57 мкмоль), 4-оксо-4H-пиранe-2-карбоновую кислоту (18 мг, 0,13 ммоль), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль) и HATU (48 мг, 0,13 ммоль) подвергали реакции способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что вместо ТГФ и DMA в качестве растворителя использовали дихлорметан. К реакционному раствору добавляли 2н раствор метиламина в метаноле (0,3 мл, 0,6 ммоль) для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, а затем суспензию экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола и хлороформа (концентрация, 10%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (4,4 мг, 16%) в виде коричневого аморфного вещества.

Пример 20

Синтез 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-4(1H)-она

[Формула 29]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (20 мг, 57 мкмоль), 4-оксо-4H-пиран-2-карбоновую кислоту (18 мг, 0,13 ммоль), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль), и HATU (48 мг, 0,13 ммоль) подвергали реакции способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что вместо ТГФ и DMA в качестве растворителя использовали дихлорметан. К реакционному раствору добавляли 2н раствор метиламина в метаноле (3,0 мл, 6,0 ммоль) для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном карбонате калия, а затем суспензию экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 8 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-10%) в качестве элюирующего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 68%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

Пример 21

Синтез 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиразин-2(1H)-она

[Формула 30]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (20 мг, 57 мкмоль), 5-оксо-4,5-дигидропиразин-2-карбоновую кислоту (18 мг, 0,13 ммоль), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль), и HATU (48 мг, 0,13 ммоль) подвергали реакции способом, описанным в Примере 1, за исключением того, что вместо ТГФ и DMA в качестве растворителя использовали дихлорметан. К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в водном карбонате калия, а затем суспензию экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 10 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 5-30%) в качестве элюирующего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (12,2 мг, 45%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

Пример 22

Синтез 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-ацетокси-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксида

[Формула 31]

В 10-миллилитровую тест-пробирку добавляли 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксид (52 мг, 0,11 ммоль), синтезированный в Примере 1, и суспендировали в ТГФ (1 мл), а затем в суспензию добавляли триэтиламин (45 мкл, 0,32 ммоль) и ацетилхлорид (15 мкл, 0,21 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После того, как было подтверждено, что исходный продукт оставался в реакционном растворе, снова добавляли триэтиламин (45 мкл, 0,32 ммоль) и ацетилхлорид (15 мкл, 0,21 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и этилацетат, полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 20 минут, а затем водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 89%) в виде желтого аморфного вещества.

Пример 23

Синтез 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она

[Формула 32]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол (27 мг, 79 мкмоль), полученный способом, описанным в WO2013/035833 для соединения 297 (Пример 228), 6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту (18 мг, 0,16 ммоль), триэтиламин (50 мкл, 0,36 ммоль) и HATU (70 мг, 0,18 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 6% водном аммиаке, а затем суспензию экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 8 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-20%) в качестве элюирующего растворителя. Полученное соединение растворяли в метаноле и измельчали в порошок путем добавления трет-бутилметилового эфира с получением указанного в заголовке (24 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.

Сравнительный пример 4

Синтез 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-карбоновой кислоты

[Формула 33]

Это соединение было синтезировано методом, описанным в WO2009/033084, и его ¹H-ЯМР-спектр совпадал с данными, описанными в Syn. Commun., 2010, 40(20). 2988-2999.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу добавляли 3-аминопиразин-2-карбоновую кислоту (300 мг, 2,17 ммоль) и концентрированную серную кислоту (1,3 мл). К полученной смеси на ледяной бане по каплям добавляли нитрит натрия (149 мг, 2,16 ммоль), растворенный в концентрированной серной кислоте (1,6 мл), а затем полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в ледяную воду, полученную смесь интенсивно перемешивали, и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при 60°C в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, 55%) в виде светло-желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7,80 (д, 1H, J=3,7 Гц), 7,64 (д, 1H, J=3,7 Гц).

Пример 24

Синтез 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиразин-2(1H)-она

[Формула 34]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(Циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (20 мг, 57 мкмоль) и 3-оксо-3,4-дигидропиразин-2-карбоновую кислоту (20 мг, 0,14 ммоль), синтезированную в Сравнительном примере 4, подвергали реакции взаимодействия как описано в Примере 1, за исключением того, что вместо триэтиламина использовали HOAt (17 мг, 0,13 ммоль), вместо HATU использовали WSC (24 мг, 0,13 ммоль), а вместо ТГФ, в качестве растворителя использовали DMF. К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор экстрагировали хлороформом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, а затем насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола и хлороформа (концентрация, 20%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (5,9 мг, 22%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Пример 25

Синтез 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона

[Формула 35]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(Циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (20 мг, 57 мкмоль), и 2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновую кислоту (20 мг, 0,13 ммоль) подвергали реакции взаимодействия как описано в Примере 1, за исключением того, что вместо триэтиламина использовали HOAt (17 мг, 0,13 ммоль), вместо HATU использовали WSC (24 мг, 0,13 ммоль), а вместо ТГФ, в качестве растворителя использовали DMF. К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 10 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 5-30%) в качестве элюирующего растворителя. Для удаления примесей, полученное соединение суспендировали в хлороформе и в водном аммиаке, а затем собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (2,5 мг, 9%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

Сравнительный пример 5

Синтез 1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты

[Формула 36]

В 30-миллилитровую круглодонную колбу добавляли 6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту (129 мг, 925 мкмоль) и 1,1-диэтокси-N,N-диметилмeтанамин (1,5 мл), и полученную смесь реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 10 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-20%) в качестве элюирующего растворителя, в результате чего получали этил-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилaт (104 мг, 58%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу добавляли этил-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилaт (104 мг, 533 мкмоль), полученный как описано выше, и растворяли в этаноле (3 мл), а затем к раствору добавляли 5н водный гидроксид натрия (200 мкл, 1,0 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 55°C в течение 2 часов. Реакционный раствор оставляли для охлаждения до комнатной температуры, а затем подкисляли 5 н соляной кислотой (400 мкл, 2,0 ммоль) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (3 мл), и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в этаноле (3 мл), а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 54%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7,41 (дд, 1H, J=9,2, 6,0 Гц), 6,65 (д, 1H, J=6,4 Гц), 6,53 (д, 1H, J=8,7 Гц), 4,06 (кв., 2H, J=6,9 Гц), 1,17 (т, 3H, J=6,9 Гц).

Пример 26

Синтез 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-этилпиридин-2(1H)-она

[Формула 37]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (32 мг, 92 мкмоль), 1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту (33 мг, 0,19 ммоль), синтезированную в Сравнительном примере 5, триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (136 мг, 0,36 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. К реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 6% водном аммиаке, а затем суспензию экстрагировали этилацетатом, и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 8 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-20%) в качестве элюирующего растворителя. Полученное соединение растворяли в метаноле и измельчали в порошок путем добавления трет-бутилметилового эфира к раствору с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 76%) в виде белого твердого вещества.

Пример 27

Синтез 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиримидин-4(3H)-она

[Формула 38]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол (30 мг, 65 мкмоль), и 6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоновую кислоту (20 мг, 0,14 ммоль) подвергали реакции взаимодействия как описано в Примере 1, за исключением того, что вместо триэтиламина использовали HOAt (17 мг, 0,13 ммоль), вместо HATU использовали WSC (24 мг, 0,13 ммоль), а в качестве растворителя, вместо ТГФ использовали DMF. Остаток суспендировали в воде, а затем суспензию экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 10 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-10%) в качестве элюирующего растворителя.

В 100-миллилитровую круглодонную колбу добавляли твердое вещество, полученное, как описано выше, метанол (2 мл) и водный аммиак, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали, а затем остаток суспендировали в хлороформе. Нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола и хлороформа (концентрация, 20%) в качестве проявляющего растворителя с получением указанного в заголовке соединения (1,7 мг, 6%) в виде белого аморфного вещества.

Сравнительный пример 6

Синтез 1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты

[Формула 39]

К 2-оксо-2H-пиран-5-карбоновой кислоте (200 мг, 1,43 ммоль) и DMAP (17,5 мг, 143 мкмоль), растворенному в дихлорметане (3,3 мл) и ТГФ (3,3 мл), добавляли WSC (274 мг, 1,43 ммоль) и бензиловый спирт (148 мкл, 1,43 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, а затем реакционный раствор экстрагировали гексаном. Органический слой промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (10 мл) вместе с гидрохлоридом этиламина (112 мг, 1,37 ммоль), и к раствору добавляли триэтиламин (520 мкл, 3,73 ммоль), а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После реакции, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия. Получнную смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой промывали насыщенным раствором соли. объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (10 г) с использованием этилацетата и гексана (в градиенте концентрации, 10-60%) в качестве элюирующего растворителя, в результате чего получали бензил-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилaт (126 мг, 34% за 2 стадии) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Бензил-1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилaт, полученный как описано выше, растворяли в метаноле (2 мл) и этилацетате (2 мл), и к раствору добавляли 10% палладий на угле, а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. После реакции, нерастворившееся вещество удаляли путем фильтрации через целит, и полученный раствор концентрировали, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (73 мг, 89%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CH₃OD, 400 МГц): δ 8,43 (д, 1H, J=2,3 Гц), 7,95 (дд, 1H, J=9,6, 2,3 Гц), 6,51 (д, 1H, J=9,6 Гц), 4,07 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 1,34 (т, 3H, J=7,3 Гц).

Пример 28

Синтез 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-этилпиридин-2(1H)-она

[Формула 40]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (15 мг, 43 мкмоль), 1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (16 мг, 94 мкмоль), синтезированную в Сравнительном примере 6, диизопропилэтиламин (37 мкл, 0,21 ммоль) и HATU (36 мг, 94 мкмоль) подвергали реакции взаимодействия как описано в Примере 1, за исключением того, что в качестве растворителя использовали только ТГФ. К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, а затем суспензию экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 10 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 0-30%) в качестве элюирующего растворителя, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (13,3 мг, 62%) в виде белого аморфного вещества.

Пример 29

Синтез гидрохлорида 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксида

[Формула 41]

В 50-миллилитровую круглодонную колбу добавляли 2-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-1-оксид (79 мг, 0,17 ммоль), синтезированный в Примере 1, и растворяли в этаноле (2 мл), а затем к раствору добавляли 2н соляную кислоту (1 мл), и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили при 80°C в течение 18 часов при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 99%) в виде белого аморфного вещества.

Пример 30

Синтез гидрохлорида 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она

[Формула 42]

В 50-миллилитровую круглодонную колбу добавляли 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-он (44 мг, 93 мкмоль), синтезированный в Примере 3, и растворяли в 2н соляной кислоте (2 мл), и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили при 100°C в течение 18 часов при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 84%) в виде желтого твердого вещества.

Пример 31

Синтез гидрохлорида 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она

[Формула 43]

В 10-миллилитровую тест-пробирку добавляли 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (26 мг, 54 мкмоль), синтезированный в Примере 6, и этилацетат. Полученную смесь экстрагировали 1н соляной кислотой, и водный слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили при 60°C в течение 1 часа при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 83%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Пример 32

Синтез гидрохлорида 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-6-метилпиридин-2(1H)-она

[Формула 44]

В 10-миллилитровую тест-пробирку добавляли 3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-6-метилпиридин-2(1H)-он, синтезированный в Примере 8, и этилацетат. Полученную смесь экстрагировали 1н соляной кислотой, и водный слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 39% за 2 стадии Примера 8) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Пример 33

Синтез гидрохлорида 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она

[Формула 45]

В 10-миллилитровую тест-пробирку добавляли 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (31 мг, 64 мкмоль), синтезированный в Примере 0, и этилацетат. Полученную смесь экстрагировали 1н соляной кислотой, и водный слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили при 60°C в течение 2 часов при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 67%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

Пример 34

Синтез гидрохлорида 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-она

[Формула 46]

В 10-миллилитровую тест-пробирку добавляли 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метилпиридин-2(1H)-он (33 мг, 67 мкмоль), синтезированный в Примере 10, и этилацетат. Полученную смесь экстрагировали 1н соляной кислотой, и водный слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили при 60°C в течение 2 часов при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 94%) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

[Таблица 1]

[Таблица 2]

[Таблица 3]

[Таблица 4]

[Таблица 5]

Сравнительный пример 7-1

Синтез 2,2,2-трихлорэтил-(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-1,2,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-3H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбоксилaта

[Формула 47]

В 100-миллилитровую колбу-сборник добавляли 2,2,2-трихлорэтил-(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-метокси-1,2,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-3H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбоксилaт (972,7 мг, 2,00 ммоль), синтезированный методом, описанным в WO2014/136305, в Примере 34, (1), и растворяли в метилeнхлориде (20 мл). Реакционный раствор охлаждали до 0°C, а затем, к реакционному раствору добавляли 1M раствор трибромида бора в метиленхлориде (6 мл) при интенсивном перемешивании, после чего полученную смесь перемешивали в течение 1 часа при нагревании до комнатной температуры.

К реакционному раствору добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (30 мл), а затем полученную смесь экстрагировали хлороформом (20 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, >100%) в виде вещества, напоминающего белую пену. Неочищенный продукт использовали в этом виде для последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Сравнительный пример 7-2

Синтез 2,2,2-трихлорэтил (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-14-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-3H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбоксилaта

[Формула 48]

В 100-миллилитровую колбу-сборник добавляли 2,2,2-трихлорэтил-(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-1,2,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-3H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбоксилaт (1,04 г), синтезированный в Сравнительном примере 7-1 и растворяли в ТГФ (20 мл). К полученному раствору добавляли триэтиламин (2,79 мл, 20 ммоль) и ангидрид трифторуксусной кислоты (1,41 мл, 10 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (50 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г, >100%) в виде вещества, напоминающего белую пену. Неочищенный продукт использовали в этом виде для последующей реакции без какой-либо дополнительной очистки.

Сравнительный пример 7-3

Синтез 2,2,2-трифтор-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-14-ил)этан-1-она

[Формула 49]

В 100-миллилитровую колбу-сборник добавляли 2,2,2-трихлорэтил-(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-14-(2,2,2-трифторацетил)-1,2,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-3H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбоксилaт (1,46 г), синтезированный в Сравнительном примере 7-2, и растворяли в уксусной кислоте (25 мл). К полученному раствору добавляли цинковый порошок (1,31 г, 20 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит для удаления избытка цинкового порошка. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а затем подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (30 мл), а затем экстрагировали хлороформом (30 мл × 3). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 16 г) с использованием этилацетата и метанола (в градиенте концентрации, 0-30%) в качестве элюирующего растворителя, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (215 мг, общий выход 27% за 3 стадии) в виде вещества, напоминающего бледно-желтую пену.

¹H-ЯМР CDCl₃: 6,96-7,06 (м, 1H), 6,64-6,72 (м, 1H), 6,52-6,58 (м, 1H), 5,90 (шир. с,1H), 4,90 (д, 0,5H, J=6,8 Гц), 4,34 (дд, 0,5H, J=6,5, 13,8 Гц), 4,18-4,24 (м, 0,5H), 2,72-3,81 (м, 8,5H), 2,21-2,45 (м, 1H), 1,46-2,00 (м, 3H), 0,99-1,43 (м, 4H)

Сравнительный пример 8-1

Синтез этил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилaта

[Формула 50]

Это соединение синтезировали методом, описанным в WO2011/090935.

В 500-миллилитровую колбу-сборник добавляли 20% раствор этоксида натрия в этаноле (60 мл) и этил-2-(этоксиметилeн)малонат (10,5 мл, 524 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К полученной смеси добавляли моногидрат гидразина (5,1 мл, 104 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 18 часов при нагревании, а затем полученную желтую суспензию охлаждали до 0°C. К интенсивно перемешиваемому реакционному раствору медленно добавляли 1н соляную кислоту (180 мл) при той же самой температуре с получением желтого раствора. К полученному раствору добавляли этилацетат (150 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой отделяли, а затем водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, и нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток кристаллизовали с использованием этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (2,82 г, 35%) в виде желтых кристаллов (смеси таутомеров). MS ES M-H=155.

Сравнительный пример 8-2

Синтез 3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

[Формула 51]

В 50-миллилитровую круглодонную колбу добавляли этил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-карбоксилaт (200 мг, 1,28 ммоль), иодметан (397 мкл, 6,40 ммоль) и DMF (5 мл), а затем к смеси добавляли гидрид натрия (60%, диспергированный в жидком парафине, 256 мг, 6,40 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. К реакционному раствору добавляли воду при охлаждении льдом, и полученную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, а затем нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (25 г) с использованием этилацетата и гексана (в градиенте концентрации, 5-60%) в качестве элюирующего растворителя, в результате чего получали этил-3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилaт (51 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.

В 50-миллилитровую круглодонную колбу добавляли этил-3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилaт (51 мг, 0,279 ммоль), полученный как описано выше, и растворяли в этаноле (1 мл), а затем к раствору добавляли 5н водный гидроксид натрия (0,5 мл, 2,50 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляли 1н соляную кислоту (2,7 мл), и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ТГФ, и нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации через целит, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 100%) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР ДМСО-d₆: 11,91 (шир. с, 1H), 7,99 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,69 (с, 3H).

Пример 35

Синтез 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она

[Формула 52]

В 10-миллилитровую тест-пробирку добавляли 2,2,2-трифтор-1-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-14-ил)этан-1-он (54 мг, 136 мкмоль), синтезированный в Сравнительном примере 7-3, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновую кислоту (67 мг, 0,48 ммоль) и HATU (197 мг, 0,52 ммоль) и суспендировали в ТГФ (2 мл), а затем к суспензии добавляли триэтиламин (100 мкл, 0,72 ммоль) и DMA (100 мкл), после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа.

К реакционной смеси добавляли этаноламин (100 мкл) и метанол (2 мл), и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в хлороформе (30 мл), и раствор промывали 6% водным аммиаком (10 мл × 3). Объединенные органические слои экстрагировали хлороформом (20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 16 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации 10-30%) в качестве элюирующего растворителя, в результате чего получали 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-14-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-он (M+H=514,26) в виде вещества, напоминающего белую пену.

6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-14-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-он, полученный как описано выше, растворяли в метаноле (5 мл) в 100-миллилитровой колбе-сборнике, и к раствору добавляли борогидрид натрия (124 мг, 3,26 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток суспендировали в 6% водном аммиаке (20 мл), и суспензию промывали хлороформом (20 мл × 2). Водный слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 12 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации 10-30%) в качестве элюирующего растворителя, а затем очищали с получением смеси 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-14-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она и указанного в заголовке соединения, 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она.

Смесь, полученную, как описано выше, растворяли в концентрированном водном аммиаке (3 мл) в 50-миллилитровой колбе-сборнике, и раствор нагревали при 80°C в течение 18 часов в пробирке, герметично закрытой резиновой пробкой. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 7 г) с использованием метанола и хлороформа (в градиенте концентрации, 10-50%) в качестве элюирующего растворителя. Полученный неочищенный продукт измельчали в порошок с использованием метанола (0,2 мл) и трет-бутилметилового эфира (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 41%).

¹H-ЯМР ДМСО-d₆: 9,08 (с, 1H), 7,53 (дд, 0,7H, J=6,9, 8,7 Гц), 7,47 (дд, 0,3H, J=7,3, 9,2 Гц), 6,92 (д, 0,7H, J=8,2 Гц), 6,87 (д, 0,3H, J=7,8 Гц), 6,39-6,58 (м, 4H), 4,42-4,45 (м, 0,7H), 4,13-4,17 (м, 0,3H), 3,89-3,94 (м, 0,3H), 3,71-3,76 (м, 0,7H), 3,61 (д, 0,7H, J=11,0 Гц), 3,45-3,48 (м, 0,3H), 3,15-3,27 (м, 1H), 2,80-3,09 (м, 5H), 2,64-2,73 (м, 1H), 2,13-2,44 (м, 2H), 1,63-1,70 (м, 1H), 1,25-1,59 (м, 2H), 1,12-1,15 (д, 1H, J=11,0 Гц), 1,01-1,07 (м, 1H), 0,88-0,94 (м, 1H), 0,66-0,74 (м, 1H).

Пример 36

Синтез 4-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1-метил-1,2-дигидро-3H-пиразол-3-она

[Формула 53]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (30 мг, 86 мкмоль), 3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (29 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламин (75 мкл, 0,43 ммоль) и HATU (72 мг, 0,19 ммоль) подвергали реакции взаимодействия как описано в Примере 1, за исключением того, что в качестве растворителя использовали только ТГФ (2 мл). К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, а затем суспензию экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель, 10 г) с использованием метанола и этилацетата (в градиенте концентрации, 0-30%) в качестве элюирующего растворителя, после чего очищали и получали ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-1,2,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-3H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-ил)(3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанон (33,3 мг, 80%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹H-ЯМР CD₃OD: 7,69 (с, 0,7H), 7,55 (с, 0,3H), 6,90-6,96 (м, 1H), 6,63 (д, 0,7H, J=2,8 Гц), 6,53-6,58 (м, 1,3H), 2,78-5,02 (м, 8H), 3,90 (с, 3H), 3,73 (с, 2,1H), 3,68 (с, 0,9H), 2,53-2,57 (м, 1H), 2,31-2,33 (м, 2H), 1,90-2,09 (м, 2H), 1,66-1,76 (м, 1H), 1,51-0,78 (м, 7H), 0,45-0,48 (м, 2H), 0,09-0,12 (м, 2H).

В 30-миллилитровую круглодонную колбу добавляли ((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-1,2,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-3H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-ил)(3-метокси-1-метил-1H-пиразол-4-ил)метанон (15 мг, 31 мкмоль), полученный как описано выше, и растворяли в метилeнхлориде (1 мл). К раствору при охлаждении льдом добавляли 1,0 M раствор трибромида бора в метилeнхлориде (153 мкл, 0,15 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, а затем суспензию экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали препаративной ТСХ с использованием метанола, содержащего водный аммиак, и хлороформа (концентрация, 10%) в качестве проявляющего растворителя, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (10,6 мг, 73%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.

¹H-ЯМР ДМСО-d₆: 11,47 (с, 0,1H), 11,37 (с, 0,9H), 9,11 (с, 1H), 8,09 (с, 0,9H), 7,48 (с, 0,1H), 6,94 (д, 1H, J=8,2 Гц), 6,60 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,54 (дд, 1H, J=8,2,2,3 Гц), 4,33-4,50 (м, 1H), 2,50-4,07 (м, 12H), 2,19-2,34 (м, 2H), 1,80-2,00 (м, 2H), 1,58-1,65 (м, 1H), 0,70-1,43 (м, 6H), 0,38-0,53 (м, 2H), 0,02-0,16 (м, 2H).

Пример 37

Синтез 5-хлор-3-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она

[Формула 54]

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (20 мг, 57 мкмоль), 5-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (22 мг, 0,13 ммоль), диизопропилэтиламин (50 мкл, 0,29 ммоль) и HATU (72 мг, 0,13 ммоль) подвергали реакции взаимодействия как описано в Примере 1, за исключением того, что в качестве растворителя использовали только ТГФ (1 мл). К реакционному раствору добавляли 1,4н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, а затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в насыщенном водном бикарбонате натрия, а затем суспензию экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 8 г) с использованием метанола и этилацетата (в градиенте концентрации, 0-80%) в качестве элюирующего растворителя, после чего очищали и получали указанное в заголовке соединение (11,6 мг, 40%) в виде коричневого аморфного вещества.

¹H-ЯМР ДМСО-d₆: 11,99 (шир. с, 1H), 9,06 (шир. с, 1H), 7,68 (с, 0,7H), 7,59 (с, 0,3H), 7,48 (д, 1H, J=2,3 Гц), 6,89 (д, 0,7H, J=8,2 Гц), 6,85 (д, 0,3H, J=8,2 Гц), 6,40-6,56 (м, 2H), 4,25-4,32 (м, 0,7H), 3,93-3,98 (м, 0,3H), 3,78-3,84 (м, 0,3H), 2,11-3,62 (м, 10,7H), 1,68-1,91 (м, 2H), 1,48-1,63 (м, 1H), 0,87-1,46 (м, 4H), 0,50-0,79 (м, 2H), 0,29-0,47 (м, 2H), 0,06-0,12 (м, 2H).

Пример 38

Синтез 5-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-гидрокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)-1,3-диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-диона

[Формула 55]

Способом, описанным в Примере 1, (1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-10-ол (35 мг, 98 мкмоль), 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновую кислоту (35 мг, 0,19 ммоль), триэтиламин (70 мкл, 0,50 ммоль) и HATU (145 мг, 0,38 ммоль) подвергали реакции взаимодействия, а затем к реакционному раствору добавляли 2н раствор аммиака в метаноле для завершения реакции, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 6% водном аммиаке (20 мл), и суспензию экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (аминосиликагель, 10 г) с использованием метанола и этилацетата (в градиенте концентрации, 0-30%) в качестве элюирующего растворителя, после чего очищали. Полученное вещество, напоминающее сироп, растворяли в метаноле (0,2 мл), а затем измельчали в порошок путем добавления к раствору трет-бутилметилового эфира (3 мл), и собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 76%) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР CD₃OD: 7,82 (с, 1H), 6,92-6,98 (м, 1H), 6,52-6,65 (м, 2H), 4,53-4,62 (м, 1H), 4,02-4,18 (м, 1H), 3,50-3,80 (м, 2H), 3,42 (с, 2H), 3,37 (с, 1H), 3,33 (с, 2H), 3,31 (с, 1H), 2,81-3,18 (м, 5H), 2,57-2,59 (м, 1H), 2,30-2,38 (м, 2H), 1,93-2,09 (м, 2H), 1,67-1,78 (м, 1H), 1,43-1,59 (м, 2H), 1,10-1,29 (м, 2H), 0,81-0,95 (м, 2H), 0,44-0,53 (м, 2H), 0,08-0,17 (м, 2H)

Пример 39

Синтез 6-((1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-метокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол-3-карбонил)пиридин-2(1H)-она

[Формула 56]

Эксперимент осуществляли, как описано в Примере 1.

(1S,3aR,5aS,6R,11bR,11cS)-14-(циклопропилметил)-10-метокси-2,3,3a,4,5,6,7,11c-октагидро-1H-6,11b-(эпиминоэтано)-1,5a-метанонафт[1,2-e]индол (82 мг, 0,23 ммоль), полученный способом, описанным в WO2013/035833, в Примере 67, триэтиламин (200 мкл, 1,43 ммоль) и HATU (167 мг, 0,44 ммоль) подвергали реакции взаимодействия. Затем к реакционному раствору добавляли этаноламин (200 мкл) и метанол (1 мл) для завершения реакции, после чего реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали 6% водным аммиаком (50 мл). Водный слой экстрагировали хлороформом (30 мл × 2), и объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворившееся вещество отделяли путем фильтрации, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (на аминосиликагеле, 7 г) с использованием метанола и этилацетата (в градиенте концентрации, 10-50%) в качестве элюирующего растворителя, и очищали. Полученное вещество, напоминающее сироп, растворяли в метаноле (0,2 мл), а затем измельчали в порошок путем добавления к раствору трет-бутилметилового эфира (2 мл). Полученный порошок сушили при 100°C в течение 16 часов при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 100%) в виде вещества, напоминающего белое аморфное вещество.

¹H-ЯМР ДМСО-d₆: 7,5 (шир. с, 1H), 6,97-7,03 (м, 1H), 6,45-6,73 (м, 4H), 4,40-4,45 (м, 0,7H), 3,84-3,89 (м, 0,3H), 3,69 (с, 3H), 3,55-3,62 (м, 1H), 2,95-3,22 (м, 4H), 2,79-2,84 (м, 2H), 2,13-2,62 (м, 4H), 1,79-1,87 (м, 2H), 1,26-1,60 (м, 3H), 0,99-1,14 (м, 3H), 0,70-0,74 (м, 1H), 0,54-0,61 (м, 1H), 0,39-0,40 (м, 2H), 0,00-0,07 (м, 2H).

Пример 40

Тест на функциональную активность опиоидного рецептора

Функциональную активность соединений согласно изобретению исследовали на μ-, δ- и κ-опиоидных рецепторах.

Метод:

Тест проводили с использованием набора Lance Ultra cAMP (PerkinElmer) методом, заранее определенным для этого набора. Для оценки агонистической активности, клетки CHO, экспрессирующие каждый из человеческих опиоидных рецепторов (δ, μ и κ, регистрационные номера и номера по каталогу указаны ниже), и 10 мкM каждого тестируемого соединения подвергали реакции взаимодействия в течение 30 минут в аналитическом буфере (1×HBSS, 1 M HEPES, pH 7,4, 250 мМ IBMX (изобутилметилксантин), 7,5% BSA) в присутствии форсколина. Затем добавляли cAMP-детектирующий реагент, включенный в набор, и через 1 час определяли времяпролетную флуоресценцию на планшет-ридере EnVision (PerkinElmer). Тест-соединения и контрольные лекарственные средства (δ: SNC80, μ: DAMGO, κ: U-69593) оценивали в концентрациях в пределах 10^-12-10^-5 M, после чего строили кривую доза-ответ для каждого тест-соединения исходя из величин флуоресценции на 665 нм, и вычисляли величину EC₅₀ и величину E_max. Величину E_max вычисляли как отношение максимальной эффективности реакции тест-соединения к максимальной эффективности реакции для каждого контрольного лекарственного средства, и эту величину принимали за 100%.

SNC80:

(+)-4-[(αR)-α-((2S,5R)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-3-метоксибензил]-N,N-диэтилбензамид

DAMGO:

[D-Ala²,N-MePhe⁴,Gly-ол]энкефалин

U-69593:

(+)-(5α,7α,8β)-N-метил-N-[7-(1-пирролидинил)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-ил]бензолацетамид

Регистрационные номера и номера по каталогу

δ: No. по каталогу CT4607, регистрационный No. NM_000911.2

μ: No. по каталогу CT4605, регистрационный No. NM_000914

κ: No. по каталогу CT4606, регистрационный No. NM_000912

(ChanTest Corporation)

[Таблица 6]

N.C.: Поскольку максимальная эффективность реакции не была достигнута при мксимальной концентрации (10 мкМ), то величину ED₅₀ не вычисляли.

*: Поскольку максимальная эффективность реакции не была достигнута при максимальной концентрации, то степень реакции при максимальной концентрации была указана как эталонная величина.

Как показано в Таблице 6, было подтверждено, что соединения согласно изобретению обладают сильной агонистической активностью по отношению к опиоидному δ-рецептору, но не обладает агонистической активностью или обладает очень слабой агонистической активностью по отношению к μ-рецептору и κ-рецептору.

Пример 41

Испытания на мышах в приподнятом лабиринте plus

(Метод испытаний)

Для испытаний использовали самцов 5-6-недельных мышей C57BL/6N. Мышей помещали в устройство «приподнятый лабиринт plus», состоящее из беговой дорожки без стенок (открытой ветвью, шириной 6 см, длиной 30 см) и беговой дорожки со стенками (закрытой ветвью, шириной 6 см, длиной 30 см, высотой стенки 15 см), и имеющее высоту 40 см, причем, мышь помещали так, чтобы она направлялась на беговую дорожку со стенкой и спонтанно попадала в лабиринт plus. Каждое тестируемое вещество растворяли в физиологическом растворе или в 0,005н HCl в физиологическом растворе, и подкожно вводили в спинку за 30 минут до начала испытания. На время начала испытания ставили видео-регистратор с видеокамерой, и время, за которое мышь попадала в лабиринт plus, рассматривалось как время начала испытания, а затем регистрировали исследовательское поведение в течение 5 минут. По видеоизображению определяли время пребывания животного на беговых дорожках и вычисляли отношение времени его пребывания на беговой дорожке без стенок (%).

(Результаты испытания)

Как показано на фиг. 1 и 2, в этом эксперименте было обнаружено, что подкожное введение соединения 1 (соединения, описанного в Примере 1) и соединения 7 (соединения, описанного в Примере 7) в дозе 3 мг/кг и 10 мг/кг, соответственно, значительно увеличивало время пребывания на беговой дорожке без стенок, и таким образом было подтверждено, что эти соединения обладают действием, подобным анксиолитическому действию. Соединение 3 (соединение, описанное в Примере 3), соединение 9 (соединение, описанное в Примере 9), и соединение 10 (соединение, описанное в Примере 10) также обнаруживали тенденцию к увеличению времени пребывания на беговой дорожке без стенок (Фиг. 3-5).

Пример 42

Испытание на крысах в приподнятом лабиринте plus

Анксиолитическое действие соединений согласно изобретению исследовали в испытании на крысах в приподнятом лабиринте plus.

(Метод испытаний)

Для испытания использовали самцов 7-9-недельных крыс Wistar. Крыс помещали в устройство «приподнятый лабиринт plus», состоящее из беговой дорожки без стенок (шириной 10 см, длиной 50 см) и беговой дорожки со стенками (шириной 10 см, длиной 50 см, высотой стенки 30 см), и имеющее высоту 50 см, причем, крысу помещали так, чтобы она направлялась на беговую дорожку со стенкой и спонтанно попадала в лабиринт plus, а затем в течение 5 минут наблюдали исследовательское поведение. Каждое тестируемое вещество растворяли в 4,5% водном растворе циклодекстрина и перорально вводили за 2 часа до начала испытания. Данные испытания автоматически анализировали с использованием компьютерной программы для анализа видеоизображений (Smart3.0, PanLab S.L., PanLab), и вычисляли отношение времени пребывания на беговой дорожке без стенок (%).

(Метод испытаний)

Как показано на Фиг. 6, в этом эксперименте было обнаружено, что пероральное введение 3 мг/кг каждого из соединений, таких как соединение 7 (соединение, описанное в Примере 7), соединение 3 (соединение, описанное в Примере 3), и соединение 10 (соединение, описанное в Примере 10) приводило к значительному увеличению времени пребывания животного на беговой дорожке без стенок, и таким образом, было подтверждено, что эти соединения обладают действием, подобным анксиолитическому действию.

Пример 43

Тест на ингибирование калиевого канала hERG (человеческий ether-a-go-go-родственный ген)

(Метод испытаний)

Испытание осуществляли в автоматическом «пэтч-кламп»-аппарате Port-a-Patch (Nanion Technologies) с использованием клеток CHO, стабильно экспрессирующих канал hERG (закупленных у Channelopathy Foundation). Мембранный потенциал клеток поддерживали при -80 мВ, а затем подавали импульс деполяризации при +20 мВ в течение 1,5 секунд и последующий тест-импульс при -50 мВ в течение 1,5 секунд при частоте - один импульс за 10 секунд, и наличие hERG-тока подтверждали как «хвостовой» ток, индуцированный тест-импульсом. Тестируемое соединение растворяли во внеклеточной жидкости (137 мМ NaCl, 4 мМ KCl, 1,8 мМ CaCl₂, 1 мМ MgCl₂, 10 мМ D(+)-глюкоза, 10 мМ HEPES, pH 7,4), и раствор кипятили с обратным холодильником при комнатной температуре в течение 5 минут. Степень ингибирования вычисляли исходя из отношения величины «хвостового» тока, наблюдаемого после введения соединения, к величине «хвостового» тока, наблюдаемого до введения соединения, и эту величину принимали за 100%. Для проведения испытаний, авторами были использованы клетки, которые обнаруживали максимальное значение «хвостового» тока не менее, чем 300 пА, снижение «хвостового» тока менее, чем на 10% от исходной величины тока и тока утечки менее чем 200 пА.

(Результаты испытаний)

Результаты испытаний представлены в Таблице 7.

В этой таблице, соединения 1, 3, 7, 9, и 10 представляют собой соединения, описанные в Примерах 1, 3, 7, 9 и 10, соответственно.

Как видно из результатов, представленных в Таблице 7, все тестируемые соединения обладали лишь слабым ингибирующим действием.

С другой стороны, было обнаружено, что соединениями, описанными в WO2013/35833 (Патентный документ 4), являются соединения, обладающие сильным hERG-ингибирующим действием.

[Таблица 7]

Пример Концентрация Ингибирующее действие на hERG-канал Соединение 1 10 мкМ <50% Соединение 3 10 мкМ <50% Соединение 7 10 мкМ <50% Соединение 9 10 мкМ <50% Соединение 10 10 мкМ <50% Сравнительное соединение 1 10 мкМ >50% Сравнительное соединение 2 10 мкМ >50%

Сравнительное соединение 1: соединение WO2013/35833, Пример 93 (соединение 104)

Сравнительное соединение 2: Соединение WO2013/35833, Пример 205 (соединение 267)

Пример 44

Тест на ингибирование гиперэмоциональной реакции у крыс с удаленной обонятельной луковицей (OBX)

(Метод испытаний)

В соответствии с методом Saitoh et al. (Saitoh A, Yamada M, Yamada M, Takahashi K, Yamaguchi K, Murasawa H, Nakatani A, Tatsumi Y, Hirose N and Kamei J: Antidepressant-like effects of the delta-opioid receptor agonist SNC80 ((+)-4-[(alphaR)-alpha-[(2S,5R)-2,5-dimethyl-4-(2-propenyl)-1-piperazinyl]-(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide) in an olfactory bulbectomized rat model, Brain Res., 2008, 1208:160-169), крыс OBX получали путем удаления обонятельных луковиц с последующим их разведением в изолированной среде. Гиперэмоциональную реакцию оценивали на 14-й день после хирургической операции и до разделения на группы, и через 2 часа после введения на дни 1, 4, 7, 10, и 14 всего периода введения в соответствии с критериями оценки гиперэмоциональной реакции, описанными Gomita et al. (Gomita et al., Behavioral pharmacological и electroencephalographical studies of 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1H-1,5-benzodiazepine-2,4-(3H,5H:)-dione (Clobazam), Folia Pharmacologica Japonica, 82, 267 (1983)). Лекарственное средство подкожно вводили один раз в день непрерывно в течение 14 дней. В качестве позитивного контроля использовали лекарственное средство флуоксетин, которое представляет собой селективный ингибитор поглощения серотонина (SSRI). В качестве растворителя использовали 1% циклодекстрин (CD).

(Результаты испытаний)

Введение 0,1 мг/кг тестируемого вещества (соединения, описанного в вышеупомянутом Примере 7) приводило к значительному снижению гиперэмоциональных реакций у крыс OBX на 4-й день после введения по сравнению с группой, которой вводили растворитель, и даже достигало уровня, сравнимого с уровнем, наблюдаемым у крыс контрольной хирургической группы на 7-й день после введения. Введение 1 мг/кг тестируемого вещества приводило к значительному снижению гиперэмоциональных реакций у крыс OBX в 1-й день введения по сравнению с группой, которой вводили растворитель, и даже достигало уровня, сравнимого с уровнем, наблюдаемым у крыс контрольной хирургической группы на 4-й день после введения. Эти эффекты сохранялись вплоть до дня 14. С другой стороны, введение флуоксетина в дозе 10 мг/кг приводило к значительному снижению гиперэмоциональных реакций у крыс OBX на 14-й день после введения по сравнению с группой, которой вводили растворитель.

На основании вышеописанного исследования был сделан вывод, что тестируемое вещество, в отличие от SSRI, может давать эффект, подобный эффекту антидепрессанта даже при одном введении. Было также предположено, что привыкание к действию тестируемого вещества как антидепрессанта не может быть индуцировано.

Пример 45

Мышь с моделью болезни Паркинсона, индуцированной резерпином

(Метод испытаний)

Были получены самцы мышей ICR (5-недельных, Japan SLC), которые были использованы после акклиматизации (5-12 дней).

Модель с болезнью Паркинсона (PD) была получена как описано в публикации Hille et al. (Exp. Neurol., 2001, 172:189). Эта модель была получена путем внутрибрюшинного введения резерпина (5 мг/кг) за 18-24 часа до начала испытания. В день испытания каждой мыши подкожно вводили тестируемое соединение, а затем мышей сразу помещали в клетку для мониторинга двигательной активности и определения расстояния передвижения в течение 60 минут.

(Результаты испытаний)

Поскольку введение тестируемого вещества (соединения, описанного в вышеупомянутом Примере 7) в дозе 10 мг/кг значительно улучшало исследовательское поведение, а также имело тенденцию к улучшению поведения в отношении «поза стойка», хотя оно не было значимым (P=0,16), то было сделано предположение, что тестируемое соединение является эффективным для лечения болезни Паркинсона.

Пример 46

Исследование крыс с моделью гиперактивного мочевого пузыря, индуцированного инфарктом головного мозга

(Метод испытаний)

Транзиентную модель закупорки средней церебральной артерии получали с использованием 8-недельных самцов крыс SD под ингаляционной анестезией изофлураном. На следующий день, шею крыс снова слегка вскрывали под ингаляционной анестезией изофлураном, а затем в яремную вену вставляли катетер для введения соединения, и крыс клали на спинку. Также проводили цистометрию, а другой конец канюли, вставленной в мочевой пузырь, помещали на спинку и подсоединяли к шарниру канюли.

На 4-й день после операции по церебральной ишемии проводили цистометрию без анестезии и без фиксации. Давление мочевого пузыря измеряли во время стабильного периода, а затем внутривенно вводили среду, и давление измеряли в течение приблизительно 30 минут как величину до введения тестируемого вещества. Затем, кумулятивно и внутривенно вводили тестируемое вещество, начиная с самой низкой дозы с интервалами приблизительно 30 минут, и приблизительно через 30 минут после каждого введения измеряли величину давления. Для крыс, у которых была обнаружена поллакиурия (интервал между мочеиспусканиями 10 минут или менее), измерения проводили до введения, и в каждый период времени определяли статическое давление мочевого пузыря, давление во время мочеиспускания, интервал между мочеиспусканиями и количество мочи за одно мочеиспускание.

(Результаты испытаний)

Результаты измерений представлены в Таблице 8.

Как видно из результатов, представленных в Таблице 8, тестируемое вещество (соединение, описанное в вышеупомянутом Примере 7) не влияло на статическое давление мочевого пузыря и на давление во время мочеиспускания при всех дозах. С другой стороны, интервал между мочеиспусканиями и количество мочи за одно мочеиспускание увеличивались в зависимости от дозы, а поэтому было сделано предположение, что тестируемое вещество является эффективным для лечения поллакиурии.

[Таблица 8]

n Носитель 0,01 мг/кг 0,1 мг/кг Статическое давление (мм рт.ст.) 5 10,6±1,3 9,5±1,3 9,6±1,1 Давление во время мочеиспускания (мм рт.ст.) 5 41,4±10,0 42,9±10,7 42,8±9,7 Интервал между мочеиспусканиями (сек.) 5 384,4±63,2 450,7±76,9 547,4±122,5 Количество мочи за одно мочеиспускание (г) 5 0,288±0,061 0,310±0,068 0,403±0,129

Среднее±ср. кв.откл. (n=5).

Пример 47

Тест на метаболическую стабильность

(Метод испытаний)

Микросомы человеческой печени и тестируемое вещество подвергали реакции взаимодействия в течение определенного периода времени (0-60 минут). Затем определяли тестируемое вещество, которое не подвергалось метаболизму в реакционном образце, и вычисляли уровень этого оставшегося вещества. Уровень оставшегося тестируемого вещества на время реакции 0 часов принимали за 100%. Был построен график зависимости уровня тестируемого вещества, оставшегося после инкубирования, от времени, в виде логарифмической линейной кривой, и по этой кривой получали линию регрессии (y=100e^-kt, k=наклон прямой линии: константа скорости клиренса), и метаболический клиренс CL_int (мл/мин/кг) вычисляли по следующему уравнению.

CL_int*=k(-мин) × 52,5 (мг белка MS/г печени) × 26 (г печени/кг)/белка MS (мг белка MS/мл)

*: Davies, B. & Morris T., Physiological parameters in laboratory animals and humans, Pharm. Res., 10(7):1093-1095, 1993.

(Результаты испытаний)

Результаты испытаний представлены в Таблице 9.

[Таблица 9]

Пример 1 Пример 7 Пример 10 Пример 16 Сравнительное соединение 1 Клинический тест 19 5,6 13 18 25

Сравнительное соединение 1: WO2013/35833, Пример 93 (соединение 104)

Как видно из результатов, представленных в Таблице 9, было обнаружено, что соединения согласно изобретению обладают превосходной метаболической стабильностью. С другой стороны, было обнаружено, что соединениями, описанными в WO2013/35833 (Патентный документ 4), являются соединения, обладающие плохой метаболической стабильностью.

Описание примечаний

На Фиг. 1-6 на вертикальных осях указано отношение времени пребывания на беговой дорожке без стенок, а на горизонтальных осях указаны тестируемое лекарственное средство и его дозы.

Изобретение относится к производному морфинана, представленному общей формулой (I) и обладающему агонистической активностью опиоидного δ-рецептора, а также к фармацевтической композиции, содержащей производное морфинана общей формулы (I). 80 н. и 48 з.п. ф-лы, 6 ил., 47 пр., 9 табл.

1. Соединение, представленное нижеследующей общей формулой (I):

[Формула 1]

где R¹ представляет собой водород; циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкиленовая группа имеет 1-5 атомов углерода; R² представляет собой гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатомов, выбранных из N и O, и по меньшей мере одного атома углерода в качестве кольцевых атомов, и содержащее по меньшей мере одну пару смежных кольцевых атомов, связанных двойной связью, а также замещенное по меньшей мере одной оксогруппой;

R² связан с Y посредством кольцевого атома углерода R²;

R³, R⁴, и R⁵, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород; гидрокси; C_1-6алкокси; C_1-6алканоилокси; R^6a и R^6b, которые являются одинаковыми, представляют собой водород; R⁷ и R⁸, которые являются одинаковыми, представляют собой водород; R⁹ и R¹⁰, которые являются одинаковыми, представляют собой водород;

X представляет собой O или CH₂, и

Y представляет собой C(=O),

при условии, что

гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O и по меньшей мере одного атома углерода в качестве кольцевых атомов, и содержащее по меньшей мере одну пару смежных кольцевых атомов, связанных двойной связью, представленное как R², может иметь, помимо оксогруппы, заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена,

таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват.

2. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R¹ представляет собой циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкиленовая группа имеет 1-5 атомов углерода.

3. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатомов, выбранных из N и O и по меньшей мере одного атома углерода в качестве кольцевых атомов кольцо-составляющих атомов, и содержащее по меньшей мере одну пару смежных кольцевых атомов, связанных двойной связью, а также замещенное по меньшей мере одной оксогруппой; или гетероциклическое кольцо, состоящее из вышеупомянутых конденсированных с ним гетероциклического кольца и бензольного конца.

4. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиридин-1-оксид, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

5. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиридин-1-оксид.

6. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиридин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

7. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиридин-2(1H)-он; 1-(C_1-6алкил)пиридин-2(1H)-он; или 6-(C_1-6алкил)пиридин-2(1H)-он.

8. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиридин-4(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

9. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиридин-4(1H)-он или 1-(C_1-6алкил)пиридин-4(1H)-он.

10. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиридазин-3(2H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена .

11. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиридазин-3(2H)-он.

12. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиразин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

13. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиразин-2(1H)-он.

14. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их сольват по любому из пп. 1-6, где R² представляет собой 4H-пиран-4-он или 2H-пиран-2-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена .

15. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой 4H-пиран-4-он или 2H-пиран-2-он.

16. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой хинолин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

17. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой хинолин-2(1H)-он.

18. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиримидин-4(3H)-он или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

19. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиримидин-4(3H)-он или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион.

20. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где X представляет собой CH₂.

21. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1-23, где один из R³ и R⁴ представляет собой гидрокси, а другой представляет собой водород.

22. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R³ представляет собой галоген; C_1-6алкокси или C_1-6алканоилокси; R⁴ представляет собой водород или гидрокси, а R⁵ представляет собой водород.

23. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R³ представляет собой гидрокси; или C_1-6алканоилокси, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой водород.

24. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R³ представляет собой гидрокси, R⁴ представляет собой водород, и R⁵ представляет собой водород.

25. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где все R³, R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

26. Соединение общей формулы (I), таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где:

R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород;

R¹ представляет собой водород; циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкилeновая группа имеет 1-5 атомов углерода; R² представляет собой 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатомов, выбранных из N и O и по меньшей мере одного атома углерода в качестве кольцевых атомов, и содержащее по меньшей мере одну пару смежных кольцевых атомов, связанных двойной связью, а также замещенное по меньшей мере одной оксогруппой; или гетероциклическое кольцо, состоящее из вышеупомянутых конденсированных с ним гетероциклического кольца и бензольного конца;

R² связан с Y посредством кольцевого атома углерода R²;

R³ и R⁴, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой водород; гидрокси; C_1-6алкокси; C_1-6алканоилокси;

X представляет собой CH₂, и

Y представляет собой C(=O),

при условии, что

гетероциклическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и по меньшей мере одного атома углерода в качестве кольцевых атомов, и содержащее по меньшей мере одну пару смежных кольцевых атомов, связанных двойной связью, представленное как R², может иметь, помимо оксогруппы, по меньшей мере один из заместителей, выбранных из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

27. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R¹ представляет собой циклоалкилалкил, где циклоалкильная группа имеет 3-6 атомов углерода, а алкиленовая группа имеет 1-5 атомов углерода.

28. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиридин-1-оксид, пиридин-2(1H)-он, пиридин-4(1H)-он, пиридазин-3(2H)-он, пиразин-2(1H)-он, 4H-пиран-4-он, 2H-пиран-2-он, хинолин-2(1H)-он, пиримидин-4(3H)-он или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, которые могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

29. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиридин-1-оксид, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

30. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиридин-1-оксид.

31. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиридин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

32. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиридин-2(1H)-он; 1-(C_1-6алкил)пиридин-2(1H)-он; или 6-(C_1-6алкил)пиридин-2(1H)-он.

33. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиридин-4(1H)-он, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

34. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиридин-4(1H)-он или 1-(C_1-6алкил)пиридин-4(1H)-он.

35. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиридазин-3(2H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена C_1-10алкила.

36. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиридазин-3(2H)-он.

37. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиразин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

38. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиразин-2(1H)-он.

39. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой 4H-пиран-4-он, или 2H-пиран-2-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

40. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой 4H-пиран-4-он или 2H-пиран-2-он.

41. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой хинолин-2(1H)-он, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

42. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой хинолин-2(1H)-он.

43. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п. 1, где R² представляет собой пиримидин-4(3H)-он, или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион, который может быть замещен 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6алкила и галогена.

44. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R² представляет собой пиримидин-4(3H)-он или пиримидин-2,4(1H,3H)-дион.

45. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где один из R³ и R⁴ представляет собой гидрокси, а другой представляет собой водород.

46. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R³ представляет собой галоген; C_1-6алкокси или C_1-6алканоилокси, а R⁴ представляет собой водород или гидрокси.

47. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R³ представляет собой гидрокси; или C_1-6алканоилокси, а R⁴ представляет собой водород.

48. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R³ представляет собой гидрокси, а R⁴ представляет собой водород.

49. Соединение, таутомер или стереоизомер указанного соединения или его фармацевтически приемлемая соль или их фармацевтически приемлемый сольват по п.26, где R³ и R⁴ представляют собой водород.

50. Соединение, выбранное из: